BRPI0714562A2

BRPI0714562A2 - composiÇÕes e mÉtodos para o tratamento de mucosites

Info

Publication number: BRPI0714562A2
Application number: BRPI0714562-4A
Authority: BR
Inventors: Eric Schwartz; Per Gjorstrup
Original assignee: Resolvyx Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-07-19
Filing date: 2007-07-19
Publication date: 2013-04-02
Also published as: ZA200900388B; US20100035989A1; RU2009101324A; EP2049099A1; CA2658361C; MX2009000657A; CN101528218A; WO2008011085A1; SG173397A1; CA2658361A1; JP2009545527A; AU2007275658B2; AU2007275658A1; KR20090040323A; IL196465A0

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE MUCOSITES A invenção esta relacionada a métodos de tratar mucosite, compreendendo administrar um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina.

Description

"COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE MUCOSITES" Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício da prioridade ao pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/831.866, editado em 19 de julho de 2006, pedido esse que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Antecedentes

Mucosite é uma complicação freqüente e incapacitante decorrente da quimioterapia e/ou radioterapia intensivas. A mucosite oral é a conseqüência de um efeito tóxico direto ao epitélio orofaringeal por meio dos agentes quimioterapêuticos, terapia por radiação, ou uma combinação das duas abordagens no tratamento de câncer. Dependendo da localização do câncer, são comuns lesões similares no esôfago em seguida à terapia de radiação para câncer de pulmão, ou no reto em seguida da terapia do câncer de próstata, as quais são especificamente referidas como esofagite e prostatite, respectivamente. Ver, por exemplo, S.T. Sonis, Nature Reviews, 2004, 277-284. A ruptura da mucosa oral, em casos graves com ulcerações, leva comumente a dor debilitante que influencia o ato de comer e freqüen- temente cria uma necessidade quanto a analgésicos opióides. Uma grave ameaça ao paci- ente é que a ruptura do equilíbrio biológico na cavidade oral concede repentinamente aos microorganismos oportunistas o potencial de se tornarem patogênicos, culminando em com- plicações sistêmicas incluindo sépse. De fato, em pacientes condicionados para transplante de células tronco hematopoiéticas (HSCT)1 a mucosite oral está associada com um aumen- tado risco de morte no intervalo de 100 dias. Os aumentados custos do gerenciamento clíni- co para os pacientes afetados devido a mais dias febris, prolongamento do tempo de hospi- talização e dependência de nutrição parenteral. Pesquisas quanto aos específicos fatores de risco ao paciente têm sido inconclusivos, mas tem se estabelecido uma ligação entre o tipo e a intensidade da terapia. Embora a recuperação completa possa ser aparentemente con- seguida, a biologia mucosal subjacente pode ser permanentemente alterada reduzindo po- tencialmente o limiar quanto a mucosite oral na terapia por recidiva.

A mucosite oral é comumente classificada usando a escala NCI CTC para eventos adversos provocados por fármacos: pacientes com grau de mucosite oral 3 e 4 freqüente- mente desenvolve complicações que põem a vida em risco.

Um outro fator complicador da mucosite oral é que ela freqüentemente se torna complicação dose-limitante que leva a uma quimioterapia/radioterapia menos intensa, redu- zindo possivelmente a taxa de sobrevivência dos pacientes afetados. Em muitos casos pode ser esperado que a mucosite oral será um fator dose-limitante no desenvolvimento das mais recentes combinações terapêuticas citorrredutoras mais agressivas que possam levar a ta- xas de cura maiores.

As lesões provocadas pela mucosite são caracterizadas pela atrofia do epitélio e ul- cerações com sangramento e a patobiologia subjacente é um processo complexo que atra- vés de uma seria de eventos, agora divididos descritivamente em quatro fases, em última análise objetiva as células tronco epiteliais e a capacidade delas em manter uma barreira mucosal intacta. A mucosite oral é uma biologia complexa não limitada ao epitélio. Nos es- tágios iniciais, o componente inflamatório celular está limitado aos macrófagos residentes. Os danos DNA iniciais e liberação de ROS (espécies oxigênio-reativas) levam a ativação de diversos fatores de transcrição: p53, NF-kB, e membros da família do fator de transcrição API1 com possivelmente NF-kB como o mais importante. A produção resultante das citocinas pro-inflamatórias (TNFalpha, IL-I) e metaloproteinases, e IL-6 juntos com um possível deslo- camento nos sinais pro- e anti-apoptótico (ΒΑΧ e BCL)) estimulam danos precoces ao tecido conectivo e endotelial, e a vasodilatação, que por sua vez melhora a entrega de fármacos citotóxicos, radicais livres e outros mediadores endógenos prejudiciais à mucosa, iniciando desse modo a fase seguinte.

A segunda fase é caracterizada pela inibição da replicação das células epiteliais basais. Como o epitélio orofaringeal é um dos tecidos do organismo com a maior taxa de regeneração celular, uma reduzida atividade celular basal não pode mais sustentar uma aumentada demanda acelerada ainda mais pela morte tóxica da célula epitelial, levando à morte e colapso das células epiteliais da barreira mucosal com formação de ulceração. Exis- te também uma significativa sobrerregulação precoce da cox-2. Fibroblastos ativos, através de API, liberam MMPs que se somam ao colapso tecidual. Na terceira fase da formação da ulceração, as bactérias são deixadas penetrar na submucosa, amplificando ainda mais a resposta pro-inflamatória e a formação da ulceração através da resposta imuno à coloniza- ção da bactéria. Em uma quarta fase e final, ocorre a cura espontânea. Normalmente, a mu- cosite oral reverte rapidamente após o término da terapia de câncer.

Atualmente, as opções de tratamento para a mucosite oral induzida pela terapia do câncer são muito limitadas e a maioria dos pacientes recebem apenas terapia de apoio. De fato, a mucosite oral representa uma importante complicação a ser controlada a fim de tratar de forma bem sucedida os pacientes que sofrem de câncer.

Sumário da Invenção

A presente invenção proporciona métodos de tratar ou prevenir mucosite. Tal mu- cosite pode ser induzida por quimioterapia ou terapia por radiação, e o tratamento pode in- cluir melhorar as taxas de sobrevivência mediante reduzir a incidência da mucosite induzida por terapia, mediante administrar um composto da invenção.

Descrição Detalhada dos Desenhos

A Figura 1 mostra a análise Chi-quadrado dos dias com uma pontuação de 3 ou maior após a administração do composto X versus controle.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção proporciona um método de tratar ou prevenir mucosite com- preendendo administrar um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3. Mucosite, para os propósitos desse pedido, se refere a danos mucosais induzidos ou associados com a administração de radiação ou de fármacos (quimioterapia) para o tratamento do câncer e doenças correlatas. A mucosite tipicamente se manifesta como ulcerações, necrose tecidual, e atrofia das membranas mucosas em qualquer lugar ao longo do trato digestivo, desde a boca até o anus. Por exemplo, os pre- sentes métodos podem ser usados para tratar ulcerações e necrose tecidual associadas com a terapia por radiação e/ou quimioterapia.

A presente invenção proporciona um método de prevenir o desenvolvimento da mucosite induzida por quimioterapia ou terapia por radiação, compreendendo administrar um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3. Em certas modalidades, um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma com- binação de aspirina e um ácido graxo omega-3 é administrada em conjunto com quimiotera- pia ou terapia por radiação.

A presente invenção proporciona um método de melhorar as taxas de sobrevivência mediante reduzir a incidência de mucosite induzida por terapia compreendendo administrar um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3. A taxa de ameaça de vida provocada pela mucosite grave, grau 4 na escala WHO1 pode ser esperada ser reduzida desde uma incidência média de 60% em pacientes não tra- tados, para 20% ou menos em pacientes que recebem um tratamento individual.

Compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula A,

χ ν \ Zq1V1 Hv3-W-G'

^ J

em que:

cada um de W e Y' é uma ligação ou um encadeamento independentemente selecionados de um anel contendo até 20 átomos ou uma cadeia de até 20 átomos, com a condição de que WeY' podem independentemente incluir um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, adicionalmente com a condição de que WeY' podem independentemente incluir um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio. alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, ou sulfonila, adicionalmente com a condição de que W e Y7 possam independentemente conter um ou mais anéis carboxíclico, heteocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e adicionalmente

R1001 Rif

com a condição de que quando o' é O, e V1 é N r , Y' está conectado a V1 por

meio de um átomo de carbono;

R1»1 β* rT F V

V1 é selecionado de

R8 H,MS

|

R* ou R* ^001

em que quando q' é 0 e V3 é uma ligação, n' é 0 ou 1 ; de outro modo n' é 1;

,•oai R*' ^ .

X. .a ^Oc

V2 é selecionado de uma ligação, ♦ ou Riac" M ou

r>->eei

10

em que

L1 é selecionado de -C(R1003)(R1004)-, em que cada um de R1003 e R1004 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila, alcoxila, arila ou heteroarila, ou R1003 e R1004 sao conectados juntos para formar um anel

R1001 Ra'

carbocíclico ou heterocíclico; quando V3 é , L' é adicionalmente

selecionado de W'; e n' é 0 ou 1 ;

aTV X

V3 é selecionado de uma ligação ou ,em que:

cada R1001and R1002 é independentemente para cada ocorrência selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, alquilarila, alcoxila, ou halo, em que

a referida fração contendo alquila ou arila está opcionalmente substituída com até 3 substituintes independentemente selecionados;

cada um de Ra e Rb é independentemente para cada ocorrência selecionado de — OR' ou — N(R')2, ou Ra e Rb adjacentes são tomados juntos para formar um anel epóxido having a configuração eis ou trans, em que cada R1 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila, aminoacila, aminocarbonila, alcoxila carbonila, ou um grupo protetor;

PJ1082

ι »

R DfOii

ou quando V1 é n e V2 é

R1002 e Rb são ambos hidrogênio;

X' é selecionado de -CN1 -C(NH)N(R")(R"), -C(S)-A', -C(S)R", -C(O)-A, -C(O)-R", - C(O)-SR", -C(O)-NH-S(O)2-R", -S(O)2-A, -S(O)2-R", S(0)2N(R")(R"). -P(O)2-A', -PO(OR")-A', - tetrazol, alquiltetrazol, ou -CH2OH1 em que

A' é selecionado de -OR", -N(R")(R") ou -OM';

cada R" é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, arila, arilalquila,

heteroarila, heteroarilalquila ou uma molécula lábil detectável, em que qualquer fração contendo alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com até 3 substituintes independentemente selecionados; e M' é um cátion;

G' é selecionado de hidrogênio, halo, hidroxila, alquila, arila, arilalquila, heteroarila,

heteroarilalquila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido ou uma molécula lábil detectável, em que qualquer fração contendo alquila, arila ou heteroarila está opcionalmente substituída com até 3 substituintes independentemente selecionados;

o'é O, 1, 2, 3, 4, ou 5;

p'éO, 1,2, 3, 4, ou 5; q' é O, 1, ou 2; e o'+p'+q' é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; em que:

se V2 é uma ligação, então q' é O, e V3 é uma ligação;

R100, R*' R1T

se V3 é , então o' é O, V1 é \ ^ Λ p' é 1 e V2 é

qualquer dupla ligação acíclica pode estar em uma configuração eis ou uma configuração trans ou estar opcionalmente substituída por uma tripla ligação; e

qualquer uma parte x ' ' do composto, se presente, está 10

opcionalmente substituída por

ou uma parte

do composto, se presente, está opcionalmente substituída por ~ x ,em que Q'

representa um ou mais substituintes e cada Q' é independentemente selecionado de halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, ariloxila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amino, hidroxila, ciano, carboxila, alcoxicarboniloxila, ariloxicarboniloxila ou aminocarbonila.

Em certas modalidades, V1 é selecionado de

RiqoiR*

\ yXs^v

/

OU

Em certas modalidades, V2 é selecionado de uma ligação,

, ou

pj1 ©EM

Em certas modalidades, quando q' é 0 e V3 é uma ligação, n' é 0 ou 1; de outro modo n'é 1.

Em certas modalidades, p' é 0, 1, 2, 3, ou 5. Em certas modalidades, q' é 0 ou 1.

Em certas modalidades, se Vi é

oOCn

é 1 ou 2, o'+p' é 1 ou 2, V2 é

então o' é 0 ou 1, p'

e V3 é uma ligação. Em certas modalidades, se V1 é , então o' é 3, 4 ou 5, p' é 0, 1 ou

2, o'+p' é 4 ou 5, e V2 é uma ligação.

Em certas modalidades, se V2 é uma ligação, então o' é 0, 3, 4 ou 5; p' é 0, 1, 2 ou 5, o'+p' é 4 ou 5, q' é 0, e V3 é uma ligação.

Em certas modalidades, cada um de W' e Y' é independentemente selecionado de uma ligação ou alquila ou heteroalquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de alquenila, alquinila, arila, cloro, iodo, bromo, flúor, hidroxila, amino, ou oxo.

Compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 1,

Carbonos a' e b' são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla

ligação;

Carbonos c' e d' são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla

ligação;

Re, Rf, e Rg são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, acila (por exemplo, alcoxiacila, aminoacila), aminocarbonila, alcoxicarbonila, ou silila;

Rh, Ri e Rj são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila, arila ou heteroarila;

I é selecionado de -C(O)-E, -SO2-E, -PO(OR)-E1 onde E é hidroxila, alcoxila, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, ou arilamino; e R é hidrogênio ou alquila;

J, L e H são encadeamentos independentemente selecionados de um anel contendo até 20 átomos ou uma cadeia de até 20 átomos, com a condição de que J1LeH podem independentemente incluir um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e adicionalmente com a condição de que J, L e H podem independentemente incluir um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, e sulfonila, e adicionalmente com a condição de que

em que J, L e H possam também conter um ou mais anéis carboxíclico, heteocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e com a condição de que o encadeamento J está conectado ao grupo C(R)OR adjacente por meio de um átomo de carbono;

G é selecionado de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamíno, acilamino, ou carboxamido; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto é formado mediante derivação E, em que E é -OM, onde M é um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, Na, K, Mg, e Zn.

Em certas modalidades, um composto de Fórmula 1 é representado pela Fórmula

2,

J3Rf

OR3

em que

E, Re, Rf, e Rg são como definidos acima.

Compostos representativos de Fórmula 2 incluem:

OHt

OCH1

OH

Em certas modalidades, um composto de Fórmula 1 é representado pela Fórmula

3,

om

em que

E, Re, Rf, e Rg são como definidos acima. Em certas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto é formado mediante derivação E, em que E é -OM1 onde M é um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, Na1 K, Mg, e Zn. Compostos representativos de Fórmula 3 incluem:

'OCNs

QCHiIj

'OCH1

OH

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 4,

V

.OP1

O^i

em que

A é H ou -OP4;

P1, P2 e P4 cada um individualmente m é um grupo protetor ou átomo de hidrogênio; R1 e R2 cada um individualmente é um grupo alquila, alquenila, ou alquinila

ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, um grupo alquilarila ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, um átomo de halogênio, um átomo de hidrogênio;

Z é -O(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(O)H, -C(NH)NRcRc, -C(S)H, -C(S)ORd, -C(S)NRcRc, - CN, preferivelmente um ácido carboxílico, éster, amida, tioéster, tiocarboxamida ou uma nitrila;

cada Ra, se presente, é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila (C1- C6), alquenila (C2-C6), alquinila (C2-C6), cicloalquila (C3-C8), cicloexila, cicloalquilalquila (C4-C11), arila (C5-C10), fenila, arilalquila (C6-C16), benzila, heteroalquila de 2-6 membros, heterociclila de 3-8 membros, morfolinila, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila, heterociclilalquila de 4-11 membros, heteroarila de 5-10 membros e heteroarilalquila de 6-16 membros;

cada Rb, se presente, é um grupo adequado independentemente selecionado de

=0, -ORd, (C1-C3) haloalquiloxila, -OCF3, =S1 -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc1 halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN3 -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd1 -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd1 -OS(O)2Rd1 -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, - C(O)NRcRc, -C(NH)NRcR0, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, - OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc1 -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, -[NHC(0)]nRd, -[NRaC(0)]nRd, - [NHC(0)]n0Rd, - [NRaC(0)]n0Rd, [NHC(0)]nNRcRc, -[NRaC(0)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc e - [NRaC(NRa)]nNRcRc;

cada Rc, se presente, é independentemente um grupo protetor ou Ra1 ou, alternativamente, dois Rc tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma hatericiclila ou heteroarila de 5 a 8 membros que inclui opcionalmente um ou maé heteroátomos adicionais e opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes adequados grupos Ra ou Rb;

cada η independentemente é um inteiro de O a 3; cada Rd independentemente é um grupo protetor ou Ra; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 5,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que P3 é um grupo protetor ou átomo de hidrogênio; e Pi, P2l Ri e Z são como definidos acima na Fórmula 4.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 6,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que cada X representa hidrogênio ou tomados juntamente ambos os grupos X representam um metileno substituído ou não substituído, um átomo de oxigênio, um átomo N substituído ou não substituído, ou um átomo de enxofre tal que um anel de três membros seja formado; e P1, P2, P31 R1 e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 7,

7

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Carbonos e' e f são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla ligação, e quando carbono e' está conectado a carbono f através de uma dupla ligação a estereoquímica é eis ou trans;

Carbonos g' e h' são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla ligação e quando carbono g1 está conectado a carbono h1 através de uma dupla ligação a estereoquímica é eis ou trans; m é O ou 1 ;

T' é hidrogênio, alquila (C1-C6), alquinila (C2-C6), alquinila (C2-C6), arila (C5-C14), arilalquila (C6- C16), heteroarila de 5-14 membros, heteroarilalquila de 6-16 membros, ou - CH=CHCH2CH3;

T é -(CH2)q- ou -(CH2)q-O-, onde q é um inteiro de O a 6; Z' é alquileno (C1-C6) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 de iguais ou

diferentes átomos de halogênio, -(CH2)p-O-CH2- ou -(CH2)m-S-CH2-, onde ρ é um inteiro de O a 4;

R11, R12 e R133 cada um individualmente é um grupo alquila, alquenila, ou alquinila ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, um grupo arila substituído ou não substituído, um grupo alquilarila ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, um átomo de halogênio, -CH2R14, -CHR14R14, -CR|4RHR14, ou um átomo de hidrogênio;

R14 é independentemente para cada ocorrência selecionado de -CN, -NO2 ou halogênio;

P1, P2, P3, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 8,

10

15

20

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

a estereoquímica da ligação do carbono i' ao carbono j' é eis ou trans;

m é 0 ou 1 ;

D' é CH3, -CH=CHCH2U ou -CH=CHCH2CH2A;

U é um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, alcoxila, ariloxila, alquila carbonila, arilearbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, alcoxicarboniloxila, e ariloxicarboniloxila, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído;

A é H ou -OP4;

Pi, P2, P4, Ri, R2 e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 9,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Carbonos k' e í são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla

ligação;

a estereoquímica da dupla ligação do carbono m' ao carbono n' é eis ou trans; m é O ou 1;

D é -CH3 ou -CH=CHCH2CH3;

P1, P2, P3, R1i X, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 10, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Pi, P2, P3, Ri e Z são como definidos acima; e

Q representa um ou mais substituintes e cada Q individualmente, se presente, é um átomo de halogênio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, alcoxila, ariloxila, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, amino, hidroxila, ciano, carboxila, alcoxicarboniloxila, ariloxicarboniloxila ou aminocarbonila, ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 11,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Pi, P2, P3, Ri, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que P1, P2, P3, Q, Ri e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles

11

de Fórmula 12,

de Fórmula 13, P, D.

ν-2

ν

PiO-

13

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Pi, P2, Ri, R2, U, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 14,

Au

»

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Pi, P2, Ri, R2, Q, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 15,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Pi, P2, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 16,

16 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que' P1 e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 17,

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Carbonos o' e p' são conectados por meio de uma ligação simples ou dupla; Carbonos q' e r' são conectados por meio de uma ligação simples ou dupla; e P1, P2, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 18,

% OPj

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

a estereoquímica da dupla ligação do carbono s' ao carbono t' é eis ou trans; a estereoquímica da dupla ligação do carbono u' ao carbono v' é eis ou trans; e P1, P2, R1, R2, e Z são como definidos acima.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 19,

OP2

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que

Carbonos w' e x' são conectados por meio de uma ligação simples ou dupla; Carbonos y' e z' são conectados por meio de uma ligação simples ou dupla; e P1, P2, e Z são como definidos acima.

Em certas modalidades de Fórmulas 4 a 19, cada Rb , se presente, é um grupo adequado independentemente selecionado de =0, -ORd1 haloalquiloxila (C1-C3), -OCF3, =S1 -SRd1 =NRd1 =NORd1 -NRcRc1 halogênio, -CF3l -CN1 -NC1-OCN1-SCN1-NO1 -NO2l =N2l -N3l - S(O)Rd1 -S(O)2Rd1 -S(O)2ORd1 -S(O)NRcRc1 -S(O)2NRcRc1 -OS(O)Rd1 -OS(O)2Rd1 -OS(O)2ORd1 -OS(O)2NRcRc1 -C(O)Rd1 -C(O)ORd1 -C(O)NRcRc1 -C(NH)NRcRc1 -C(NRa)NRcRc1 -C(NOH)Ra1 - C(NOH)NRcRc1 -OC(O)Rd1 -OC(O)ORd1 -OC(O)NRcRc1 -OC(NH)NRcRc1 -OC(NRa)NRcRc1 - [NHC(O)JnRd1 -[NRaC(0)]nRd, -[NHC(0)]n0Rd, [NHC(0)]nNRcRc, -[NRaC(0)]nNRcRc, - [NHC(NH)]nNRcRc e -[NRaC(NRa)JnNRcRc.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 20,

,CO..R

10

30

QP

Formula 21,

Formula 22,

PO op

r

oi» 22 '

Formula 23,

PO

OCW

Formula 24,

\

<

OP

OOift

24

Formula 25, OOaR

PO IS

Formula 26,

Formula 27,

ou Formula 28,

CCjft

COvR

COiR

ís 0^ , ou quaisquer sais

farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer dos acima, em que

cada P é individualmente selecionado de H ou um grupo protetor; e R é H, alquila C^6 (por exemplo, metila, etila, glicerol), C2-6alquenila ou C2-6alquinila. Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 29,

Ri 01, -Oi

X. -

D^ s A-f

W,

OH

Il 2

R »53 Oh

29

e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que:

D1-Ei e F1-G1 são independentemente -C=C- ou -C eis ou trans; Rioi> R102 e R103 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila (C1- C4), straight- chained ou branched alquila, alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), alcoxila (C1-C4), -CH2R104 . -CHR104RIO4 S -CR104R104R104 ; cada R104 é independentemente selecionado de CN, -NO2 e halogênio;

W1 é selecionado de -R105, -OR105, -SR105 e -NR105R105;

cada R105 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila (C1-C6), alquinila (C2-C6) ou alquinila (C2-C6) opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, arila (C5-C14) opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, fenila opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R1 arilalquila (C6-C16) opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R, heteroarila de 5-14 membros opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R1 heteroarílalquila de 6-16 membros opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes R grupos e uma molécula lábil detectável;

A1 é selecionado de alquileno (C1-C6) opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 dos iguais ou diferentes átomos de halogênio, -(CH2)m-O-CH2- e -(CH2)m-S-CH2-, onde m é um inteiro de O a 4;

X1 é selecionado de -(CH2)n- e -(CH2)n-O-, onde η é um inteiro de O a 6;

Y1 é selecionado de hidrogênio, alquila (C1-C6), alquinila (C2-C6), ou alquinila (C2- C6), opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R1Oo. arila (C5-C14) opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R10o, fenila, opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R10o. arilalquila (C6-C16) opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R10o, heteroarila de 5-14 membros opcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R100, heteroarílalquila de 6-16 membrosopcionalmente substituída com um ou mais dos iguais ou diferentes grupos R10o, e uma molécula lábil detectável;

cada R10O é independentemente selecionado de um grupo eIetronegativo, =O, -ORal, haloalquiloxila (C1-C3), =S, -SRa1, =NRal, =NONRal, -NRclRcl, halogênio, ,-CF3, -CN3 -NC, - OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ral, -S(O)2R3', -S(O)2ORa1. -S(O)2NRc1Rc1, -OS(O)Ral, -OS(O)2Ra1, -OS(O)2ORa1, -OS(O)2NRc1Rc1, -C(O)Ra', -C(O)ORa1, -C(O)NR01Rc1, - C(NH)NR01Rc1, -OC(O)Ral, -OC(O)ORa1, -OC(O)NRc1Rc1, -OC(NH)NRc1Ro1, -NHC(O)Rc1, - NHC(O)ORa', -NHC(O)NRc1Rc1 e -NHC(NH)NRc1Ro1 ;

cada Ra' é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4) ou alquinila (C2-C4); e cada R0' é independentemente um Ra' ou, alternativamente, RolRcl tomados

juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de 5 ou 6 membros.

Em certas modalidades de Fórmula 29, quando Xi-Yi is -CH2CH3, então pelo menos um de R101, R102 ou R103 is otherthan hidrogênio. Em certas modalidades, um composto de Fórmula 29 é representado pela Fórmula

30,

R101

D1-Ei A1 W1

fVS^xN1

OH

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmulas 31 to 37

Rioe

106

Ri 06

H OH

106

rKB

H* PH O

Ί06

H OH

107

34

e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que

R106 é -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2 ou -NHCH2CH3; e R107 é ou

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 38, em que

Carbonos aa' e bb' são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla

ligação;

Carbonos cc' e dd' são conectados por meio de uma dupla ligação ou uma tripla

ligação;

E é hidroxila, alcoxila, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, ou arilamino; Rh, Ri e Rj são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila,

alquinila, perfluoroalquila, arila ou heteroarila;

R4 é selecionado de hidrogênio, alquila, perfluoroalquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila;

R5 é selecionado de i-iv como a seguir: i) CH2CH(R6)CH2, onde R6 é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila, arila, heteroarila, flúor, hidroxila ou alcoxi; ii) CH2C(R6R7)CH2, onde R6 e R7 são cada um independentemente alquila, alquenila, alquinila, perfluoroalquila, arila, ou flúor, ou R6 e R7 sao conectados juntos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico; iii) CH2OCH2, CH2C(O)CH2, ou CH2CH2; ou iv) R5 é um anel carboxílico, heterocíclico, arila ou heteroarila; e R8 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila,

alquinila, perfluoroalquila, alcoxila, arila ou heteroarila, ou R8 e R9 sao conectados juntos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico;

ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em certas modalidades R8 e R9 são hidrogênio. Em certas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto é

formado mediante derivação E, em que E é -OM, onde M é um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, Na, K, Mg, e Zn.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmulas 39-44, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que Re, Rf, E, Ri1 R5, R8 e R9 são como definidos acima. Compostos representativos de Fórmulas 39, 41, e 43 incluem:

5

Em certas modalidades, um sal farmaceuticamente aceitável do composto é formado mediante derivação E1 em que E é -OM1 onde M é um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, Na, K, Mg, e Zn.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção incluem aqueles de Fórmula 46,

ou um seu sal ou prodroga farmaceuticamente aceitável, em que:

cada = independentemente designa uma dupla ou tripla ligação; R1, R2, e R3 são cada um independentemente OR, OX1, SR, SX2, N(R)2, NHX3, NRC(O)R1 NRC(O)N(R)2, C(O)OR, C(O)N(R)2, SO2R, NRSO2R, C(O)R, ou SO2N(R)2;

cada R é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um alifático C^6, um anel de 3-8 membros saturado, parcialmente insaturado, ou anel arila possuindo de 0-4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou;

dois R sobre o mesmo nitrogênio são tomados juntos com o nitrogênio para formar um anel heterociclila ou heteroarila de 5-8 membros possuindo de 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre;

cada X1 é independentemente um adequado grupo protetor hidroxila; cada X2 é independentemente um adequado grupo protetor tiol; cada X3 é independentemente um adequado grupo protetor amino; e R4 é NRC(O)R, NRC(O)N(R)2, C(O)OR, C(O)N(R)2, SO2R, NRSO2R, C(O)R, ou SO2N(R)2.

Os compostos acima (por exemplo, compostos de Fórmula A ou Fórmulas 1 a 46) são conhecidos serem úteis no tratamento ou prevenção de inflamação ou doença inflamatória. Exemplos de tais compostos são revelados nas patentes e pedidos apresentados a seguir: US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423, US 2005/0228047, US 2005/0238589 e US2005/0261255. Esses compostos são adequados para uso nos métodos da presente invenção.

Outros compostos úteis nessa invenção são compostos que são variantes quimicamente similares a qualquer dos compostos de Fórmula A ou de Fórmulas 1 a 46 apresentadas acima. O termo "variantes quimicamente similares" inclui, mas não está limitado a, a substituição de diversas frações com bioésteres conhecidos; substituição dos grupos terminaos de um dos compostos acima com um correspondente grupo terminal de qualquer outro composto acima, modificação da orientação de qualquer dupla ligação em um composto, a substituição de qualquer dupla ligação com uma tripla ligação em qualquer composto, e a substituição de um ou mais substituintes presentes em um dos compostos acima com um correspondente substituínte de qualquer outro composto.

Compostos Iipoxina adequados para uso nessa invenção incluem aqueles de

Fórmula:

^soe Y301

»

em que:

X é R301 , OR301, ou SR301; R301 é

(a) um átomo de hidrogênio; (b) uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia

linear ou ramificada;

(c) uma cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono;

(d) uma aralquila de 7 a 12 átomos de carbono;

(e) fenila;

(f) fenila substituída

em que Zi, Ziil Ziiil Ziv e Zv são cada um independentemente selecionados de -NO2, - CN, -CX=O)-R30i, -SO3H, um átomo de hidrogênio, halogênio, metila, -ORx, em que Rx é de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e hidroxila, em que quando qualquer de Zi, Zii, Ziii, Ziv, ou Zv é C(=O)-R30i, os referidos Zil Zii, Ziiil Ziv, ou Zv não estão substituídos com um outro C(=0)-R3oi,

(g) uma molécula lábil detectável; ou

(h) uma alquenila de cadeia linear ou ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive;

Q1 é (C=O), SO2 ou (CN), com a condição de que quando Q1 é CN, então X é

ausente;

Q3 e Q4 são cada um independentemente O, S ou NH; um de R302 e R303 é um átomo de hidrogênio e o outro é: (a)H;

(b) uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada;

(c) uma cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive;

(d) uma alquenila de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; ou

(e) RkQ2Ri em que Q2 é -O- ou -S-; em que Rk é alquileno de O a 6 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada e em que R1 é alquila de O a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada, com a condição de que quando R1 é O, então R1 é um átomo de hidrogênio;

(b) uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada;

(b) uma alquila de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadeia linear ou ramificada;

em que Y301 é -OH, metila, -SH, uma alquila de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadeia linear ou ramificada, uma alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, ou (CH)p(Z)q, onde p+q=3, p=0 a 3, q=0 a 3 e Z é ciano, nitro ou um halogênio; e T é O ou S; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Compostos Iipoxina adequados para uso nessa invenção incluem aqueles de Fórmulas 51, 52, 53 ou 54:

R304 é (a) H;

R305 6

R306é

(a)H;

, em Zi, Zii, Ziii, Ziv, ou Zv são definidos como acima R318 ^316 ^315 R313 R311 R307Q

0^307 ^317 ^318 R3I6

R3IO Ϊ R312 OR307

(52),

OR307 ΡΪ317

o

R310

R312 OR307

R

319

(53),

OR30/ R317

R314 R312 OR307 (54),

, em que:

cada R307 é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila de cadeia linear, ramificada, cíclica, saturada, ou insaturada, possuindo de 1 a 20 átomos de carbono;

R308, R309. R310. R319, e R320 são independentemente selecionados de:

(a) hidrogênio;

(b) alquila de cadeia linear, ramificada, cíclica, saturada, ou insaturada, possuindo

de 1 a 20 átomos de carbono;

(c) alquila substituída possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, em que a alquila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, alcoxila inferior, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino,

alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxila, carboxamido, carboalcoxila, arila, e heteroarila;

(d) arila ou heteroarila substituídas, em que a arila ou heteroarila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, alcoxila,

halo, arila, heteroarila, carboxila, e carboxamido; e

(e) Z-Y, em que:

Zé selecionado de a alquila de cadeia linear, ramificada, cíclica, saturada, ou

insaturada, possuindo de 1 a 20 átomos de carbono; alquila inferior substituída, em que a alquila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, alcoxila inferior, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxila, carboxamido, carboalcoxila, arila, e

heteroarila; e arila ou heteroarila substituídas, em que a arila ou heteroarila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, alcoxila, halo, arila, heteroarila, carboxila, e carboxamido; e Y é selecionado de hidrogênio; alquila; cicloalquila; carboxila; carboxamido; arila; heteroarila; arila ou heteroarila substituídas, em que a arila ou heteroarila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, alcoxila, halo, arila, heteroarila, carboxila, e carboxamido; e R311 a R318 são independentemente selecionados de:

(a) hidrogênio;

(b) halo;

(c) alquila de cadeia linear, ramificada, cíclica, saturada, ou insaturada, possuindo de 1 a 20 átomos de carbono;

(d) alquila substituída possuindo de 1 a 20 átomos de carbono, em que a alquila

está substituída com um ou mais substituintes selecionados de halo, hidroxila, alcoxila inferior, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, arilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, alquiltio, ariltio, carboxila, carboxamido, carboalcoxila, arila, e heteroarila;

(e) arila ou heteroarila substituídas, em que a arila ou heteroarila está substituída com um ou mais substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, alcoxila, halo, arila, heteroarila, carboxila, e carboxamido; ou

R308 a R320 são independentemente uma ligação que forma uma dupla ligação carbono-carbono, uma tripla ligação carbono-carbono, ou um anel com a cadeia estrutural lipoxina; ou

qualquer dois de R307 a R32O são tomados juntos com os átomos aos quais eles

estão ligados e opcionalmente a 1 a 6 átomos de oxigênio, 1 a 6 átomos de nitrogênio, ou ambos 1 a 6 átomos de oxigênio e 1 a 6 átomos de nitrogênio, para formar um anel contendo de 3 a 20 átomos.

Compostos lipoxina adequados para uso nessa invenção incluem aqueles de Fórmula 55:

R

401

4O2 (55)

,em que:

R4O1 é selecionado de:

HÕ\ Γ ΐη ϊ™ π

■Τ T ** ^^^ÍCH^OR,,,

R413 ftdias HtMb

HO OH

OH R412 O

O I Jj

.3-JL R402 é selecionado de:

Y,nf ^402

(torms ríng)

N;

•üa/nf*

y Λ V ' <06

OH

o O

"423

< D

(forma i-iu) \. κ·

, OU

Χίο β R411, OR411. ou SR411; R411 é

(a) um átomo de hidrogênio;

(b) uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada;

(c) uma cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono;

(d) uma aralquila de 7 a 12 átomos de carbono;

(e) fenila;

Ziv

(f) fenila substituída

em que Zi, Ziil Ziiil Ziv, ou Zv são cada um independentemente selecionados de -NO2, -CN1 -CC=(D)-R411, -SO3H, um átomo de hidrogênio, halogênio, metila, -ORx, em que Rx é de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e hidroxila; em que quando qualquer de Zi, Zii, Ziii, Ziv, ou Zv é C(=0)-R4n, os referidos Zi, Zii, Ziiil Ziv, ou Zv não estão substituídos com um outro C(=0)-R411.

(g) uma molécula lábil detectável; ou

Q1 é (C=O), SO2 ou (CN); Q3 é O, S ou NH;

um de R412 e R413 é um átomo de hidrogênio e o outro é selecionado de:

(a) H;

(b) uma alquila de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; (c) uma cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive;

(e) R431Q2R432 em que Q2 é -O- ou -S-; em que R43I é alquileno de O a 6 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada e em que R43I é alquila de O

a 8 átomos de carbono, inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; R413a β R4i3b são cada um independentemente:

(a) H;

(c) uma cicloalquila de 3 a 6 átomos de carbono, inclusive;

(e) R431Q2R432 em que R431, Q2, e R432 são como definidos acima; R4i4é

(a)H;

(b) uma alquila de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, pode ser de cadeia linear ou ramificada;

R415 é

(a) uma alquila de 1 a 9 átomos de carbono que pode ser de cadeia linear ou

ramificada;

(b) -(CH2)-Ri em que n=0 a 4 e Ri é

(i) uma cicloalquila de 3 a 10 átomos de carbono, inclusive;

(ii) a fenila; ou

w

(iii) fenila substituída 2^ z^ ,em que Zi a Zv são como definidos acima;

(c) R43iQ2R432, em que R431, Q2, e R432 são como definidos acima;

(d) -C( Riii(Riv)-Ri,

em que Riii e Riv são cada um independentemente: (i) um átomo de hidrogênio; (ii) (CH)p(Z)q, em que Z, p, e q são como definidos acima;

(e) a haloalquila de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, e de 1 a 6 átomo de halogênios, inclusive, de cadeia linear ou ramificada;

R4-16 é (a)H;

(c) um halogênio;

um de Y40i ou Y402 é -OH1 metila, ou -SH5 e em que o outro é selecionado de: (a) H;

(b) (CH)p(Z)q onde p+q=3, p=0 a 3, q=0 a 3 e cada Z, independentemente, é ciano,

nitro ou um halogênio;

(c) uma alquila de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadeia linear ou ramificada; ou

(d) uma alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, ou Y40I e Y402 tomados juntos são:

(d) =NH; ou

(e) =O;

um de Y403 ou Y4cm é -OH, metila, ou -SH, e em que o outro é selecionado de:

(a) H;

(b) (CH)p(Z)q em que Z, p, e q são como definidos acima;

(a) =NH; ou

(b) =0;

um de Y40S ou Y406 é -OH, metila, ou -SH, e em que o outro é selecionado de:

(a) H

(b) (CH)p(Z)q em que Z, p, e q são como definidos acima;

(c) uma alquila de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadeia linear ou

ramificada; ou

(d) uma alcoxila de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, ou Y40I e Y402 tomados juntos são: (a) =NH; ou (b) =0;

R42I é

(a)H; ou

(b) alquila de 1 a 8 átomos de carbono;

R422 e R423 são cada um independentemente: * (a) H;

(b) uma hidroxila, ou um tiol;

(c) metila ou halometila; (d) um halogênio; ou

(e) uma alcoxila de 1 a 3 átomos de carbono; R424 e R425 são cada um independentemente: (a) H;

(b) uma hidroxila, ou um tiol;

(c) metila ou halometila;

(d) um halogênio; ou

(e) uma alcoxila de 1 a 3 átomos de carbono; ou

(f) uma alquila ou haloalquila de 2 a 4 átomos de carbono inclusive, que pode ser de cadeia linear ou ramificada; e

R426 é

i

(a) uma fenila substituída

acima;

(b) uma fenoxila substituída " ^v ,em que Zi até Zv são como definidos

acima; ou

-v Ziv

(c) em que Zi até Zv são como definidos acima.

Compostos Iipoxina adequados para uso nessa invenção incluem aqueles de Fórmula 56:

R502O OR50, O

' E

fW0 W (56)

, em que.

E é hidroxila, alcoxila, ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino ou -OM1 onde M é

um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, e dos cátions de sódio, potássio, magnésio e zinco;

W é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, halo, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ou sulfonamida;

cada um de R501-R503 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila, acila ou alcoxila acila; η é 0, 1 ou 2; m é 1 ou 2; e

os dois substituintes no anel fenila estão em orto, meta, ou para. Compostos Iipoxina adequados para uso nessa invenção incluem aqueles de Fórmula 57:

I é selecionado de: -C(O)-E1 -SO2-E1 -PO(OR)-E1 onde E é hidroxila, alcoxila,

ariloxila, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -OM1 onde M é um cátion selecionado de amônio, tetralquilamônio, Na1 K1 Mg1 e Zn; e R é hidroxila ou alcoxila;

J' e K1 são encadeamentos independentemente selecionados de uma cadeia de até átomos e um anel contendo até 20 átomos, com a condição de que J' e K1 podem independentemente incluir um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo, e adicionalmente com a condição de que J' e K' podem independentemente incluir um ou mais substituintes selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro, iodo, bromo, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforila, e sulfonila, e adicionalmente com a condição de que J' e K' possam também conter um ou mais anéis carboxíclico, heteocíclico, arila ou heteroarila fundidos, e com a condição de que encadeamentos J' e K' estão conectados ao grupo C(R)OR adjacente por meio de um átomo de carbono ou uma ligação C-heteroátomo onde o heteroátomo é oxigênio, enxofre, fósforo ou nitrogênio; G é selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, cloro,

iodo, bromo, flúor, hidroxila, alcoxila, ariloxila, carboxila, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, e carboxamido.

Re, Rf e Rg, são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, acila, silila, alcoxiacila e aminoacila; R60I, R602 e R6o3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila e

heteroarila, com a condição de que R60i, R602 e R6o3 possam independentemente estar conectados aos encadeamentos J' ou K';

R6o4 e R605 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, flúor, e com a condição de que R604 e Róos podem ser unidos para formar um anelo carbocíclico, heterocíclico ou aromático, e adicionalmente com a condição de que R604 e R605 possam ser substituídos por uma ligação para formar uma tripla ligação.

Outros compostos adequados para uso nos métodos da invenção são as oxilipiinas descritas no pedido internacional WO 2006055965, compostos esses que são aqui incorporados por referência. Exemplos de tais compostos são aqueles de Fórmulas 58 a 115, como mostrado na Tabela 1. Esses compostos incluem ácidos graxos de cadeia longa omega-6, ácido docosapentaenóico (DPAn-6) (compostos 58-73) e ácido docosatetraenóico (DTAn-6) (compostos 74-83), e a contraparte omega-3 de DPAn-6, ácido docosapentaenóico (DPAn-3) (compostos 84-97). Compostos adicionais são os docosanóides 98-115.

Tabela 1

10,17-di-hidróxi DPAn-6 (58) OH f ( OH 16,17-di-hidróxi DPAn-6 (59) / —— coIiil HO OH 4,5-di-hidróxi DPAn-6 (60) HCJ OH 7,17-di-hidróxi DPAn-6 (61) OH í OH 7-hidróxi DPAn-6 (62) 10-hidróxi DPAn-6 (63) OH 13-hidróxi DPAn-6 (64) HO 17-hidróxi DPAn-6 (65) \ OH 4,5,17-hidróxi DPAn-6 (66) HO OH \- t OH 7,16,17-hidróxi DPAn-6 (67) OH r=^^ —^ CoiH HO OH 8-hidróxi DPAn-6 (68) HO 14-hidróxi DPAn-6 (69) -Snx^—\ -CO2H ' ' "— OH 13,17-di-hidróxi DPAn-6 (70) —co^h HO OH 7,14-di-hidróxi DPAn-6 (71) OH nu 8,14-di-hidróxi DPAn-6 (72) OH 11-hidróxi DPAn-6 (73) HO f--c°zH 10,17-di-hidróxi DTAn-6 (74) OH $ OH 16,17-di-hidróxi DTAn-6 (75) ( —- — ^ í \ HO OH 4,5-di-hidróxi DTAn-6 (76) TO OH 7,17-di-hidróxi DTAn-6 (77) OH \ OH 7-hidróxi DTAn-6 (78) 0H r=>, " OOgH 10-hidróxi DTAn-6 (79) 13-hidróxi DTAn-6 (80) —-CO2H HO 17-hidróxi DTAn-6 (81) \_ - f OH 4,5,17-tri-hidróxi DTAn-6 (82) HO OH j "V.^^^.^-*--'..............."v^ -OO^H OH 7,16,17-tri-hidróxi DTAn-6 (83) OH j- \\ ... /\ HO OH 10,17-di-hidróxi DPAn-3 (84) QH / r C°2H V OH 10,20-di-hidróxi DPAn-3 (85) OH P-CO2H —^ I - OH 10,20-di-hidróxi DPAn-3 (86) / \ HO OH 16,17-di-hidróxi DPAn-3 (87) CX^CX- HO OH 7,17-di-hidróxi DPAn-3 (88) OH ^ OH 7-hidróxi DPAn-3 (89) 10-hidróxi DPAn-3 (90) OH ^-tC -COsH 13-hidróxi DPAn-3 (91) í ..... HO 17-hidróxi DPAn-3 (92) OH 7,16,17-tri-hidróxi DPAn-3 (93) OH / p=^^-.^^-CQ2H * HO OH 16-hidróxi DPAn-3 (94) / " NO 11-hidróxi DPAn-3 (95) HQ \ J---''X^--'"*—"coVh 14-hidróxi DPAn-3 (96) OH 8,14-di-hidróxi DPAn-3 (97) HO \ OH 10,11-epóxi DHA (98) O / λ Γ—v^. —-CO2H 13,14-di-hidróxi DHA (99) /7 ^-...···-OO2M ' - HO OH 13,14-epóxi DHA(IOO) jl O 19,20-epóxi DHA (101) rrrrr·»^^^. -mCO2H f V / υ 7,8-epóxi DHA (102) 0 / \ 4,5-epóxi-17-OH DPA (103) O ^--- J—X. —-COfH OH 7,16,17-tri-hidróxi DTAn-3 (104) OH t ^gr COjH ( T~\ HO OH 16,17-di-hidróxi DTAn-3 (105) J---CO2H HO OH 10,16,17-tri-hidróxi DTRAn-6 (106) OH jj CO*H '-'Χ-......."" HO OH 16,17-di-hidróxi DTRAn-6 (107) / \ HO OH 7,16,17-tri-hidróxi DTRAn-6 (108) OM --Xs^v 'OOgH HO OH 15-epi-lipoxina A4 (109) HO OH OH 16,17-epóxi DHA(HO) /-\ -^ -Nv^---CO2H \\ \7 o 7,8-epóxi DPA (111) Q l~= 10,11-epóxi DPA (112) O 19,20—epóxi DPA (113) o 7-hidróxi DHA (114) J}H --"·- ^-CO2H 13,14-epóxi DPA (115) f=>--CO5H V7 ^^^ — " o

Outros compostos oxilipinas que são adequados para uso nos métodos da invenção incluem análogos dos compostos mostrados na Tabela 1. Tais compostos incluem mas não estão limitados àqueles análogos em que um ou mais duplas ligações estão substituídas por triplas ligações, aqueles em que os grupos carboxila são derivados par formar ésteres, amidas ou sais, aqueles em que os carbonos que abrigam a hidroxila são adicionalmente derivados (com, por exemplo, um grupo alquila, alquenila ou alquinila ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, grupo alquilarila ramificado ou não ramificado, substituído ou não substituído, átomo de halogênio) para formar álcoois terciários (ou éteres, ésteres, ou outros derivados desses mencionados), aqueles em que um ou mais grupos hidroxila são derivados para formar ésteres ou álcoois protegidos, ou aqueles que possuem combinações de qualquer das modificacoes mencionadas.

Compostos oxilipina adequados para uso nos métodos da invenção incluem os seguintes: docosanóides isolados de ácido docosapentaenóico (DPAn-6); derivados mono- hidroxila, di-hidroxila, e tri-hidroxila de DPAn-6; docosanóides isolados do (DPAn-3); derivados mono-hidroxila, di-hidroxila, e tri-hidroxila de DPAn-3; docosanóides isolados do ácido docosapentaenóico (DTAn-6); ou derivados mono-hidroxila, di-hidroxila, e tri-hidroxila de de DTAn-6.

O termo "acila" é identificado na arte e se refere a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC(O)-, preferivelmente alquilC(O)-.

O termo "acilamino" é identificado na arte e se refere a an grupo amino substituído com um grupo acila e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC(0)NH-.

O termo "aciloxila" é identificado na arte e se refere a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC(0)0-, preferivelmente alquilC(0)0-.

O termo "alcoxila" se refere a um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila inferior, possuindo um oxigênio anexado a ele. Grupos alcoxila representativos incluem metoxila, etoxila, propoxila, tert-butoxila e semelhantes.

O termo "alcoxialquila" se refere a um grupo alquila substituído com um grupo alcoxila e pode ser representado pela fórmula geral alquil-O-alquila. O termo "alquenila", como usado aqui, se refere a um grupo alifático contendo pelo menos uma dupla ligação e é pretendido incluir ambas "alquenilaas não substituídas" e "alquenilas substituídas", as últimas das quais se referem a frações alquenila possuindo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquenila. Tais substituintes podem ocorrer sobre um ou mais carbonos que estejam inclusos ou não inclusos em uma ou mais duplas ligações. Além disso, tais substituintes incluem todos aqueles contemplados parum grupos alquila, como discutido adiante, exceto onde a estabilidade seja impedida. Por exemplo, a substituição dos grupos alquenila com um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila, ou heteroarila está contemplada. O termo "alquila" se refere ao radical de grupos alifáticos saturados, incluindo

grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila alquil-substituídos, e grupos alquila cicloalquil-substituídos. Em modalidades preferidas, uma alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia estrutural (por exemplo, C1-C30 para cadeias lineares, C3-C30 para cadeias ramificadas), e mais preferivelmente 20 ou menos. Igualmente, cicloalquilas preferidas possuem de 3-10 átomos de carbono na sua estrutura de anel, e mais preferivelmente possuem 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura do anel.

Além disso, o termo "alquila" (ou "alquila inferior") como usado no transcurso da especificação, exemplos, e reivindicações é pretendido incluir ambas "alquilas não substituídas" e "alquilas substituídas", as últimas das quais se referem a frações alquila possuindo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia estrutural hidrocarboneto. Tais substituintes, se não especificado de outro modo, podem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila, ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino.um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que as frações substituídas na cadeia hidrocarboneto podem estar propriamente substituídas, se apropriado. Por exemplo, os substituintes de uma alquila substituída podem incluir formas substituídas e não substituídas de amino, azido, imino, amido, fosforila (incluindo fosfonato e fosfinato), sulfonila (incluindo sulfato, sulfonamido, sulfamoíla e sulfonato), e grupos silila, bem como éteres, alquiltios, carbonilas (incluindo cetonas, aldeídos, carboxilatos e ésteres), -CF3, -CN e semelhantes. Alquila substituídas representativas são descritas adiante. As cicloalquilas podem estar adicionalmente substituídas com alquilas, alquenilas, alcoxilas, alquiltios, aminoalquilas, alquilas carbonil-substituídas, -CF3, -CN, e semelhantes. O termo "Cx.y" quando usado em conjunto com uma fração química, tal como, acila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila é significado incluir grupos que contêm de χ a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo "alquila Cx_y" se refere um grupos hidrocarbonetos saturados substituídos ou não substituídos, incluindo grupos alquila de cadeia linear e grupos alquila de cadeia ramificada que contêm de χ a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tal como trifluorometila e 2,2,2-tirfluoroetila, etc. Alquila C0 indica um hidrogênio onde o grupo está numa posição terminal, uma ligação se internai. Os termos "alquenila C2.y" e "alquinila C2-y" se refere um grupos alifáricos insaturados substituídos ou não substituídos análogos em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, mas que contêm pelo menos uma dupla ou tripla ligação respectivamente.

O termo "alquilamino", como usado aqui, se refere a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquila.

O termo "alquiltio", como usado aqui, se refere a um grupo tiol substituído com um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquilS-, O termo "alquinila", como usado aqui, se refere a um grupo alifático contendo pelo

menos uma tipla ligação e é pretendido incluir ambas "alquinilas não substituídas" e "alquinilas substituídas", as últimas das quais se referem a frações alquinila possuindo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquinila. Tais substituintes podem ocorrer sobre um ou mais carbonos que estejam inclusos ou não inclusos em uma ou mais triplas ligações. Além disso, tais substituintes incluem todos aqueles contemplados parum grupos alquila, como discutido acima, exceto onde a estabilidade seja impedida. Por exemplo, a substituição de grupos alquinila com um ou mais grupos alquila, carbociclila, arila, heterociclila, ou heteroarila é contemplada.

vV"

R10

O termo "amida", como usado aqui, se refere a um grupo , em que

cada R10 independentemente representa um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R10 são tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados para completar um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na arte e se referem a ambas aminas não substituídas e substituídas e aos seus sais, por exemplo, uma fração que pode ser representada por

R10 R10

j-f/ I

XR10 ou R10

em que cada R10 independentemente representas a hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R10 são tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

O termo "aminoalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo amino.

O termo "aralquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo arila.

O termo "arila" como usado aqui include substituted ou unsubstituted single-ring aromatic grupos em que cada átomo do anel é carbono. Preferivelmente o anel é um anel de a 7 membros, mais preferivelmente um anel de 6 membros. O termo "arila" também inclui sistemas anel policíclico possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é aromático, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, e semelhantes.

Λ I..R19

ou

O termo "carbamato é identificado na arte e se refere a um grupo R9

Ό N R9

em que R9 e R10 independentemente representam hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, tal como um grupo alquila, ou R9 e R10 tomados juntamente com o(s)átomo(s) interveniente completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

Os termos "carbociclo", "carbociclila", e "carbocíclico", como usado aqui, se referem a um anel não aromático saturado ou insaturado em que cada átomo do anel é carbono. Preferivelmente um anel carbocíclico contém de 3 a 10 átomos, mais preferivelmente de 5 a 7 átomos.

O termo "carbociclilalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com a carbocicle group.

O termo "carbonato" é identificado na arte e se refere a um grupo -OCO2-R10, em que R10 representa um grupo hidrocarbila.

O termo "carboxila", como usado aqui, se refere a um grupo representado pela fórmula -CO2H.

O termo "éster", como usado aqui, se refere a um grupo -C(O)OR10 em que R10 representa um grupo hidrocarbila.

O termo "éter", como usado aqui, se refere a um grupo hidrocarbila ligado através de um oxigênio a um outro grupo hidrocarbila. Consequentemente, um substituinte éter de um grupo hidrocarbila pode ser hidrocarbil-O-, Éteres podem ser ou simétricos ou assimétricos. Exemplos de éteres incluem, mas não estão limitados a, heterociclo-O- heterociclo e aril-O-heterociclo. Éteres incluem grupos "alcoxialquila", que podem ser representados pela fórmula geral alquil-O-alquila.

Os termos "halo" e "halogênio" como usado aqui significam halogênio e incluem cloro, flúor, bromo, e iodo.

Os termos "hetaralquila" e "heteroaralquila", como usado aqui, se referem a um grupo alquila substituído com um grupo hetarila.

O termo "heteroalquila", como usado aqui, se refere a uma cadeia saturada ou insaturada de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, em que dois heteroátomos não sejam adjacentes.

Os termos "heteroarila" e "hetarila" incluem estruturas de anel aromático simples substituído ou não substituído, preferivelmente anéis de 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos "heteroarila" e "hetarila" também incluem sistemas anel policíclico possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heteroaromatic, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Heterogrupos arila incluem, por exemplo, pirrole, furan, tiofene, imidazole, oxazole, thiazole, pirazole, piridina, pirazine, piridazine, e pirimidine, e semelhantes.

O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento outro que carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

Os termos "heterociclila", "heterociclo", e "heterocíclico" se refere a estruturas anel não aromático substituídas ou não substituídas, preferivelmente anéis de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos "heterociclila" e "heterocíclico" também incluem sistemas anel policíclico possuindo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos heterociclila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, e semelhantes.

O termo "heterociclil alquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo heterociclo. O termo "hidrocarbila", como usado aqui, se refere a um grupo que está ligado através de um átomo de carbono que não possui um substituinte =O ou =S1 e tipicamente tem pelo menos uma ligação carbono-hidrogênio e uma cadeia estrutural primordialmente de carbono, mas pode opcionalmente incluir heteroátomos. Desse modo, grupos do tipo metila, etoxietila, 2-piridila, e trifiuorometila são considerados serem hidrocarbila para os propósitos desse pedido, porém substituintes tal como acetila (que tenha um substituinte =O sobre o carbono ligante) e etoxila (que esteja ligado através de oxigênio, não carbono) não são. Grupos hidrocarbila incluem, mas não estão limitados a arila, heteroarila, carbociclo, heterociclo, alquila, alquenila, alquinila, e combinações desses mencionados.

O termo "hidroxialquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo hidroxila.

O termo "inferior" quando usado em conjunto com uma fração química, tal como, acila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila é significado incluir grupos onde existam dez ou menos átomos não-hidrogênio no substituinte, preferivelmente seis ou menos. Uma "alquila inferior", por exemplo, se refere a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, preferivelmente seis ou menos. Em certas modalidades, substituintes acila, aciloxila, alquila, alquenila, alquinila, ou alcoxila definidos aqui são respectivamente, acila inferior, aciloxila inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, ou alcoxila inferior, sejam elas aparecendo sozinhas ou em combinação com outros substituintes, tal como nas menções hidroxialquila e aralquila (caso no qual, por exemplo, os átomos contidos no grupo arila não são contados quando da contagem dos átomos de carbono no substituinte alquila).

Os termos "policiclila", "policiclo", e "policíclico" se refere a dois ou mais rings (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas) em que dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Cada um dos anéis do policiclo pode estar substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada anel do policiclo contém de 3 a 10 átomos no anel, preferivelmente de 5 a 7.

O termo "silila" se refere a uma fração silício com três frações hidrocarbila anexa a

ela.

O termo "substituído" se refere a frações possuindo substituintes que substituem um hidrogênio em um ou mais carbonos da cadeia estrutural. Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita de que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não experimenta espontaneamente transformação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como usado aqui, o termo "substituído" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis dos compostos orgânicos. Em um aspecto mais amplo, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes quanto apropriados aos compostos orgânicos. Para propositos dessa invenção, os heteroátomos tal como nitrogênio podem ter substituints hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos aqui, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila, ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrilam um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquila, ou uma fração aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles usualmente versados na técnica que as frações substituídas na cadeia hidrocarboneto podem propriamente estar substituída, se apropriado.

A menos que especificamente estabelecido como "insubstituído", as referências às frações químicas aqui são entendidas incluir variantes substituídas. Por exemplo, a referência a um grupo ou fração "arila" inclui implicitamente ambas as variantes substituídas e não substituídas.

O termo "sulfato" é identificado na arte e se refere ao grupo -OSO3H1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

O termo "sulfonamida" é identificado na arte e se refere a o grupo representado pelas fórmulas gerais

. O R™ o,/" §—S-N é O

O * 0U H-

em que R9 e R10 independentemente representam hidrogênio ou hidrocarbila, tal como alquila, ou R9 e R10 tomados juntamente com o(s) átomo(s) interveniente completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

O termo "sulfóxidoe" é identificado na arte e se refere ao grupo -S(O)-R10, em que R10 representa uma hidrocarbila.

O termo "sulfonato" é identificado na arte e se refere ao grupo SO3H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

O termo "sulfona" é identificado na arte e se refere ao grupo -S(O)2-R10, em que R10 representa uma hidrocarbila. O termo "tioalquila", como usado aqui, se refere a um grupo alquila substituído com um grupo tiol.

0 termo "tioéster", como usado aqui, se refere a um grupo -C(O)SR10 ou -SC(O)R101 em que R10 representa uma hidrocarbila.

O termo "tioeter", como usado aqui, é equivalente a um éter, em que o oxigênio está substituído com um enxofre.

O termo "uréia" é identificado na arte e pode ser representado pela fórmula geral

rS r9 , em que R9 e R10 independentemente representam hidrogênio ou a hidrocarbila, tal como alquila, ou uma ou outra ocorrência de R9 tomados juntamente com R10 e o(s) átomo(s) interveniente completam um heterociclo possuindo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

"Grupo protetor" se refere a um grupo de átomos que, quando anexado a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou impede a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo protetor pode ser seletivamente removido como desejado durante o transcurso de uma síntse. Exemplos de grupos protetores podem ser encontrados em Greene ande Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organie Métodos, Vols. 1- 8, 1971- 1996, John Wiley & Sons, NY. Representativos grupos protetores nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila ("CBZ"), ter- butoxicarbonila ("Boc"), trimetilsilila ("TMS"), 2- trimetilsilil-etanossulfonila ("TES"), tritila, e grupos tritila substituídos, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila ("FMOC"), nitro- veratriloxicarbonila ("NVOC") e semelhantes. Representativos grupos protetores hidroxila incluem, mas não estão limitados a, aqueles onde o grupo hidroxila é um ou outro de acilados (esterificados) ou alquilados tal como éteres de benzila e tritila, bem como alquil- éteres, éteres de tetraidropiranila, éteres de trialquilsilila (por exemplo, grupos TMS ou TIPPS), éteres glicóis, tal como derivados etileno glicol e propileno glicol e éteres alílicos.

O termo "tratamento" se refere a: prevenir uma doença, distúrbio ou condição de ocorrer em uma célula, um tecido, um sistema, animal ou humano que possa estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição mas que não tenha sido ainda diagnosticado como possuidor; estabilizar uma doença, distúrbio ou condição, isto é, interromper seu desenvolvimento; e aliviar um ou mais sintomas da doença, distúrbio ou condição, isto é, induzindo a regressão da doença, distúrbio e/ou condição.

Como usado aqui, um terapêutico que "previne" um distúrbio ou condição se refere a um composto que, numa amostragem estatística, reduz a ocorrência do distúrbio ou con- dição nas amostras tratadas relativamente a uma amostra controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a gravidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição relativamente a uma amostra controle não tratada. O termo "prodroga" se refere compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir um composto de Fórmula I, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma dis- cussão mais ampla é provida em T. Higuchi e V. Stellal "Pro-drugs as Novel Delivery Sys- tems," Vol. 14 of the A. CS. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são aqui incorporados por referência. Como usado aqui, uma prodroga é um composto que, quando da administração in vivo, é metabolizado ou de outro modo con- vertido à forma biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente ativa do composto. A prodroga pode ser indicada para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de um composto, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o paladar de um composto ou alterar outras características ou propriedades de um composto. Em virtude do conhecimento dos processos farmacodinâmicos e do metabolismo do fárma- co in vivo, uma vez um composto farmaceuticamente ativo seja identificado, aqueles usual- mente versados na arte farmacêutica podem de modo geral indicar as prodrogas do com- posto (ver, por exemplo, Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Ox- ford University Press, N.Y., pages 388-392). Os procedimentos convencionais para a sele- ção e preparação de prodrogas adequadas são descritas, por exemplo, em "Design of Pro- drugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Exemplos adequados de prodrogas incluem éste- res de metila, etila e glicerol do correspondente ácido. A síntese de cada um dos compostos de Fórmula A, compostos de acordo com

qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, ou composto oxilipinas apresenta- das acima podem ser conseguidas através de métodos bem conhecidos na arte. Por exem- plo, a síntese dos compostos de Fórmula A ou Fórmulas 1 a 46 se apresenta em US 2003/0191184, WO 2004/014835, WO 2004/078143, US 6670396, US 2003/0236423 e US 2005/0228047, todos os quais são aqui incorporados por referência. A síntese dos compos- tos Iipoxina se apresenta em US 2002/0107289, US 2004/0019110, US 2006/0009521, US 2005/0203184, US 2005/0113443. A preparação dos compostos oxilipina se apresenta em WO 2006/055965.

As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizadas para tratar um indivíduo com necessidade disso. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero tal como um mamífero humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um ani- mal, tal como um humano, a composição ou o composto é preferivelmente administrada como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto de Fór- mula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, composto oxilipina, ou aspirina e/ou um ácido graxo omega-3 e um veículo farmaceutica- mente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte e in- cluem, por exemplo, soluções aquosas tal como água ou salino físiologicamente tamponado ou outros solventes ou veículos tais como glicóis, glicerol, óleos tal como óleo de oliva ou ésteres orgânicos injetáveis. Em uma modalidade preferida, quando tais composições far- macêuticas são para administração a humanos, a solução aquosa é livre de pirogênios, ou substancialmente livre de pirogênios. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para efetuar liberação retardada de um agente ou para objetivar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em uma forma de dosa- gem unitária tal como comprimido, cápsula, cápsula de dispersão, grânulos, pó, xarope, su- positório, injeção ou semelhantes. A composição pode também estar presente num sistema de entrega transdérmica, por exemplo, uma atadura para a pele.

Um veículo farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente acei- táveis que atuam, por exemplo, para estabilizar ou aumentar a absorção de um composto tal como um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, composto oxilipina, ou aspirina e/ou um ácido graxo omega-3. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tal como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tal como ácido ascórbico ou glutationa, agentes que- lantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizantes ou excipientes. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, dae rota de administração da composição. A composição farmacêu- tica (preparação) também pode ser um Iipossoma ou outra matriz polimérica, que possa ter incorporado nela, por exemplo, um composto da invenção. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios, são veículos não tóxicos, fisiologicamente a- ceitáveis e metabolizáveis, que são relativamente simples de produzir e de administrar.

A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem as quais sejam, dentro do es- copo do critério médico, adequadas para uso em contato com os tecidos dos seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou com- plicação, associados com uma razoável relação de benefício/risco.

A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um materi- al, composição, ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como uma carga, diluente, exci- piente, solvente, ou material encapsulante líquidos ou sólidos. Cada veículo deve ser "acei- tável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudi- cial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuti- camente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carbo- ximetilcelulose sódica, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras de uso supositó- rio; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno gli- col; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tal como oleato de etila e Iaurato de etila; (13) agar; (14) agentes de tamponamento, tal como hidróxi- do de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre de pirogênios;

(17) salino isotônico; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão fosfa- to; e (21) outras substâncias não tóxicas compatíveis empregadas em formulações farma- cêuticas.

Uma composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um indivíduo através de qualquer de uma quantidade de rotas de administração incluindo, por exemplo, oral (por exemplo, remédios líquidos, como em soluções ou suspensões aquosas e não a- quosas, comprimidos, bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação na língua); sublingual; anal; retal ou vaginal (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parenteral (inclu- indo intramuscular, intravenosa, subcutânea ou intratecal como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasal; intraperitoneal; subcutânea; transdérmica; (por exemplo como uma atadura aplicada a pele); e tópica (por exemplo, como um creme, pomada ou borrifo aplicado a pele). O composto pode também ser formulado para inalação. Em certas modali- dades, um composto pode ser simplesmente dissolvido ou suspenso em água estéril. Deta- lhes das rotas apropriadas de administração e composições adequadas para as mesmas podem ser encontradas em, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como em patentes mencio- nadas aqui. A rota mais preferida de administração é a rota oral.

As formulações podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosa- gem unitária e podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na arte farmacêutica. As quantidades de ingredientes ativos que podem ser combinadas com um material veículo para produzir uma forma simples de dosagem irá variar dependendo do receptor a ser tratado, e do modo particular de administração. As quantidades de ingredien- tes ativos que podem ser combinadas com um material veículo para produzir um forma sim- ples de dosagem será de modo geral aquela quantidade do composto que produza um efei- to terapêutico. De modo geral, entre um a cem por cento, essa quantidade irá variar na faixa de a partir de cerca de 1 por cento até cerca de noventa e nove por cento dos ingredientes ativos, preferivelmente de a partir de cerca de 5 por cento até cerca de 70 por cento, muito preferivelmente de a partir de cerca de 10 por cento até cerca de 30 por cento.

Métodos de preparar essas formulações ou composições incluem a etapa de colo- car em associação um composto ativo, tal como um composto de Fórmula A, um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, um composto lipoxina, um composto oxilipina, ou aspirina e/ou um ácido graxo omega-3, com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. No geral, as formulações são preparadas mediante colocar em associação de modo íntimo e uniforme um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário, moldar o produto.

Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na for- ma de cápsulas, pequenas cápsulas, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base a- romatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em- água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pequenas pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina, e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como lavadores bucais e semelhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção as um ingrediente ativo. Composições ou compostos podem também ser administrados como um bolus, eletuário ou pasta.

Para preparar formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, com- primidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e semelhantes), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou qualquer dos seguintes: (1) cargas ou ampliadores, tal como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido salicílico; (2) aglutinantes, tal como, por exemplo, car- boximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umec- tantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como agar-agar, carbonato de cál- cio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solubilidade, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio quaternário; (7) agentes hidratantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila bentoni- ta; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iauril sulfato de sódio, e misturas desses mencionados; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas po- dem também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem ser também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina dura e macia preenchidas usando excipientes tais como lactose ou açúcares lácteos, bem como polietile- no glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carbo- xímetil celulose sódica reticulada), agente dispersante ou de atividade superficial. Comprimi- dos moldados podem ser feitos através da moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das composições farmacêuti- cas, tal como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente obtidas ou preparadas com revestimentos e envoltórios, tal como revestimentos entéricos e outros re- vestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Eles podem ser também formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada dos ingredientes ativos contidos, usando por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para pro- porcionar o desejado perfil de liberação, outras matrizes poliméricas, Iipossomas e/ou mi- croesferas. Eles pode ser esterilizados mediante, por exemplo, filtração através de filtro de retenção de bactérias, ou mediante incorporar agentes esterílizantes na forma de composi- ções estéreis sólidas que possam ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio esté- ril injetável, imediatamente antes do uso. Essas composições podem também opcionalmen- te conter agentes de opacidade e podem ser de uma composição eles liberem os ingredien- tes ativos(s) somente, ou preferencialmente, numa certa parte do trato gastrintestinal, opcio- nalmente, em um modo prolongado. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Os ingredientes ativos podem também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

Formas líquidas de dosagem úteis para administração oral incluem emulsões, mi- croemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adi- cionalmente aos ingredientes ativos, as formas líquidas de dosagem podem conter diluentes inertes comumente usados na arte, tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agen- tes solubilizantes e emulsificantes, tal como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de caroço de algodão, amendoim, milho, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sor- bitan, e misturas desses mencionados.

Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tal como agentes hidratantes, emulsificantes e agentes de suspensão, adoçantes, aromati- zantes, colorantes, perfumantes, e agentes conservantes. As suspensões, adicionalmente aos compostos ativos, podem conter agentes de

suspensão como, por exemplo, álcoois estearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e éste- res de sorbitan, sorbitol e sorbitan ésteres, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alu- mínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, e misturas desses mencionados.

Formulações das composições farmacêuticas for administração retal, vaginal, ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado mediante mistura de um ou mais composto ativos com um ou mais excipientes ou veículos não irritan- tes adequados, compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de uso em supositórios ou um salicilato, e o qual seja sólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperatura corporal e, portanto, irá derreter no reto ou cavidade vaginal e liberar o composto ativo.

Formulações das composições farmacêuticas para administração bucal podem ser apresentadas como um lavador bucal ou um borrifo oral, ou uma pomada oral.

Alternativamente ou adicionalmente, composições podem ser formuladas para apli- cação por meio de cateter, 'stent', fio metálico, ou outro dispositivo intraluminal. A aplicação por meio de tais dispositivos pode ser especialmente útil para entrega a bexiga, uretra, ure- ter, reto, ou intestinos.

Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem pes- sários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações borrifos contendo tais veí- culos como são conhecidos na arte serem apropriados.

Formas de dosagem para a aplicação tópica ou transdérmica incluem pós, borrifos, pomadas, pastes, cremes, loções, géis, soluções, ataduras e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que possam ser requeridos.

As pomadas, pastes, cremes e géis podem conter, em adição a um composto ativo, excipientes, tal como gorduras, óleos, ceras de origem animal e vegetal, parafinas, amido, tragacanto, derivados celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco, e óxido de zinco, ou misturas desses mencionados.

Pós e borrifos podem conter, em adição a um composto ativo, excipientes tal como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Borrifos podem adicionalmente conter propelentes usuais, tal como clorofluor-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tal como buta- no e propano.

Ataduras transdérmicas têm a vantagem acrescentada de proporcionar entrega controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem po- dem ser produzidas mediante dissolver ou dispersar o composto ativo no meio apropriado. Intensificadores de absorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tais fluxo pode ser controlada ou mediante prover uma membrana de controle da taxa ou dispersar o composto numa matriz polimérica ou gel.

Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e semelhantes, são também contempladas como estando inseridas no escopo dessa invenção.

A frases "administração parenteral" e "administrado de forma parenteral" como usado aqui significa modos de administração outros que administração enteral e tópica, usualmente através de injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subrraquinóide, intraspinal e intrasternal.

Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreen- dem um ou mais composto ativos em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões isotônicas estéreis aquosas ou não aquosas farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que possam ser reconstituídos na forma de soluções ou disper- sões estéreis injetáveis logo antes do uso, as quais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutos que tornem a formulação isotônica com o sangue do receptor pre- tendido ou agentes de suspensão ou espessantes.

Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empre- gados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e semelhantes), e misturas adequadas desses mencionados, óleos vegetais, tal como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A apropriada fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, mediante a manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

Essas composições podem também conter adjuvantes tal como conservantes, a- gentes umectantes, agentes emulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada mediante a inclusão de diversos agentes antibac- terianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e seme- lhantes. Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, tal como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes dentro das composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida mediante a inclusão de agentes que retardem a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável frear a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser conseguido mediante o uso de uma suspensão líquida de material amorfo ou cristalino possuindo fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então de sua taxa de disso- lução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alterna- tivamente, a absorção prolongada de um fármaco administrado de modo parenteral é con- seguida mediante dissolver ou suspender o fármaco em um veículo óleo.

Formas depósito injetáveis são produzidas mediante formar matrizes microencap- suladas dos compostos em questão em polímeros biodegradáveis tal como polilactida- poliglicolida. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero em particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depósito injetáveis são também preparadas mediante enredar o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que sejam compatíveis com o tecido corporal. Para uso nos métodos dessa invenção, composto ativos podem ser aplicados de 'per se' ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, de 0,5 a 90%) de ingredientes ativos em combinação com um veículo far- maceuticamente aceitável.

Métodos de introdução podem ser também providos por dispositivo recarregáveis ou biodegradáveis. Diversos dispositivos poliméricos de liberação lenta têm sido desenvolvi- dos e testados in vivo nos anos recentes para a entrega controlada de fármacos, incluindo biofarmaceuticos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hi- drogéis), incluindo ambos polímeros biodegradáveis e não biodegradáveis, podem ser usa- dos para formar um implante para a liberação prolongada de um composto a um sítio de interesse em particular.

Os níveis reais de dosagem dos ingredientes ativos nas composições farmacêuti- cas podem ser variados de modo a obter uma quantidade dos ingredientes ativos que seja eficaz para conseguir a desejada resposta terapêutica para um particular paciente, composi- ção, e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente.

O selecionado nível de dosagem irá depender de uma variedade de fatores incluin- do a atividade do particular composto ou combinação de compostos empregada, ou de seu éster, sal ou amida, a rota de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do(s) composto(s) particular que está sendo empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o particular composto(s) empregado, a idade, sexo, peso, condição, estado geral de saúde e histórico médico do pa- ciente que está sendo tratado, e fatores semelhantes bem conhecido nas artes médicas.

Um médico ou veterinário possuindo usual experiência na arte pode facilmente de- terminar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar as doses da composição far- macêutica ou composto em níveis mais baixos que aquele requerido a fim de conseguir o desejado efeito terapêutico e aumentar gradualmente a dosagem até que o desejado efeito terapêutico seja conseguido. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" é significado a con- centração de um composto que é suficiente para eliciar o desejado efeito terapêutico. É en- tendido de modo geral que a quantidade eficaz do composto irá variar de acordo com o pe- so, sexo, idade, e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam a quantida- de eficaz podem incluir, mas não estão limitados a, a gravidade das condições do paciente, do distúrbio que está sendo tratado, da estabilidade do composto, e, se desejado, de um outro tipo de agente terapêutico que está sendo administrado com o composto da invenção. Uma dose total maior pode ser entregue através de múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e a dosagem são conhecidos por aqueles usualmente versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principies of Internai Medicine 13 ed., 1814-1882, aqui incorporado por referência).

No geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da invenção será aquela quantidade do composto que é a mais baixa dose efeti- va para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz irá depender geralmente dos fatores descritos acima.

Se desejado, a dose eficaz diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas separadamente a intervalos apropriados no transcurso do dia, opcionalmente, em formas unitárias de dosa- gem. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes diariamente. Em modalidades preferidas, o composto ativo será adminis- trado uma vez ao dia.

O paciente que recebe esse tratamento é qualquer animal com necessidade disso, incluindo primatas, em particular humanos, e outros mamíferos, tal como eqüinos, gado, suínos e ovinos; e aves e animais domésticos em geral.

Em certas modalidades, a dose diária adequada de um composto de Fórmula A, um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, um composto lipoxina, um composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 para tratar mucosite será 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, ou 20 vezes mais que a dose administrada para tratar inflamação. Em certas modalidades, a dose diária adequada de um composto de Fór- mula A, um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, um composto li- poxina, um composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega- 3para tratar mucosite será 2 vezes, 5 vezes, 10 vezes, ou 20 vezes menor que a dose ad- ministrada para tratar inflamação. Em certas modalidades, compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qual-

quer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxínas, composto oxilipinas, ou uma combina- ção de aspirina e um ácido graxo omega-3 pode ser usado sozinho ou administrado em con- junto com um outro tipo de agente terapêutico. Como usado aqui, a frase "administração conjunta" se refere a qualquer forma de administração de dois ou mais diferentes compostos terapêuticos tal que o segundo composto é administrado enquanto o composto terapêutico administrado primeiro, ainda está ativo no organismo (por exemplo, os dois compostos são simultaneamente eficazes no paciente, que pode incluir efeitos sinérgicos dos dois compos- tos). Por exemplo, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados ou na mesma formulação ou em formulação em separado, ou de modo concomitante, ou seqüen- ciai. Desse modo, um indivíduo que receba tal tratamento pode se beneficiar de um efeito combinado de diferentes compostos terapêuticos.

Em uma modalidade, o método de tratar mucosite pode compreender administrar um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 de forma conjunta com um agente adicional útil no tratamento da mucosite. Em certas modalidades, o composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 pode ser administrado em conjunto com um agente antimicrobiano. Em certas modalidades, o composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrado de foram conjunta com um fator de crescimento. Em certas modalidades, o composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou a combi- nação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta com um agente que iniba a síntese de ceramida, um agente que bloqueie a atividade da ceramida, ou um agente que degrade a ceramida. Em uma modalidade, o método de tratar mucosite pode compreender administrar

um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 de forma conjunta com a agente quimioterápico. Agentes quimioterápicos que podem ser administrados de forma conjunta com compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, composto oxilipinas, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 incluem: aminoglutethimide, amsacrine, anastrozole, asparaginase, beg, bicalutamide, bleomycin, buserelin, busulfan, campothecin, capecitabine, carboplatin, carmustine, clorambucil, cisplatin, cladribine, clodronato, colchicine, ciclofosfamide, cyproterone, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, estradiol, estramustine, etoposide, exemestane, filgrastim, fludarabine, fludrocortisone, fluorouracil, fluoximesterone, flutamide, gemeitabine, genistein, goserelin, hidroxiurea, idarubicin, ifosfamide, imatinib, interferon, irinotecan, ironotecan, letrozole, leucovorin, leuprolide, levamisole, lomustine, meclorethamine, medroxiprogesterone, megestrol, melphalan, mercaptopurine, mesna. metotrexate, mitomycin, mitotane, mitoxantrone, nilutamide, nocodazole, octreotide, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronato, pentostatin, plicamycin, porfimer, procarbazine, raltitrexed, rituximab, streptozocin, suramin, tamoxifen, temozolomide, teniposide, testosterone, tioguanine, tiotepa, titanocene dicloride, topotecan, trastuzumab, tretinoin, vinblastine, vincristine, vindesine, e vinorelbine. Muitas terapias de combinação têm sido desenvolvidas para o tratamento do cân-

cer. Em certas modalidades, compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, composto oxilipinas, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta com uma terapia de combinação. Exemplos de terapia de combinação com as quais os compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto Iipoxi- nas, composto oxilipinas, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta estão incluídas na Tabela 2.

Tabela 2: Terapias Combinatórias Representativas para o Tratamento do Câncer.

Nome Agentes terapêuticos ABV Doxorubicina, bleomicina, vinblastina ABVD Doxorubicina, bleomicina, vinblastina, decarbazina AC (mama) Doxorubicina, ciclofosfamida AC (sarcoma) Doxorubicina, cisplatina AD (neuroblastoma) Ciclofosfamida, doxorubicina ACE Ciclofosfamida, doxorubicina, etoposida ACe Ciclofosfamida, doxorubicina AD Doxorubicina, dicarbazina AP Doxorubicina, cisplatina ARAC-DNR Citarabina, daunorubicina B-CAVe Bleomicina, lomustina, doxorubicina, vinblastina BCVPP Carmustina, ciclofosfamida, vinblastina, procarbaxina, prednisona BEACOPP Bleomicina, etoposida, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona, filgrastim BEP Bleomicina, etoposida, cisplatina BIP Bleomicina, cisplatina, ifosfamida, mesna BOMP Bleomicina, vincristina, cisplatina, mitomicina CA Citarabina, asparaginase CABO Cisplatina, metotrexato, bleomicina, vincristina CAF Ciclofosfamida, doxorubicina, fluoruracila CAL-G Ciclofosfamida, daunorubicina, vincristina, prednisona, asparaginase CAMP Ciclofosfamida, doxorubicina, metotrexato, procarbaxina CAP Ciclofosfamida, doxorubicina, cisplatina CaT Carboplatina, paclitaxel CAV Ciclofosfamida, doxirubicina, vincristina CAVD ADD CAV e etoposida C A-VP16 Ciclofosfamida, doxorubicina, etoposida CC Ciclofosfamida, carboplatina CDDP/VP16 Cisplatina1 etoposida CEF Ciclofosfamida, epirubicina, fluoruracila CEPP(B) Ciclofosfamida, etoposida, prednisona, com ou sem b.eomicina CEV Ciclofosfamida, etoposida, vincristina CF Cisplatina, fluoruracila ou carboplatina fluoruracila CHAP Ciclofosfamida ou ciclofosfamida, altretamina, doxorubicina, cisplatina ChIVPP Clorambucil, vinblastina, procarbazina, prednisona CHOP Ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisona CH0P-BLE0 Acrescenta bleomicina a CHOP CISCA Ciclofosfamida, doxorubicina, cisplatina CLD-BOMP Bleomicina, cisplatina, vincristina, mitomicina CMF Metotrexato, fluoruracila, ciclofosfamida CMFP Ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila, prednisona CMFVP Ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila, vincristina, prednisona CMV Cisplatina, metotrexato, vinblastina CNF Ciclofosfamida, mitoxantrona, fluoruracila CNOP Ciclofosfamida, mitoxantrona, vincristina, prednisona COB Cisplatina, vincristina, bleomicina CODE Cisplatina, vincristina, doxorubicina, etoposida COMLA Ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, leucovorin, citarabina COMP Ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, prednisona Regime Cobre Ciclofosfamida, metotrexato, fluoruracila, vincristina, prednisona COP Ciclofosfamida, vincristina, prednisona COPE Ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, etoposida COPP Ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona CP (leucemia linfocítica crônica) Clorambucil, prednisona CP (câncer de ovário) Ciclofosfamida, cisplatina CT Cisplatina, paclitaxel CVD Cisplatina, vinblastina, decarbazina CVI Carboplatina, etoposida, ifosfamida, mesna CVP Ciclofosfamida, vincristina, prednisona CVPP Lomustina, procarbazina, prednisona CWADIC Ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina, decarbazina DA Daunorubicina1 citarabina DAT Daunorubicina1 citarabina, tioguanina DAV Daunorubicina, citarabina, etoposida DCT Daunorubicina1 citarabina, tioguanina CHAP Cisplatina, citarabina, dexametasona Dl Doxo1 ifosfamida DTIC/Tamoxifen Dacarbazina, tamoxifem DVP Daunorubicina, vincristina, prednisona ΕΑΡ Etoposida, doxorubicina, cisplatina EC Etoposida, carboplatina EFP Etoposida, fluoruraciia, cisplatina ELF Etoposida, Ieucovorin1 fluouracila EMA 86 Mitoxantrona, etoposida, citarabina EP Etoposida, cisplatina EVA Etoposida, vinblastina FAC Vfluoruracila, doxorubicina, ciclofosfamida FAM Fluoruraciia, doxorubicina, mitomicina FAMTX Metotrexato, leucovorin, doxorubicina FAP Fluoruraciia, doxorubicina, cisplatina F-CL Fluoruraciia, leucovorin FEC Fluoruraciia, ciclofosfamida, epirubicina FED Fluoruraciia, etoposida, cisplatina FL Flutamida, Ieuprolida FZ Flutamida, implante de acetato de goserelina HDMTX Metotrexato, leucovorin Hexa-CAF Altretamina, ciclofosfamida, metotrexato, fluouracila ICE-T Ifosfamida, carboplatina, etoposida, paclitaxel, mesna IDMTX/6-MP Metotrexato, mercaptopurina, leucovorin IE Ifosfamida, etoposida, mesna IfoVP Ifosfamida, etoposida, mesna IPA Ifosfamida, cisplatina, doxorubicina M-2 Vincristina, carmustina, ciclofosfamida, prednisona, melfalan MAC-III Metotrexato, leucovorin, dactinomicina, ciclofosfamida MACC Metotrexato, doxorubicina, ciclofosfamida, Iomustina MACOP-B Metotrexato, leucovorin, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona MAID Mesna, doxorubicina, ifosfamida, dacarbazina m-BACOD Bleomicina, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona, metotrexato, Ieucovorin MBC Metotrexato, bleomicina, cisplatina MC Mitoxantrona, citarabina MF Metotrexato, fluoruracila, Ieucovorin MICE Ifosfamida, carboplatina, etoposida, mesna MINE Mesna, ifosfamida, mitoxantrona, etoposida Mini-BEAM Carmustina, etoposida, citarabina, melfalan MOBP Bleomicina, vincristina, cisplatina, mitomicina MOP Mecloretamina, vincristina, procarbazina MOPP Mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona MOPP/ABV Mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona, doxorubicina, bleomicina, vinblstina MP (mieloma múltiplo) Melfalan, prednisona MP (câncer de próstata) Mitoxantrona, prednisona MTX/6-MO Metotrexato, mercaptopurina MTX/6-MP/VP Metotrexato, mercaptopurina, vincristina, prednisona MTX-CDDAdr Metotrexato, leucovorin, cisplatina, doxorubicina MV (câncer de mama) Mitomicina, vimblastina MV (leucemia mielocític aguda) Mitoxantrona, etoposida M-VAC Metotrexato Vinblastina, doxorubicina, cisplatina MVP Mitomicin Vinblastina, cisplatina MVPP Mecroretamina, vinblastina, procarbazina, prednisona NFL Mitoxantrona, fluoruracila, leucovorin NOVP Mitoxantrona, vinblastina, vincristina OPA Vincristina, prednisona, doxorubicina OPPA Acrescenta procarbazina a OPA PAC Cisplatina, doxorubicina PAC-I Cisplatina, doxorubicina, ciclofosfamida PA-CI Cisplatina, doxorubicina PC Paclitaxel, carboplatina ou paclitaxel, cisplatina PCV Lomustina, procarbazina, vincristina PE Paclitaxel, estramustina PFL Cisplatina, fluoruracila, leucovorin POC Preni, vincristina, Iomustina ProMACE Preni, metotrexato, leucovorin, doxorubicina, ciclofosfamida, etoposida ProMACE/cytaBOM Prednisona1 doxorubicina, ciclofosfamida, etoposida, citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato, leucovorin, cotrimoxazol ProMACE/MOPP Prednisona1 doxorubicina, ciclofosfamida etoposida, mecloretamina, vincristina, procarbazina, metotrexato, leucovorin Pt/VM Cisplatina, teniposida PVA Prednisona, vincristina, asparaginase PVB Cisplatina, vinblastina, bleomicina PVDA Preni, vincristina, daunorubicina, asparaginase SMF Streptozocina, mitomicina, fluoruracila TAD Mecloretamina, doxorubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etoposida, prednisona TCF Paclitaxel, cisplatina, fluoruracila TIP Paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatina TTT Metotrexato, citarabina, hidrocortisona Topo/CTX Ciclofosfamida, topotecan, mesna VAB-6 Ciclofosfamida, dactinomicina, vinblastina, cisplatina, bleomicina VAC Vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida VACAdr Vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina, dactinomicina, vincristina VAD Vincristina, doxorubicina, dexametasona VATH Vinblastina, doxorubicina, tiotepa, flouximesterona VBAP Vincristina, carmustina, doxorubicina, prednisona VBCMP Vincristina, carmustina, melfalan, ciclofosfamida, prednisona VC Finorelbina, cisplatina VCAP Vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina, prednisona VD Vinorelbina, doxorubicina VeIP Vinblastina, cisplatina, ifosfamida, mesna VIP Etoposida, cisplatina, ifosfamida, mesna VM Mitomicina, vinblastina VMCP Vincristina, melfalan, ciclofosfamida, citarabina VP Etoposida, cisplatina V-TAD Etoposida, tioguanina, daunorubicina, citarabina 5+2 Citarabina, daunorubicina, mitoxantrona 7+3 Citarabina com daunorubicina ou idarubicina ou mitoxantrona "8 in 1" Metioprednisolona, vincristina, lomustina, procarbazina, hidroxiuréia, cisplatina, citarabina, decarbazina

Em certas modalidades, a presente invenção proporciona um kit compreendendo: a) um ou mais forma simples de dosagem de um composto de Fórmula A, composto de a- cordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto Iipoxina1 ou composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3; b) um ou mais formas simples de dosagem de um agente quimioterápico como mencionado acima; e c) instruções quanto a administração do composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fór- mulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina, ou a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 e o agente quimioterápico.

Em certas modalidades, um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, composto oxilipina, ou uma combi- nação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta com métodos não químicos de tratamento do câncer. Em certas modalidades, um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipo- xina, composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta com terapia de radiação. Em certas modalidades, um compostos de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, composto oxilipina, ou uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 podem ser administrados de forma conjunta com cirurgia, com termoablação, com terapia de ultrassom focada, ou com crioterapia. Em certas modalidades, diferentes compostos de Fórmula A, compostos de acordo

com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, ou composto oxilipinas podem ser administrados de forma conjunta entre si, e tais combinações podem ser administradas de forma conjunta com outros terapêuticos como discutido acima. Em certas modalidades, diferentes compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, ou composto oxilipinas podem ser administrados de forma conjunta com a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3, e tais combinações podem ser administrados de forma conjunta com outros terapêuticos como discutido acima.

Em modalidades onde a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 são administrados, a aspirina e o ácido graxo omega-3 podem ser administrados simultaneamente, por exemplo, como uma formulação simples compreendendo ambos os componentes ou em formulações em separado, ou podem ser administrados em momentos separados, com a condição de que, pelo menos em certos momentos durante o regime terapêutico, ambos a aspirina e o ácido graxo omega-3 estejam presentes simultaneamente no paciente em níveis que permitam ao ácido graxo omega-3 ser metabolizado como descrito em Serhan1 et. ai., 2002, J. Exp. Med., 196: 1025-1037. Em tais certas modalidades, o ácido graxo omega-3 é provido na forma de um extrato natural parcialmente purificado, tal como óleo de peixe, enquanto que em outras modalidades, o ácido graxo omega-3 pode ser provido numa preparação substancialmente pura de um ou mais ácidos graxos omega-3, tal como um ácido graxo C18:3, C20:5, ou C22:6, particularmente ácido eicosapentaenóico ou ácido docosahexaenoic. Uma preparação substancialmente pura de um ou mais ácidos graxos omega-3 se refere a uma composição em que o componente ácido graxo é de pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou ainda pelo menos 98% de um ou mais ácidos graxos omega-3, tal como um ou mais ácidos graxos omega-3 especificados. Componentes não ácidos graxos, tal como excipientes ou outros materiais acrescentados durante a formulação, não são considerados quanto ao propósito de determinar se o componente ácido graxo satisfaz o nível desejado de pureza.

Em certas modalidades, um inibidor COX-2 outro que aspirina, tal como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, etoricoxib, NS-398, ou parecoxib, podem ser usados em combinação com um ácido graxo omega-3 para o tratamento ou prevenção de mucosite em qualquer das diversas modalidades discutidas aqui. A combinação de diferentes inibidores COX-2 com um ácido graxo omega-3 pode resultar na produção de diferentes subconjuntos ou proporções de metabolitos ativos omega-3.

Essa invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula A, compostos de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxinas, ou composto oxilipinas nas composições e métodos da presente invenção. Em certas modalidades, sais contemplados da invenção incluem sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, sais contemplados da invenção incluem sais de Na, Ca5 K, Mg, Zn ou de outros metais.

Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis podem também existir como diversos solvatos, tal como com água, metanol, etanol, dimetilformamida, e semelhantes. Misturas de tais solvatos podem ser também preparados. A fonte de tais solvatos pode ser proveniente do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização, ou externos a tal solvente.

Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tal como Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloracao, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tal como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, me- tabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tal como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA)1 hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, alfa-tocoferol, e semelhantes; e (3) agentes quelantes metálicos, tal como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA)1 sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e semelhantes.

Exemplos

Exemplo 1. Um Estudo da Eficácia do Composto X no Tratamento da Mucosite Oral Induzida por radiação Aguda em Hamsters Objetivo do Estudo:

O objetivo desse estudo foi para avaliar o efeito do Composto X,

administrado por injeção intraperitoneal sobre a freqüência, gravidade, e duração

da mucosite oral em hamsters induzida por radiação aguda. Materiais e Métodos:

Espécies / raça Hamster Golden Syrian / LVG Estado fisiológico Normal Faixa de idade/peso no início do estudo Animais com idade de 5 a 6 semanas com peso corporal de aproximadamente 90 g Fornecedor do aninal Charles River Laboratories Número/sexo dos animais 32 machos Randomização Os animais foram divididos de forma randô- mica e prevista em 4 grupos de tratamento de 8 animais antes do tratamento ou da irra- diação Administração do Artigo de Teste: Rota e método de administração Injeção intraperitoneal Freqüência e duração da dosagem Uma vez ao dia e um grupo duas vezes ao dia Doses administradas 0,5, 5 e 50 ug/kg QD e 5 ug/kg BID Volume administrado 5 ml_/kg (-0,45 mL/hamster)

Planejamento experimental: A trinta e dois (32) hamsters Syrian Golden foram dadas uma dose aguda de radia-

ção de 40 Gy direcionada às suas bochechas esquerdas. Isso foi conseguido mediante a- nestesiar os animais e virando ao avesso sua bochecha esquerda, ao mesmo tempo em que protegendo o restante dos animais com uma blindagem de chumbo. O material de teste foi dado i.p. diariamente ou duas vezes ao dia como detalhado na Tabela 3. A dosagem come- çou um dia antes da radiação (dia —1) e continuou até o dia 15, incluindo o dia da radiação (dia 0, 30 minutos antes da radiação). A mucosite foi avaliada clinicamente começando no Dia 6. e continuou em dias alternados até o dia 28.

Tabela 3. Planejamento do Estudo:

Número por gru- po Número de ani- mais Tratamento Programação de tratamento* Volume (ml_) 1 8 machos Controle veículo Diariamente Dia 1 a 15 5 mL/g 2 8 machos Composto X 0,5 ug/kg Diariamente Dia 1 a 15 5 ml_/g 3 8 machos Composto X 5 ug/kg Diariamente Dia 1 a 15 5 mL/g 4 8 machos Composto X 50ug/kg Diariamente Dia 1 a 15 5 mL/g 8 machos Composto X 5 ug/kg BID Dia 1 a 15 5 mL/g

Indução da Mucosite

A mucosite foi induzida usando uma dose única de radiação (40 Gy/dose) adminis- trada a todos os animais no Dia 0. A radiação foi gerada com uma fonte de potencial 160 kilovolt (18,75-ma) numa distância focai de 21 cm, enrijecida com um sistema de filtração A1 3,0 mm. A irradiação foi apontada para a bochecha esquerda numa taxa de 1,32 Gy/minuto. Antes da irradiação, os animais foram anestesiados com injeção intraperitoneal de cetamina (160 mg/kg) e xilasina (8 mg/kg). A bochecha esquerda foi virada ao avesso, fixada e isola- da usando uma blindagem de chumbo.

Pontuação da Mucosite:

Começando no dia 6 e continuando a cada segundo dia a seguir (dias 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, e 28), cada animal foi fotografado e avaliado quando à pontuação da mucosa. Parâmetros a serem medidos incluíram a pontuação da mucosite, alteração no pe- so e sobrevivência. Para a avaliação da mucosite, os animais foram anestesiados com ina- lação de anestésicos, e a bochecha esquerda foi virada ao avesso. A mucosite foi pontuada visualmente através de comparação a uma escala fotográfica validada, variando de 0 para normal, até 5 para ulceração severa (pontuação clínica). Em termos descritivos, essa escala foi definida como a seguir: Pontuação Descrição 0 Bochecha completamente saudável. Não eritema ou vasodilatação. 1 Eritema leve a severo e vasodilatação. Sem erosão da mucosa. 2 Eritema severo e vasodilatação. Erosão de aspectos superficiais da mucosa deixando áreas desnudas. Reduzido pontilhado da mucosa. 3 Formação de úlceras esbranquiçadas em um ou mais locais. Ulcera- ções podem ter uma coloração amarelo/cinza devido a pseudomem- brana. Tamanho cumulativo das úlceras deve ser igual a cerca de % da bochecha. Severo eritema e vasodilatação. 4 Tamanho cumulativo das úlceras deve ser igual a 1/2 d bochecha. Per- da de flexibilidade. Severo eritema e vasodilatação. Virtualmente toda a bochecha está ulcerada. Perda da flexibilidade (bochecha pode ser extraída apenas parcialmente da boca)

Uma pontuação de 1-2 foi considerada representar um estágio brando da doença, enquanto que uma pontuação de 3-5 foi considerado indicar estado de moderado a severo da mucosite. Seguindo essa pontuação clínica preliminar, uma fotografia foi tomada da mu- cosa de cada animal usando uma técnica padronizada. Na conclusão do experimento, o filme foi revelado e as fotografias numeradas aleatoriamente para pontuação a cego. Em seguida, dois observadores treinados, independentes, classificaram as fotografias em modo cego usando a escala descrita acima. Para cada fotografia a pontuação real a cego foi ba- seada na média das pontuações do avaliador. Apenas as pontuações provenientes dessa avaliação fotográfica a cego foram analisadas estatisticamente e reportadas no relatório do estudo final.

Avaliação da Mucosite:

Usando as fotografias a cego, o grau de mucosite foi pontuado, começando no dia 6, e para cada segundo dia a seguir, durante e incluindo o dia 28. O efeito sobre a mucosite de cada tratamento por fármaco comparado ao controle veículo foi avaliado de acordo com os seguintes parâmetros:

A diferença no número de dias que os hamsters em cada grupo mantêm uma mu- cosite severa (> 3).

Em cada dia os animais fora pontuados (dia de avaliação), o número de animais com uma pontuação mucosite a cego de >3 em cada grupo de tratamento por fármaco foi comparado ao grupo controle veículo. As diferenças foram analisadas numa base diária bem como cumulativa. O sucesso do tratamento era considerado um número significativamente mais baixo de hamsters com essa pontuação em um grupo de tratamento por fármaco, ver- sus controle como determinado pela análise Chi-quadrado. /As diferenças no ordenamento das somas em pontuações diárias da mucosite.

Para cada dia de avaliação as pontuações do grupo controle veículo foi comparada com aquelas dos grupos tratados usando análise do ordenamento não paramétrico das so- mas. O sucesso do tratamento era considerado como um rebaixamento estatisticamente significativo das pontuações no grupo tratado em 2 ou mais dias a partir do dia 6 ao dia 28.

Para avaliar o efeito dos agentes de teste sobre a resolução da mucosite, o tempo de cicatrização foi comparado entre o teste e os controles. A resolução foi definida como a ausência de lesões ulcerativas (pontuações <3).

Peso Corporal:

Diariamente durante o período do estudo, cada animal foi pesado e sua sobrevi- vência registrada, a fim de avaliar possíveis diferenças no peso do animal em meio aos gru- pos de tratamento como uma indicação da gravidade e/ou possível toxicidade da mucosite resultante dos tratamentos.

Análise dos Dados e Relatório:

As diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento foram determinadas usan- do o teste-t de Student, teste-U Mann-Whitney e análise Chi-quadrado com um valor crítico de 0,05. Foi antecipado que até 10% de mortes pudessem ocorrer nos animais, primeira- mente como um resultado da administração dos anestésicos. Todavia, o número de animais esperados permanecer vivos no Dia 28 (6 por grupo de tratamento) foi considerado aceitável para avaliação estatística.

A Figura 1 mostra a análise Chi-quadrado dos dias com uma pontuação de 3 ou maior após a administração do composto X versus controle. Os dados mostram, entre outras coisas, a redução dos dias com uma pontuação clínica de 3 ou maior para grupos de dose 5 ug/kg e 50 ug/kg como comparado ao controle. Grupos de dose 5 ug/kg e 50 ug/kg mostram uma redução de 40% e 30%, respectivamente, como comparado ao controle.

Incorporação por Referência.

Todas as publicações e patentes mencionadas aqui são por meio desta incorpora- dos por referência em suas totalidades como se cada uma das publicações individuais esti- vessem especificamente e individualmente indicados a ser incorporados por referência. No caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições contidas, prevalecerão.

Equivalentes

Embora as modalidades específicas da invenção em questão tenham sido discuti- das, a especificação acima é ilustrativa a não restritiva. Muitas variações da invenção se tornarão evidentes por aqueles usualmente versados na técnica quando do exame dessa especificação e das reivindicações apresentadas adiante. O completo escopo da invenção deverá ser determinado por referência às referências, juntamente com seu completo escopo de equivalentes, e a especificação, juntamente com suas variações.

Claims

1. Método de inibir o desenvolvimento da mucosite em um paciente que recebe quimioterapia ou terapia por radiação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto de Fórmula A, composto de acordo com qual- quer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina é administrado em conjunto com a referida quimioterapia ou terapia por radiação.

3. Método de tratar mucosite em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto de Fórmula A, composto de a- cordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina.

4. Método de promover a sobrevivência de um paciente que recebe um regime te- rapêutico associado com um aumentado risco de mucosite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, em que o referido composto de Fórmu- la A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina é administrado em conjunto com o referido regime terapêutico.

6. Método de tratar ulceração ou necrose do tecido mucosa em um paciente que recebe quimioterapia ou terapia por radiação, CARACTERIZADO pelo fato de que compre- ende administrar ao referido paciente um composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto de Fórmula A, composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46, composto lipoxina, ou composto oxilipina é selecionado de um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1 a 46 ou 50 a 115.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é composto X,

9. Método de inibir o desenvolvimento da mucosite em um paciente que recebe quimioterapia ou terapia por radiação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que ou um sal farmaceuticamente aceitável desses mencio- nados. a referida combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 é administrada em conjunto com a referida quimioterapia ou terapia por radiação.

11. Método de tratar mucosite em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3.

12. Método de promover a sobrevivência de um paciente que recebe um regime te- rapêutico associado com um aumentado risco de mucosite, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido paciente uma combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3 é administrada em conjunto com o referido regime terapêutico.

14. Método de tratar ulceração ou necrose do tecido mucosa em um paciente que recebe quimioterapia ou terapia por radiação, CARACTERIZADO pelo fato de que compre- ende administrar ao referido paciente a combinação de aspirina e um ácido graxo omega-3.

15. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de possuir a fórmula 45, aceitável.

16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de compreender um composto conforme definido na reivindicação 15, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.