CN101528218A - 治疗粘膜炎的组合物和方法 - Google Patents

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CN101528218A CNA2007800344854A CN200780034485A CN101528218A CN 101528218 A CN101528218 A CN 101528218A CN A2007800344854 A CNA2007800344854 A CN A2007800344854A CN 200780034485 A CN200780034485 A CN 200780034485A CN 101528218 A CN101528218 A CN 101528218A
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Abstract

本发明涉及治疗粘膜炎的方法，包括施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物，或氧脂素化合物。

Description

治疗粘膜炎的组合物和方法
相关申请
本申请要求2006年7月19日提交的美国临时专利申请No.60/831,866的优先权的利益，该申请在这里整体并入作为参考。
背景技术
粘膜炎是强化的化疗和/或放疗的常见的失能性并发症。口腔粘膜炎是在癌症治疗中由化学治疗剂、放射治疗或二者的结合对口咽上皮的直接毒性作用造成的后果。根据癌的部位，类似的病变常见于肺癌放疗后的食管中，或在前列腺癌治疗后的直肠中，它们分别被专门称为食管炎和直肠炎。例如见S.T.Sonis，Nature Reviews，2004，277-284。口腔粘膜的破坏，在严重的情形发生溃疡，通常导致致人虚弱的疼痛，它影响进食，且常常需要鸦片类止痛药。对患者的一种严重的威胁是，口腔内生物平衡的打乱骤然间为共栖的微生物变成致病微生物创造了可能性，有时会导致系统性并发症，包括脓毒症。事实上，在适应造血干细胞移植(HSCT)的患者中，口腔粘膜炎伴随着在100天内死亡的危险增加。由于发热天数较多，住院时间延长和对肠道外营养的依赖，受感染的患者的临床处理费用增加。对患者的特殊危险因子的探索尚无定论，但已经确定了治疗的类型和强度之间的联系。虽然表面上可以完全恢复，但是深层的粘膜生物学可能永久改变，从而有可能降低再次治疗时发生。腔粘膜炎的阈值。
口腔粘膜炎通常用对于不良药物事件的NCI CTC等级来分级：患有3和4级口腔粘膜炎的患者常常发生威胁生命的并发症。
口腔粘膜炎的另一复杂因素是它常常变成剂量限制并发症，导致强度较小的化疗/放疗，这可能降低受感染的患者的癌症存活率。在很多情形必须预料口腔粘膜炎将是发展治愈率更高的更新和更具攻击性的细胞减少疗法组合的剂量限制因子。
口腔粘膜炎损伤的特征是上皮萎缩和出血性溃疡，其深层的病理学是一个复杂的过程，它经过一系列事件，现在被描述性地分成四个阶段，最终指向上皮干细胞及其保持完整的粘膜屏障的能力。口腔粘膜炎是不限于上皮的复杂的生物学过程。在早期阶段，发炎的细胞成分局限于居留的巨噬细胞。初始的DNA损伤和ROS(活性氧物种)释放导致几种转录因子的活化：p53，NF-kB，和AP1转录因子家族成员，其中NF-kB可能最重要。促炎细胞因子(TNFα，IL-1)、金属蛋白酶和IL-6的最终产生，与促调亡和抗凋亡信号(BAX和BCL)的可能的移动一起，刺激了早期结缔组织和内皮损伤及血管扩张，这又增强了细胞毒性药物、自由基和其它有害的内源性介质向粘膜的释放，从而引发了下一阶段。
第二阶段的特征是基础上皮细胞的复制的抑制。因为口咽上皮是具有最快的细胞转化速率的身体组织之一，降低的基础细胞活性不再跟得上被中毒的上皮细胞死亡进一步加速的增高的需求，导致上皮细胞死亡和粘膜屏障破坏，伴有溃疡形成。还发生显著的COX-2的早期上调。活性成纤细胞通过AP1释放出MMP，增加了组织破坏。在溃疡形成的第三阶段，细菌被允许穿透粘膜下层，通过对定居细菌的免疫响应，进一步增大了炎症前期响应和溃疡形成。在第四和最后阶段，发生自发愈合。通常，口腔粘膜炎在停止癌症治疗后很快逆转。
目前，关于癌症治疗诱发的口腔粘膜炎的治疗选择很有限，大多数患者只接受支持疗法。事实上，口腔粘膜炎代表为了成功治疗感染癌症的患者而需要控制的一种重要的并发症。
发明概要
本发明提供治疗或预防粘膜炎的方法。这类粘膜炎可以由化疗或放疗诱发，治疗方法包括通过降低治疗诱发的粘膜炎的发生率，包括服用本发明的化合物，提高存活率。
附图详述
图1表示在服用化合物X之后和对照相比，3级或更高的天数的卡方分析。
发明详述
本发明提供一种治疗或预防粘膜炎的方法，包括施用式A化合物，式1至46中任一种化合物，脂毒素化合物，或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合。粘膜炎，就本申请而言，是指为了治疗癌症和相关疾病而施用的辐射或药物(化疗)所诱发或伴生的粘膜损伤。粘膜炎通常自身显示为沿消化道从口到肛门的任何部位的粘膜的溃疡、组织坏死和萎缩。例如，本发明方法可用来治疗伴随放疗和/或化疗发生的溃疡和组织坏死。
本发明提供一种防止化疗或放疗诱发的粘膜炎的发展的方法，包括施用式A化合物，式1至46中任一个的化合物，脂氧素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46中任一个的化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合，与化疗或放疗一起施用。
本发明提供一种通过降低治疗诱发的粘膜炎提高存活率的方法，包括施用一种式A化合物，式1至46中任一个的化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与一种ω-3脂肪酸的组合。在WHO标度上等级4的威胁生命的重度粘膜炎的比率，预期会从未经治疗的患者的60％的平均发生率，降至接受所述治疗的患者中的20％或更低。
适合用在本发明中的化合物包括式A化合物，
Figure A20078003448500061
其中：
W’和Y’各为一个键，或是独立选自含最多达20个原子的环或最多达20个原子的链的一个连接基团，条件是W’和Y’可以独立地包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步的条件是W’和Y’可以独立地包括一个或多个独立选自以下基团的取代基：氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氯，碘，溴，氟，羟基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰氨基，甲酰氨基，氰基，氧，硫，烷硫基，芳硫基，酰硫基，烷基磺酸基，芳基磺酸基，磷酰基或磺酰基；进一步的条件是，W’和Y’可以独立地含有一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环，并且当o’是0和V1是以下基团时
Figure A20078003448500062
Y’通过一个碳原子与V1连接；
V1选自以下基团：
Figure A20078003448500071
或
其中当q’是0和V3是一个键时，n’是0或1；否则n’是1；
V2选自一个键，
Figure A20078003448500073
Figure A20078003448500074
其中：
L’是选自-C(R1003)(R1004)-，其中R1003和R1004独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或者R1003和R1004连接在一起形成一个碳环或杂环；当V3是
时，L’另外选自W’；n’是0或1；
V3选自一个键或
Figure A20078003448500081
其中：
R1001和R1002在每次出现时均独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷芳基、烷氧基或卤素，其中的含烷基或含芳基部分可任选地被最多3个独立选择的取代基取代；
Ra’和Rb’在每次出现时均独立地选自-OR’或者-N(R’)2，或者相邻的Ra’和Rb’合起来形成一个具有顺式或反式构型的环氧化物环，其中各R’独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧酰基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧羰基或一个保护基；或者当V1是
Figure A20078003448500082
和V2是
Figure A20078003448500083
时，R1002和Rb’都是氢；
X’选自-CN，-C(NH)N(R”)(R”)，-C(S)-A’，-C(S)R”，-C(O)-A’，-C(O)-R”，-C(O)-SR”，-C(O)-NH-S(O)2-R”，-S(O)2-A’，-S(O)2-R”，S(O)2N(R”)(R”)，-P(O)2-A’，-PO(OR”)-A’，-四唑，烷基四唑，或-CH2OH，其中
A’选自-OR”，-N(R”)(R”)或-OM’；
各R”独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分均可任选地被最多3个独立选择的取代基取代；和
M’是一个阳离子；
G’选自氢，卤素，羟基，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰氨基，甲酰氨基或可检测的标记分子，其中任何含烷基、芳基或杂芳基的部分均可任选地被最多3个独立选择的取代基取代；
o’是0、1、2、3、4或5；
p’是0、1、2、3、4或5；
q’是0、1或2；和
o’+p’+q’是1、2、3、4、5或6；
其中：
如果V2是一个键，则q’是0，且V3是一个键；
如果V3是
Figure A20078003448500091
则o’是0，V1是
Figure A20078003448500092
p’是1，V2是
Figure A20078003448500093
任何无环的双键均可是顺式或反式构型，或者任选地被一个三键替代；和
该化合物的任何一个
Figure A20078003448500094
部分，如果存在，均可任选地被
Figure A20078003448500101
代替，或者，该化合物的
Figure A20078003448500102
部分，如果存在，可任选地被
Figure A20078003448500103
代替，其中Q’代表一个或多个取代基，并且各Q’均独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基或氨基羰基。
在某些实施方案中，V1选自
Figure A20078003448500104
在某些实施方案中，V2选自一个键，
Figure A20078003448500111
在某些实施方案中，当q’是0和V3是一个键时，n’是0或1；否则n’是1。
在某些实施方案中，p’是0、1、2、3或5。
在某些实施方案中，q’是0或1。
在某些实施方案中，如果V1是
Figure A20078003448500112
则o’是0或1，p’是1或2，o’+p’是1或2，V2是
Figure A20078003448500113
V3是一个键。
在某些实施方案中，如果V1是
Figure A20078003448500114
则o’是3、4或5，p’是0、1或2，o’+p’是4或5，V2是一个键。
在某些实施方案中，如果V2是一个键，则o’是0、3、4或5，p’是0、1、2或5，o’+p’是4或5，q’是0，V3是一个键。
在某些实施方案中，W’和Y’均独立地选自一个键或者任选地被一个或多个独立选自烯基、炔基、芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、氨基或氧的取代基取代的低级烷基或杂烷基。
适合在本发明方法中使用的化合物包括式1化合物或其可药用的盐
其中
碳a’和b’通过一个双键或三键连接；
碳c’和d’通过一个双键或三键连接；
Re、Rf和Rg独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，酰基(例如烷氧酰基，氨基酰基)，氨基羰基，烷氧羰基或甲硅烷基；
Rh、Ri和Rj独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、芳基或杂芳基；
I选自-C(O)-E，-SO2-E，-PO(OR)-E，其中E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基或芳氨基；R是氢或烷基；
J、L和H是独立选自含最多20个原子的环或最多20个原子的链的连接基团，条件是，J、L和H可以独立地包括一个或多个氮、氧、硫或磷原子，并且J、L和H可以独立地包括一个或多个选自以下基团的取代基：氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氯，碘，溴，氟，羟基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰基氨基，甲酰氨基，氰基，氧，硫，烷硫基，芳硫基，酰硫基，烷磺酸基，芳磺酸基，磷酰基和磺酰基，进一步的条件是，J、L和H也可以含有一个或多个稠合的碳环、杂环、芳基或杂芳基环，并且连接基团J是通过碳原子连接到相邻的C(R)OR基团上；
G选自氢，烷基，全氟烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氯，碘，溴，氟，羟基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰基氨基或甲酰氨基。
在某些实施方案中，该化合物的可药用的盐通过衍生转化E形成，其中E是-OM，M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
在某些实施方案中，式1化合物由式2表示，
Figure A20078003448500131
其中E、Re、Rf和Rg的定义如上。
在某些实施方案中，化合物的可药用盐通过衍生转化E形成，其中E是-OM，M是选自铵、烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
示例性的式2化合物包括：
Figure A20078003448500132
在某些实施方案中，式1化合物用式3表示，
Figure A20078003448500133
其中E、Re、Rf和Rg的定义如上。
在某些实施方案中，化合物的可药用盐通过衍生转化E形成，其中E是-OM，M是选自铵、叔烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
示例性的式3化合物包括：
Figure A20078003448500141
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式4化合物，或其可药用的盐。
Figure A20078003448500142
其中
A是H或-OP4；
P1、P2和P4各自为保护基团或氢原子；
R1和R2各自为取代或未取代的，支化或非支化的烷基、烯基或炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的，支化或非支化的烷芳基、卤原子、氢原子；
Z是-C(O)ORd，-C(O)NRcRc，-C(O)H，-C(NH)NRcRc，-C(S)H，-C(S)ORd，-C(S)NRcRc，-CN，优选是羧酸、酯、酰胺、硫代酯、硫代甲酰胺或腈；
各Ra，如果存在，均独立地选自氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，环己基，(C4-C11)环烷基烷基，(C5-C10)芳基，苯基，(C6-C16)芳烷基，苄基、2-6元的杂烷基，3-8元的杂环基，吗啉基，哌嗪基，高哌嗪基，哌啶基，4-11元杂环基烷基，5-10元杂芳基和6-16元杂芳烷基；
各Rb，如果存在，均是一个独立选择的合适基团，选自：＝O，-ORd，(C1-C3)卤代烷氧基，-OCF3，＝S，-SRd，＝NRd，＝NOdd，-NRcRc，卤素，
-CF3，-CN，-NC，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)Rd，-S(O)2Rd，
-S(O)2ORd，-S(O)NRcRc，-S(O)2NRcRc，-OS(O)Rd，-OS(O)2Rd，-OS(O)2ORd，
-OS(O)2NRcRc，-C(O)Rd，-C(O)ORd，-C(O)NRcRc，-C(NH)NRcRc，
-C(NRa)NRcRc，-C(NOH)Ra，-C(NOH)NRcRc，-OC(O)Rd，-OC(O)ORd，
-OC(O)NRcRc，-OC(NH)NRcRc，-OC(NRa)NRcRc，-[NHC(O)]nRd，
-[NRaC(O)]nRd，-[NHC(O)]nORd，-[NRaC(O)]nORd，[NHC(O)]nNRcRc，
-[NRaC(O)]nNRcRc，-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc；
各Rc，如果存在，均独立地是一个保护基团或Ra，或者，两个Rc与它们所键合的氮原子合起来形成一个5-8元杂环基或杂芳基，它们可任选地包含一个或多个另外的杂原子，并可任选地被一个或多个相同或不同的Ra或合适的Rb基团取代；
各n独立地是从0到3的整数；
各Rd独立地是一个保护基团或Ra。
适合在本发明的方法中使用的其它化合物包括式5化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500151
其中
P3是一个保护基团或氢原子；
P1、P2、R1和Z如以上式4中的定义。
适合在本发明的方法中使用的其它化合物包括式6化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500161
其中
各X代表氢或者两个X基团合起来代表一个取代的或未取代的亚甲基，氧原子，取代或者未取代的N原子，或硫原子，从而形成一个三元的环；并且
P1、P2、P3、R1和Z的定义如上。
适合用在本发明方法中的其它化合物包括式7化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500162
其中
碳e’和f通过一个双键或三键连接，并且当碳e’通过一个双键与碳f’连接时，其立体化学结构为顺式或反式；
碳g’和h’通过一个双键或三键连接，并且当碳g’通过一个双键与碳h’连接时，其立体化学结构为顺式或反式；
m是0或1；
T’是氢，(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C5-C14)芳基，(C6-C16)芳烷基，5-14元的杂芳基，6-16元的杂芳基烷基，或-CH＝CHCH2CH3；
T是-(CH2)q-或-(CH2)q-O-，其中q是从0到6的整数；
Z’是(C1-C6)亚烷基，它可任选地被1、2、3、4、5或6个相同或不同的卤原子、-(CH2)p-O-CH2-或-(CH2)m-S-CH2-取代，其中p是从0到4的整数；
R11、R12和R13各自是取代或未取代的、支化或非支化的烷基、烯基或炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的、支化或非支化的烷芳基，C1-4烷氧基，卤原子，-CH2R14，-CHR14R14，-CR14R14R14或氢原子；
R14在每次出现时均独立地选自-CN，-NO2或卤素；
P1、P2、P3和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式8化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500171
其中
碳i至碳j键的立体化学结构是顺式或反式；
m是0或1；
D’是CH3，-CH＝CHCH2U或-CH＝CHCH2CH2A；
U是支化或非支化的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氧羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、烷氧羰氧基和芳氧羰氧基；
A是H或-OP4；
P1、P2、P4、R1、R2和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式9化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500172
其中
碳k’和l’通过双键或三键连接；
碳m’至碳n’的双键的立体化学结构是顺式或反式；
m是0或1；
D是-CH3或-CH＝CHCH2CH3；
P1、P2、P3、R1、X和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式10化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500181
其中
P1、P2、P3、R1和Z的定义如上；和
Q代表一个或多个取代基，各Q如果存在，分别代表卤原子或是支化或非支化的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、氨基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基或氨基羰基。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式11化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500182
其中P1、P2、P3、R1和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式12化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500191
其中P1、P2、P3、Q、R1和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式13化合物，或其可药用的盐，
其中
P1、P2、R1、R2、U和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式14化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500201
其中P1、P2、R1、R2、Q和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式15化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500202
其中P1、P2和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式16化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500203
其中P1和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式17化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500204
其中
碳o’和p’通过单键或双键连接；
碳q’和r’通过单键或双键连接；和
P1、P2和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式18化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500211
其中
碳s’至碳t’的双键的立体化学结构是顺式或反式；
碳u’至碳v’双键的立体化学结构是顺式或反式；和
P1、P2、R1、R2和Z的定义如上。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式19化合物，或其可药用的盐，
Figure A20078003448500212
其中
碳w’和x’通过单键或双键连接；
碳y’和z’通过单键或双键连接；和
P1、P2和Z的定义如上。
在式4至19的某些实施方案中，各Rb(如果存在)是独立选自以下基团的合适基团：
＝O，-ORd，(C1-C3)卤代烷氧基，-OCF3，＝S，
-SRd，＝NRd，＝NORd，-NRcRc，卤素，-CF3，-CN，-NC，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)Rd，-S(O)2Rd，-S(O)2ORd，-S(O)NRcRc，-S(O)2NRcRc，-OS(O)Rd，-OS(O)2Rd，-OS(O)2ORd，-OS(O)2NRcRc，-C(O)Rd，-C(O)ORd，-C(O)NRcRc，-C(NH)NRcRc，-C(NRa)NRcRc，-C(NOH)Ra，-C(NOH)NRcRc，-OC(O)Rd，-OC(O)ORd，-OC(O)NRcRc，-OC(NH)NRcRc，-OC(NRa)NRcRc，-[NHC(O)]nRd，-[NRaC(O)]nRd，-[NHC(O)]nORd，[NHC(O)]nNRcRc，-[NRaC(O)]nNRcRc，-[NHC(NH)]nNRcRc和-[NRaC(NRa)]nNRcRc。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式20化合物，
式21化合物，
Figure A20078003448500222
式22化合物，
Figure A20078003448500223
式23化合物，
Figure A20078003448500224
式24化合物，
Figure A20078003448500231
式25化合物，
Figure A20078003448500232
式26化合物，
Figure A20078003448500233
式27化合物，
Figure A20078003448500234
或式28化合物，
Figure A20078003448500235
或以上任何化合物的可药用的盐，其中各P独立地选自H或保护基团；R是H，C1-6烷基(例如甲基、乙基、甘油基)，C2-6烯基或C2-6炔基。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式29化合物，
Figure A20078003448500241
及其可药用盐、水合物和溶剂化物，其中：
D1-E1和F1-G1独立地是顺式或反式-C＝C-或者-C≡C-；
R101、R102和R103独立地选自氢，(C1-C4)直链或支链烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，-CH2R104，-CHR104R104和-CR104R104R104；
各R104独立地选自CN，-NO2和卤素；
W1选自-R105，-OR105，-SR105和-NR105R105；
各R105独立地选自氢，任选地被一个或多个相同或不同的尺基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，任选地被一个或多个相同或不同的R基团取代的(C5-C14)芳基，任选地被一个或多个相同或不同的R基团取代的苯基，任选地被一个或多个相同或不同的R基团取代的(C6-C16)芳烷基，任选地被一个或多个相同或不同的R集团取代的5-14元杂芳基，任选地被一个或多个相同或不同R基团取代的6-16元杂芳基烷基，以及可检测的标记分子；
A1选自任选地被1、2、3、4、5或6个相同或不同卤原子取代的(C1-C6)亚烷基，-(CH2)m-O-CH2和-(CH2)m-S-CH2-，其中m是从0到4的整数；
X1选自-(CH2)n-和-(CH2)n-O-，其中n是从0到6的整数；
Y1选自氢，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C5-C14)芳基，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的苯基，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的(C6-C16)芳烷基，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的5-14元杂芳基，任选地被一个或多个相同或不同的R100基团取代的6-16元杂芳基烷基，以及可检测的标记分子；
各R100独立地选自电负性基团，＝O，-ORa1，(C1-C3)卤代烷氧基，＝S，-SRa1，＝NRa1，＝NONRa1，-NRc1Rc1，卤素，，-CF3，-CN，-NC，-OCN，-SCN，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-S(O)Ra1，-S(O)2Ra1，-S(O)2ORa1，-S(O)2NRc1Rc1，-OS(O)Ra1，-OS(O)2Ra1，-OS(O)2ORa1，-OS(O)2NRc1Rc1，-C(O)Ra1，-C(O)ORa1，-C(O)NRc1Rc1，-C(NH)NRc1Rc1，-OC(O)Ra1，-OC(O)ORa1，-OC(O)NRc1Rc1，-OC(NH)NRc1Rc1，-NHC(O)Ra1，-NHC(O)ORa1，-NHC(O)NRc1Rc1和-NHC(NH)NRc1Rc1；
各Ra1独立地选自氢，(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
各Rc1独立地是Ra1，或者，Rc1Rc1与它们所结合的氮原子合起来形成一个5或6元环。
在式29的某些实施方案中，当X1-Y1是-CH2CH3时，则R101、R102或R103中至少一个不是氢。
在某些实施方案中，式29化合物由式30表示，
Figure A20078003448500251
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式31至37的化合物
Figure A20078003448500252
Figure A20078003448500261
及其可药用盐、水合物和溶剂化物，其中
R106是-OH，-OCH3，-OCH(CH3)2或-NHCH2CH3；和
R107是
Figure A20078003448500262
或
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式38化合物或其可药用的盐，
Figure A20078003448500264
其中
碳aa’和bb’是通过一个双键或三键连接；
碳cc’和dd’通过一个双键或三键连接；
Re、Rf和Rg独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，酰基(例如烷氧基酰基、氨基酰基)，氨基羰基，烷氧羰基或甲硅烷基；
E是羟基，烷氧基，芳氧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基或芳基氨基；
Rh、Ri和Rj独立地选自氢，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳基或杂芳基；
R4选自氢，烷基，全氟烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，氟，羟基，烷氧基，芳氧基；
R5选自以下的1)-4)：1)CH2CH(R6)CH2，其中R6是氢，烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳基，杂芳基，氟，羟基或烷氧基；2)CH2C(R6R7)CH2，其中R6和R7各自独立地是烷基，烯基，炔基，全氟烷基，芳基或氟，或者R6和R7连在一起形成一个碳环或杂环；3)CH2OCH2，CH2C(O)CH2或CH2CH2；或4)R5是一个碳环、杂环、芳基或杂芳基环；和
R8和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、烷氧基、芳基或杂芳基，或者R8和R9连在一起形成一个碳环或杂环。
在某些实施方案中，R8和R9是氢。
在某些实施方案中，通过衍生转化E形成化合物的可药用的盐，其中E是-OM，M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式39-44化合物，
Figure A20078003448500271
及其可药用的盐，其中Re、Rf、E、Ri、R5、R8和R9的定义如上。
式39、41和43的示例性化合物包括：
Figure A20078003448500282
在某些实施方案中，通过衍生转化E形成化合物的可药用的盐，其中E是-OM，M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子。
适合在本发明方法中使用的其它化合物包括式46化合物，
Figure A20078003448500283
或其可药用的盐或前药，其中：
各独立地代表一个双键或三键；
R1、R2和R3各自独立地代表
OR，OX1，SR，SX2，N(R)2，NHX3，NRC(O)R，NRC(O)N(R)2，C(O)OR，C(O)N(R)2，SO2R，NRSO2R，C(O)R，或SO2N(R)2；
各R独立地选自氢，或任选被取代的以下基团：C1-6脂族基团，3-8元饱和的、部分不饱和的或芳族的有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的环形基团；或
两个在同一氮原子上的R与该氮原子一起形成一个有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；
各X1独立地是合适的羟基保护基团；
各X2独立地是合适的硫醇保护基团；
各X3独立地是合适的氨基保护基团；和
R4是NRC(O)R，NRC(O)N(R)2，C(O)OR，C(O)N(R)2，SO2R，NRSO2R，C(O)R或SO2N(R)2。
以上化合物(例如式A或式1-46化合物)已知可用于治疗或预防炎症或炎性疾病。这些化合物的实例公开于以下专利和专利申请中：
US 2003/0191184，WO 2004/014835，WO 2004/078143，US 6670396，US 2003/0236423，US 2005/0228047，US 2005/0238589和US2005/0261255。这些化合物适合在本发明的方法中使用。
可用于本发明的其它化合物是以上所述的式A或式1至46中任何化合物的化学上类似的变型。术语“化学上类似的变型”包括，但不限于，用已知的生物电子等排体代替各个部分，将以上化合物之一的端基用以上任何其它化合物的相应端基代替，改变化合物中任何双键的取向，任何化合物中的任何双键用三键代替，以上化合物之一中存在的一个或多个取代基用任何其它化合物的相应取代基代替。
适合在本发明中使用的脂毒素化合物包括式50化合物及其可药用的盐：
Figure A20078003448500291
其中：
X是R301，OR301或SR301；
R301是：
(a)氢原子；
(b)1-8个碳原子(首尾值在内)的烷基，可以是直链或支链；
(c)3-10个碳原子的环烷基；
(d)7-12个碳原子的芳烷基；
(e)苯基；
(f)取代的苯基
其中Zi，Zii，Ziii，Ziv和Zv各自独立地选自-NO2，-CN，-C(C＝O)-R301，-SO3H。氢原子，卤素，甲基，-ORx(其中Rx是1-8个碳原子(包括首尾)的烷基，可以是直或支链)和羟基，当Zi，Zii，Ziii，Ziv和Zv中的任一个是C(＝O)-R301时，该Zi，Zii，Ziii，Ziv和Zv不被另一个C(＝O)-R301取代。
(g)可检测的标记分子；或
(h)直链或支链的2-8个碳原子(首尾在内)的烯基；
Q是(C＝O)，SO2或(CN)，条件是，当Q1是CN时，则X不存在；
Q3和Q4彼此独立地是O、S或NH；
R302和R303中之一是氢原子，另一个是：
(a)H；
(b)1-8个碳原子(首尾在内)的烷基，可以是直链或支链；
(c)3-6个碳原子(首尾在内)的环烷基；
(d)2-8个碳原子(首尾在内)的烯基，可以是直链或支链；或
(e)RkQ2R1，其中Q2是-O-或-S-，Rk是0-6个碳原子(首尾在内)的直链或支链的亚烷基，R1是0-8个碳原子(首尾在内)的直链或支链的烷基，条件是，当R1是0时，则R1是氢原子；
R304是
(a)H；
(b)1-6个碳原子(首尾在内)的烷基，可以是直链或支链；
R305是
Figure A20078003448500302
其中Zi，Zii，Ziii，Ziv和Zv的定义如上；
R306是
(a)H；
(b)1-4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；
其中Y301是-OH，甲基，-SH，2-4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基，1-4个碳原子(首尾在内)的烷氧基，或(CH)p(Z)q，其中p+q＝3，p为0至3，q为0至3，Z为氰基、硝基或卤素；和
T为0或S。
适合在本发明中使用的脂毒素化合物包括式51、52、53或54化合物：
Figure A20078003448500311
其中：
各R307独立地选自氢和直链、支链、环形、饱和或不饱和的有1至20个碳原子的烷基；
R308、R309、R310、R319和R320独立地选自：
(a)氢；
(b)直链、支链、环状、饱和或不饱和的有1-20个碳原子的烷基；
(c)取代的1-20个碳原子的烷基，其中该烷基被选自以下基团的一个或多个取代基取代：卤素，羟基，低级烷氧基，芳氧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰氨基，芳氨基，羟氨基，烷氧氨基，烷硫基，芳硫基，羧基，甲酰胺基，烷氧羰基，芳基和杂芳基；
(d)取代的芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和甲酰胺基的一个或多个取代基取代；和
(e)Z-Y，其中
Z选自直链、支链、环形、饱和或不饱和的1-20个碳原子的烷基；取代的低级烷基，其中该烷基被选自卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、酰氨基、芳氨基、羟氨基、烷氧基氨基、烷硫基、芳硫基、羧基、甲酰氨基、烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代；取代的芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和甲酰氨基的一个或多个取代基取代；和
Y选自氢，烷基，环烷基，羧基，甲酰氨基，芳基，杂芳基，取代的芳基或杂芳基，其中该芳基或杂芳基被选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和甲酰氨基的一个或多个取代基取代；和
R311至R318独立地选自：
(a)氢；
(b)卤素；
(c)1-20个碳原子的直链、支链、环形、饱和或不饱和的烷基；
(d)取代的1-20个碳原子的烷基，其中该烷基被选自卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、酰氨基、芳氨基、羟氨基、烷氧基氨基、烷硫基、芳硫基、羧基、甲酰氨基、烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代；
(e)取代的芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基被选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、羧基和甲酰氨基的一个或多个取代基取代；或者
R308至R320独立地是一个键，它与脂毒素主链构成一个碳-碳双键、碳-碳三键或一个环；或者，
R307至R320中的任何两个与它们所键合的原子，以及任选地与1-6个氧原子，1-6个氮原子，或者1-6个氧原子和1-6个氮原子一起，合起来形成一个3-20个原子的环。
适合在本发明中使用的脂毒素化合物包括式55化合物：
Figure A20078003448500331
其中：
R401选自：
Figure A20078003448500332
R402选自：
Figure A20078003448500333
X10是R411，OR411或SR411；
R411是
(a)氢原子；
(b)直链或支链的1至8个碳原子(首尾在内)的烷基；
(c)3-10个碳原子的环烷基；
(d)7-12个碳原子的芳烷基；
(e)苯基；
(f)取代的苯基
Figure A20078003448500341
其中Zi、Zii、Ziii、Ziv和Zv各自独立地选自-NO2，-CN，-C(＝O)-R411，-SO3H，氢原子，卤素，甲基，-ORx(其中Rx是直链或支链的1-8个碳原子(首尾在内)的烷基)和羟基；其中当Zi、Zii、Ziii、Ziv或Zv的任何一个是C(＝O)-R411时，该Zi、Zii、Ziii、Ziv或Zv不被另一个C(＝O)-R411取代；
(g)可检测的标记分子；或
(h)直链或支链的2-8个碳原子(首尾在内)的烯基；
Q1是(C＝O)，SO2或(CN)；
Q3是O，S或NH；
R412和R413中之一是氢原子，另一个选自：
(a)H；
(b)直链或支链的1-8个碳原子(首尾在内)的烷基；
(c)3至6个碳原子(首尾在内)的环烷基；
(d)直链或支链的2-8个碳原子的烯基；或
(e)R431Q2R432，其中Q2是-O-或-S-，R431是0-6个碳原子(首尾在内)的直链或支链亚烷基，R432是0-8个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；
R413a和R413b彼此独立地是：
(a)H；
(b)直链或支链的1-8个碳原子(首尾在内)的烷基；
(c)3-6个碳原子(首先在内)的环烷基；
(d)直链或支链的2-8个碳原子(首尾在内)的烯基；或
(e)R431Q2R432，其中R431、Q2和R432的定义如上；
R414是
(a)H；
(b)直链或支链的1-6个碳原子(首尾在内)的烷基；
R415是
(a)直链或支链的1-9个碳原子的烷基；
(b)-(CH2)n-Ri
其中n＝0至4，Ri是
(1)3-10个碳原子(首尾在内)的环烷基；
(2)苯基；或
(3)取代的苯基
其中Zi至Zv的定义如上；
(c)R431Q2Q432，其中R431、Q2和R432的定义如上；
(d)-C(Riii)(Riv)-Ri，
其中Riii和Riv彼此独立地是：
(1)氢原子；
(2)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q的定义如上；
(e)1-8个碳原子(首尾在内)和1-6个卤原子(首尾在内)的直链或支链卤烷基；
R416是
(a)H；
(b)1-4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；
(c)卤素；
Y401或Y402中之一是-OH、甲基或-SH，另一个则选自：
(a)H；
(b)(CH)p(Z)q，其中p+q＝3，p＝0至3，q＝0至3，各个Z独立地是氰基硝基或卤素；
(c)2-4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；或
(d)1-4个碳原子(首尾在内)的烷氧基，
或者Y401和Y402合起来是：
(a)＝NH；或
(b)＝O；
Y403或Y404之一是-OH、甲基或-SH，其中另一个则选自：
(a)H；
(b)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q的定义如上；
(c)2至4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；或者
(d)1至4个碳原子(首尾在内)的烷氧基，
或者Y401和Y402合起来是：
(a)＝NH；或
(b)＝O；
Y405或Y406之一是-OH、甲基或-SH，其中另一个则选自：
(a)H；
(b)(CH)p(Z)q，其中Z、p和q定义如上；
(c)2至4个碳原子(首尾在内)的直链或支链烷基；或者
(d)1至4个碳原子(首尾在内)的烷氧基，
或者Y401和Y402合起来是：
(a)＝NH；或
(b)＝O；
R421是
(a)H；或
(b)1-8个碳原子的烷基；
R422和R423各自独立地是：
(a)H；
(b)羟基或硫醇基；
(c)甲基或卤代甲基；
(d)卤素；或
(e)1-3个碳原子的烷氧基；
R424和R425各自独立地是：
(a)H；
(b)羟基或硫醇基；
(c)甲基或卤代甲基；
(d)卤素；
(e)1-3个碳原子的烷氧基；或
(f)直链或支链的2-4个碳原子(首尾在内)的烷基或卤代烷基；和
R426是
(a)取代的苯基
Figure A20078003448500371
其中Zi至Zv的定义如上；
(b)取代的苯氧基
其中Zi至Zv的定义如上；或
(c)
Figure A20078003448500373
其中Zi至Zv的定义如上。
适合在本发明中使用的脂毒素化合物包括式56化合物：
Figure A20078003448500381
其中：
E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基或-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、钠、钾、镁和锌的阳离子；
W是氢，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，卤素，羟基，烷氧基，芳氧基，羧基，氨基，烷氨基，二烷基氨基，酰氨基，甲酰氨基或磺酰氨基；
各R501-R503独立地选自氢、烷基、芳基、酰基或烷氧酰基；
n是0、1或2；
m是1或2；和
苯基环上的两个取代基处在邻位、间位或对位。
适合在本发明中使用的脂毒素包括式57化合物：
Figure A20078003448500382
其中：
I选自：-C(O)-E，-SO2-E，-PO(OR)-E，其中E是羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基或-OM，其中M是选自铵、四烷基铵、Na、K、Mg和Zn的阳离子；R是羟基或烷氧基。
J’和K’是独立选自最多达20个原子的链和最多达20个原子的环的连接基团，条件是，J’和K’可以独立地包含一个或多个氮、氧、硫或磷原子，进一步的条件是，J’和K’可以独立地包括选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、酰氨基、甲酰氨基、氰基、氧、硫、烷硫基、芳硫基、酰硫基、烷磺酸基、芳磺酸基、磷酰基和磺酰基的一个或多个取代基，另一个条件是，J’和K’还可以包括一个或多个稠合的碳环、杂环、芳环或杂芳基环，条件是，连接基团J’和K’通过一个碳原子或碳原子-杂原子键与相邻的C(R)OR基团连接，其中该杂原子是氧、硫、磷或氮。
G选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氯、碘、溴、氟、羟基、烷氧基、芳氧基、羧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、酰氨基和甲酰氨基。
Re、Rf和Rg独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、酰基、甲硅烷基、烷氧酰基和氨酰基；
R601、R602和R603独立地选自氢、烷基、芳基和杂芳基，条件是，R601、R602和R603能独立地与连接基团J’或K’连接；
R604和R605独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、氟，条件是，R604和R605可以合在一起形成一个碳环、杂环或芳香环，另一条件是，R604和R605可以被一个键代替从而形成一个三键。
适合在本发明方法中使用的其它化合物是国际专利申请WO2006055965中描叙的氧脂素，其中的化合物被并入本文作为参考。这些化合物的实例是表1中所示的式58至115化合物。这些化合物包括长链ω-6脂肪酸，二十二碳五烯酸(DpAn-6)(化合物58-73)和二十二碳四烯酸(DTAn-6)(化合物74-83)，以及DPAn-6的ω-3相似物二十二碳五烯酸(DPAn-3)(化合物84-97)。其它化合物是类二十二烷酸98-115。
表1
Figure A20078003448500401
Figure A20078003448500411
Figure A20078003448500421
Figure A20078003448500431
Figure A20078003448500441
Figure A20078003448500481
适合在本发明方法中使用的其它氧脂素化合物包括示于表1中的化合物的类似物。这些化合物包括但不限于其中一个或多个双键被三键代替，其中羧基被转化形成酯、酰胺或盐，其中带羟基的碳被进一步转化(例如，用取代或未取代的、支化或非支化的烷基、烯基或炔基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的、支化或非化的烷芳基，卤原子)形成的叔醇(或其醚、酯或其它衍生物)，其中一个或多个羟基被转化形成酯或被保护的醇，或具有上述任何变化的组合的那些类似物。
适合在本发明方法中使用的其它氧脂素化合物还包括以下化合物：二十二碳五烯酸(DPAn-6)的分离的类二十二烷酸化合物；DPAn-6的一羟基、二羟基和三羟基衍生物；二十二碳五烯酸(DPAn-3)的分离的类二十二烷酸化合物；DPAn-3的一羟基、二羟基和三羟基化合物；二十二碳四烯酸(DTAn-6)的分离的类二十二烷酸化合物；或DTAn-6的一羟基、二羟基和三羟基化合物。
术语“酰基”是本领域公知的，指用通式烃基C(O)-，优选用烷基C(O)-，代表的基团。
术语“酰氨基“是本领域公知的，指被酰基取代的氨基，可以用例如式烃基C(O)NH-代表。
术语“酰氧基”是本领域公知的，指用通过烃基C(O)O-，优选用烷基C(O)O-，代表的基团。
术语“烷氧基”指连接着一个氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基，可以用通式烷基-O-烷基表示。
这里使用的术语“烯基”指含有至少一个双键的脂族基团，包括“未被取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指具有取代了该烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这些取代基可以出现在包括或者不包括在一个或多个双键内的一个或多个碳原子上。另外，这些取代基包括如下面对烷基所考虑的所有取代基，除了因稳定性原因而禁止的以外。例如，烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代被考虑在内。
术语“烷基”指饱和的脂族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环基)，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链的烷基在其主链中有30个或更少的碳原子(例如，C1-C30对于直链，C3-C30对于支链)，更优选有20个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中有3-10个碳原子，更优选在环结构中有5、6或7个碳原子。
另外，在说明书、实施例和权利要求中始终使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)打算包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烷基部分带有取代了烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基。这些取代基，如果没有另外指定，可以包括例如：卤素，羟基，羰基(例如羰基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，磷酸基，膦酸基，次膦酸基，氨基，酰氨基，脒基，亚氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫氢基，烷硫基，硫酸基，磺酸基，氨磺酰基，磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员会理解，在烃链上的取代的部分在适当时自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代和未取代形式的氨基、偶氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸基和次膦酸基)、磺酰基(包括硫酸基，磺酰氨基，氨磺酰基和磺酸基)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基，羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)，-CF3，-CN等。示例性的取代的烷基下面说明。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“Cx-y”当和一个化学部分，例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基一起使用时，意味着链中包括x至y个碳原子的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指链中包含x至y个碳原子的取代或未取代的饱和烃基，包括直链和支链烷基，包括卤代烷基，例如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。Co烷基在该基团处在端位时代表氢，如果在内部则代表一个键。“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指取代或未取代的在长度上和可能的取代方面与上述烷基类似，但分别包含至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。
这里使用的术语“烷氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
这里使用的术语“烷硫基”是指被一个烷基取代的硫醇基团，可以用通式烷基S-表示。
这里使用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，意图包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指其一个或多个碳原子上的氢被取代基代替的炔基。这些取代基可以出现在被包括或不包括在一个或多个三键内的一个或多个碳原子上。另外，这些取代基包括如上所述对烷基考虑的所有取代基，除了稳定性禁止存在的那些以外。例如，炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代被考虑在内。
这里使用的术语“酰胺”是指基团
Figure A20078003448500521
其中各R10独立地代表氢或烃基，或者两个R10与它们连接的N原子合起来构成一个环结构中有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代的和取代的胺及其盐，例如，一个可用下式表示的部分
Figure A20078003448500531
其中各R10独立地代表氢或烃基，或者两个R10与它们连接的N原子合起来构成一个环结构中有4-8个原子的杂环。
这里使用的“氨基烷基”指被氨基取代的烷基。
这里使用的术语“芳烷基”指被芳基取代的烷基。
这里作用的术语“芳基”包括取代的或未取代的单环芳基，其中各个环原子是碳。优选该环是一个5-7元环，更优选是6元环。术语“芳基”还包括有两个或更多环的多环环系，其中两个相邻的环共用两个或多个碳，至少一个环是芳族环，例如，其它的环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基，杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸酯”是本领域公知的，指以下基团
Figure A20078003448500532
其中R9和R10独立地代表氢或烃基，例如烷基，或者R9和R10与插入中间的原子一起构成一个环结构中有4-8个原子的杂环。
这里使用的术语“碳环”、“碳环基”和“碳环的”，是指非芳族的饱和或不饱和环，其中该环的每个原子都是碳。优选一个碳环中含3-10个原子，更优选5-7个原子。
这里使用的术语“碳环基烷基”，是指被一个碳环基取代的烷基。
术语“碳酸酯”是本领域公知的，指基团-OCO2-R10，其中R10代表烃基。
这里使用的术语“羧基”是指式-CO2H表示的基团。
这里使用的术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10表示烃基。
这里使用的术语“醚”，是指通过氧与另一烃基相连的烃基。因此，一个烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或是不对称的。醚的实例包括，但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，它可以用通式烷基-O-烷基表示。
这里使用的术语“卤”和“卤素”指卤素，包括氯、氟、溴和碘。
这里使用的术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”，是指被杂芳基取代的烷基。
这里使用的术语“杂烷基”，是指碳原子和至少一个杂原子构成的饱和或不饱和的链，其中没有两个杂原子相邻。
术语“杂芳基”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-7元环，更优选5-6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括有两个或多个环的多环环系，其中两个相邻的环共用2个或多个碳原子，至少一个环是杂芳族的，例如，其它的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
这里使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代或未取代的非芳族环结构，优选3-10元环，更优选3-7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括有2个或更多环的多环环系，其中两个相邻的环共用2个或更多的碳原子，至少一个环是杂环，例如，其它的环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
这里使用的“杂环基烷基”一词，是指被杂环基取代的烷基。
这里使用的术语“烃基”，是指经由一个碳原子键合的基团，它不含＝O或＝S取代基，通常有至少一个碳-氢键和一个碳主链，但可任选地包含杂原子。因此，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团，就本发明而言，被认为是烃基，但诸如乙酰基(它在连接原子碳上有一个＝O取代基)和乙氧基(它经由氧而不是碳连接)等取代基则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、烯基、炔基及它们的组合。
这里使用的术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
术语“低级”在与一个化学部分，例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基，一起使用时，意味着包括在该取代基中有10个或更少，优选6个或更少的非氢原子的基团。“低级烷基”，例如，是指含10个或更少碳原子，优选6个或更少碳原子的烷基。在一些实施方案中，本文中定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基，分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不管它们是单独出现，还是和其它取代基一起出现，例如在列举的羟烷基和芳烷基中(在这种情形，例如，当计数烷基取代基内的碳原子时，芳基内的原子不计入内)。
术语“多环基”，“多环”和“多环的”指两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个相邻的环共用两个或多个原子，例如，该环是“稠合环”。多环的每个环都可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，多环的每个环在环中含3-10个，优选5-7个原子。
术语“甲硅烷基”指连接着三个烃基的硅原子。
术语“取代的”是指具有替代了主链的一个或多个碳上的氢原子的取代基的那些部分。应该理解，“取代”或“被取代”包括这样的内含条件，即，这种取代与被取代的原子及取代基的容许价数一致，并且取代的结果形成了稳定的化合物，例如，它不会通过例如重排、环化、消除等作用而自发转化。在本文中使用时，“取代的”被认为包括有机化合物所有容许的取代基。概括地说，容许的取代基包括有机化合物的无环的和环形的，支化的和无支链的，碳环的和杂环的，芳族的和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，容许取代基可以是一个或多个，相同或不同。就本发明而言，杂原子(例如氮)可以有氢取代基和/或满足该杂原子价数的本文所述的有机化合物的任何容许取代基。取代基可以包括本文中提到的任何取代基，例如，卤素，羟基，羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)，硫代羰基(例如硫代酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基、磷酰基，磷酰基，膦酸基，次膦酸基，氨基，酰氨基，脒基，亚胺基，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸基，磺酸基，氨磺酰基，磺酰氨基，磺酰基，杂环基，芳烷基，或芳族或杂芳族基团。本领域技术人员会理解，取代在烃链上的部分在适当时本身又可以被取代。
除非特别指出是“未取代的”，本文提到的化学部分均应理解为包括取代的变型。例如，提到的“芳基”基团或部分暗示着包括取代的和未取代的变型。
术语“硫酸基”是本领域公知的，指的是基团-OSO3H，或其可药用的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公知的，指的是以下通式代表的基团
Figure A20078003448500561
其中R9和R10独立地代表氢或烃基，例如烷基，或者R9和R10与中间插入的原子一起构成一个环结构中有4到8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公知的，指的是基团-S(O)-R10，其中R10代表烃基。
术语“磺酸基”是本领域公知的，指基团SO3H，或其可药用的盐。
术语“砜”是本领域公知的，指基团-S(O)2-R10，其中R10代表烃基。
这里使用的术语“硫烷基”，是指被硫醇基取代的烷基。
这里使用的术语“硫代酯”，指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10代表烃基。
这里使用的术语“硫醚”相当于其中氧被硫取代的醚。
术语“脲”是本领域公知的，可以用以下通式表示
Figure A20078003448500562
其中R9和R10独立地代表氢或烃基，例如烷基，或者R9与R10及中间插入的原子一起，构成一个环结构中有4-8个原子的杂环。
“保护基团”是指一种原子基团，当它与分子中某个活性功能基团连接时，屏蔽、减小或阻止该功能基团的反应活性。通常，保护基可以在合成过程中根据需要被选择性去除。保护基团的实例可以在Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，3rd Ed.，1999，John Wiley& Sons，NY and Harrison et al.，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8，1971-1996，John Wiley & Sons，NY中找到。代表性的氮保护基包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基乙磺酰(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基团的实例包括，但不限于，羟基被酰化(酯化)或烷基化的基团，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)，乙二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
术语“治疗”指的是：防止疾病、障碍或状况在易患该疾病、障碍和/或状况，但尚未诊断出已患病的细胞、组织、系统、动物或人中发生；稳定疾病、障碍或状况，即，阻停其发展；减轻该疾病、障碍或状况的一种或多种症状，即，使该疾病、障碍或状况消退。
在本文中使用时，“防止”一种障碍或状况的治疗剂是指一种化合物，它在统计样本中，相对于未经治疗的对照样本，减少了治疗样本中该障碍或状况的发生，或者与未经治疗的对照样本相比，使该障碍或状况的发生推迟或严重程度减小。
术语“前药”指在体内通过例如在血液中水解，迅速转化成式I化合物的化合物。在T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series Vol.14，以及Edward B.Roche编著的Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987中有全面的讨论，这二篇文献均因此被并入作为参考。在本文中使用时，前药是这样一种化合物，它在施用于体内时，被代谢或者转化成该化合物的生物学、药学或治疗上活性的形式。前药可以被设计成改变某种化合物的代谢稳定性或传输特点，屏蔽副作用或毒性，改进化合物的味道，或改变化合物的其它特点或性质。根据体内药物动力学过程及药物代谢的知识，一旦确认了药学活性化合物，药学领域的技术人员一般能够设计该化合物的前药(例如见，Nogrady(1985)，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press.N.Y.，p.388-392)。在“Design of Prodrugs”，ed.by H.Bundgaard，Elsevier(1985)中有关于合适前药的选择和制备的常规步骤的描叙。合适的前药实例包括相应酸的甲酯、乙酯和甘油酯。
上述式A化合物，式1-46中任一化合物、脂毒素化合物，或氧脂素化合物的合成可以用本领域众所周知的方法完成。例如，式A化合物或式1-46化合物的合成在US 2003/0191184，WO 2004/014835，WO2004/078143，US 6670396，US 2003/0236423和US 2005/0228047中有说明，为此将其全部并入作为参考。在US 2002/0107289、US2004/0019110、US 2006/0009521，US 2005/0203184，US 2005/0113443中描述了脂毒素化合物的合成。WO 2006/055965描述了氧脂素化合物的制备。
本发明的组合物和方法可以用来治疗需要治疗的个体。在一些实施方案中，该个体是一种哺乳动物，例如人，或是非人哺乳动物。当施用于动物(例如人)时，本发明的组合物或化合物优选以药物组合物的形式给药，其中含有，例如，式A化合物，式1至46的任一化合物，脂毒素化合物，氧脂素化合物或阿斯匹林及/或ω-3脂肪酸，以及可药用的载体。可药用的载体是本领域熟知的，包括例如，水溶液如水或生理缓冲盐水，或其它溶剂或载体，例如二醇类，甘油、油类如橄榄油，或可注射的有机酯类。在一项优选的实施方案中，当这类药物组合物对人施用时，水溶液是无热原的，或基本上无热原的。例如，可以选择赋形剂实现药物的缓释，或选择性地指向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如，片剂、胶囊剂、粉末胶囊、粒剂、粉剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。本发明组合物也可以以透皮递药系统(例如皮肤贴剂)的形式存在。
可药用的载体可含有生理上可接受的试剂，它们对于这样一种式A化合物，式1至46的任一化合物，脂毒素化合物，氧脂素化合物，或阿斯匹林及/或ω-3脂肪酸起着，例如，稳定或增加吸收的作用。这些生理上可接受的试剂包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化物，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。可药用的载体(包括生理上可接受的试剂)的选择，取决于例如组合物的给药途径。药物组合物(制剂)也可以是一种脂质体或其中可以掺入本发明化合物的其它的聚合物基质。例如，含有磷脂或其它类脂的脂质体是制备和施用相对简单的无毒、生理上可接受的和可代谢的载体。
这里使用的短语“可药用的”是指，在可靠的医学判断的范围内，适合用来与人类和动物的组织接触而没有过分的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利/害比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
这里使用的短语“可药用的载体”是指可药用的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂中的其它成分相容以及对患者无害方面必须是“可接受的”。能够作为可药用载体使用的材料的其它实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽糖；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其它无毒的相容性物质。
药物组合物(制剂)可以用多种给药途径中的任何一种向治疗对象给药，包括例如，口服(例如，在水或非水溶液或悬浮液中的兽用顿服药，片剂，大丸剂，粉剂，粒剂，施用于舌头的糊剂)，舌下，肛门，直肠或阴道(例如，以阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂的形式)，肠道外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，以例如无菌溶液或悬浮液的形式)经鼻，腹膜内，皮下，透皮(例如以贴剂形式施用于皮肤)，和局部(例如以施用于皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂的形式)。化合物也可以配制成用于吸入给药。在某些实施方案中，可以简单地将化合物溶解或悬浮在无菌的水中。合适的给药途径和适合该途径的组合物的细节可以在例如美国专利6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896及其中引用的专利中查到。最优选的给药途径是口服途径。
制剂可以方便地以单位剂型的形式存在，并可用药学领域中熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分的数量将随要治疗的宿主和给药的具体方式而变。可以与载体材料组合形成单一剂型的活性成分的数量一般是产生治疗效果的化合物数量。通常，按百分数计，此数量为约1-99％活性成分，优选约5-70％，最优选约10-30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：使活性化合物，例如式A化合物，式1至46的任一化合物，脂毒素化合物，氧脂素化合物，或阿斯匹林及/或ω-3脂肪酸，与载体以及任选地一种或多种辅助成分相结合。一般，制备制剂的方法是，使本发明化合物与液体载体，或细分的固体载体，或二者一起，均匀和紧密结合，然后如果需要，将产物成型。
适合口服给药的本发明制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、粒剂的形式，或者是含水或非水液体中的溶液或悬浮液的形式，或者是o/w或w/o乳状液的形式，或者酏剂或糖浆剂的形式，或是软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)的形式，以及漱口剂等形式，各含有预定数量的本发明化合物作为活性成分。本发明组合物或化合物也可以以大丸剂、糖铒剂或糊剂的形式给药。
为制备用于口服给药的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂，粒剂等)，将活性成分与一种或多种可药用的载体，例如柠檬酸钠或磷酸氢二钙，及/或以下任何成分混合：(1)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿位伯胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅胶盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，十六醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况，药物组合物中还可以含有缓冲剂。类似剂型的固体组合物还可以用来作为软和硬明胶胶囊中的填料，使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可以用压制法或模塑法制备，任选地与一种或多种辅助成分一起。压制的片剂可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备。模塑的片剂可以在合适的机械中将用惰性的液体稀释剂增湿的粉状化合物的混合物模制形成。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如扁囊剂、胶囊剂、丸剂和粒剂，可以任选地带有刻痕或制备成带有包衣和外壳，例如药物配制领域中众所周知的肠溶包衣和其它包衣。它们也可以配制成提供其中的活性成分的缓释或受控释放，例如使用比例变化的羟丙基甲基纤维素，其它聚合物基质，脂质体和/或微球，提供所希望的释放型式。它们可以利用过滤通过阻菌滤膜灭菌，或者是掺入灭菌剂的无菌固体组合物的形式，在使用前的即刻溶在无菌水或其它无菌的可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是任选地以缓释方式只在，或优选在，胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物包含聚合物和蜡。活性成分在适当时也可以是含一种或多种上述赋形剂的微包封形式。
适用于口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型中还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物中还可含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香料和防腐剂。
混悬剂，除了活性化合物以外，还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以是栓剂形式，该栓剂可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，该赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸脂，它在室温下是固体，但在体温下是液体，从而会在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物。
用于口腔给药的药物组合物的制剂可以是漱口剂、口腔喷雾剂或口腔软膏的形式。
替代地或者附加地，本发明组合物可以配制成经由导管、支架、线或其它管腔内装置释放。经由这类装置释放对于向膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠输药特别有用。
适合阴道给药的制剂还包括阴道栓剂、月经棉条、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，其中含有本领域中已知是合适的这些载体。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与可药用的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
乳膏剂、糊剂和凝胶剂中，除了活性化合物之外，还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅油、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除了活性化合物以外，还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或它们的混合物。喷雾剂中可另外含有常用的推进剂，例如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有向身体提供受控输送的本发明化合物的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在合适的介质中制备。也可以使用吸收增强剂提高穿过皮肤的化合物流量。此流量可以通过提供一个速度控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液等也被考虑在本发明的范围之内。
本文中使用的短语“肠道外给药”是指与肠道给药和局部给药不同的给药方式，通常是利用注射，包括但不限于，静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射的输注。
适合肠道外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物和与其结合的一种或多种可药用的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液，或可以在临近使用时重组形成可注射溶液或分散体的无菌的粉末，它可含有抗氧化剂、缓冲剂、抗菌剂、使制剂与计划中的接受者的血液等渗透压的溶质，或者悬浮剂或增稠剂。
可用在本发明的药物组合物中的合适的水和非水载体包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及它们的合适混合物，植物油(如橄榄油)，及可注射的有机酯类(如油酸乙酯)。适当的流度可以通过例如使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情形保持所需要的粒子大小，以及使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可以含有辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚山梨酸等，可以保证阻止微生物的作用。最好组合物中还含有等渗剂，例如糖、氯化钠等。此外，通过加入延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以造成可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情形，为了延长药物的作用，希望减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶态或非晶态物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率将取决于其溶解速率，而溶解速率又依赖于晶体大小和晶型。或者是，通过将药物溶解或悬浮在油基载体中实现肠道外给药的药物形式的延迟吸收。
可注射的贮库制剂形式是通过形成目标化合物在可生物降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊化基质而制备的。根据药物与聚合物的比例和所用的具体聚合物的本性，可以控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的贮库制剂还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备。
对于在本发明的方法中使用，活性化合物可以是其本身，或者是以药物组合物的形式，组合物中含有例如0.1-99.5％，更优选0.5-90％的活性化合物和与其结合的可药用载体。
进药方法也可以利用可再充的或可生物降解的装置完成。近年来已研制了各式各样的缓释聚合物装置并作了体内试验，以用于药物的受控释放，这包括蛋白质类生物药物。许多生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物降解性和非降解性聚合物，可以用来形成使化合物在特定的靶位持续释放的植入剂。
活性成分在药物组合物中的实际剂量水平可以变化，以便使活性成分的数量对于特定的患者、组合物和用药方式能有效地达到所希望的治疗响应，而对患者无毒害作用。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物或化合物的组合，或其盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，所用的特定化合物的排泄速度，治疗的持续时间，与所用的特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康情况及先前病史等医学领域中熟知的类似因素。
本领域的普通医生或兽医容易确定和开具所需要的药物组合物治疗有效量的处方。例如，医师或兽医可以从低于为达到预定疗效所需的药物组合物或化合物的剂量开始，逐渐增大剂量，直到达到预定疗效。“治疗有效量”是指化合物的浓度足以得到所预定的疗效。通常都清楚，化合物的有效数量将根据治疗对象的体重、性别、年龄和医疗史而变。影响有效数量的其它因素可以包括，但不限于，患者病状的严重程度，所治疗的疾病，化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起施用的其它类型的治疗药物。通过将药物多次施用，可以递送较大的总剂量。确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher etal.(1996)Harrison’s Principles ofInternal Medicine 13ed.，1814-1882，并入本文作为参考)。
一般，在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适日剂量是能够产生疗效的最低剂量的化合物数量。这样一个有效剂量一般与上述的各因素有关。
如果需要，有效日剂量的活性化合物可以在一整天内的合适间隔，任选地以单位剂型，以1、2、3、4、5、6或更多的亚剂量分别给药。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天给药2或3次。在优选的实施方案中，活性化合物每天给药一次。
接受治疗的患者是任何需要治疗的动物，包括灵长类，特别是人，以及其它哺乳动物，例如马、牛、猪和羊，通常还有家禽或宠物。
在某些实施方案中，用于治疗粘膜炎的式A化合物，式1至46的任何化合物、脂毒素化合物、氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合的合适日剂量，是用于治疗炎症时给药剂量的2、5、10或20倍。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任一化合物、脂毒素化合物、氧脂素化合物、或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合，在用于治疗粘膜炎时的合适的日剂量比用于治疗炎症时的给药剂量小2、5、10或20倍。
在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物、氧脂素化合物、或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合，可以单独施用或与另一类型的治疗药物一起施用。这里使用的短语“一起施用”是指两种或多种不同的治疗化合物的任何给药方式，其中当先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时施用第二种化合物(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在同一制剂中或在不同的制剂中，同时地或顺序地施用。于是，接受这种治疗的个体将从不同治疗化合物的组合作用中受益。
在一项实施方案中，治疗粘膜炎的方法可以包括与用来治疗粘膜炎的另一药物一起，服用式A化合物，式1至46的任一化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合。在某些实施方案中，式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物，或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合，可以与一种抗微生物药物一起给药。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合，可以与生长因子一起给药。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与抑制神经酰胺合成的试剂，阻断神经酰胺活性的试剂，或降解神经酰胺的试剂一起给药。
在一项实施方案中，治疗粘膜炎的方法可以包括将式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合与一种化疗药物一起给药。可以与式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合一起给药的化疗药物包括：氨鲁米特，安吖啶，阿那曲唑，天冬酰胺酶，卡介苗(bcg)，比卡鲁胺，博来霉素，布舍瑞林，白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯膦酸盐，秋水仙碱，环磷酰胺，环丙孕酮，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素D，柔红霉素，己二烯雌酚，己烯雌酚，多西他赛，多柔比星，表柔比星，雌二醇，雌莫司汀，依托泊苷，依西美坦，非格司亭，氟达拉滨，氟氢可的松，氟尿嘧啶，氟甲睾酮，氟他胺，吉西他滨，三羟异黄酮，戈舍瑞林，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，伊马替尼，干扰素，伊立替康，ironotecan，来曲唑，亚叶酸，亮丙立德，左旋咪唑，洛莫司汀，氮芥，甲羟孕酮，甲地孕酮，美法仑，巯嘌呤，美司钠，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托坦，米托蒽醌，尼鲁米特，诺考达唑，奥曲肽，奥沙利铂，紫杉醇，帕米膦酸，喷司他丁，普卡霉素，卟吩姆，丙卡巴肼，霉替曲塞，利昔妥单抗，链佐星，苏拉明，他莫昔芬，替莫唑胺，替尼泊苷，睾酮，硫鸟嘌呤，塞替哌，二氯二茂钛，托泊替康，曲妥珠单抗，维A酸，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。
已经发展了很多用于治疗癌症的联合疗法。在一些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与一种联合疗法一起施用。式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与其一起施用的联合疗法的实例包括在表2中。
表2用于治疗癌症的联合疗法的实例
  名称   治疗药物
  ABV   多柔比星，博来霉素，长春碱
  ABVD   多柔比星，博来霉素，长春碱，达卡巴嗪
  AC(乳腺)   多柔比星，环磷酰胺
  AC(肉瘤)   多柔比星，顺铂
  AC(成神经细胞瘤)   环磷酰胺，多柔比星
  ACE   环磷酰胺，多柔比星，依托泊苷
  ACe   环磷酰胺，多柔比星
  AD   多柔比星，达卡巴嗪
  AP   多柔比星，顺铂
  ARAC-DNR   阿糖胞苷，柔红霉素
  B-CAVe   博来霉素，洛莫司汀，多柔比星，长春碱
  BCVPP   卡莫司汀，环磷酰胺，长春碱，丙卡巴肼，泼尼松
  BEACOPP   博来霉素，依托泊苷，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，丙卡巴肼，泼尼松，非格司亭
  BEP   博来霉素，依托泊苷，顺铂
  BIP   博来霉素，顺铂，异环磷酰胺，美司钠
  BOMP   博来霉素，长春新碱，顺铂，丝裂霉素
  CA   阿糖胞苷，天冬酰胺酶
  CABO   顺铂，甲氨蝶呤，博来霉素，长春新碱
  CAF   环磷酰胺，多柔比星，氟尿嘧啶
  CAL-G   环磷酰胺，柔红霉素，长春新碱，泼尼松，天冬酰胺酶
  CAMP   环磷酰胺，多柔比星，甲氨蝶呤，丙卡巴肼
  CAP   环磷酰胺，多柔比星，顺铂
  CaT   卡铂，紫杉醇
  CAV   环磷酰胺，多柔比星，长春新碱
  CAVE ADD   CAV和依托泊苷
  CA-VP16   环磷酰胺，多柔比星，依托泊苷
  CC   环磷酰胺，卡铂
  CDDP/VP-16   顺铂，依托泊苷
  CEF   环磷酰胺，表柔比星，氟尿嘧啶
  CEPP(B)   环磷酰胺，依托泊苷，泼尼松，加或不加博来霉素
  CEV   环磷酰胺，依托泊苷，长春新碱
  CF   顺铂，氟尿嘧啶或卡铂，氟尿嘧啶
  CHAP   环磷酰胺或者环磷酰胺，六甲蜜胺，多柔比星，顺铂
  ChIVPP   苯丁酸氮芥，长春碱，丙卡巴肼，泼尼松
  CHOP   环磷酰胺，多柔比星，长春新碱，泼尼松
  CHOP-BLEO   向CHOP中加博来霉素
  CISCA   环磷酰胺，多柔比星，顺铂
  CLD-BOMP   博来霉素，顺铂，长春新碱，丝裂霉素
  CMF   甲氨嘌呤，氟尿嘧啶，环磷酰胺
  CMFP   环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，泼尼松
  CMFVP   环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松
  CMV   顺铂，甲氨蝶呤，长春碱
  CNF   环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶
  CNOP   环磷酰胺，甲氨蝶呤，长春新碱，泼尼松
  COB   顺铂，长春新碱，博来霉素
  CODE   顺铂，长春新碱，多柔比星，依托泊苷
  COMLA   环磷酰胺，长春新碱，甲氨蝶呤，亚叶酸，阿糖胞苷
  COMP   环磷酰胺，长春新碱，甲氨蝶呤，泼尼松
  Cooper方案   环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，长春新碱，泼尼松
  COP   环磷酰胺，长春新碱，泼尼松
  COPE   环磷酰胺，长春新碱，顺铂，依托泊苷
 COPP   环磷酰胺，长春新碱，丙卡巴肼，泼尼松
 CP(慢性淋巴细胞白血病)   苯丁酸氮芥，泼尼松
 CP(卵巢癌)   环磷酰胺，顺铂
 CT   顺铂，紫杉醇
 CVD   顺铂，长春碱，达卡巴嗪
 CVI   卡铂，依托泊苷，异环磷酰胺，美司钠
 CVP   环磷酰胺，长春新碱，泼尼松
 CVPP   洛莫司汀，丙卡巴肼，泼尼松
 CYVADIC   环磷酰胺，长春新碱，多柔比星，达卡巴嗪
 DA   柔红霉素，阿糖胞苷
 DAT   柔红霉素，阿糖胞苷，硫鸟嘌呤
 DAV   柔红霉素，阿糖胞苷，依托泊苷
 DCT   柔红霉素，阿糖胞苷，硫鸟嘌呤
 DHAP   顺铂，阿糖胞苷，地塞米松
 DI   多柔比星，异环磷酰胺
 DTIC/他莫昔芬   达卡巴嗪，他莫昔芬
 DVP   柔红霉素，长春新碱，泼尼松
 EAP   依托泊苷，多柔比星，顺铂
 EC   依托泊苷，卡铂
 EFP   依托泊苷，氟尿嘧啶，顺铂
 ELF   依找泊苷，亚叶酸，氟尿嘧啶
 EMA86   米托蒽醌，依托泊苷，阿糖胞苷
 EP   依托泊苷，顺铂
 EVA   依托泊苷，长春新碱
 FAC   氟尿嘧啶，多柔比星，环磷酰胺
 FAM   氟尿嘧啶，多柔比星，丝裂霉素
 FAMTX   甲氨蝶呤，亚叶酸，多柔比星
 FAP   氟尿嘧啶，多柔比星，顺铂
 F-CL   氟尿嘧啶，亚叶酸
 FEC   氟尿嘧啶，环磷酰胺，表柔比星
 FED   氟尿嘧啶，依托泊苷，顺铂
 FL   氟他胺，亮丙立德
 FZ   氟他胺，醋酸戈舍瑞林植入物
 HDMTX   甲氨蝶呤，亚叶酸
 Hexa-CAF   六甲蜜胺，环磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶
 ICE-T   异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷，紫杉醇，美司钠
 IDMTX/6-MP   甲氨蝶呤，巯嘌呤，亚叶酸
 IE   异环磷酰胺，依托泊苷，美司钠
 IfoVP   异环磷酰胺，依托泊苷，美司钠
 IPA   异环磷酰胺，顺铂，多柔比星
 M-2   长春新碱，卡莫司汀，环磷酰胺，泼尼松，美法仑
 MAC-III   甲氨蝶呤，亚叶酸，放线菌素D，环磷酰胺
 MACC   甲氨蝶呤，多柔比星，环磷酰胺，洛莫司汀
 MACOP-B   甲氨蝶呤，亚叶酸，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，博来霉素，泼尼松
 MAID   美司钠，多柔比星，异环磷酰胺，达卡巴唑
 m-BACOD   博来霉素，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，地塞米松，甲氨蝶呤，亚叶酸
 MBC   甲氨蝶呤，博来霉素，顺铂
 MC   米找蒽醌，阿糖胞苷
 MF   甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，亚叶酸
 MICE   异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷，美司钠
 MINE   美司钠，异环磷酰胺，米托蒽醌，依托泊苷
 Mini-BEAM   卡莫司汀，依托泊苷，阿糖胞苷，美法仑
 MOBP   博来霉素，长春新碱，顺铂，丝裂霉素
 MOP   氮芥，长春新碱，丙卡巴肼
 MOPP   氮芥，长春新碱，丙卡巴肼，泼尼松
 MOPP/ABV   氮芥，长春新碱，丙卡巴肼，泼尼松，多柔比星，博来霉素，长春碱
 MP(多发性骨髓瘤)   美法仑，泼尼松
  MP(前列腺癌)   米托蒽醌，泼尼松
  MTX/6-MO   甲氨蝶呤，巯嘌呤
  MTX/6-MP/VP   甲氨蝶呤，巯嘌呤，长春新碱，泼尼松
  MTX-CDDPAdr   甲氨蝶呤，亚叶酸，顺铂，多柔比星
  MV(乳腺癌)   丝裂霉素，长春碱
  MV(急性髓细胞白血病)   米托蒽醌，依托泊苷
  M-VAC甲氨蝶呤   长春碱，多柔比星，顺铂
  MVP丝裂霉素   长春碱，顺铂
  MVPP   氮芥，长春碱，丙卡巴肼，泼尼松
  NFL   米托蒽醌，氟尿嘧啶，亚叶酸
  NOVP   米托蒽醌，长春碱，长春新碱
  OPA   长春新碱，泼尼松，多柔比星
  OPPA   向OPA中加丙卡尼肼
  PAC   顺铂，多柔比星
  PAC-I   顺铂，多柔比星，环磷酰胺
  PA-CI   顺铂，多柔比星
  PC   紫杉醇，卡铂或者紫杉醇，顺铂
  PCV   洛莫司汀，丙卡巴肼，长春新碱
  PE   紫杉醇，雌莫司汀
  PFL   顺铂，氟尿嘧啶，亚叶酸
  POC   泼尼松，长春新碱，洛莫司汀
  ProMACE   泼尼松，甲氨蝶呤，亚叶酸，多柔比星，环磷酰胺，依托泊苷
  ProMACE/cytaBOM   泼尼松，多柔比星，环磷酰胺，依托泊苷，阿糖胞苷，博来霉素，长春新碱，甲氨蝶呤，亚叶酸，复方新诺明
  PRoMACE/MOPP   泼尼松，多柔比星，环磷酰胺，依托泊苷，氮芥，长春新碱，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，亚叶酸
  Pt/VM   顺铂，替尼泊苷
  PVA   泼尼松，长春新碱，天冬酰胺酶
  PVB   顺铂，长春碱，博来霉素
  PVDA   泼尼松，长春新碱，柔红霉素，天冬酰胺酶
  SMF   链佐星，丝裂霉素，氟尿嘧啶
  TAD   氮芥，多柔比星，长春碱，长春新碱，博来霉素，依托泊苷，泼尼松
  TCF   紫杉醇，顺铂，氟尿嘧啶
  TIP   紫杉醇，异环磷酰胺，美司钠，顺铂
  TTT   甲氨蝶呤，阿糖胞苷，氢化可的松
  Topo/CTX   环磷酰胺，托泊替康，美司钠
  VAB-6   环磷酰胺，放线菌素D，长春碱，顺铂，博来霉素
  VAC   长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺
  VACAdr   长春新碱，环磷酰胺，多柔比星，放线菌素D，长春新碱
  VAD   长春新碱，多柔比星，地塞米松
  VATH   长春碱，多柔比星，塞替派，氟甲睾酮
  VBAP   长春新碱，卡莫司汀，多柔比星，泼尼松
  VBCMP   长春新碱，卡莫司汀，美法仑，环磷酰胺，泼尼松
  VC   长春瑞滨，顺铂
  VCAP   长春新碱，环磷酰胺，多柔比星，泼尼松
  VD   长春瑞滨，多柔比星
  VelP   长春新碱，顺铂，异环磷酰胺，美司钠
  VIP   依托泊苷，顺铂，异环磷酰胺，美司钠
  VM   丝裂霉素，长春碱
  VMCP   长春新碱，美法仑，环磷酰胺，泼尼松
  VP   依托泊苷，顺铂
  V-TAD   依托泊苷，硫鸟嘌呤，柔红霉素，阿糖胞苷
  5+2   阿糖胞苷，柔红霉素，米托蒽醌
  7+3   阿糖胞苷和柔红霉素或伊达比星或米托蒽醌
  “8合1”   甲泼尼龙，长春新碱，洛莫司汀，丙卡巴肼，羟基脲，顺铂，阿糖胞苷，达卡巴嗪
在某些实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，其中含有：a)一种或多种单一剂型的式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合；b)一种或多种单一剂型的如上所述的化疗药物；和c)关于服用式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合和该化疗药物的说明书。
在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与治疗癌症的非化学方法一起施用。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与放射疗法一起施用。在某些实施方案中，式A化合物、式1至46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物，或阿斯匹林与ω-3脂肪酸的组合可以与外科手术、热消融、聚焦超声波疗法或冷冻疗法一起施用。
在一些实施方案中，不同的式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物可以彼此结合施用，而且这种组合可以与上述的其它治疗方法一起施用。在一些实施方案中，不同的式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物，可以与阿斯匹林及ω-3脂肪酸的组合一起施用，而且这种组合可以与上述的其它治疗方法一起施用。
在施用阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合的实施方案中，阿斯匹林和ω-3脂肪酸可以同时地，例如作为含两种组分的单一制剂或分离的制剂，或者在不同的时间施用，条件是，在该治疗方案中，至少在一定的时间，阿斯匹林和ω-3脂肪酸在患者内同时存在，其浓度使得ω-3脂肪酸能如Serhan等(2002)在J.Exp.Med.，196：1025-1037中所述地被代谢。在一些此类实施方案中，ω-3脂肪酸以部分纯化的天然提取物的形式提供，例如鱼油，而在另一些实施方案中，ω-3脂肪酸可以是一种或多种ω-3脂肪酸，例如C18:3，C20:5或C22:6脂肪酸，特别是二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸的基本上纯的制剂。一种或多种ω-3脂肪酸的基本上纯的制剂是指一种组合物，其中脂肪酸组分是至少90％，至少95％，甚至至少98％的一种或多种ω-3脂肪酸，例如一种或多种指定的ω-3脂肪酸。在配制时加入的非脂肪酸组分，例如赋形剂或其它物质，就决定该脂肪酸组分是否符合所要求的纯度而言，不在考虑之内。
在某些实施方案中，可以使用阿斯匹林之外的其它COX-2抑制剂，例如塞米考昔，罗非考昔，伐地考昔，芦米考昔，艾托考昔，NS-398或帕瑞考昔，与ω-3脂肪酸组合，用来以本文中讨论的各种实施方案的任何一种，治疗或预防粘膜炎。不同的COX-2抑制剂与ω-3脂肪酸的组合可能产生不同亚类或比例的活性ω-3代谢物。
本发明包括式A化合物、式1-46的任何化合物、脂毒素化合物或氧脂素化合物的可药用的盐在本发明的组合物和方法中的应用。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，所考虑的本发明的盐包括Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。
可药用的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。这些溶剂化物的混合物也可以制备。这些溶剂化物的来源可以是结晶用的溶剂，制备或结晶时溶剂中固有的，或是该溶剂的外来物。
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。
可药用的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯，丁羟茴醚(BHA)，丁羟甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
实施例
实施例1.化合物X在治疗仓鼠因急性辐射诱发的口腔粘膜炎中的 效力研究
研究目的：
本研究的研究目的是评价经腹膜内注射给药的化合物X
Figure A20078003448500741
对急性辐射在仓鼠中诱发的口腔粘膜炎的频率、严重性和持续时间的影响。
材料和方法：
物种/品系：       金黄色叙利亚仓鼠/LVG
生理状态：        正常
年龄/实验开始：   5至6周龄动物，体重时体重范围约90g
动物供应商：      Charles River Laboratories
数目/性别：       32只雄性
随机化：          在治疗或辐射前，将动物前瞻性地随机分成4
                  个治疗组，每组8只。
施用试验品：
服药途径和方法：  腹膜内注射
给药频率和时间：  一天一次，有一组一天2次
给药剂量：        0.5、5和50μg，每日1次；5μg/Kg，每日2次
给药体积：        5ml/Kg(～0.45ml/每只仓鼠)
实验设计：
32只叙利亚金黄色仓鼠在其左颊窝施加剂量为40Gy的急性辐射。进行此操作时先将动物麻醉，翻转其左颊窝，同时用铅屏障保护动物的其余部分。试验物质如表3中详述地每天腹膜内注射1次或2次。在辐射前一天(-1天)开始用药，继续到第15天，包括辐射的当天(第0天，辐射前30分)。从第6天开始临床评价粘膜炎，每隔1天继续评价，直至第28天。
表3.研究设计
  组号   动物数目   治疗   治疗方案＊   体积(mL)
  1   8只雄性   赋形剂对照样   每日1次第-1至15天   5ml/kg
  2   8只雄性   化合物X0.5ug/kg   每日1次第-1至15天   5ml/kg
  3   8只雄性   化合物X5ug/kg   每日1次第-1至15天   5ml/kg
4 8只雄性 化合物X50ug/kg   每日1次第-1至15天   5ml/kg
  5   8只雄性   化合物X5ug/kg   每日2次第-1至15天   5ml/kg
粘膜炎诱发：
粘膜炎是用在第0天向所有动物施加单剂量辐射(40Gy/剂量)来诱发。在21cm的焦距处用160KV电势(18.75-ma)源产生辐射，用3.0mmAl过滤系统强化。辐射目标是左颊窝粘膜，速度1.32Gy/分。在辐射之前，通过腹膜内注射氯胺酮(160mg/kg)和赛拉嗪(8mg/kg)将动物麻醉。翻转出左颊窝，将其固定并用铅屏障隔离。
粘膜炎评分：
从第6天开始，之后每隔一天继续(第8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28天)，将每只动物照相并评价粘膜炎等级。要测定的参数包括粘膜炎等级，重量变化和存活率。为评价粘膜炎，将动物用吸入麻醉剂的方法麻醉，翻转出左颊窝。通过与被认可的分级照片作比较，对粘膜炎目测评分，正常情形为0，严重溃疡为5(临床评分)。按照描述性的名词，这一等级评分的定义如下：
分数：描述
0     颊窝完全健康。无红斑或血管扩张。
1    轻度至重度红斑和血管扩张。无粘膜糜烂。
2    重度红斑和血管扩张。粘膜表面糜烂，留下裸露区。粘
     膜点彩减少。
3    在一个或多个部位形成灰白色溃疡。溃疡由于假膜而可
     以是黄/灰色。溃疡的累积大小应等于颊窝的约1/4。严重
     的红斑和血管扩张。
4    溃疡的累积大小应等于颊窝的约1/2。失去柔韧性。严重
     的红斑和血管扩张。
5    基本上全部颊窝均有溃疡。失去柔韧性(只能从口中翻
转出部分颊窝)。
等级1-2被认为代表疾病的轻度阶段，而3-5被认为代表中度至重度粘膜炎。在这一初步的临床评分之后，用标准化的技术对每只动物的粘膜拍照。在实验结束时，将胶片显影并将照片随机编号以便盲评。然后，两名独立的受训练的观察人员用上述的评分标准以盲评方式将照片分级。对于每张照片，实际的盲评分数以评价者的分数的平均值为基础。只对得自这一盲评的照片评价的分数进行统计分析并报道在最终研究报告中。
粘膜炎评价：
使用盲评的照片，从第6天开始对粘膜炎的等级打分，然后每隔一天，一直到并包括第28天。根据以下参数，与赋形剂对照样比较，分析各种药物治疗对粘膜炎的影响：
各组中仓鼠发生重度粘膜炎(分数≥3)的天数的差别
每天(评价日)对动物评分，将各药物治疗组中盲评的粘膜分数≥3的动物的数目与赋形剂对照组比较。在逐日和累积的基础上分析差别。用卡方分析法测定的药物治疗组中此分数的仓鼠数目统计显著性地低于对照组时，认为治疗是成功的。
每日粘膜炎分数等级总和的差别
对于每个评价日，利用非参数秩和分析法，将赋形剂对照组的分数与治疗组比较。当治疗组在第6-28天中有2天或更多天中的分数统计显著性地降低时，认为治疗成功。
当评价试验药物对粘膜炎消退的影响，将试验和对照样的愈合时间作比较。消退被定义为溃疡损伤不存在(分数＜3)。
体重：
研究期间每天对每只动物称重并记录其存活情况，以便评价各治疗组间动物体重的可能差别，作为由治疗药物引起的粘膜炎严重性和/或可能的毒性的指示。
数据分析和报道：
治疗组之间的统计差别用Student t-试验、Mann-Whitney U试验和卡方分析测定，临界值0.05。预期可能发生最高达10％的动物死亡，主要是施用麻醉剂的结果。然而，预期在第28天保持存活的动物的数目(每个治疗组6只)被认为是统计评价可接受的。
图1表示在服用化合物X后，与对照样相比，具有分数3或更高分的天数的卡方分析。数据特别表明，与对照样相比，5μg/Kg和50μg/Kg剂量组的3或更高临床分数的天数减少。5μg/Kg和50μg/Kg剂量组与对照组比较，分别显示出40％和30％的降低。
参考文献并入
本文中提到的所有出版物和专利都被全文并入作为参考，就像各单独的出版物或专利被专门和逐个指出作为参考文献并入一样。在有冲突的情形，将以本申请，包括其中的任何定义，为准。
等价物
虽然已经讨论了本发明的具体的实施方案，但以上的说明书是示例说明性而不是限制。对于本领域技术人员，经阅读本说明书和下面的权利要求之后，本发明的很多变型将变得显而易见。本发明的全部范围应参照权利要求，及其等价物的全部范围，以及说明书及这些变型来决定。

Claims (14)

1.一种抑制接受化疗或放疗的患者中粘膜炎发展的方法，包括对该患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。
2.权利要求1的方法，其中该式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物是与化疗或放疗的一起施用。
3.一种治疗患者的粘膜炎的方法，包括对患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。
4.一种促进接受与患粘膜炎风险增加有关的治疗方案的患者存活的方法，包括向患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。
5.权利要求4的方法，其中式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物与所述的治疗方案一起施用。
6.一种治疗接受化疗或放疗的患者中粘膜组织的溃疡或坏死的方法，包括向该患者施用一种式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中式A化合物，式1至46的任何化合物，脂毒素化合物或氧脂素化合物选自式1至46或式50至115的任何化合物。
8.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中该化合物是化合物X，
Figure A2007800344850002C1
或其可药用的盐。
9.一种抑制接受化疗或放疗的患者中发展粘膜炎的方法，包括对该患者施用阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合。
10.权利要求9的方法，其中阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合与化疗或放疗一起施用。
11.一种治疗患者的粘膜炎的方法，包括对患者施用阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合。
12.一种促进接受与患粘膜炎风险增高有关的治疗方案的患者存活的方法，包括对患者施用阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合。
13.权利要求12的方法，其中阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合与所述的治疗方案一起施用。
14.一种治疗接受化疗和放疗的患者中粘膜组织的溃疡或坏死的方法，包括对患者施用阿斯匹林和ω-3脂肪酸的组合。
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