JP2020097565A - 希少脂肪酸を含む抗炎症剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】希少脂肪酸を含む、炎症反応を抑制する新規な抗炎症剤を提供する。【解決手段】以下の脂肪酸を含む、抗炎症剤:（１）１０位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数１８の脂肪酸、（２）１３位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、（３）１２位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数１８または２０の脂肪酸、（４）１５位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数２０の脂肪酸、または（５）１０位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸。【選択図】なし

Description

本発明は、希少脂肪酸を含む抗炎症剤に関する。より詳細には、オキソ脂肪酸、水酸化脂肪酸等の希少脂肪酸の生理機能、例えば、生体内の炎症反応を抑制する作用を利用した抗炎症剤に関する。本発明は当該剤を含む食品、医薬品、飼料等にも関する。
炎症は、細菌感染、物理化学的な因子の作用等により、生体組織に傷害が生じた場合において、この傷害の原因物質及び傷害された組織を除去するための生体の防御反応である。生体の炎症反応に関しては、M1型マクロファージによって産生される一酸化窒素(NO)がメディエーターとして働いていることが知られている。NOは生体防御因子として作用する一方、炎症時に多量に産生された場合には炎症を悪化させる。例えば、肥満状態の脂肪組織では活性化したM1型マクロファージと脂肪細胞の相互活性化による炎症の亢進が起こり、病態を惹起する。そのため、M1型マクロファージのNO産生を抑制する物質による抗炎症作用が期待されている。
抗炎症作用を示す脂肪酸誘導体としては、リポキシゲナーゼが産生する水酸化脂肪酸類が報告されている。例えば、植物由来のリポキシゲナーゼを用いるとリノール酸から9-ヒドロキシ-trans-10,cis-12-オクタデカジエン酸や13-ヒドロキシ-cis-9,trans-11-オクタデカジエン酸が、さらにはハイドロキシパーオキサイドイソメラーゼとの併用により13-ヒドロキシ-10-オキソ-trans-11-オクタデセン酸、9-ヒドロキシ-13-オキソ-trans-10-オクタデセン酸、9-ヒドロキシ-10-オキソ-cis-12-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-12-オキソ-cis-9-オクタデセン酸が生成し、これらの水酸化脂肪酸ならびにオキソ脂肪酸に抗炎症作用が報告されている（特許文献１）。また、哺乳類の内在性抗炎症脂質メディエーターとして、エイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）などのオメガ３脂肪酸がリポキシゲナーゼならびにモノオキシゲナーゼなどの酸化酵素の作用を受けて生成するエポキシ体ならびにその水酸化体が報告されている（特許文献２）。
水酸化脂肪酸及びオキソ脂肪酸等の希少脂肪酸は、トマトに含有される９‐オキソ‐オクタデカジエン酸や１３‐オキソ‐オクタデカジエン酸等、一部のオキソ脂肪酸に、脂質代謝改善等の生活習慣病を改善する活性が報告されたことから（特許文献３、非特許文献１、２）、希少脂肪酸の生理機能に対する注目が集まっている。
オキソ脂肪酸や水酸化脂肪酸等の希少脂肪酸の生産に関しては、発明者らが見いだした乳酸菌Lactobacillus plantarum由来の水和脱水酵素を用いる炭素数18のC10位水酸化脂肪酸ならびにC10位オキソ脂肪酸の生産法が報告されている（特許文献４）。また、これらのC10位水酸化脂肪酸ならびにC10位オキソ脂肪酸に関する代謝改善作用（特許文献５）、腸管保護作用（特許文献６）も報告されているが、これらの水酸化脂肪酸・オキソ脂肪酸、ならびに、炭素数18以外の水酸化脂肪酸・オキソ脂肪酸あるいはC10位以外に水酸基、カルボニル基を有する水酸化脂肪酸・オキソ脂肪酸に関する代謝改善、腸管保護以外の生理機能、例えば、抗炎症作用などの生理機能は不明であった。
特開2005-008594号公報 WO2012/023254 特開2011-184411号公報 WO2013/168310 WO2014/069227 WO2014/129384
Kim Y-I,(2011), Mol. Nutr. Food Res., vol.55, p.585-593 Kim Y-I,(2012), PLoS ONE, vol.7, no.2, e31317
本発明の目的は、希少脂肪酸を含む、炎症反応を抑制する新規な抗炎症剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、発明者らが見いだした乳酸菌Lactobacillus plantarum由来の脂肪酸飽和化系酵素群と化学的酸化反応を用いる炭素数18のC10位水酸化脂肪酸ならびにオキソ脂肪酸ならびに、Lactobacillus acidophilus由来の水和酵素と化学的酸化反応を用いる炭素数18のC13 位水酸化脂肪酸ならびにオキソ脂肪酸などの希少脂肪酸が、従来知られていないM1型マクロファージにおけるNO産生を抑制する作用に基づく抗炎症作用を有することを見出した。また、本発明者らは、上記希少脂肪酸が、細胞にH2O2ストレスに対する耐性を上昇させる効果、抗酸化酵素HO-1 mRNAの発現を上昇させる効果を有することを見出した。さらに、本発明者らは、上記希少脂肪酸が、単球やマクロファージを直接的または間接的にM2型マクロファージに分化誘導することによって、M1型マクロファージへの分化を抑制することを見出した。
以上の知見に基づき、本発明が完成された。
即ち、本発明は下記のとおりである：
［１］以下の脂肪酸を含む、抗炎症剤:
（１）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
（２）13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
（３）12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18または20の脂肪酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸、または
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸；
［２］以下の脂肪酸を含む、［１］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも1つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または、
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸；
［３］以下の脂肪酸を含む、［２］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
（３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸；
［４］以下の脂肪酸を含む、［２］に記載の剤:
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,12-ジヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸または13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、
（３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、12-オキソ-オクタデカン酸、12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、または12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸または15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸または10-オキソ-ヘキサデカン酸；
［５］以下の脂肪酸を含む、［３］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、または13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、または
（３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸；
［６］マクロファージが関与する炎症性疾患の予防又は改善に使用される［１］−［５］のいずれか１つに記載の剤；
［７］食品もしくは食品添加物である、［１］−［５］のいずれか１つに記載の剤；
［８］医薬品である、［１］−［５］のいずれか１つに記載の剤；
［９］飼料もしくは飼料添加物である、［１］−［５］のいずれか１つに記載の剤；
［１０］以下の脂肪酸を含む、M1型マクロファージ抑制剤:
（１）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
（２）13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
（３）12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18または20の脂肪酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸、または
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸；
［１１］以下の脂肪酸を含む、［１０］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも1つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または、
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸；
［１２］以下の脂肪酸を含む、［１１］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
（３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸；
［１３］以下の脂肪酸を含む、［１１］に記載の剤:
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,12-ジヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸または13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、
（３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、12-オキソ-オクタデカン酸、12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、または12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、
（４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸または15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、
（５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸または10-オキソ-ヘキサデカン酸；
［１４］以下の脂肪酸を含む、［１２］に記載の剤：
（１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、
（２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、または13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、または
（３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸；
［１５］［１］−［５］のいずれか１項に記載の脂肪酸の有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患の予防または治療方法；
［１６］炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、［１５］に記載の方法；
［１７］炎症性疾患の予防または治療に使用するための、［１］−［５］のいずれか１項に記載の脂肪酸；
［１８］炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、［１７］に記載の脂肪酸；
［１９］炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、［１］−［５］のいずれか１項に記載の脂肪酸の使用；
［２０］炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、［１９］に記載の使用。
本発明において、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸や13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸のような水酸化脂肪酸又は10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸や13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸のようなオキソ脂肪酸（以下、希少脂肪酸誘導体ともいう）が、従来知られていなかった生理機能である抗炎症作用を有することを見出した。
本発明は、当該機能に基づき、水酸化脂肪酸等の希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤を提供する。
Griess法によるNO産生量を測定した結果を示す。Cont.は陰性対照（エタノール添加）、Posi.は陽性対照（IκBαリン酸化阻害剤添加）を示す。縦軸は、NO産生量を示す。 H2O2に対する細胞生存率を測定した結果を示す。Ａ：各種化合物(No.11〜No.13)をそれぞれ30μMで用いた。Ｂ：化合物No.11を10、20、30μMで用いた。Nor.はH2O2処理を行っていない細胞、Con.は陰性対照、tBHQは陽性対照を示す。縦軸は、細胞生存率を示す。 抗酸化酵素HO-1 mRNA発現を測定した結果を示す。Ａ：各種化合物(No.11〜No.13)をそれぞれ30μMで用いた。Ｂ：化合物No.11を10、30、60、90μMで用いた。Con.は陰性対照、tBHQは陽性対照を示す。縦軸は、HO-1 mRNAの相対的発現量を示す。 転写因子Nrf2の核内発現を測定した結果のウェスタンブロット像とグラフを示す。Con.は陰性対照、tBHQは陽性対照を示す。縦軸は、核内Nrf2の相対的発現量を示す。 転写因子Nrf2の転写活性を測定した結果を示す。Con.は陰性対照、tBHQは陽性対照を示す。縦軸は、相対的なルシフェラーゼ活性を示す。 マウス骨髄由来細胞をM2型マクロファージ分化誘導するための培養スケジュールを示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 Arginase 1 mRNA発現レベルを示す。 IL-1β mRNA発現レベルを示す。 マウス骨髄由来細胞をM2型マクロファージ分化誘導するための培養スケジュールを示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 M2型マクロファージの細胞表面抗原を持つ細胞の割合を示す。 Arginase 1 mRNA発現レベルを示す。 IL-1β mRNA発現レベルを示す。 IL-4発現レベルを示す。 MCP-1発現レベルを示す。
以下、本発明の詳細を説明する。
本発明において、「抗炎症」とは、生体内で生じる炎症を抑えることをいう。具体的に「抗炎症剤」とは、例えば、アレルギー疾患、慢性炎症による組織傷害（リウマチ、動脈硬化等）、神経炎症疾患における炎症を予防及び／又は抑制させることをいう。
前記抗炎症活性の指標として、M1型マクロファージの一酸化窒素（NO）産生を測定することができる。マクロファージは外界から侵入する病原菌等の異物の生体暴露に対して生体防御機構の中心的割合を果たす免疫細胞の一種であるが、マクロファージが活性化されるとM1型マクロファージとなり、NOやプロスタグランジンE2、TNF-αなどのサイトカインをはじめとする炎症性メディエーターを産生する。これら炎症性メディエーターの産生亢進は慢性炎症による組織障害を引き起こし、動脈硬化やリウマチなどを誘導する。従って、リポ多糖（LPS）で活性化させたM1型マクロファージによるNO産生が、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって抑制されるか否かを確認し、NO産生が抑制された場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。一例として、Griess法によるNO産生量の評価を行うことができるが、当該方法に限定されない。
また、前記抗炎症活性の指標として、H2O2に対する細胞生存率を測定することができる。活性酸素であるH2O2は炎症性サイトカインの産生を促進し、上記のM1型マクロファージと同様に炎症性疾患の原因となる。H2O2による酸化ストレスの軽減は抗炎症作用を奏する。従って、H2O2に対する培養細胞の生存率が、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって上昇するか否かを確認し、生存率が上昇した場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。
また、前記抗炎症活性の指標として、ヘムオキシゲナーゼ（HO-1）の発現亢進を測定することもできる。HO-1は酸化ストレスから細胞を保護する生体防御機構として重要な酵素である。HO-1の欠損は酸化ストレスによる細胞傷害を亢進し、炎症を促進し、一方でHO-1の発現亢進は酸化ストレスを抑え、細胞傷害による炎症を抑制する。従って、培養細胞におけるHO-1の発現が、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって亢進されるか否かを確認し、HO-1発現が亢進された場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。
あるいは、前記抗炎症活性の指標として、核内の転写因子Nrf2の発現亢進を測定することもできる。Nrf2は、親電子性物質、活性酸素、小胞体ストレスなどにより核内発現が亢進、活性化され、高等動物における酸化ストレス適応反応を制御し、炎症を抑制する。従って、培養細胞におけるNrf2の核内発現が、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって亢進されるか否かを確認し、Nrf2核内発現が亢進された場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。あるいは、培養細胞におけるNrf2の転写活性が、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって亢進されるか否かを確認し、Nrf2の転写活性が亢進された場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。
あるいは、前記抗炎症活性の指標として、M2型マクロファージの発現マーカーを測定することもできる。M1型マクロファージは細菌、ウイルスや真菌類の感染時に活性化し、それらの病原体の排除に重要な腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：TNF）、一酸化窒素、IL-6、IFNやIL-1βなどのサイトカインを産生する。一方、M2型マクロファージは、寄生虫感染、アレルギー応答、脂肪代謝、創傷治癒、がん転移などに関与している。マクロファージはM1型かM2型のいずれかに分化することが知られており、M2型に分化を誘導することによって、M1型の割合を減らし、結果として炎症が抑制される。従って、M2型マクロファージに発現する細胞表面抗原やM2型マクロファージに発現するmRNAマーカーが、後述する本発明の希少脂肪酸誘導体によって亢進されるか否かを確認し、亢進された場合、該希少脂肪酸誘導体は抗炎症効果を有する可能性が高い、又は抗炎症効果を有すると判断することができる。
本発明において、希少脂肪酸誘導体とは、乳酸菌Lactobacillus plantarum由来の脂肪酸飽和化系酵素群と化学的酸化反応を用いて生産しうる希少脂肪酸誘導体（以下、「LP-希少脂肪酸誘導体」と略記する場合がある）及び乳酸菌Lactobacillus acidophilus由来の水和酵素と化学的酸化反応を用いて生産しうる希少脂肪酸誘導体（以下、「LA-希少脂肪酸誘導体」と略記する場合がある）及びリシノール酸を化学的酸化反応によって産生される12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸をいう。
本発明のLP-希少脂肪酸誘導体とは、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸をいう。ここで、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸とは、10位に水酸基を有する炭素数18の水酸化脂肪酸（以下、「10-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）、又は10位にカルボニル基を有する炭素数18のオキソ脂肪酸（以下、「10-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）をいう。10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸が不飽和脂肪酸である場合は、11位にトランス型二重結合または、6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が好ましい。該不飽和脂肪酸は、さらに6位または15位にシス型二重結合を有してもよい。
より具体的には、10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは、6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸（好ましくは、10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸）としては、とくに限定されないが、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,12-ジヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソオクタデカン酸、10-オキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸等が挙げられ、好ましくは、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸が挙げられ、より好ましくは、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸が挙げられる。
本発明のLA-希少脂肪酸誘導体とは、13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸、15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸または12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18又は20の脂肪酸をいう。
本発明において、13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸とは、13位に水酸基を有する炭素数18の水酸化脂肪酸（以下、「13-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）、又は13位にカルボニル基を有する炭素数18のオキソ脂肪酸（以下、「13-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）をいう。ここで、10位及び13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸（以下、「10,13-dihydroxy脂肪酸」または「10,13-dioxo脂肪酸」と略記する場合がある）、あるいは、13位に水酸基および10位にカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸（以下、「10-oxo-13-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）も、「13-hydroxy脂肪酸」または「13-oxo脂肪酸」の一態様として包含される。また、13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸が不飽和脂肪酸である場合は、6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が好ましく、9位にシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸がより好ましい。
また、本発明において、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸とは、10位に水酸基を有する炭素数16の水酸化脂肪酸（以下、「10-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）、又は10位にカルボニル基を有する炭素数16のオキソ脂肪酸（以下、「10-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）をいう。また、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。
また、本発明において、15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸とは、15位に水酸基を有する炭素数20の水酸化脂肪酸（以下、「15-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）、又は15位にカルボニル基を有する炭素数20のオキソ脂肪酸（以下、「15-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）をいう。また、15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。不飽和脂肪酸である場合は、5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が好ましい。
また、本発明において、12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18又は20の脂肪酸とは、12位に水酸基を有する炭素数18又は20の水酸化脂肪酸（以下、「12-hydroxy脂肪酸」と略記する場合がある）、又は12位にカルボニル基を有する炭素数18又は20のオキソ脂肪酸（以下、「12-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）をいう。また、12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18又は20の脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。不飽和脂肪酸である場合は、5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が好ましい。また、12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸もまた好ましい。
より具体的には、13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸としては、とくに限定されないが、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸または13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸等が挙げられ、好ましくは、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、または13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸が挙げられ、より好ましくは、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸または13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸が挙げられる。
また、10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸としては、とくに限定されないが、10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸または10-オキソ-ヘキサデカン酸等が挙げられる。
また、15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸としては、とくに限定されないが、15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸または15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸等が挙げられる。
また、12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸（好ましくは、12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸）としては、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、12-オキソ-オクタデカン酸、12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、または12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸等が挙げられ、好ましくは、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸が挙げられる。
本発明で使用するLP-希少脂肪酸誘導体は、発明者らが見出したＰＣＴ／ＪＰ２０１２／７８７４７（WO2013/168310）による手法により調製することができる。又、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸は、Biochemical and Biophysical Research Communications 416(2011)p.188-193等を参考に、調製することができる。また、LA-希少脂肪酸誘導体は、下記の手法により調製することができる。あるいは、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸等は市販品を使用することができる。12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸は市販品のリシノール酸を化学的酸化反応により調製することができる。
本発明で使用するLA-希少脂肪酸誘導体は、新規脂肪酸水和酵素（FA-HY）によって、炭素数１６、１８、２０の不飽和脂肪酸から水酸化脂肪酸を製造し、さらに該水酸化脂肪酸の水酸基を酵素反応又は化学反応によりオキソ化することによってオキソ脂肪酸を製造することができる。
前記の新規脂肪酸水和酵素「FA-HY」は、
（ａ）配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる酵素タンパク質、
（ｂ）配列番号２に示されるアミノ酸配列において、１又は複数個のアミノ酸が欠失及び／又は置換及び／又は挿入及び／又は付加されたアミノ酸配列を含み、かつ配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる酵素タンパク質が有する酵素活性を有するタンパク質、あるいは
（ｃ）配列番号１に示される塩基配列の相補鎖配列からなる核酸と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列によってコードされ、かつ配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる酵素タンパク質が有する酵素活性を有するタンパク質である。
上記（ｂ）に関し、より具体的には、（i）配列番号２に示されるアミノ酸配列中の1〜20個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜数（5、4、3もしくは2）個のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、（ii）配列番号２に示されるアミノ酸配列に1〜20個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜数（5、4、3もしくは2）個のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、（iii）配列番号２に示されるアミノ酸配列に1〜20個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜数（5、4、3もしくは2）個のアミノ酸が挿入されたアミノ酸配列、（iv）配列番号２に示されるアミノ酸配列中の1〜20個、好ましくは1〜10個、より好ましくは1〜数（5、4、3もしくは2）個のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、又は（v）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含むタンパク質が挙げられる。性質の似たアミノ酸（例えば、グリシンとアラニン、バリンとロイシンとイソロイシン、セリンとトレオニン、アスパラギン酸とグルタミン酸、アスパラギンとグルタミン、リシンとアルギニン、システインとメチオニン、フェニルアラニンとチロシン等）同士の置換等であれば、さらに多くの個数の置換等がありうる。
上記のようにアミノ酸が欠失、置換又は挿入されている場合、その欠失、置換、挿入の位置は、上記酵素活性が保持される限り、特に限定されない。
上記（ｃ）において「ストリンジェントな条件」とは、同一性が高いヌクレオチド配列同士、例えば70、80、90、95又は99％以上の同一性を有するヌクレオチド配列同士がハイブリダイズし、それより同一性が低いヌクレオチド配列同士がハイブリダイズしない条件、具体的には通常のサザンハイブリダイゼーションの洗浄条件である60℃、1xSSC、0.1％SDS、好ましくは、0.1xSSC、0.1％SDS、さらに好ましくは、68℃、0.1xSSC、0.1％SDSに相当する塩濃度及び温度で、1回、より好ましくは2〜3回洗浄する条件等が挙げられる。
上記（ｂ）または（ｃ）に関し、配列番号２に示されるアミノ酸配列からなる酵素タンパク質が有する酵素活性としては、（１）12位にシス型二重結合を有する炭素数18の不飽和脂肪酸（以下、「cis-12不飽和脂肪酸」と略記する場合がある）を基質として利用し、13位に水酸基を有する炭素数18の水酸化脂肪酸（13-hydroxy脂肪酸）に変換し得る酵素活性（反応１）、（２）9位にシス型二重結合を有する炭素数16の不飽和脂肪酸（以下、「cis-9不飽和脂肪酸」と略記する場合がある）を基質として利用し、10位に水酸基を有する炭素数16の水酸化脂肪酸（10-hydroxy脂肪酸）に変換し得る酵素活性（反応２）、（３）14位にシス型二重結合を有する炭素数20の不飽和脂肪酸（以下、「cis-14不飽和脂肪酸」と略記する場合がある）を基質として利用し、15位に水酸基を有する炭素数20の水酸化脂肪酸（15-hydroxy脂肪酸）に変換し得る酵素活性（反応３）、（４）11位にシス型二重結合を有する炭素数18又は20の不飽和脂肪酸（以下、「cis-11不飽和脂肪酸」と略記する場合がある）を基質として利用し、12位に水酸基を有する炭素数18又は20の水酸化脂肪酸（12-hydroxy脂肪酸）に変換し得る酵素活性（反応４）、シス-4,シス-7,シス-10,シス-13,シス-16,シス-19-ドコサヘキサエン酸（DHA）を14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸に変換しうる酵素活性（反応Ａ）、およびシス-9-テトラデセン酸（ミリストレイン酸）を10-ヒドロキシ-テトラデカン酸に変換しうる酵素活性（反応I）の少なくとも１つ、好ましくは全てを有していれば特に制限はない。
上記の「cis-12不飽和脂肪酸」、「cis-9不飽和脂肪酸」、「cis-14不飽和脂肪酸」、「cis-11不飽和脂肪酸」としては、それぞれ、12位にシス型二重結合を有する炭素数18の不飽和脂肪酸、9位にシス型二重結合を有する炭素数16の不飽和脂肪酸、14位にシス型二重結合を有する炭素数20の不飽和脂肪酸、11位にシス型二重結合を有する炭素数18又は20の不飽和脂肪酸であれば特に制限されず、例えば一価不飽和脂肪酸、二価不飽和脂肪酸、三価不飽和脂肪酸、四価不飽和脂肪酸、五価不飽和脂肪酸などが挙げられる。尚、本明細書において「脂肪酸」という場合、遊離の酸のみならず、エステル体、塩基性化合物との塩等をも包含する。「DHA」および「ミリストレイン酸」についても、遊離の酸のみならず、エステル体、塩基性化合物との塩等をも包含する。
前記のFA-HYは、例えば、ラクトバチルス・アシドフィルスの菌体や培養液から、自体公知のタンパク質分離精製技術により単離することができる。または、FA-HYは、FA-HYを含むラクトバチルス・アシドフィルスの菌体自体またはその菌体破砕物として用いてもよい。FA-HYを含むラクトバチルス・アシドフィルスの菌体としては、前記のFA-HYを含む限り特に制限はないが、例えば、独立行政法人 製品評価技術基盤機構 特許微生物寄託センター（NPMD）に２０１４年１月１７日に寄託されたNITE BP-01788などが挙げられる。あるいは、FA-HYをコードする遺伝子を単離し、適当なベクターにサブクローニングし、大腸菌などの適当な宿主に導入して培養し、組換えタンパク質として製造することもできる。FA-HYは精製されたものであっても、粗精製されたものであってもよい。あるいは、大腸菌等の菌体に発現させ、その菌体自体を用いても、培養液を用いてもよい。さらには、該酵素は遊離型のものでもよく、各種担体によって固定化されたものでもよい。
前記のFA-HYをコードする核酸を含むベクターは、目的（例えば、タンパク質の発現）に応じて、ベクターを導入する宿主細胞に適したものを適宜選択し、使用することができる。発現ベクターである場合、適切なプロモーターに機能可能に連結された本発明の核酸を含み、好ましくは本発明の核酸の下流に転写終結シグナル、すなわちターミネーター領域を含む。さらに、形質転換体を選択するための選択マーカー遺伝子（薬剤耐性遺伝子、栄養要求性変異を相補する遺伝子等）も含むこともできる。また、発現したタンパク質の分離・精製に有用なタグ配列をコードする配列等を含んでもよい。また、ベクターは、対象宿主細胞のゲノムに組み込まれるものであってもよい。そして、本発明のベクターは、コンピテント細胞法、プロトプラスト法、リン酸カルシウム共沈法等、自体公知の形質転換法で、対象宿主細胞内に導入することができる。
本明細書において「宿主細胞」は、前記のFA-HYをコードする核酸を含むベクターを発現できれば任意の細胞でよく、細菌、酵母、真菌及び高等真核細胞等が挙げられる。細菌の例としては、バチルス又はストレプトマイセス等のグラム陽性菌又は大腸菌等のグラム陰性菌が挙げられる。FA-HYをコードする核酸を含むベクターが導入された組換え細胞は、宿主細胞に適した自体公知の方法により培養することができる。
前記のFA-HYの「精製」は、自体公知の方法、例えば、遠心分離等で集菌した菌体を、超音波又はガラスビーズ等で摩砕した後、遠心分離等により細胞片等の固形物を除き、粗酵素液を調製し、さらに、硫安、硫酸ナトリウム等による塩析法、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニテイクロマトグラフィー等のクロマトグラフ法、ゲル電気泳動法等を用いることができる。
前記のFA-HYは、上記の通り、cis-12不飽和脂肪酸、cis-9不飽和脂肪酸、cis-14不飽和脂肪酸、cis-11不飽和脂肪酸、DHA、ミリストレイン酸を基質として利用し、13-hydroxy脂肪酸、10-hydroxy脂肪酸、15-hydroxy脂肪酸、12-hydroxy脂肪酸、14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸、10-ヒドロキシ-テトラデカン酸にそれぞれ変換し得る酵素活性を有する。従って、［１］cis-12不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、13-hydroxy脂肪酸を製造する方法（製法１）、［２］cis-9不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、10-hydroxy脂肪酸を製造する方法（製法２）、［３］cis-14不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、15-hydroxy脂肪酸を製造する方法（製法３）、［４］cis-11不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、12-hydroxy脂肪酸を製造する方法（製法４）、［Ａ］DHAから、前記のFA-HYを用いた水和反応により、14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸を製造する方法（製法Ａ）、［I］ミリストレイン酸から、本発明のFA-HYを用いた水和反応により、10-ヒドロキシ-テトラデカン酸を製造する方法（製法I）がそれぞれ提供される。
前記の製法１の「cis-12不飽和脂肪酸」としては、例えば、シス-9,シス-12-オクタデカジエン酸（リノール酸）、シス-6,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（γ-リノレン酸）、シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸（α-リノレン酸）、シス-6,シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）の他、WO2013/168310で製造可能となった10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、シス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（ピノレン酸）、トランス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（コルンビン酸）等が挙げられる。もちろん、当該基質はWO2013/168310以外の方法により得られたものであってもよい。
前記の製法１によって製造される「13-hydroxy脂肪酸」としては、例えば、シス-9,シス-12-オクタデカジエン酸（リノール酸）から誘導される13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、シス-6,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（γ-リノレン酸）から誘導される13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸（α-リノレン酸）から誘導される13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、シス-6,シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）から誘導される13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸から誘導される10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸から誘導される10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸から誘導される10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸から誘導される10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸から誘導される10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸から誘導される10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸から誘導される10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸から誘導される10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、シス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（ピノレン酸）から誘導される13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、トランス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（コルンビン酸）から誘導される13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸等が挙げられる。
前記の製法２の「cis-9不飽和脂肪酸」としては、例えば、シス-9-ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）等が挙げられる。
前記の製法２によって製造される「10-hydroxy脂肪酸」としては、例えば、シス-9-ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）から誘導される10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸等が挙げられる。
前記の製法３の「cis-14不飽和脂肪酸」としては、例えば、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸、シス-5,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（シアドン酸）、シス-5,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸（ジュニペロン酸）等が挙げられる。
前記の製法３によって製造される「15-hydroxy脂肪酸」としては、例えば、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸から誘導される15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸から誘導される15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）から誘導される15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）から誘導される15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸から誘導される15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-5,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（シアドン酸）から誘導される15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、シス-5,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸（ジュニペロン酸）から誘導される15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸等が挙げられる。
前記の製法４の「cis-11不飽和脂肪酸」としては、例えば、シス-11-オクタデセン酸（シス-バクセン酸）、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）、シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸（ミード酸）、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）等が挙げられる。
前記の製法４によって製造される「12-hydroxy脂肪酸」としては、例えば、シス-11-オクタデセン酸（シス-バクセン酸）から誘導される12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸から誘導される12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸から誘導される12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）から誘導される12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸（ミード酸）から誘導される12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸から誘導される12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）から誘導される12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸等が挙げられる。
水和反応は、適当な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、ホウ酸緩衝液等）中で、基質である不飽和脂肪酸と前記のFA-HYとを適当な濃度で混合し、インキュベートすることにより行われ得る。基質濃度は、例えば1〜1000g/L、好ましくは10〜500g/L、より好ましくは20〜250g/Lである。前記のFA-HYの添加量は、例えば、0.001〜10mg/mL、好ましくは0.1〜5mg/mL、より好ましくは0.2〜2mg/mLである。
水和反応（反応１〜４、反応Ａまたは反応Ｉ）には「補因子」を用いてよく、例えば、FAD等を用いることができる。その添加濃度は水和反応が効率良く進む濃度であればよい。好ましくは0.001〜20mM、より好ましくは0.01〜10mMである。
さらに、水和反応に「活性化剤」を用いてよく、例えば、NADH、NADPHからなる群から選ばれる１又は２の化合物が挙げられる。その添加濃度は水和反応が効率良く進む濃度であればよい。好ましくは0.1〜20mM、より好ましくは1〜10mMである。
水和反応は、前記のFA-HYの好適温度、好適ｐＨの範囲内で行うことが望ましい。例えば、反応温度は５〜５０℃、好ましくは２０〜４５℃である。また、反応液のｐＨとしては、例えば、ｐＨ４〜１０、好ましくはｐＨ５〜９である。反応時間も特に制限はないが、例えば１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜３６時間である。
本発明の好ましい一実施態様においては、前記のFA-HYは、それをコードする核酸を含む発現ベクターが導入された組換え細胞（例えば、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞等）の形態で反応系に提供される。この場合、当該細胞の培養に適した液体培地に、基質及び必要に応じて補因子や活性化剤を添加して、当該細胞を培養することにより、水和反応を行うこともできる。
更に、脱水素反応もしくはクロム酸を用いた化学的酸化により、前記の製法１〜４、製法Ａ、製法Iで得られた13-hydroxy脂肪酸から13位にカルボニル基を有する炭素数18のオキソ脂肪酸（以下、「13-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）（反応５）、10-hydroxy脂肪酸から10位にカルボニル基を有する炭素数16のオキソ脂肪酸（以下「10-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）（反応６）、15-hydroxy脂肪酸から15位にカルボニル基を有する炭素数20のオキソ脂肪酸（以下、「15-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）（反応７）、12-hydroxy脂肪酸から12位にカルボニル基を有する炭素数18又は20のオキソ脂肪酸（以下、「12-oxo脂肪酸」と略記する場合がある）（反応８）、14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸から14-オキソ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸（反応Ｂ）、10-ヒドロキシ-テトラデカン酸から10-オキソ-テトラデカン酸（反応II）がそれぞれ生成される。
従って、［５］cis-12不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、13-hydroxy脂肪酸を誘導し、該13-hydroxy脂肪酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、13-oxo脂肪酸を製造する方法（製法５）、［６］cis-9不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、10-hydroxy脂肪酸を誘導し、該10-hydroxy脂肪酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、10-oxo脂肪酸を製造する方法（製法６）、［７］cis-14不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、15-hydroxy脂肪酸を誘導し、該15-hydroxy脂肪酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、15-oxo脂肪酸を製造する方法（製法７）、［８］cis-11不飽和脂肪酸から、前記のFA-HYを用いた水和反応により、12-hydroxy脂肪酸を誘導し、該12-hydroxy脂肪酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、12-oxo脂肪酸を製造する方法（製法８）、［Ｂ］DHAから、本発明のFA-HYを用いた水和反応により、14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸を誘導し、該14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、14-オキソ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸を製造する方法（製法Ｂ）、［II］ミリストレイン酸から、本発明のFA-HYを用いた水和反応により、10-ヒドロキシ-テトラデカン酸を誘導し、該10-ヒドロキシ-テトラデカン酸から、脱水素反応又は化学的酸化により、10-オキソ-テトラデカン酸を製造する方法（製法II）がそれぞれ提供される。
前記の製法５〜８の「cis-12不飽和脂肪酸」、「cis-9不飽和脂肪酸」、「cis-14不飽和脂肪酸」、「cis-11不飽和脂肪酸」としては、上記の製法１〜４に記載の基質と同様である。
前記の製法５によって製造される「13-oxo脂肪酸」としては、例えば、シス-9,シス-12-オクタデカジエン酸（リノール酸）から誘導される13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、シス-6,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（γ-リノレン酸）から誘導される13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸（α-リノレン酸）から誘導される13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、シス-6,シス-9,シス-12,シス-15-オクタデカテトラエン酸（ステアリドン酸）から誘導される13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸あるいは10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸から誘導される10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸あるいは10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸から誘導される10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸あるいは10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸から誘導される10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸あるいは10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸から誘導される10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、シス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（ピノレン酸）から誘導される13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、トランス-5,シス-9,シス-12-オクタデカトリエン酸（コルンビン酸）から誘導される13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸等が挙げられる。
前記の製法６によって製造される「10-oxo脂肪酸」としては、例えば、シス-9-ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）から誘導される10-オキソ-ヘキサデカン酸等が挙げられる。
前記の製法７によって製造される「15-oxo脂肪酸」としては、例えば、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸から誘導される15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸から誘導される15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）から誘導される15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）から誘導される15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸から誘導される15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-5,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（シアドン酸）から誘導される15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、シス-5,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸（ジュニペロン酸）から誘導される15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸等が挙げられる。
前記の製法８によって製造される「12-oxo脂肪酸」としては、例えば、シス-11-オクタデセン酸（シス-バクセン酸）から誘導される12-オキソ-オクタデカン酸、シス-11,シス-14-エイコサジエン酸から誘導される12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、シス-11,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸から誘導される12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14-エイコサトリエン酸（ジホモ-γ-リノレン酸）から誘導される12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸（ミード酸）から誘導される12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、シス-8,シス-11,シス-14,シス-17-エイコサテトラエン酸から誘導される12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、シス-5,シス-8,シス-11,シス-14-エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）から誘導される12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸等が挙げられる。
前記の製法５〜８、製法Ｂまたは製法IIで用いられる脱水素酵素としては、13-hydroxy脂肪酸、10-hydroxy脂肪酸、15-hydroxy脂肪酸、12-hydroxy脂肪酸、14-ヒドロキシ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸、10-ヒドロキシ-テトラデカン酸を基質として利用し、13-oxo脂肪酸、10-oxo脂肪酸、15-oxo脂肪酸、12-oxo脂肪酸、14-オキソ-シス-4,シス-7,シス-10,シス-16,シス-19-ドコサペンタエン酸、10-オキソ-テトラデカン酸にそれぞれ変換し得る酵素であれば特に制限はないが、例えば、乳酸菌由来の水酸化脂肪酸デヒドロゲナーゼ（CLA-DH）が好ましい。より好ましくは、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus plantarum）由来のCLA-DHであり、特に好ましくは、Ｌ．プランタルムFERM BP-10549菌株由来のCLA-DHである。CLA-DHは、特開2007-259712号公報に記載される方法や、WO2013/168310に記載される方法により取得することができる。脱水素酵素は精製されたものであっても、粗精製されたものであってもよい。あるいは、大腸菌等の菌体に発現させ、その菌体自体を用いても、培養液を用いてもよい。さらには、該酵素は遊離型のものでもよく、各種担体によって固定化されたものでもよい。
脱水素反応は、適当な緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、ホウ酸緩衝液等）中で、基質である13-hydroxy脂肪酸、10-hydroxy脂肪酸、15-hydroxy脂肪酸、12-hydroxy脂肪酸と脱水素酵素とを適当な濃度で混合し、インキュベートすることにより行われ得る。基質濃度は、例えば0.01〜100g/L、好ましくは0.05〜50g/L、より好ましくは0.1〜5g/Lである。脱水素酵素の添加量は、例えば、0.001〜10mg/mL、好ましくは0.005〜1mg/mL、より好ましくは0.05〜0.2mg/mLである。
脱水素反応には「補因子」を用いてよく、例えば、NAD＋やNADP＋等を用いることができる。その添加濃度は酸化反応が効率良く進む濃度であればよい。好ましくは0.001〜20mM、より好ましくは0.01〜10mMである。
脱水素反応は、脱水素酵素の好適温度、好適ｐＨの範囲内で行うことが望ましい。例えば、反応温度は５〜５０℃、好ましくは２０〜４５℃である。また、反応液のｐＨとしては、例えば、ｐＨ４〜１０、好ましくはｐＨ５〜９である。反応時間も特に制限はないが、例えば１０分〜７２時間、好ましくは３０分〜３６時間である。
本発明の一実施態様においては、脱水素酵素は、それをコードする核酸を含む発現ベクターが導入された組換え細胞（例えば、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞等）の形態で反応系に提供される。この場合、当該細胞の培養に適した液体培地に、基質及び必要に応じて補因子や活性化剤を添加して、当該細胞を培養することにより、酸化反応を行うこともできる。
また脱水素反応を、クロム酸を用いた化学的酸化に置き換えることにより、化学的に酵素反応と同様のオキソ脂肪酸を得られることができる。
化学的酸化としては、自体公知の方法、例えばクロム酸酸化、好ましくはジョーンズ酸化等が挙げられる。クロム酸としては、無水クロム酸CrO3、クロム酸H2CrO4、二クロム酸H2Cr2O7といった化合物の塩や錯体を使用することができる。
具体的には、無水クロム酸2.67 gに硫酸 2.3 ml、水7.7 mlを加えた物を、アセトンを90 ml加えてクロム酸溶液を作成する。三角フラスコに、2 gの水酸化脂肪酸と、40 mlのアセトンを加え、氷上にてスターラーで撹拌しながら上記のクロム酸溶液を１滴ずつ加える。溶液が青色から抹茶色になったらクロム酸溶液の滴下をやめ、イソプロピルアルコールを用いて反応を停止する。析出した沈殿をろ紙を用いて濾過し、分液ロートに入れさらにジエチルエーテルを150 ml及びミリQ水300 mlを加えてよく振り、ジエチルエーテル層を数回ミリQ水で洗浄する。洗浄後のジエチルエーテル層に硫酸ナトリウム（無水）を適量加えて撹拌し残存水分を除去する。添加した無水硫酸ナトリウムをろ紙を用いてろ過し、得られたジエチルエーテル層をロータリーエバポレーターにて濃縮し、反応産物(オキソ脂肪酸)及び未反応の基質を抽出する。
無水クロム酸による酸化反応により得られた抽出物(基質と生成物（オキソ脂肪酸）を含む混合物) を中圧クロマトグラフィーに供し、カラムから出てきた溶液をフラクションに分けて回収する。回収した各フラクションをLC/MS及びガスクロマトグラフィーにより分析し、オキソ脂肪酸のみが含まれたフラクションを集めてロータリーエバポレーターにて濃縮する。得られた最終生成物の一部を用いてメチルエステル化した後に、ガスクロマトグラフィーにてオキソ脂肪酸の純度を評価し、純度98%以上のオキソ脂肪酸を得ることができる。
本発明の希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤は、炎症性疾患の予防又は改善に適用することができる。「炎症性疾患」とは、生体内における炎症反応を伴う疾患であれば限定されないが、「マクロファージが関与する炎症性疾患」が好ましい。「炎症性疾患」としては、例えば、痛風、動脈硬化症、胃潰瘍、腎炎（糸球体腎炎、IgA腎症、糖尿病性腎症等）、歯周病（歯肉炎、歯周囲炎等）、肝炎（アルコール性肝炎、非アルコール性肝炎等）、肝硬変、喘息、気管支炎、脳梗塞、動脈瘤、遅延型アレルギー、子宮内膜症、急性呼吸急迫症候群、腎臓移植による障害、急性心筋梗塞、糖尿病、全身性エリテマトーデス、クローン病、アトピー性皮膚炎、肺炎、関節炎（慢性リウマチ様関節炎等）、エンドトキシンショック、感染症による敗血症、慢性潰瘍性大腸炎、慢性気管支炎、膀胱炎、慢性骨髄炎、逆流性食道炎、胆管炎、慢性胆嚢炎、胃炎、慢性子宮頚部炎あるいは、下記の神経炎症疾患、炎症に起因する癌等が挙げられる。また、そのうち、「マクロファージが関与する炎症性疾患」として、肝炎、喘息、全身性エリテマトーデス、クローン病、アトピー性皮膚炎、関節炎、糖尿病性神経障害、認知症が挙げられる。
さらに、本発明の希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤は、神経炎症疾患の予防又は改善に適用することもできる。「神経炎症疾患」とは、神経の炎症による疾患のことであり、糖尿病性神経障害、認知症（アルツハイマー型等）、多発性硬化症等の予防又は改善に使用することもできる。あるいは、本発明の希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤は、炎症に起因する癌の予防又は改善も適用することもできる。「炎症に起因する癌」とは、慢性炎症の結果生じる癌であり、例えば、大腸がん、肺がん、膀胱がん、口腔がん、舌がん、皮膚がん、食道がん、メラノーマ、胆管がん、大腸がん、胆嚢がん、胃がん、子宮頚部がん、肝がん等の予防又は改善に使用することもできる。
また、本発明の希少脂肪酸誘導体は、M1型マクロファージの抑制剤としても使用することができる。活性化されたマクロファージはM1型マクロファージとなり、一酸化窒素（NO）やプロスタグランジンE2、TNF-αなどの炎症性メディエーターを産生し、慢性炎症を引き起こす。後述する実施例の通り、本発明の希少脂肪酸誘導体は、M1型マクロファージのNO産生量を抑制したり、マクロファージやその前駆細胞である単球をM2型マクロファージへ分化誘導する効果がある。M2型マクロファージへの分化は、単球や分化前マクロファージに直接的に作用する以外に、腸管をTh2サイトカイン優位な環境にすることによって間接的に作用することによっても誘導される。従って、M1型マクロファージのNO産生を抑制したり、マクロファージや単球をM2型マクロファージへの分化を促進させることによって、M1型マクロファージへの分化を抑制することによって、マクロファージが関与する炎症性疾患を予防又は改善することができる。
さらに、本発明の希少脂肪酸誘導体は、酸化ストレスに基づく細胞死抑制剤としても使用することができる。酸化ストレスは活性酸素によるストレスであり、活性酸素としては、H2O2、ス−パーオキサイド、ヒドロキシラジカル、酸素などが挙げられる。活性酸素は炎症性サイトカインの産生を促進し、炎症性疾患の原因となる。従って、酸化ストレスを軽減することによって、炎症性疾患を予防又は改善することができる。
あるいは、本発明の希少脂肪酸誘導体は、HO-1発現促進剤としても使用することができる。HO-1は酸化ストレスから細胞を保護する生体防御機構として重要な酵素である。HO-1の欠損は酸化ストレスによる細胞障害を亢進し、炎症を促進する。従って、HO-1発現を促進することによって、炎症性疾患を予防又は改善することができる。
加えて、本発明の希少脂肪酸誘導体は、Nrf2の核内発現促進剤としても使用することができる。Nrf2は、核内発現が亢進されることによって、酸化ストレス適応反応を制御し、炎症を抑制する。従って、Nrf2の核内発現を促進することによって、炎症性疾患を予防又は改善することができる。
本発明の希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤（あるいはM1型マクロファージの抑制剤、酸化ストレスに基づく細胞死抑制剤、HO-1発現促進剤またはNrf2の核内発現促進剤）は、例えば、医薬品、食品、飼料、化粧品等として、あるいはそれらに配合して使用することができる。
当該医薬品の剤型としては、散剤、顆粒剤、丸剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、チュアブル錠、速崩錠、シロップ、液剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、粘付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製されるが、希少脂肪酸誘導体は水に難溶性であるため、植物性油、動物性油等の非親水性有機溶媒に溶解するか又は、乳化剤、分散剤もしくは界面活性剤等とともに、ホモジナイザー（高圧ホモジナイザー）を用いて水溶液中に分散、乳化させて用いる。
製剤化のために用いることができる添加剤には、例えば大豆油、サフラー油、オリーブ油、胚芽油、ひまわり油、牛脂、いわし油等の動植物性油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤、精製水、乳糖、デンプン、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、レシチン、アラビアガム、ソルビトール液、糖液等の賦形剤、甘味料、着色料、ｐＨ調整剤、香料等を挙げることができる。なお、液体製剤は、服用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしても良い。
注射剤の形で投与する場合には、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、経皮、関節内、滑液嚢内、胞膜内、骨膜内、舌下、口腔内等に投与することが好ましく、特に静脈内投与又は腹腔内投与が好ましい。静脈内投与は、点滴投与、ボーラス投与のいずれであってもよい。
本発明の抗炎症剤を食品もしくは食品添加物として使用する場合、当該食品は、溶液、懸濁物、粉末、固体成形物等、経口摂取可能な形態であればよく、特に限定するものではない。具体例としては、サプリメント（散剤、顆粒剤、ソフトカプセル、ハードカプセル、錠剤、チュアブル錠、速崩錠、シロップ、液剤等）、飲料（炭酸飲料、乳酸飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料等）、菓子（グミ、ゼリー、ガム、チョコレート、クッキー、キャンデー、キャラメル、和菓子、スナック菓子等）、即席食品類（即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品等）、油、油脂食品（マヨネーズ、ドレッシング、バター、クリーム、マーガリン等）、小麦粉製品（パン、パスタ、麺、ケーキミックス、パン粉等）、調味料（ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、つゆ類等）、畜産加工品（畜肉ハム・ソーセージ等）が挙げられる。
上記食品には、必要に応じて各種栄養素、各種ビタミン類（ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK等）、各種ミネラル類（マグネシウム、亜鉛、鉄、ナトリウム、カリウム、セレン等）、食物繊維、分散剤、乳化剤等の安定剤、甘味料、呈味成分（クエン酸、リンゴ酸等）、フレーバー、ローヤルゼリー、プロポリス、アガリクス等を配合することができる。
本発明の抗炎症剤を飼料もしくは飼料添加物として使用する場合、当該飼料としては、ペットフード、畜産又は水産養殖飼料添加物等が挙げられる。
本発明の抗炎症剤を化粧品もしくは化粧品添加物として使用する場合、当該化粧品としては、クリーム、ゲル、乳液、美容液、ローション、マイクロエマルジョンエッセンス、パック、ファンデーション、口紅、アイシャドー、シャンプー、コンディショナー、入浴剤等が挙げられ、香料等を混合してもよい。
本発明の医薬品、食品、飼料、化粧品等に配合される希少脂肪酸誘導体は、1種類のみであってもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の医薬品の投与量又は本発明の食品の摂取量は、患者又は摂取者の年齢及び体重、症状、投与時間、剤型、投与方法、薬剤の組み合わせ等に依存して適宜決定できる。例えば、本発明の医薬品を経口投与する場合、有効成分である希少脂肪酸誘導体の総量として、成人1日当たり0.02〜100mg／kg体重、好ましくは0.2〜50mg／kg体重の範囲で、また、非経口的に投与する場合は0.002mg〜50mg／kg体重、好ましくは0.02〜50mg／kg体重の範囲で、一日1回もしくは数回（2〜5回）に分けて投与することができる。また、食品として摂取する場合には、有効成分である希少脂肪酸誘導体の総量が、成人1人1日当たり1〜6000mgの範囲、好ましくは10〜3000mgの範囲の摂取量となるように、食品に配合することができる。本発明の飼料の摂取量及び本発明の化粧品の使用量についても、それぞれ上記食品の摂取量及び上記医薬品の投与量に準じて適宜決定することができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
本発明で使用した以下の希少脂肪酸誘導体(No.4〜No.23)は上記方法に基づき調製し、その他の脂肪酸(No.1〜No.3, No.24, LA, ALA, GLA)は一般的な試薬にて購入した。IκBαリン酸化阻害剤であるBAY11-7082はケイマンケミカルより購入し、その他の試薬は和光純薬又はナカライテスク等から購入した。
No.1：トランス-10,シス-12-オクタデカジエン酸
No.2：シス-9,トランス-11-オクタデカジエン酸
No.3：トランス-9,トランス-11-オクタデカジエン酸
No.4：10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸
No.5：10-ヒドロキシ-オクタデカン酸
No.6：10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸
No.7：10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸
No.8：10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸
No.9：10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸
No.10：12-ヒドロキシ-オクタデカン酸
No.11：10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸
No.12：10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸
No.13：10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸
No.14：13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸
No.15：13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸
No.16：13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸
No.17：13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸
No.18：10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸
No.19：13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸
No.20：10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸
No.21：10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸
No.22：13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸
No.23：10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸
No.24：トランス-9,トランス-11,トランス-13-オクタデカトリエン酸
LA：リノール酸
GLA：γ-リノレン酸
ALA：α-リノレン酸
tBHQ：tert-ブチルヒドロキノン
実施例１（Griess法によるNO産生量の評価）
マウス由来マクロファージ様細胞株RAW264.7を48 well プレートに1 well当たり1×105個となるように播種した。5時間培養後、大腸菌由来のリポ多糖(LPS)を100ng/mLとなるように24時間添加し、RAW264.7細胞を活性化させた。LPSと同時に各種化合物(No.1〜No.17, LA, ALA)を10μMで添加し、マクロファージ活性化により産生される一酸化窒素(NO)の酸化物である亜硝酸(NO2 -)の培養液中濃度を測定した。培養液中のNO2 -量は、Shan Linら、Molecular Nutrition and Food Research 57 (2013) p1135-1144、「Auraptene suppresses inflammatory responses in activated RAW264 macrophages by inhibiting p38 mitogen-activated protein kinase activation.」のMaterial and methods Measurements of TNF-α, MCP-1, and NO concentrationsの欄を参照し、Griess法によって定量した。実際の定量は以下のとおり行った。LPSおよび各種化合物で24時間処理を行ったRAW264.7培養液を回収した。0.2% N-(1-naphthyl) ethylenediamineおよび2% Sulfanilamide/10% H3PO4を反応直前に1:1で混和し、Griess試薬とし、RAW264.7培養液とGriess試薬を1:1で混合した後、室温で10分反応させた。反応終了後、550nmの吸光を測定した。NO2 -標準品としてNaNO2を用い、培養液中のNO2 -濃度を算出した。サンプルはエタノールを用いて濃度調整を行った。陰性コントロールにはエタノール、陽性対照にはIκBαリン酸化阻害剤であるBAY11-7082 (5μM)をそれぞれ用いた。結果を図１に示す。
実施例２(H2O2に対する抗ストレス活性の評価)
ヒト肝癌由来細胞株HepG2をD-MEM (10% FBS, 100 U/mL penicillin, 100 μｇ/mL streptomycin)を用いて培養し、96 wellプレートに3.0×104cells/wellとなるように播種し、37℃, 5%CO2下で24時間培養した。無血清D-MEM (100 U/mL penicillin, 100μｇ/mL streptomycin, 0.1% BSA, 0.3% エタノール）に各種化合物(tBHQ, No.11〜No.13)を溶解し、濃度を調整した試験培地を調製した。96 wellプレートから上清を除き、前記試験培地を100 μL/well添加し、37℃, 5%CO2下で24時間培養した。その後、再度96 wellプレートから上清を除き、5 mM H2O２含有D-MEM (100 U/mL penicillin, 100μｇ/mL streptomycin)を100 μL/well添加し、37℃, 5%CO2下で30分間培養した。96 wellプレートから上清を除き、WST-1試薬含有D-MEM (7 μg/ｍL 1-Methosy PMS, 33 μg/mL WST-1)を100 μL/well添加し、37℃, 5%CO2下で2時間培養し、450nmの吸光度を測定した。結果を図２Ａ、Ｂに示す。
実施例３(抗酸化酵素HO-1 mRNA発現に対する効果)
24 wellプレートにHepG2細胞 1.5×105cells/wellとなるように播種し、37℃, 5%CO2下で24時間培養した。各種化合物(tBHQ, No.11〜No.13)を無血清D-MEM (100 U/mL penicillin, 100μｇ/mL streptomycin, 0.1% BSA, 0.3% エタノール）に溶解し、濃度を調整した試験培地を調製した。24 wellプレートから上清を除き、前記試験培地を500 μL/well添加し、37℃, 5%CO2下で6時間培養した。その後、再度24 wellプレートから上清を除き、細胞を滅菌PBSで2回洗浄し、300 μL/well セパゾールを用いて細胞を回収した。回収した細胞からRNAを抽出し、cDNAを合成した。該cDNAを鋳型として、SYBR Greenを用いてリアルタイムPCR法を行い、抗酸化酵素HO-1 mRNAの発現を評価した。内部標準にはGAPDHを用い、初期変性95℃, 15分、増幅反応を95℃, 15秒と60℃, 30秒を43サイクルのPCR条件で行なった。結果を図３Ａ、Ｂに示す。
実施例４(抗酸化反応に関わる転写因子Nrf2の核内発現に対する効果)
12 wellプレートにHepG2細胞 3.0×104cells/wellとなるように播種し、37℃, 5%CO2下で24時間培養した。各種化合物(tBHQ, No.11〜No.13)を無血清D-MEM (100 U/mL penicillin, 100μｇ/mL streptomycin, 0.1% BSA, 0.3% エタノール）に溶解し、濃度を調整した試験培地を調製した。12 wellプレートから上清を除き、前記試験培地を1 mL/well添加し、37℃, 5%CO2下で24時間培養した。その後、再度12 wellプレートから上清を除き、細胞を滅菌PBSで洗浄し、溶解バッファー (10 mM HEPES-KOH, 250 mMスクロース, 10 mM 塩化カリウム, 1.5 mM 塩化マグネシウム, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, proteinase inhibitor cocktail, pH7.6)100 μLに溶解した。溶解液を1,000×g, 4℃, 5分間遠心し、上清を除去後、細胞ペレットを核抽出バッファー (20 mM HEPES-KOH, 100 mM 塩化ナトリウム, 1% SDS, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, proteinase inhibitor cocktail, pH6.8) 30 μLに溶解し、4℃で1時間振盪した。その後、溶解液を10,000×g, 4℃, 15分間遠心し、上清を回収、核タンパク質画分とした。核タンパク質画分として回収した前記の上清をBio-Rad DC Protein Assay キットを用いてタンパク質濃度を測定し、タンパク質量が同量になるように希釈し、サンプルとした。前記サンプルにローディングバッファーと２-メルカプトエタノールを加えて95℃で5分間煮沸した。5％濃縮ゲルおよび10％泳動ゲルに20 μLずつ前記の煮沸したサンプルをアプライし、20 mA, 20分間および150 V, 60分間電気泳動した。ゲルからPVDF膜にタンパク質を15 V, 35分間転写し、転写後のPVDF膜をブロッキングバッファーに浸漬し、一晩静置した。次いで、400倍に希釈した抗ヒトNrf2ウサギ抗体と2時間反応させた後、PVDF膜を洗浄し、500倍に希釈したHRP標識抗ウサギIgGと1時間反応させた。Chemi-Lumi One Superを用いてPVDF膜上のバンドを検出した。結果を図４に示す。
実施例５(抗酸化反応に関わる転写因子Nrf2の転写活性に対する効果)
ラットNrf2の結合領域を含むラットNQO1プロモーター領域に連結されたルシフェラーゼ遺伝子を含むルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターを組込んだラット副腎髄質褐色細胞腫 PC12細胞をD-MEM (High- Glucose, 15% HS, 5% FBS, 300 mｇ/mL hygromycin B)を用いて培養した。96 wellプレートにPC12細胞5.0×104 cells/wellとなるように播種し、37℃,5%CO2下で24時間培養した。各種化合物(tBHQ, No.11〜No.13)をD-MEM (High- Glucose, 15% HS, 5% FBS, 300 mｇ/mL hygromycin B, 0.3% エタノール)に溶解し、濃度を調整した試験培地を調製した。96 wellプレートから上清を除き、前記試験培地を100 μL/well添加し、37℃, 5%CO2下で9時間培養した。その後、再度96 wellプレートから上清を除き、発光試薬 50 μL/well添加、発光強度を計測した。結果を図５に示す。
実施例６(マクロファージをM2型マクロファージに分化させる効果)
C57BL/6Nマウス(雄,6-12週齢) (清水実験材料)を頸椎脱臼により屠殺した後、膝関節と股関節を含む大腿骨を摘出した。RPMI 1640培地(nacalai tesque)を含む100 mm dish (Thermo Fisher Scientific)に大腿骨を移し、大腿骨の中から骨髄液をdish上に採取した。dish内の細胞塊を懸濁した後、50mL容遠心チューブに入れた。懸濁した細胞塊を1500rpm, 10分間遠心した後、上清を除去し、2mLのRBC lysis buffer(0.01 M Tris-HCl buffer中に8.3 g/Lの塩化アンモニウム)で細胞ペレットを懸濁し、3分間静置した。その後、培地を8mL添加し、希釈することで反応を止めて、1500rpm, 10分間遠心した後、上清を除去した。細胞ペレットから40μm-cell strainer(BD Bioscience)を用いて、骨髄由来細胞のsingle cell suspensionを調製した。
前記骨髄由来細胞をトリパンブルー染色液(nacalai tesque)を用いて生細胞数をカウントした後、1.2×106cells/dishの密度で100 mm dishに播種し、CO2インキュベーターで図６に記載のスケジュールに沿って培養した。細胞培地は、RPMI 1640培地に、10%FBS (Biowest), 1% Penicillin/Streptomycin (nacalai tesque), 20％(v/v)L929 conditioned mediumと55μM β-mercaptoethanol(Gibco)を加えたものを用いた。培養６日目にIL-4(20ng/mL)と各種化合物(LA, GLA, ALA, No.1-3, 7, 8, 9, 14-24)(30μM)を培地に添加した。
（１）M2型マクロファージに発現する細胞表面抗原
IL-4と各種化合物(LA, GLA, ALA, No.1-3, 7, 8, 9, 14-24)添加４８時間後のM2型マクロファージに発現する細胞表面抗原を確認した。まず、細胞を4 mLファルコンチューブ(BD Bioscience)に回収し、1500rpm, 5minで遠心し、細胞ペレットを得た。FACS buffer(0.1%BSA(脂肪酸フリー) (nacalai tesque)で細胞を洗浄した後、細胞ペレットをタッピングにより均一化した。さらに、BD pharmingenTM Purified Rat anti-Mouse CD16/CD32(BD Bioscience)を加え、タッピングし、4℃で10分間静置した(Fc blocking)。M2型マクロファージに発現する細胞表面抗原（CD206, F4/80）を検出するために、蛍光色素標識モノクローナル抗体(Anti-Mouse CD206 Alexa Fluor 647 (BioLegend), Anti-Mouse F4/80 Antigen FITC (eBioscience))を加え、タッピングし、4℃で30分間静置した。その後、FACS bufferで細胞を洗浄し、細胞ペレットをタッピングにより均一化し、Viability Dyeの7-AAD(eBioscience)を加えた。細胞表面抗原の測定は、BD AccuriTM C6 フローサイトメーター(BD Bioscience)を用いた。解析は、FlowJoTM (Tomy Digital Biology)を用いた。結果を図７〜１０に示す。
（２）M2型マクロファージのmRNA発現
また、IL-4と各種化合物(ALA, No.7, 8, 16, 22, 23)添加２４時間後に細胞のmRNA(Arginase 1, IL-1β)発現を確認した。まず、細胞を播種したwellに700μLのセパゾールRNAIsuper(nacalai tesque)を加え、30分間振とうした後、細胞を分散させて、1.5 mLチューブに移した。1.5 mLチューブに150μLのクロロホルム(nacalai tesque)を加えて転倒混和し、室温で5分間静置した後、4℃、15,000rpmで65分間遠心分離した。水層350μLを別の1.5 mLチューブへ移し、さらに350μLのイソプロパノール(nacalai tesque)を加えて転倒混和し、室温で15分間放置した後、4℃、15,000rpmで15分間遠心し、上清を除いた。沈殿に500μLの75%エタノール(nacalai tesque)を加えて、4℃, 15,000rpmで15分間遠心分離し、上層をのぞいた。この操作を合計2回行った。得られた沈殿 (Total RNA) を40分程度風乾させた後、20μLのUltra pure water(Invitrogen)に溶かし、Nano Drop(Scrum)によりmRNAの濃度を測定した。氷上でmRNA濃度が1000 ng/μLとなるようにUltra pure waterで調整し、RNA溶液を得た。0.2 mL容8連チューブにOligo dT primer(Gibco) 1μLとRNA溶液10μL (1000 ng/μL)を添加し、Thermal Cyclerにて、70℃で10分間インキュベートすることでRNAの高次構造を壊した。さらに、0.2 mL容8連チューブに表１に示す通りに試薬を加え、Thermal Cycler(TAKARA)にて、42℃で50分間、70℃で15分間インキュベートした。氷上で冷やした後、軽く遠心して反応液をチューブの底に集め、cDNAを得た。
得られたcDNAをUltra pure waterで5倍希釈した。また、0.6mLチューブにスタンダードとして用いるプラスミド溶液を5μL取り、Ultra pure water 45μLで10倍希釈した。この作業を繰り返し、102-109倍に希釈されたプラスミド溶液を作製した。1.5 mLチューブに1サンプルあたり表２に示される通りの試薬を調製し96wellプレートに12μLずつ分注した。ネガティブコントロールとしてUltra pure water、スタンダードとして上記で作製した各濃度の希釈溶液(103-108希釈)、そして測定用サンプルのcDNAをプレートにそれぞれ3μLずつ添加した。プレートをLight-CyclerTM(Roche)にセットし、PCRを行った。IL-4のみを添加した細胞のArginase 1 mRNA発現量およびIL-1β発現量をそれぞれ１とし、IL-4と各種化合物を共添加した場合のArginase 1 mRNA発現量およびIL-1β発現量を図１１、１２に示す。
実施例７(単球をM2型マクロファージに分化させる効果)
生体内では炎症性マクロファージは単球の状態で血中に放出され、全身を循環した後、抹消組織へ浸潤し、抹消組織の環境に応じた組織特異的マクロファージに分化すると考えられている。本実施例では、単球からマクロファージに分化する初期段階において、脂肪酸誘導体の各種化合物を添加することによって、単球からM2型マクロファージに分化誘導が促進されるかを検討した。
実施例６で調製した骨髄由来細胞を用いて、培養初日から培養３日目を分化初期段階と考え、図１３に記載のスケジュールに沿って培養した。細胞培地は、培養初日から培養３日目までは、RPMI 1640培地に、10%FBS, 1% Penicillin/Streptomycin, 5％(v/v)L929 conditioned mediumと55μM β-mercaptoethanol(Gibco), IL-4(20ng/mL)と各種化合物(ALA, No.7, 8, 16, 22, 23) (30μM)を添加したものを用いた。培養３日目以降は、RPMI 1640培地に、10%FBS, 1% Penicillin/Streptomycin, 20％(v/v)L929 conditioned mediumと55μM β-mercaptoethanol(Gibco)を加えたものを用いた。培養７日目の細胞を回収し、実施例６と同様にmRNA発現および細胞表面抗原を確認した。結果を図１４〜１７に示す。
実施例８(単球をM2型マクロファージに分化させるために腸管粘膜免疫系に及ぼす効果)
単球からM2型マクロファージへの分化制御は、末梢組織におけるサイトカイン等の各種環境素因が重要であることが知られている。そこで、腸管では免疫細胞と脂肪酸誘導体の各種化合物との相互作用の結果、Th2サイトカイン優位な環境が形成されるかを検討した。
BALB/cマウス(♂,6-12週齢) (清水実験材料)を頸椎脱臼により屠殺した後、腸間膜リンパ節およびパイエル板を摘出した。それぞれの組織を細かく裁断し、RPMI 1640 (5% FBS, 1.0 mg/mL Collagenase含有)培地にて、37℃、30分間処理した。1mL シリンジのプランジャー部位にて組織をさらに磨り潰し、細胞懸濁液を得た。細胞懸濁液を1500rpm, 10分間遠心した後、上清を除去し、40μm-cell strainerを用いて、腸間膜リンパ節由来細胞のsingle cell suspensionおよびパイエル板由来細胞のsingle cell suspensionを調製した。
また、BALB/cマウスを頸椎脱臼により屠殺した後、脾臓を摘出した。100 mm dish上で脾臓を磨り潰し、細胞懸濁液を得た。dish内の細胞塊を懸濁した後、50mL容遠心チューブに入れた。懸濁した細胞塊を1500rpm, 10分間遠心した後、上清を除去し、2mLのRBC lysis bufferで細胞ペレットを懸濁し、3分間静置した。その後、培地を8mL添加し、希釈することで反応を止めて、1500rpm, 10分間遠心した後、上清を除去した。細胞ペレットから40μm-cell strainerを用いて、脾臓由来細胞のsingle cell suspensionを調製した。
前記腸間膜リンパ節由来細胞、パイエル板由来細胞および脾臓由来細胞をそれぞれトリパンブルー染色液を用いて生細胞数をカウントした後、1.0×106 cells/wellとなるように96 well plateに播種し、リンパ球活性化剤であるPMA及びIonomycinの存在下、各種化合物(ALA, No.7, 8, 16, 22, 23)添加し、18〜24時間培養した。培養後、各上清を回収した。なお、培養用の培地にはRPMI 1640に、10%FBS, 1%Penicillin/Streptomycinを加えたものを用いた。
回収した各上清中に含まれるIL-4およびMCP-1濃度をELISAを用いて測定した。基本的にELISA Ready-SET-Go!(R) (eBioscience)の推奨プロトコルに従った。Coating bufferにてCapture antibodyを希釈後、50μL/wellとなるように96well plateに加え、plateにシールした後、4℃にて一晩静置した。250μL/wellのWash bufferにてwellを3回洗浄した後、100μL/wellのELISA/ELISPOT Diluentをwellに加え、室温にて1時間静置した。50μL/wellのstandardならびに各上清をwellに加え、室温にて2〜3時間静置した後、250μL/wellのWash bufferにてwellを3回洗浄した。ELISA/ELISPOT DiluentにてDetection antibodyを希釈後、50μL/wellとなるようにwellに加え、室温にて1時間静置した後、250μL/wellのWash bufferにてwellを3回洗浄した。ELISA/ELISPOT DiluentにてAvidin-HRPを希釈後、50μL/wellとなるようにwellに加え、室温にて15分間静置した後、250μL/wellのWash bufferにてwellを6回洗浄した。50μL/wellのTMB溶液をwellに加え、室温にて15分間静置し、25μL/wellの1M H3PO4溶液をwellに加え、酵素反応を停止させた。波長450nmの吸光度をMicroplate Readerで測定した。結果を図１８、１９に示す。
本発明を好ましい態様を強調して説明してきたが、好ましい態様が変更され得ることは当業者にとって自明である。
ここで述べられた特許及び特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
本発明は、希少脂肪酸誘導体の生理機能として、従来知られていない、抗炎症効果を有することを明らかにした。当該希少脂肪酸誘導体を含む抗炎症剤は、医薬品、食品、飼料等様々な分野へ適用可能であり、本発明は産業上極めて有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１４−０１１８６６（出願日：平成２６年１月２４日）および特願２０１４−１６２９８２（出願日：平成２６年８月８日）を基礎としており、その内容はすべて本明細書に包含されるものとする。

Claims (20)

  1. 以下の脂肪酸を含む、抗炎症剤:
    （１）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
    （２）13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
    （３）12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18または20の脂肪酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸、または
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸。
  2. 以下の脂肪酸を含む、請求項１に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも1つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸。
  3. 以下の脂肪酸を含む、請求項２に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
    （３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸。
  4. 以下の脂肪酸を含む、請求項２に記載の剤:
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,12-ジヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸または13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、
    （３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、12-オキソ-オクタデカン酸、12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、または12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸または15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸または10-オキソ-ヘキサデカン酸。
  5. 以下の脂肪酸を含む、請求項３に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、または13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、または
    （３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸。
  6. マクロファージが関与する炎症性疾患の予防又は改善に使用される請求項１−５のいずれか１項に記載の剤。
  7. 食品もしくは食品添加物である、請求項１−５のいずれか１項に記載の剤。
  8. 医薬品である、請求項１−５のいずれか１項に記載の剤。
  9. 飼料もしくは飼料添加物である、請求項１−５のいずれか１項に記載の剤。
  10. 以下の脂肪酸を含む、M1型マクロファージ抑制剤:
    （１）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
    （２）13位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18の脂肪酸、
    （３）12位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数18または20の脂肪酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の脂肪酸、または
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の脂肪酸。
  11. 以下の脂肪酸を含む、請求項１０に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも1つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸。
  12. 以下の脂肪酸を含む、請求項１１に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸、または
    （３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸。
  13. 以下の脂肪酸を含む、請求項１１に記載の剤:
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,12-ジヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12,シス-15-オクタデカトリエン酸、10-オキソ-オクタデカン酸、10-オキソ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11,シス-15-オクタデカトリエン酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-オクタデカン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、10-オキソ-13-ヒドロキシ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9,シス-15-オクタデカトリエン酸、10,13-ジオキソ-オクタデカン酸、10,13-ジオキソ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-15-オクタデセン酸、10,13-ジオキソ-シス-6,シス-15-オクタデカジエン酸、13-オキソ-シス-5,シス-9-オクタデカジエン酸または13-オキソ-トランス-5,シス-9-オクタデカジエン酸、
    （３）12位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18もしくは20の飽和脂肪酸または5位、8位、9位、14位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸、12-ヒドロキシ-シス-14-エイコセン酸、12-ヒドロキシ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-ヒドロキシ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、12-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、12-オキソ-オクタデカン酸、12-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、12-オキソ-シス-14-エイコセン酸、12-オキソ-シス-14,シス-17-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-5,シス-8-エイコサジエン酸、12-オキソ-シス-8,シス-14,シス-17-エイコサトリエン酸、または12-オキソ-シス-5,シス-8,シス-14-エイコサトリエン酸、
    （４）15位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数20の5位、8位、11位、17位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、15-ヒドロキシ-シス-11-エイコセン酸、15-ヒドロキシ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸、15-ヒドロキシ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-11-エイコセン酸、15-オキソ-シス-11,シス-17-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11-エイコサジエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-8,シス-11-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-8,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、15-オキソ-シス-5,シス-11-エイコサジエン酸または15-オキソ-シス-5,シス-11,シス-17-エイコサトリエン酸、
    （５）10位に水酸基またはカルボニル基を有する炭素数16の飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-ヘキサデカン酸または10-オキソ-ヘキサデカン酸。
  14. 以下の脂肪酸を含む、請求項１２に記載の剤：
    （１）10位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または11位にトランス型二重結合もしくは6位、12位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、10-ヒドロキシ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシオクタデカン酸、10-オキソ-シス-12-オクタデセン酸、10-ヒドロキシ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-ヒドロキシ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-12,シス-15-オクタデカジエン酸、10-オキソ-シス-6,シス-12-オクタデカジエン酸、10-オキソ-トランス-11-オクタデセン酸、10-オキソ-トランス-11,シス-15-オクタデカジエン酸または10-オキソ-シス-6,トランス-11-オクタデカジエン酸、
    （２）13位に水酸基もしくはカルボニル基を有する炭素数18の飽和脂肪酸または6位、9位、15位に少なくとも１つのシス型二重結合を有する不飽和脂肪酸が、13-ヒドロキシ-シス-9-オクタデセン酸、13-ヒドロキシ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、13-ヒドロキシ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、10,13-ジヒドロキシ-オクタデカン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-6-オクタデセン酸、10,13-ジヒドロキシ-シス-15-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-9-オクタデセン酸、13-オキソ-シス-6,シス-9-オクタデカジエン酸、または13-オキソ-シス-9,シス-15-オクタデカジエン酸、または
    （３）12位に水酸基を有する炭素数18の飽和脂肪酸が、12-ヒドロキシ-オクタデカン酸。
  15. 請求項１−５のいずれか１項に記載の脂肪酸の有効量を患者に投与することを含む、炎症性疾患の予防または治療方法。
  16. 炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、請求項１５に記載の方法。
  17. 炎症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の脂肪酸。
  18. 炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、請求項１７に記載の脂肪酸。
  19. 炎症性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１−５のいずれか１項に記載の脂肪酸の使用。
  20. 炎症性疾患がマクロファージが関与する炎症性疾患である、請求項１９に記載の使用。
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