CN111479604B - 具有小体积安瓿的电动呼吸致动直列液滴输送装置及使用方法 - Google Patents

Abstract

公开了一种具有小体积药物安瓿的液滴输送装置以及用于向对象输送精确和可重复剂量以供肺使用的相关方法。液滴输送装置配置成促进小(例如单次使用)体积的治疗剂的喷射。液滴输送装置包括壳体、衔口、小体积药物安瓿、喷射器机构和至少一个差压传感器。当差压传感器感测到壳体内的预定压力变化时，输送装置由用户自动地呼吸致动。然后，液滴输送装置被致动以生成具有在可呼吸尺寸范围内的平均喷射粒径(例如小于约5‑6μm)的液滴流，从而靶向用户的肺系统。小体积药物安瓿可以包括储存器，所述储存器包括划分两个内部体积即第一背景压力流体体积和第二药物体积的内部挠性膜。

Description

具有小体积安瓿的电动呼吸致动直列液滴输送装置及使用 方法

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119要求2017年11月8日提交的、申请号为62/583,310且发明名称为“具有单次使用安瓿的电动呼吸致动直列液滴输送装置及使用方法(ELECTRONICBREATH ACTUATED IN-LINE DROPLET DELIVERY DEVICE WITH SINGLE USE AMPOULE ANDMETHODS OF USE)”的美国临时专利申请的权益，其内容均通过全文引用而并入本文。

技术领域

本公开涉及液滴输送装置，并且更具体地涉及用于将流体输送至肺系统的液滴输送装置。

背景技术

使用气雾剂生成装置来治疗各种呼吸系统疾病是引起广泛关注的领域。通过吸入(Inhalation)来提供气雾剂化药物的输送以治疗哮喘、COPD和特定部位疾病，并且减少了系统性不良反应。一个主要的挑战在于提供这样的装置，所述装置以适用于将药剂成功地输送至目标肺通道的液滴尺寸输送准确、一致和可验证的剂量。

在规定的时间进行正确剂量的剂量验证、输送和吸入是至关重要的。让患者正确地使用吸入器也是一个主要问题。需要确保患者正确地使用吸入器，并且需要确保他们在规定的时间施用适当的剂量。当患者滥用或不正确地施用其药剂的剂量时就会出现问题。当患者由于没有感觉到任何益处或没有看到预期的益处而停止使用药剂时、或者当患者过度使用药剂并增加过大剂量的风险时，会发生意想不到的后果。当没有获得治疗效果时，医师还面临如何解释和诊断处方治疗的问题。

目前，大多数吸入器系统，例如定量吸入器(MDI)和加压定量吸入器(p-MDI)或气动和超声驱动装置，通常会产生具有高速度和宽范围液滴尺寸的液滴，包括具有高动量和高动能的大液滴。具有这样的高动量的液滴和气雾剂不能到达远侧肺或下部肺通道，而是会沉积在口腔和喉咙中。结果，需要更大的总药物剂量以在目标肺区域中实现所需的沉积。这些大剂量增加了不良副作用的可能性。

从当前的气雾剂输送系统生成的气雾剂流由于其高喷射速度和载药推进剂的快速膨胀而可能会导致局部冷却以及随后的药物在装置表面上的凝结、沉积和结晶。沉积的药物残留物堵塞器械表面也有问题。

表面凝结的该现象对于市场上现有的振动筛网或孔板雾化器也是一个挑战。在这些系统中，为了防止药物积累在网孔表面上，制造商需要反复清洗和清洁，以及在单次使用后进行消毒以防止可能的微生物污染。其他的挑战包括输送粘性药物和悬浊液，所述粘性药物和悬浊液可能会堵塞孔或孔眼并导致对患者的药物输送的低效或不正确、或者使得装置无法工作。而且，使用清洁剂或其他的清洁或消毒流体可能会损坏喷射器机构或雾化器的其他部件，并且导致装置向患者输送正确剂量的能力或者装置性能状态方面的不确定性。

因此，需要一种液滴输送装置，所述液滴输送装置输送适当尺寸范围的液滴，以可验证的剂量避免表面流体沉积和孔的阻塞，并且向患者和专业人员(例如医师、药剂师或治疗师)提供关于装置的正确和一致性使用的反馈。

发明内容

在一方面，本公开涉及一种呼吸致动液滴输送装置，其用于将小体积流体作为喷射液滴流输送至对象的肺系统。在某些实施例中，液滴输送装置配置成促进小(例如单次使用)体积的治疗剂的喷射。

在某些实施例中，所述液滴输送装置可以包括：壳体；位于所述壳体的气流出口侧的衔口；布置在所述壳体中或与所述壳体流体连通的小体积药物安瓿，所述小体积药物安瓿包括用于接收小体积流体的药物储存器；与所述药物储存器流体连通的喷射器机构，所述喷射器机构包括压电致动器和孔板，所述孔板具有穿过其厚度形成的多个开口，并且所述压电致动器可操作用以使所述孔板以一定频率振荡从而生成喷射液滴流；位于所述壳体内的至少一个差压传感器，所述至少一个差压传感器配置成在感测到所述衔口内的预定压力变化时启动所述喷射器机构从而生成喷射液滴流；所述喷射器机构配置成生成喷射液滴流，其中至少约50％的液滴具有小于约6微米的平均喷射液滴直径，使得在使用期间将至少约50％质量的喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统。在某些实施例中，所述小体积药物安瓿可以包括储存器，所述储存器包括内部挠性膜，所述内部挠性膜划分两个内部体积即第一背景压力流体体积和第二药物体积。

在一些方面，所述液滴输送装置还包括空气入口流动元件，所述空气入口流动元件位于装置的气流入口处的气流中，并且配置成在使用期间促进穿越孔板的出口侧的非湍流(即，层流和/或过渡)气流并提供充足的气流以确保喷射液滴流流动通过液滴输送装置。在一些实施例中，所述空气入口流动元件可以位于所述衔口内。

在某些实施例中，所述壳体和喷射器机构定向成使得所述孔板的出口侧垂直于气流的方向，并且液滴流平行于气流的方向进行喷射。在其他的实施例中，所述壳体和喷射器机构定向成使得所述孔板的出口侧平行于气流的方向，并且液滴流大致垂直于气流的方向进行喷射，以使得喷射液滴流在从所述壳体排出之前以大约90度的轨迹变化被引导通过所述壳体。

在某些方面，液滴输送装置还包括在孔板和储存器之间的表面张力板，其中表面张力板配置成增加流体体积和孔板之间的接触。在其他方面，喷射器机构和表面张力板配置成平行取向。在另外的其他方面，表面张力板位于孔板的2mm以内，从而产生足够的流体静压力以在表面张力板和孔板之间提供毛细管流动。

在另外的其他方面，液滴输送装置的孔板包括圆顶形状。在其他方面，孔板可以由金属(例如不锈钢、镍、钴、钛、铱、铂或钯或其合金)形成。替代地，在其他方面，板可以由合适的材料(包括其他的金属或聚合物)形成。在某些实施例中，孔板由例如聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚偏氟乙烯(PVDF)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、镍、镍-钴、钯、镍-钯、铂或其他合适的金属合金、及其组合构成。在其他方面，孔板的多个开口中的一个或多个具有不同的横截面形状或直径，由此提供具有不同的平均喷射液滴直径的喷射液滴。

在另外的其他方面，液滴输送装置的储存器与壳体可移除地联接。在其他方面，液滴输送装置的储存器联接到喷射器机构以形成组合储存器/喷射器机构模块，并且所述组合储存器/喷射器机构模块与壳体可移除地联接。

在其他方面，液滴输送装置还可以包括无线通信模块。在一些方面，无线通信模块是蓝牙发射器。

在另外的其他方面，液滴输送装置还可以包括一个或多个传感器，所述传感器选自红外发射器、光电检测器、附加压力传感器及其组合。

在一方面，本公开涉及一种用于生成流体且将流体作为喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统的方法。所述方法可以包括：(a)经由本公开的呼吸致动液滴输送装置生成喷射液滴流，其中至少约50％的喷射液滴流具有小于约6μm的平均喷射液滴直径；以及(b)将喷射液滴流输送至对象的肺系统，以使得在使用期间将至少约50％质量的喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统。

在另一方面，本公开涉及一种用于将治疗剂作为喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统以用于治疗肺疾病、病症或状况的方法。所述方法可以包括：(a)经由本公开的呼吸致动液滴输送装置生成喷射液滴流，其中至少约50％的喷射液滴流具有小于约6μm的平均喷射液滴直径；以及(b)将喷射液滴流输送至对象的肺系统，以使得在使用期间将至少约50％质量的喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统，由此治疗肺疾病、病症或状况。

在某些实施例中，所述肺疾病、病症或状况选自于哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊性纤维化(CF)、肺结核、慢性支气管炎和肺炎。在其他的实施例中，肺疾病是肺癌。在另外的方面，治疗剂是COPD药剂、哮喘药剂或抗生素。治疗剂可以选自硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、妥布霉素、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托溴铵、格隆溴铵、奥洛他特罗、沙美特罗、乌米地林及其组合。在另外的其他方面，与基于标准推进剂的吸入器剂量相比，能够以减少的剂量将治疗剂输送至对象的肺系统。

在又一方面，本公开涉及一种用于将治疗剂作为喷射液滴流在可呼吸范围内系统性输送至对象的肺系统以用于治疗疾病、病症或状况的方法。所述方法可以包括：(a)经由压电致动液滴输送装置生成喷射液滴流，其中至少约50％的喷射液滴流具有小于约6μm的平均喷射液滴直径；以及(b)将喷射液滴流输送至对象的肺系统，以使得在使用期间将至少约50％质量的喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统，由此将治疗剂系统性地输送至对象以治疗疾病、病症或状况。

在某些实施例中，所述疾病、病症或状况选自糖尿病、类风湿性关节炎、斑块状牛皮癣、克罗恩病、激素替代疗法、中性粒细胞减少症、恶心和流行性感冒。

在其他方面，治疗剂是治疗性肽、蛋白、抗体或其他生物工程分子。在另外的其他方面，治疗剂选自于生长因子、胰岛素、疫苗、抗体、Fc融合蛋白、激素、酶、基因疗法和RNAi细胞疗法、抗体-药物偶联剂、细胞因子、抗感染剂、多核苷酸、寡核苷酸或其任何组合。在其他方面，与口服或静脉内剂量相比，以减少的剂量将治疗剂输送至对象的肺系统。

尽管公开了多个实施例，但是根据图示和描述了本公开的示例性实施例的以下的详细说明，本公开的另外的实施例对于本领域技术人员而言将变得显而易见。应当认识到，本发明能够在各个方面进行变型，而所有这些变型都不脱离本公开的精神和范围。因此，详细说明的内容在本质上应被认为是示例性的而不是限制性的。

附图说明

图1A-1B示出了根据本公开的实施例的示例性直列液滴输送装置的透视图。

图2是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的分解图。

图3A-1是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的基座单元的局部透视图。

图3A-2是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的分解图。

图3B-1是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的药物输送安瓿的仰视透视图。

图3B-2是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的分解图。

图3C-1、3C-2和3C-3是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的横截面透视图。

图4A-4B示出了根据本公开的实施例的另一示例性直列液滴输送装置的透视图。

图5是根据本公开的实施例的图4A-4B的直列液滴输送装置的分解图。

图6是根据本公开的实施例的图4A-4B的直列液滴输送装置的横截面透视图。

图7是根据本公开的实施例的未插入药物输送安瓿的图4A-4B的直列液滴输送装置的透视图。

图8A-8B是根据本公开的实施例的药物输送安瓿和衔口盖的透视图，示出了前视图(图8A)和后视图(图8B)。

图9是根据本公开的实施例的示例性小体积药物安瓿的横截面。

图10A-10C示出了替代的药物输送安瓿，其中图10A示出了透视图，图10B示出了俯视分解图，并且图10C示出了仰视分解图。

图11A是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的局部横截面透视图，所述直列液滴输送装置包括药物输送安瓿、包括空气入口流动元件的衔口、以及衔口盖。

图11B是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的前视图，所述直列液滴输送装置包括药物输送安瓿和包括空气入口流动元件的衔口。

图11C是根据本公开的实施例的图1A-1B的直列液滴输送装置的部件的分解图，所述直列液滴输送装置包括衔口和内部壳体。

图12A是根据本公开的实施例的差压与通过示例性空气入口流动元件的流率、以及孔的数量之间的函数关系的曲线图。

图12B是根据本公开的实施例的差压与通过示例性空气入口流动元件的流率、以及筛网孔尺寸和设定为常数的孔的数量(17孔)之间的函数关系的曲线图。

图13A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿，图13B示出了前横截面，并且图13C示出了侧横截面，图13D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图14A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的替代药物输送安瓿，图14B示出了前横截面，并且图14C示出了侧横截面，图14D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图15A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的替代药物输送安瓿，图15B示出了前横截面，并且图15C示出了侧横截面，图15D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图16A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口外侧的两个气流入口，以及用以提供气流的阻力和建模的带有附加气流入口的两个内部挡板。图16B示出了前横截面，并且图16C示出了侧横截面，图16D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图17A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口外侧的两个气流入口，以及用以提供气流的阻力和建模的带有附加气流入口的两个内部挡板。图17B示出了前横截面，并且图17C示出了侧横截面，图17D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图18A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口外侧的两个气流入口，以及用以提供气流的阻力和建模的带有两个附加气流入口的大致同心挡板(两个弧，它们与衔口的顶部和底部形成圆)。图18B示出了前横截面，并且图18C示出了侧横截面，图18D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图19A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口外侧的两个气流入口，以及用以提供气流的阻力和建模的带有四个气流入口的大致同心挡板(两个弧，它们与衔口的顶部和底部形成圆)。图19B示出了前横截面，图19C示出了侧横截面，图19D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图20A示出了根据本公开的实施例的将衔口对接在装置的气流出口侧的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口外侧的两个气流入口，以及用以提供气流的阻力和建模的带有两个附加气流入口的大致同心挡板。另外，在同心挡板和衔口的壁之间的衔口的内部区域包括位于气流入口上方的阵列元件以提供气流的附加阻力和建模。阵列元件与气流的方向成平行布置定位。图20B示出了前横截面，图20C示出了侧横截面，图20D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图21是根据本公开的实施例的喷雾效率与通过示例性空气入口流动元件的流率、以及开口、挡板等的数量和配置之间的函数关系的曲线图。

图22A-22D示出了根据本公开的实施例的示例性孔板密封机构。图22A在端视图中示出了安瓿，图22B和图22C在侧视图中示出了安瓿。图22D示出了替代实施例，其中衔口盖包括孔板塞。

具体实施方式

通过肺泡将药物有效地输送至肺的深部肺区域一直以来都会形成问题，尤其是对于儿童和老年人以及患病状态的人，这是由于他们有限的肺活量和呼吸通道的狭窄所致。狭窄的肺通道的影响限制了深吸气以及施用剂量与吸气/呼气周期的同步。为了在肺泡气道中获得最优的沉积，空气动力学直径在1至5μm范围内的液滴是最佳的，约4μm以下的液滴表现为更有效地到达肺的肺泡区域，而约6μm以上的较大液滴沉积在舌上或撞击咽喉并覆盖支气管通道。更深地透入肺中的较小液滴(例如小于约1μm)具有被呼出的趋势。

本公开的某些方面涉及用于输送吸入的治疗剂的电动全数字平台，在本文中被描述为具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置或软雾吸入器(SMI)装置。在一些实施例中，小体积安瓿是单次使用的安瓿。该装置通过改善定量给药精确度、定量给药可靠性以及对患者的输送而对现有的吸入输送系统进行了重大改进。在某些实施例中，本公开的装置包括完全集成的监测能力，其设计成增强顺应性并最终减少相关疾病的发病率。

在某些方面，本公开涉及具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置，用于将流体作为喷射液滴流输送至对象的肺系统，以及将安全、适当和可重复的剂量输送至对象的肺系统的相关方法。本公开还包括具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置和系统，其能够以喷射液滴流的形式输送限定体积的流体，使得在使用期间将充足且可重复的高百分比的液滴输送至气道内的期望位置例如对象的肺泡气道。

本公开提供了一种具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置，其用于将流体作为喷射液滴流输送至对象的肺系统，所述装置包括：壳体，衔口，包括用于接收小体积流体的药物储存器的小体积药物安瓿，以及包括压电致动器和孔板的喷射器机构，其中喷射器机构配置成喷射平均喷射液滴直径小于约6微米、优选小于约5微米的液滴流。

在某些实施例中，小体积药物安瓿可以配置成单次使用安瓿(例如，每天或者每次使用时为一次性的)。这样的实施例对于对储存条件敏感(例如对降解、聚集、构象变化、污染等敏感)的治疗剂特别有效。在这方面，小体积药物安瓿允许在适当条件下(例如在温度受控的环境中)无菌储存治疗剂直到使用时为止，作为用于重构的粉末等。作为非限制性示例，本公开的小体积药物安瓿特别适合与治疗性肽、蛋白、抗体和其他生物工程分子或生物制剂一起使用。然而，本公开不限于此，并且小体积药物安瓿可以与本领域已知的任何治疗剂一起使用。

在不希望受到理论限制的情况下，在某些方面，本公开的小体积药物安瓿可以提供优于较大体积/多次使用安瓿的优点，例如，有限的使用持续时间使储存器中的流体蒸发最小化、使储存器和/或喷射器表面中的流体污染的可能性最小化、使安瓿保持在非受控储存条件下的持续时间最小化等。

在某些实施例中，小体积药物安瓿包括药物储存器，其用于接收小体积流体，例如，等于10次或更少剂量的体积，等于5次或更少剂量的体积，等于4次或更少剂量的体积，等于3次或更少剂量的体积，等于2次或更少剂量的体积，单次剂量体积。小体积药物安瓿配置成促进小(例如单次使用)体积的治疗剂的喷射。正如将在本文中进一步详细描述的那样，小体积药物安瓿可以包括储存器，所述储存器包括划分两个内部体积(即第一背景压力流体体积和第二药物体积)的内部挠性膜。在某些方面，所述膜划分这两个体积，以使得背景压力流体体积在药物体积后方/上方产生流体区域，而不允许背景压力流体混合或稀释治疗剂。小体积药物安瓿还可以包括在背景压力流体体积的区域中的换气口或空气空间，所述换气口或空气空间配置成在使用期间防止在药物流体的喷射期间产生负压或者释放在药物流体的喷射期间产生的负压。如本文所述，换气口可以包括可选地与螺旋蒸气屏障组合的超疏水过滤器，其提供空气进出储存器的自由交换。

正如本文中进一步详细图示的那样，液滴输送装置以直列取向配置，使得壳体、其内部部件以及各种装置部件(例如，衔口、空气入口流动元件等)以大致直列或平行配置(例如，沿着气流路径)定向，从而形成小型的手持装置。在某些实施例中，壳体和喷射器机构定向成使得孔板的出口侧垂直于气流的方向并且液滴流平行于气流的方向进行喷射。在其他的实施例中，壳体和喷射器机构定向成使得孔板的出口侧平行于气流的方向，并且液滴流大致垂直于气流的方向进行喷射，以使得喷射液滴流在从壳体排出之前以大约90度的轨迹变化被引导通过壳体。

在具体的实施例中，一旦感测到衔口内的预定压力变化，喷射器机构即由位于直列液滴输送装置的壳体内的至少一个差压传感器电动地呼吸启动。在某些实施例中，这样的预定压力变化可以由装置的用户在吸气周期期间感测，正如将在本文中进一步详细解释的那样。

在一些方面，液滴输送装置还包括空气入口流动元件，所述空气入口流动元件位于壳体的气流入口处的气流中并且配置成在使用期间促进穿越孔板的出口侧的非湍流(即，层流和/或过渡)气流并且提供充足的气流以确保喷射液滴流流动通过液滴输送装置。在一些实施例中，空气入口流动元件可以位于衔口内。正如将在本文中进一步详细描述的那样，空气入口流动元件可以沿着气流的方向位于孔板的出口侧的后方，或者沿着气流的方向定位成与孔板的出口侧共线或者位于孔板的出口侧的前方。在某些实施例中，空气入口流动元件包括一个或多个开口，所述一个或多个开口形成为穿过空气入口流动元件并且配置成在使用期间增大或减小液滴输送装置内的内部耐压性。例如，空气入口流动元件包括一个或多个开口的阵列。在实施例中，空气入口流动元件包括一个或多个挡板，例如，其中一个或多个挡板包括一个或多个气流开口。

根据本公开的某些方面，有效沉积到肺中通常需要直径小于约5-6μm的液滴。在不希望受到理论限制的情况下，为了将流体输送至肺，液滴输送装置必须施加一定的动量，所述动量要足够高以允许从装置喷出，但又要足够低以防止沉积在舌上或者沉积在喉咙的后部中。直径在大约5-6μm以下的液滴几乎完全通过承载它们的气流和夹带空气的运动来进行传输而不通过它们自身的动量进行传输。

在某些方面，本公开包括并提供一种喷射器机构，所述喷射器机构配置成在小于约5-6μm、优选小于约5μm的可呼吸范围内喷射液滴流。喷射器机构包括直接地或间接地联接到压电致动器的孔板。在某些实施方式中，孔板可以联接到致动器板，所述致动器板联接到压电致动器。孔板大体上包括穿过其厚度形成的多个开口，并且当患者吸气时，压电致动器以一定的频率和电压直接地或间接地(例如经由致动器板)振荡孔板(使流体与孔板的一个表面接触)以生成通过孔板的开口进入肺中的定向液滴气雾剂流。在孔板联接到致动器板的其他实施方式中，致动器板由压电振荡器以一定的频率和电压振荡以生成定向气雾剂流或气雾剂液滴流。

在某些方面，本公开涉及一种具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置，其用于将流体作为喷射液滴流输送至对象的肺系统。喷射液滴流包括但不限于在能够使用喷射器机构形成液滴的范围内由具有粘性的溶液、悬浊液或乳浊液形成的液滴。在某些方面，与替代的定量给药途径和标准吸入技术相比，能够以高剂量浓度和高功效输送治疗剂。

更具体地，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以用于将治疗剂作为喷射液滴流输送至对象的肺系统以用于经由肺系统局部或系统性输送包括小分子、治疗性肽、蛋白、抗体和其他生物工程分子的治疗剂。在一些实施例中，直列液滴输送装置可以用于局部或系统性输送治疗剂以用于治疗或预防癌症(包括肺癌)。作为非限制性示例，直列液滴输送装置可以用于全身性输送治疗剂以用于治疗或预防诱发例如糖尿病、类风湿性关节炎、斑块状牛皮癣、克罗恩病、激素替代、中性白细胞减少症、恶心、流行性感冒等的症状。

作为非限制性示例，治疗性肽、蛋白、抗体和其他生物工程分子包括：生长因子、胰岛素、疫苗(Prevnor-肺炎、Gardasil-HPV)、抗体(Keytruda(派姆单抗)、Opdivo(纳武单抗)、Avastin(贝伐单抗)、Humira(阿达木单抗)、Remicade(英夫利昔单抗)、Herceptin(曲妥珠单抗))、Fc融合蛋白(Enbrel(依那西普)、Orencia(阿巴西普))、激素(Elonva-长效FSH、生长激素)、酶(肺酶-rHu-DNAase-)、其他蛋白(凝血因子、白介素、白蛋白)、基因疗法和RNAi、细胞疗法(Provenge-前列腺癌疫苗)、抗体药物偶联物-Adcetris(用于HL的本妥昔单抗)、细胞因子、抗感染剂、多核苷酸、寡核苷酸(例如基因载体)、或其任何组合；或者固体液滴或悬浊液、例如Flonase(丙酸氟替卡松)或Advair(丙酸氟替卡松和昔萘酸沙美特罗)。

在其他的实施例中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以用于治疗或预防肺疾病或病症，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)囊性纤维化(CF)、肺结核、慢性支气管炎或肺炎。在某些实施例中，直列液滴输送装置可以用于输送治疗剂，例如COPD药剂、哮喘药剂或抗生素。作为非限制性示例，这样的治疗剂包括硫酸沙丁胺醇、异丙托溴铵、妥布霉素、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托溴铵、格隆溴铵、奥洛他特罗、沙美特罗、格隆溴铵及其组合。

在其他的实施例中，本公开的具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以用于输送包括水尼古丁共沸物的尼古丁溶液，以用于输送高度受控的剂量从而用于戒烟或者需要医学或兽医治疗的状况。另外，流体可以包含THC、CBD或大麻中所含的其他化学物质，以用于治疗癫痫发作和其他状况。

在某些实施例中，本公开的具有小体积药物安瓿的直列药物输送装置可以用于输送预定和受控的物质(例如麻醉剂)以用于高度受控地分配止痛药剂，其中监测或以其他方式控制定量给药。在某些实施例中，作为非限制性示例，仅通过医生或药剂师与装置的通信、仅在由患者的智能手机上的GPS定位验证的诸如患者住所的特定位置才可以进行定量给药，和/或定量给药可以通过监测对定量给药时间表、数量、滥用合规性等的遵守来进行控制。在某些方面，高度受控分配受控药剂的这种机制可以防止受控物质的滥用或过量。

用于输送药物和其他药剂的肺途径的某些益处包括无创、无针的输送系统，其适用于从小分子到非常大的蛋白的广泛物质的输送，与胃肠道相比的降低水平的代谢酶和吸收分子不会经历首过效应。(A.Tronde等人，J Pharm Sci，92(2003)1216-1233；A.L.Adjei等人，“Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins”，M.Dekker，纽约，1997)。此外，口服或静脉内施用的药剂通过身体被稀释，而直接给予到肺中的药剂可能会在目标部位(肺)处提供比相同静脉内剂量高约100倍的浓度。这对于治疗抗药性细菌(例如抗药性结核病)和解决在ICU中日益严重的抗药性细菌感染特别重要。

直接将药剂给予到肺中的另一益处是可以使血流中药剂的高毒性水平及其相关的副作用最小化。例如，妥布霉素的静脉内施用导致对肾有毒的非常高的血清水平，因此限制了其使用，而通过吸入施用明显改善了肺功能而对肾功能没有严重的副作用(Ramsey等人，“Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cysticfibrosis”，NEngl J Med 1999；340：23-30；MacLusky等人，“Long-term effects ofinhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis colonized withPseudomonas aeruginosa”，Pediatr Pulmonol1989；7：42-48；Geller等人，“Pharmacokinetics and bioavailablility of aerosolized tobramycin in cysticfibrosis”，Chest 2002；122：219-226。)

如上所述，将液滴有效地输送至肺气道深处需要直径小于约5-6微米的液滴，特别是质量平均空气动力学直径(MMAD)小于约5微米的液滴。质量平均空气动力学直径被定义为按质量计50％的液滴比其更大并且50％的液滴比其更小的直径。在本公开的某些方面，为了沉积在肺泡气道中，该尺寸范围内的液滴的动量必须足够高以允许从装置喷出，但是必须足够低以克服沉积到舌(软腭)或咽上。

在本公开的其他方面，提供了使用本公开的液滴输送装置用于生成喷射液滴流以用于输送至用户的肺系统的方法。在某些实施例中，在可控制的和限定的液滴尺寸范围内生成喷射液滴流。作为示例，液滴尺寸范围包括至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约85％、至少约90％、约50％至约90％之间、约60％至约90％之间、约70％至约90％之间、约70％至约95％之间等的喷射液滴在约6μm以下、优选在约5μm以下的可呼吸范围内。

在其他的实施例中，喷射液滴流可以具有一个或多个直径，以便生成具有多个直径的液滴，从而靶向气道中的多个区域(口、舌、喉、上气道、下气道、深肺等)。作为示例，液滴直径可以在约1μm至约200μm、约2μm至约100μm、约2μm至约60μm、约2μm至约40μm、约2μm至约20μm、约1μm至约5μm、约1μm至约4.7μm、约1μm至约4μm、约10μm至约40μm、约10μm至约20μm、约5μm至约10μm、及其组合的范围内。在特定实施例中，至少一部分液滴具有在可呼吸范围内的直径，而其他液滴可以具有其他尺寸的直径(例如，大于约5μm)从而靶向不可呼吸位置。在这方面，示例性的喷射液滴流可以有50％-70％的液滴在可呼吸范围内(小于约5μm)，而有30％-50％在可呼吸范围之外(约5μm-约10μm、约5μm-约20μm等)。

在另一实施例中，提供了使用本公开的液滴输送装置将安全、合适和可重复剂量的药剂输送至肺系统的方法。所述方法将喷射液滴流输送至对象的肺系统内的期望位置(包括深肺和肺泡气道)。

在本公开的某些方面，提供一种具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置，其用于将喷射液滴流输送至对象的肺系统。具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置大体上包括：壳体；位于壳体的气流出口侧的衔口；布置在壳体中或与壳体流体连通的小体积药物安瓿，所述小体积药物安瓿包括用于接收小体积流体的药物储存器；与药物储存器流体连通的喷射器机构；以及位于壳体内的至少一个差压传感器。在某些实施例中，小体积药物安瓿可以包括储存器，所述储存器包括划分两个内部体积(即第一背景压力流体体积和第二药物体积)的内部挠性膜。壳体、其内部部件和各种装置部件(例如，衔口、空气入口流动元件等)以大致直列或平行配置(例如，沿着气流路径)定向，从而形成小型的手持装置。差压传感器配置成在感测到衔口内的预定压力变化时电动地呼吸启动喷射器机构，并且喷射器机构配置成生成喷射液滴流。

在某些实施例中，衔口可以与壳体对接(并且可选地可移除和/或可更换)、集成到壳体中或者是壳体的一部分。在其他的实施例中，衔口可以与药物输送安瓿对接(并且可选地可移除和/或可更换)、集成到药物输送安瓿中或者是药物输送安瓿的一部分。

喷射器机构可以包括压电致动器，所述压电致动器直接或间接地联接到具有穿过其厚度形成的多个开口的孔板。压电致动器可操作用以按一定频率直接或间接地振荡孔板从而生成喷射液滴流。

在某些实施例中，壳体和喷射器机构定向成使得孔板的出口侧垂直于气流的方向，并且液滴流平行于气流的方向进行喷射。在其他的实施例中，壳体和喷射器机构定向成使得孔板的出口侧平行于气流的方向，并且液滴流大致垂直于气流的方向进行喷射，使得喷射液滴流在从壳体排出之前以大约90度的轨迹变化被引导通过壳体。

在某些实施例中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置包括单独的小体积药物输送安瓿，其具有嵌入药物储存器的表面内的喷射器机构(例如，组合储存器/喷射器机构模块)，以及手持基座单元(例如，壳体)，其包括差压传感器、微处理器和三个AAA电池。在某些实施例中，手持基座单元还包括可选地可移除的衔口、可选的衔口盖、以及可选的喷射器板密封件。微处理器控制剂量输送、剂量计数和软件，所述软件设计成监测可以通过蓝牙技术传输的参数。喷射器机构通过在预定范围内以高度的准确性和可重复性产生喷射液滴流来优化向肺的液滴输送。最初的液滴研究表明，至少65％至70％的从装置喷射的液滴在可呼吸范围内(例如1-5μm)。

在某些实施例中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以包括组合储存器/喷射器机构模块(例如，小体积药物输送安瓿)，其可以定期(例如每天、每周、每月、按需等)更换或处置，其可以适用于处方药或非处方药。储存器可以预先填充并储存在药房中以分配给患者或通过使用合适的注入装置(例如手动驱动或由微型泵驱动的中空注入注射器)在药房或其他地方填充。注射器可以通过将流体泵入或泵出刚性容器或者其他可塌缩或不可塌缩的储存器而填充储存器。在某些方面，这样的一次性/可更换的组合储存器/喷射器机构模块可以由于其短的使用时间而最小化并防止孔板上的表面沉积或表面微生物污染的积累。

在本公开的某些方面，喷射器机构、小体积药物储存器和壳体/衔口用于生成液滴直径小于约5um的羽流。如上所述，在某些实施例中，小体积储存器和喷射器机构模块由装置壳体和储存器中的电子器件提供动力，所述储存器可以承载足够的药物以用于药剂的单次剂量、仅几次剂量或几百次剂量。

本公开还提供了一种具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置，其对海拔不敏感。在某些实施方式中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置配置成对当用户从海平面高度移动到低于海平面的高度和处于高海拔(例如，当用户在压差可能高达4psi的飞机上行进)时可能出现的压差不敏感。正如将在本文中进一步详细讨论的那样，在本公开的某些实施方式中，直列液滴输送装置可以包括可选地与螺旋蒸气屏障组合的超疏水过滤器，其提供空气进出储存器的自由交换，同时阻止水分或流体进入储存器，由此减少或防止流体泄漏或孔板表面上的沉积。

在某些方面，本公开的装置通过响应于吸入的开始来使用差压传感器启动压电喷射器而消除患者/装置协调的需要。装置不需要手动触发药剂输送。与推进剂驱动的MDI不同，本公开的装置生成的液滴几乎没有气雾剂形成过程的固有速度，并且仅通过用户经由衔口的引入呼吸而被吸入肺中。液滴将附着在夹带空气上，从而提供肺中的改善沉积。

在某些实施例中，正如本文中进一步详细描述的那样，当将药物安瓿配合到手持基座单元时，在包含电池的基座和嵌入药物储存器中的喷射器机构之间进行电接触。在某些实施例中，视觉指示(例如，三个用户可见LED灯的水平系列)以及经由手持基座单元内的小扬声器的听觉指示可以提供用户通知。作为示例，所述装置可以为例如2.0-3.5cm高、5-7cm宽、10.5-12cm长，并且可以在带有空药物安瓿和插入电池的情况下重约95克。

如本文所述，在某些实施例中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以通过将药物安瓿插入基座单元、打开衔口盖和/或接通/切断开关/滑杆而被打开和启动以供使用。在某些实施例中，视觉和/或听觉指示器可以用于在这方面指示装置的状态，例如开、关、待机、准备等。作为示例，一个或多个LED灯可以点亮成绿色和/或绿色闪烁以指示装置准备就绪。在其他的实施例中，视觉和/或听觉指示器可以用于指示药物安瓿的状态，包括施用的剂量数量、剩余的剂量数量、使用说明等。例如，LED视觉屏幕可以用储存器中的剩余剂量数量指示剂量计数器数字显示。

正如本文中进一步详细描述的那样，在使用期间当用户通过本公开的直列液滴输送装置的壳体的衔口吸气时，壳体内的差压传感器例如通过测量衔口的后部处的文丘里板上的压降来检测吸气流量。当获得阈值压力下降(例如8slm)时，微处理器启动喷射器机构，所述喷射器机构相应地生成进入装置的气流中的喷射液滴流，用户通过衔口吸入所述气流。在某些实施例中，听觉和/或视觉指示可以用于指示定量给药已启动，例如，一个或多个LED可以点亮成绿色。然后微处理器在启动后的指定时间停用喷射器以实现期望的施用剂量，例如1-1.45秒。在某些实施例中，正如本文中进一步详细描述的那样，装置可以提供视觉和/或听觉指示器以促进适当的定量给药，例如，装置可以在定量给药启动之后发出明显的蜂鸣声，指示用户开始屏住呼吸并持续指定的一段时间(例如10秒)。在屏气时段期间，例如，三个绿色LED可以闪烁。另外，可以利用屏气倒计时的听觉指示器通过语音命令指示患者在适当的时间呼气、吸气和屏住呼吸。

在定量给药之后，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置能够以任意合适的方式关闭和停用，例如，通过闭合衔口盖、接通/切断开关/滑杆、不使用逾时、移除药物安瓿等。如果需要，听觉和/或视觉指示器可以提示用户停用装置，例如，通过闪烁一个或多个红色LED灯、提供语音命令来闭合衔口盖等。

在某些实施例中，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以包括喷射器机构封闭系统，其在不使用时密封孔板以保护孔板的完整性并且最小化和防止储存器内流体的污染和蒸发。例如，在一些实施例中，所述装置可以包括衔口盖，所述衔口盖包括橡胶塞，所述橡胶塞的尺寸和形状设置成当盖闭合时密封孔板的出口侧表面。在其他的实施例中，衔口盖可以在盖闭合时触发滑动件以密封孔板的出口侧表面。还设想了其他的实施例和配置，例如手动滑动件、盖和塞等。在某些方面，微处理器可以配置成检测喷射器机构封闭件、孔板密封件等何时就位，并且此后可以停用所述装置。

所述装置的若干特征允许特定液滴尺寸的精确定量给药。液滴尺寸由高精度形成的筛网中的孔的直径设定。作为示例，孔板中的孔的尺寸可以在1μm至6μm、2μm至5μm、3μm至5μm、3μm至4μm等的范围内。每秒液滴的喷射速率通常由微处理器致动的孔板振动的频率(例如108kHz)固定。在某些实施例中，在检测到开始吸入和完整液滴的生成之间存在小于50毫秒的延迟。

允许特定液滴尺寸的精确定量给药的本公开的装置的其他方面包括在吸入周期的早期产生在可呼吸范围内的液滴，由此使在吸入结束时沉积在口腔或上气道中的药物产品量最小化。另外，药物安瓿的设计允许孔板表面被润湿并准备好喷射而无需用户干预，因此避免了摇动和引动的需要。此外，药物安瓿排气孔配置和喷射器机构封闭系统的设计将来自储存器的流体蒸发限制在每月少于150μL至350μL。

可以用当前在FDA许可的装置中使用的材料构造该装置。可以采用标准制造方法以使可提取物最小化。

可以使用任意合适的材料来形成液滴输送装置的壳体。在特定的实施例中，材料应当选择成使得其不与装置的部件或待喷射的流体(例如，药物或药剂成分)相互作用。例如，可以使用适合用于药物应用的聚合物材料，包括例如与γ射线相容的聚合物材料，例如聚苯乙烯、聚砜、聚氨酯、酚醛树脂、聚碳酸酯、聚酰亚胺、芳族聚酯(PET、PETG)等。

小体积药物安瓿可以由用于预期药物用途的任意合适的材料构造。特别地，药物接触部分可以由与所需活性剂相容的材料制成。作为示例，在某些实施例中，药物仅接触药物储存器的内侧以及孔板和压电元件的内面。将压电喷射器机构连接到基座单元中包含的电池的接线可以嵌入药物安瓿壳体中以避免与药物接触。压电喷射器可以通过挠性衬套附接到药物储存器。在衬套可以与药物流体接触的程度上，例如，其可以是本领域已知的用于此类用途的任意合适的材料，例如压电雾化器中使用的那些材料。

可以将本领域中已知的用于药物应用的任意合适的材料(例如非反应性聚合物材料)用作安瓿内膜，以使得该膜不与药物流体或背景压力流体相互作用。在某些方面，该膜是挠性聚合物材料，并且在使用期间随着药物流体被喷射而在朝向喷射器机构表面的方向上移动，从而避免了在使用期间在药物体积中产生负压。在某些实施例中，如下所述，膜可以包括褶皱或其他的定向蚀刻以将压力集中在喷射器机构上方的区域上，由此促进到达喷射器机构的药物流体的质量负荷的增加。

可以选择本领域中已知的与药物应用结合使用的任意合适的流体作为背景压力流体，包括但不限于盐水、蒸馏水、PBS溶液等。在某些实施例中，可能期望选择具有与治疗剂流体相似或相同密度的背景压力流体，从而使背景压力流体的质量负荷与治疗剂流体的质量负荷大致匹配。在不希望受到理论限制的情况下，流体的背景压力体积有助于向喷射器机构表面提供药物流体的足够质量负荷。在这方面，不足的质量负荷可能会导致喷射器表面的润湿效率低下和药物流体的喷射效率低下。

在某些实施例中，装置衔口可以是可移除的、可更换的并且可以被清洁。类似地，可以通过使用湿布擦拭来清洁装置壳体和药物安瓿。在某些实施例中，衔口可以与壳体对接(并且可选地可移除和/或可更换)、集成到壳体中或者是壳体的一部分。在其他的实施例中，衔口可以与药物输送安瓿对接(并且可选地可移除和/或可更换)、集成到药物输送安瓿中或者是药物输送安瓿的一部分。

再次，任意合适的材料可以用于形成液滴输送装置的衔口。在特定实施例中，应当选择材料以使其不与装置的部件或待喷射的流体(例如，药物或药剂成分)产生不利的相互作用。例如，可以使用适合用于药物应用的聚合物材料，包括例如与γ射线相容的聚合物材料，例如聚苯乙烯、聚砜、聚氨酯、酚醛树脂、聚碳酸酯、聚酰亚胺、芳族聚酯(PET、PETG)等。在某些实施例中，衔口可以是可移除的、可更换的和可消毒的。该特征通过提供用以最小化气雾剂化药剂在衔口中的积累的机构并且通过提供易于更换、消毒和清洗来改善药物输送的卫生条件。在一个实施例中，衔口管可以由可消毒的和透明的聚合物组合物(例如聚碳酸酯、聚乙烯或聚丙烯)形成，如本文所述。

在本公开的某些方面，可以将静电涂层沿着气流路径(例如衔口)施加到壳体的一个或多个部分(例如壳体的内表面)以帮助减少在使用期间由于静电电荷积累而沉积的喷射液滴。替代地，壳体的一个或多个部分可以由电荷耗散聚合物形成。例如，导电填料可商购获得，并且可以混配到医疗应用中使用的更常见的聚合物(例如PEEK、聚碳酸酯、聚烯烃(聚丙烯或聚乙烯)、或者苯乙烯例如聚苯乙烯或丙烯酸-丁二烯-苯乙烯(ABS)共聚物)中。替代地，在某些实施例中，壳体的一个或多个部分(例如壳体的内表面)沿着气流路径(例如衔口)可以涂覆有抗微生物涂层，或者可以涂覆有疏水性涂层以帮助减少使用期间喷射液滴的沉积。可以使用已知用于此类用途的任意合适的涂层，例如聚四氟乙烯(Teflon)。

可以使用具有足够灵敏度以测量在标准吸入周期期间获得的压力变化的任意合适的差压传感器，例如，±5SLM、10SLM、20SLM等。例如，来自Sensirion公司的压力传感器SDP31或SDP32(US7490511B2)特别好地适用于这些应用。

在某些方面，可以对装置中的微处理器进行编程以根据期望的参数(例如，基于实现期望剂量的压电启动的持续时间等)确保喷射器机构的精确定时和致动。在某些实施例中，所述装置(在装置、智能手机、应用程序、计算机等上)包括存储器或者与存储器对接以记录每次喷射事件的日期时间以及在剂量吸入期间用户的吸入流率以便于进行用户监测以及药物安瓿使用监测。例如，微处理器和存储器可以监测施用的剂量和特定药物安瓿中的剩余剂量。在某些实施例中，药物安瓿可以包括含有可识别信息的部件，并且基座单元可以包括能够“读取”可识别信息以例如基于每个单独安瓿、RFID芯片或其他可读微芯片(例如，密码验证微芯片)的唯一电阻感测何时将药物安瓿插入基座单元中的部件。剂量计数和闭锁也可以预先编程到微处理器中。

在本公开的某些实施例中，由压力传感器生成的信号提供了触发器，以用于启动和致动喷射器机构，由此在患者的吸入(吸气)周期的高峰期时或者高峰期期间生成液滴和输送液滴，并且确保液滴羽流的最佳沉积以及将药剂输送至用户的肺气道中。

根据本公开的某些方面，具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置提供了可靠的监测系统，其可以对药剂的实际输送进行日期和时间戳记，从而例如通过自我监测或通过看护者以及家庭成员的参与而使患者受益。

正如本文中进一步详细描述的那样，本公开的具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以检测吸气气流并将吸气气流记录/存储在(所述装置、智能手机、应用程序、计算机等上的)存储器中。预设阈值(例如8-10slm)会在限定的时间段(例如1-1.5秒)内触发药剂输送。经常对吸气流动进行采样直到流动停止。触发传送的次数被合并并且显示在所述装置上的剂量计数器LED中。蓝牙功能允许进行数据的无线传输。

装置中的蓝牙通信将把每次会话的日期、时间和致动次数传送到用户的智能手机。软件编程可以向患者以及被授予数据许可权的任何人提供图表、图形、用药提醒和警告。软件应用将能够合并使用本公开的装置的多种药剂(例如沙丁胺醇、吸入类固醇等)。本公开的装置还可以向用户提供指导指令，包括听觉和视觉指示器，以促进装置的正确使用和正确的定量给药。

本公开的装置配置成在吸入周期的正确部分期间分配液滴，并且可以包括指令和/或指导特征以例如通过指导患者在吸入后屏住呼吸持续正确的时间量来帮助患者正确地使用装置。本公开的装置允许该双重功能，原因是它既可以在吸入期间监视气流，又具有内部传感器/控制器，所述内部传感器/控制器可以检测吸入的结束(基于测量的流率)并且可以在吸入停止后提示患者屏住呼吸持续固定的持续时间。

在一个示例性实施例中，可以指导患者屏住呼吸，其中LED在吸入结束时打开并且在限定的时间段(即，期望的屏气时间段)例如10秒之后关闭。替代地，LED可以在吸入之后闪烁，并且持续闪烁直到屏气时段结束。在该情况下，装置中的处理检测吸入的结束、打开LED(或导致LED闪烁等)、等待限定的时间段、然后关闭LED。类似地，装置可以在吸入结束时发出听觉指示，例如一个或多个短促声音(例如1000Hz的50毫秒脉冲)、屏气的语音指令、语音倒数、音乐、曲调、旋律等，以提示患者在声音信号期间屏住呼吸。如果需要，装置还可以在屏气时段期间或者在屏气时段结束时振动。

在某些实施例中，装置提供上述听觉和视觉方法(例如声音、光和振动)的组合，从而在屏气时段开始时和在屏气时段结束时与用户进行通信。或者在屏气期间显示进度(例如，视觉或听觉倒数)。

在其他方面，本公开的装置可以提供指导以吸入得更长、更深等。在吸入(或定量给药)期间的平均峰值吸气流量可以用来提供指导。例如，患者可能听到更深呼吸的指令，直至他们达到存储在装置、手机或云中的吸气(定量给药)期间测量的平均吸气峰值流量的90％。

另外，包括但不限于相机、扫描仪或其他传感器(例如电荷耦合器件(CCD))的图像捕获装置可以被提供用以检测和测量喷射气雾剂羽流。这些检测器、LED、ΔP换能器、CCD器件都向装置中的微处理器或控制器提供控制信号以用于监测、感测、测量和控制液滴羽流的喷射，并且例如通过蓝牙报告患者顺应性、治疗时间、剂量和患者使用历史等。

现将参考附图进行说明，其中相似的部件以相似的附图标记示出。

图1A和1B示出了本公开的具有小体积药物安瓿的示例性直列液滴输送装置，其中图1A示出了具有处于闭合位置的衔口盖102的直列液滴输送装置100，并且图1B示出了处于打开位置的衔口盖102。如图所示，液滴输送装置以直列取向配置，使得壳体、其内部部件以及各种装置部件(例如，衔口、空气入口流动元件等)以大致直列或平行配置(例如沿着气流路径)定向从而形成小型的手持装置。

在图1A和1B所示的实施例中，直列液滴输送装置100包括基座单元104和小体积药物输送安瓿106。如该实施例中所示，并且如本文中进一步详细讨论的那样，小体积药物输送安瓿106经由滑动件112滑动到基座单元104的前部中。在某些实施例中，衔口盖102可以包括促进药物输送安瓿106插入的推动元件102a。还示出了一个或多个气流入口或开口110。作为示例，可以设有在装置的相对侧的气流入口、在装置的相同侧的多个气流入口、或其组合(未示出)。直列液滴输送装置100还包括在装置的气流出口侧的衔口108。

参考图2，示出了图1A和1B的示例性直列液滴输送装置的分解图，其包括壳体的内部部件，包括电源/激活按钮201；电子电路板202；小体积药物输送安瓿106，其包括喷射器机构和储存器(未示出，在本文进一步描述)；以及电源203(例如，三个AAA电池，其可以可选地能够再充电)以及相关的触点203a。在某些实施例中，储存器单次使用安瓿可以是可更换的、一次性的或可再使用的。还示出了一个或多个压力传感器204和可选的喷雾传感器205。在某些实施例中，装置还可以包括各种电触点210和211以在将药物输送安瓿106插入基座单元中时促进装置的启动。类似地，在某些实施例中，装置可以包括滑动件212、支柱213、弹簧214和安瓿锁215，以便于将药物输送安瓿106插入基座单元中。

部件可以被包装在壳体中，并且大体上以直列配置定向。壳体可以是一次性的或可再使用的，单次剂量的或多次剂量的。尽管形成壳体的各种配置都落在本公开的范围内，但如图2所示，壳体可以包括顶盖206、底盖207和内壳体208。壳体还可以包括电源壳体或盖209。

在某些实施例中，装置可以包括听觉和/或视觉指示，例如用以向用户提供指令和通信。在这样的实施例中，装置可以包括扬声器或音频芯片(未示出)、一个或多个LED灯216和LCD显示器217(与LCD控制板218和镜头盖219对接)。壳体可以是手持式的，并且可以适于通过蓝牙通信模块或类似的无线通信模块与其他装置通信，例如用于与对象的智能电话、平板电脑或智能装置(未示出)通信。

在某些实施例中，空气入口流动元件(未示出，例如参见图5和图11A-18D)可以位于壳体的气流入口处的气流中，并且配置成促进穿越孔板的出口侧的非湍流(即，层流和/或过渡)气流并提供充足的气流以确保喷射液滴流在使用期间流动通过液滴输送装置。在一些实施例中，空气入口流动元件可以位于衔口内。正如将在本文中进一步详细解释的那样，本实施例的各方面还通过允许安置具有不同尺寸的开口的层流元件并改变配置以选择性地增大或减小内部耐压性而允许定制液滴输送装置的内部耐压性。

作为非限制性示例，可以如下所述地执行插入安瓿以进行使用和关闭装置的示例性方法：

1.当最初将新的安瓿插入并推动到装置滑动导轨上时，装置门打开并且安瓿滑动并卡扣到安瓿位置1。在该设置下，安瓿上的孔板密封件或盖打开，并且装置和安瓿上的电触点接触。系统接通电源并准备进行呼吸致动。当装置门打开时，可以发出蜂鸣声，并且LED指示器可以变成绿色或闪烁以通知用户所述系统已接通并准备好通过衔口吸入来进行定量给药。

2.当患者吸入时，达到了预设压力值并且由位于壳体内的压力传感器(例如ΔP传感器)检测到该预设压力值，并且第二听觉指示器或LED指示器现在可以指示触发剂量。在触发并输送剂量之后，另一听觉和/或LED指示器可以触发，直到例如1-5秒的喷雾周期时间(或其他指定的定量给药时间)结束。此外，如果需要，当输送剂量时，LCD上显示的剂量计数器将通过减少LCD上显示的剂量的数量来指示剂量被输送。

3.如果不需要额外的剂量并且经过了例如15秒的时间，则听觉指示器和/或LED指示器可以触发以警告用户所述装置即将断电，此后装置可以进入低功耗睡眠模式。

4.如果不需要额外剂量，则关闭装置门以将安瓿推至非使用位置，关闭孔板密封件或盖，并使装置处于睡眠模式。此外，随着滑动机构从通断开关释放压力，系统即行关闭。

5.当患者准备好施加额外剂量时，装置门打开并且当安瓿由弹簧加载机构从非使用位置推动到使用位置时安瓿朝向衔口滑动，由此打开孔板密封件或盖。

更特别地，在图3A-1至图3C-3中示出了药物安瓿的插入操作和装置的操作的模式的特定示例性实施例。参考图3A-1和3A-2，当初始将小体积药物安瓿(1)插入并推动到装置滑轨(1a)上时，装置门(2)打开，安瓿滑动并卡扣到安瓿位置1。卵形按钮(安瓿锁)(1b)向下卡扣并弹回以将安瓿锁定到位。在该设置下，孔板上的密封件打开，装置和安瓿上的四个电触点接触，并且系统接通电源，准备进行呼吸致动。前两个触点(3)完成电路以致动压电元件，而后两个触点(4)用于提供有关安瓿的特定信息，例如安瓿ID、药物类型、剂量等。

参考图3B-1和3B-2，示出了安瓿位置1(A)，其中卵形按钮(1b)将安瓿锁定到位，并且四个电触点，即前触点(3)和后触点(4)连接以完成电路。当安瓿处于位置1时，启动开/关按钮(1c)的电子部件由弹簧加载的滑动机构(5)推动。图3B-1提供了弹簧加载的滑动机构(5)和处于接通模式的开/关按钮(1c)的仰视图。图3B-2提供了弹簧加载的滑动件(5)上的侧托架的分解图(5a)，以及它们通过装置上的槽(5b)的位置(5a-虚线箭头)，所述槽与安瓿(5c)相接触以在打开装置门时向前推动安瓿，并且在其与开/关按钮(1d)接触时启动ON/OFF(通断)开关(1c)。当衔口盖(2)闭合并将安瓿推回到位置2时，装置的开/关按钮(1c)由滑动件(5)启动，其中孔板密封件处于闭合位置，并且当通断开关上的压力释放时装置的电源断开。

参考图3C-1、3C-2和3C-3，示出了插入有小体积安瓿(未示出内部特征)的装置的横截面以更好地示出安瓿滑动机构和通断开关的定位。图3C-1示出了安瓿位置1，其中衔口盖处于打开位置并且通断开关处于接通位置。图3C-2示出了安瓿位置2，其中衔口盖处于闭合位置并且通断开关处于断开位置。图3C-3示出了安瓿位置2，其中衔口盖处于打开位置并且通断开关处于断开位置。

然而，应当注意本公开的装置和方法不限于此，并且可以设想在本公开的范围内的操作方法的各种变型和扩展。

例如，小体积药物安瓿能够以简单的“卡扣式”或“卡入式”配置使用，其自动地启动装置。特别地，在小体积药物安瓿的情况下，由于对装置上的流体储存器的长期使用和储存没有要求，因此在某些实施例中，小体积安瓿配置可能在所有实施例中都不需要孔板密封件或盖(例如用以保持无菌性和/或最小化治疗剂流体的蒸发)。此外，在某些实施例中，装置可以配置成例如通过机载软件提示用户进行多次呼吸以确保喷射全部体积的治疗剂(例如，通过计数呼吸启动、监测喷射液滴的体积等)。在这样的实施例中，装置可以配置成确保能够保持定量给药的精确度。

在另一实施例中，图4A和4B示出了本公开的具有小体积药物安瓿的替代直列液滴输送装置，其中图4A示出了具有基座单元404的直列液滴输送装置400，所述基座单元具有处于闭合位置的衔口盖402，并且图4B示出了基座单元404具有处于打开位置的衔口盖402。如图所示，液滴输送装置以直列取向配置，使得壳体、其内部部件以及各种装置部件(例如，衔口、空气入口流动元件等)以大致直列或平行配置(例如沿着气流路径)定向，从而形成小型的手持装置。

在图4A和4B所示的实施例中，直列液滴输送装置400包括基座单元404和小体积药物输送安瓿406。如该实施例中所示，并且如本文中进一步详细讨论的那样，小体积药物输送安瓿406滑动到基座单元404的前部中。在某些实施例中，衔口盖402可以包括孔板塞412。还示出了衔口408中的一个或多个气流入口或开口410。作为示例，可以设有在装置的相对侧的气流入口、在装置的相同侧的多个气流入口、或其组合(未示出)。直列液滴输送装置400还包括在装置的气流出口侧的衔口408。

参考图5，示出了图4A和4B的示例性直列液滴输送装置的分解图，其包括壳体的内部部件，包括电子电路板502；小体积药物输送安瓿406，其包括具有可选的排气孔431和蒸气屏障432的顶盖430；喷射器机构434，储存器(内部特征未示出)435，电触点436，和一个或多个传感器端口437；以及电源503(例如，三个AAA电池，其可以可选地能够再充电)。在某些实施例中，装置还可以包括各种电触点442和传感器端口444以在将药物输送安瓿406插入基座单元404中时促进装置的启动。类似地，在某些实施例中，装置可以包括电阻器或芯片504以促进药物输送安瓿406插入基座单元404中及其检测。

在某些实施例中，储存器可以是单次使用储存器，其可以是可更换的、一次性的或可再使用的。如图5中所示，在某些实施例中，小体积药物输送安瓿还可以包括衔口408和衔口盖402或与其对接。如图所示，喷射器机构434可以与衔口408和储存器435成直线定位，使得孔板的出口侧垂直于气流的方向，并且液滴流平行于气流的方向进行喷射。衔口盖402还可以包括孔板塞412。

部件可以包装在壳体中，并且大体上以直列配置定向。壳体可以是一次性的或可再使用的，单次剂量的或多次剂量的。尽管形成壳体的各种配置都落在本公开的范围内，但是如图5中所示，壳体可以包括顶盖506、底盖507和内壳体508。装置还可以包括一个或多个安瓿释放按钮550，其例如位于壳体的侧面上，从而一旦插入基座单元404中就便于进行药物输送安瓿406的释放。

在某些实施例中，装置可以包括听觉和/或视觉指示，例如用以向用户提供指令和通信。在这样的实施例中，装置可以包括扬声器或音频芯片520、一个或多个LED灯516和LCD显示器517(与LCD控制板518和镜头盖519对接)。壳体可以是手持式的，并且可以适于通过蓝牙通信模块或类似的无线通信模块与其他装置通信，例如用于与对象的智能电话、平板电脑或智能装置(未示出)通信。

参考图6，示出了图4A和4B的直列装置的横截面以示出储存器435的内部的总体形状的示例性配置及其与喷射器机构434的关系(未示出附加的内部特征)。如图所示，储存器435的尺寸和形状可以设置成使得在使用期间将储存器中保持的流体的体积汇集并引导至孔板的喷射表面。更特别地，如图所示，储存器的底表面可以朝向喷射器机构倾斜，从而在使用期间促进药物储存器内的流体流动。在不希望受到理论限制的情况下，这样的配置可能特别适用于喷射器机构垂直于气流的方向定向的装置取向。然而，应当注意本公开不限于此，并且安瓿的各种形状、尺寸和配置应被认定为落在本公开的范围内。

图7示出了未插入药物输送安瓿的情况下的图4A和4B的实施例的基座单元404。在未插入药物输送安瓿的情况下，示出了用于将安瓿引导到位的轨道440、电触点442和传感器端口444。还示出了释放按钮450。

图8A和8B在前视图(图8A)和后视图(图8B)中示出了附接有处于闭合位置的衔口盖402的小体积药物输送安瓿406。图8B示出了安瓿的电触点436和传感器端口437、以及突出滑动件452，其用以促进在插入期间将安瓿放置到轨道440中。作为示例，当小体积药物输送安瓿406插入基座单元404中时，突出滑动件452与轨道440配合，传感器端口437与传感器端口444配合，并且电触点436与电触点442配合。小体积药物输送安瓿被推动到基座单元中并锁定到位，其中突出滑动件和轨道彼此接合。在使用期间，位于控制板上的压力传感器通过压力感测端口(例如，在衔口内)感测装置内的压力变化。为了便于检测压力变化，基座单元包括第二压力感测端口和外部通道(未示出)以便于感测参考压力或环境压力。

图9示出了示例性小体积药物安瓿406的横截面。如图所示，小体积药物安瓿406包括膜920，所述膜将储存器划分成两个体积，即第一背景压力流体体积925和第二药物流体体积930。小体积安瓿还可以包括换气口(例如，超疏水过滤器)935和可选的填充口940。可以使用储存器的任意合适尺寸和形状配置。作为非限制性示例，对于5mm喷射器上的20uL剂量，小体积安瓿也可以将尺寸和形状设置为5mm直径乘以1mm高度。

正如本文所讨论的那样，药物储存器和/或小体积药物安瓿可以包括各种排气孔和/或蒸气屏障以促进排气等。参考图10A-10C，示出了示例性的储存器或安瓿，其配置成对当用户从海平面高度行进到低于海平面的高度和处于高海拔(例如，当用户在压差可能高达4psi的飞机上行进)时可能出现的压差不敏感。如图所示，图10A示出了示例性安瓿900的透视图。图10B和10C从透视的俯视和仰视视角示出了安瓿900的分解图。参考图10B和10C，安瓿900大体上包括顶盖901和底盖902。安瓿900可以配置成包括覆盖一个或多个排气孔906的一个或多个超疏水过滤器904，并且流体储存器壳体可以包括螺旋通道(或类似形状的)蒸气屏障905，其提供空气进出流体储存器的自由交换，同时阻止水分或流体进入储存器，由此减少或防止流体泄漏或孔板表面上的沉积。如果需要，可以使用一个或多个O形环903或类似的密封机构以与蒸气屏障905结合在顶盖901和底盖902之间形成密封。在不希望受到限制的情况下，超疏水过滤器和排气孔通常可以允许排出空气和平衡流体储存器内的气压，同时保持流体储存器内的无菌环境。螺旋通道蒸气屏障通常将防止水分(例如通过排气口)进出流体储存器的转移。

根据各方面，本公开的具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置可以包括空气入口流动元件(例如，参见图11A-11C和13A-20D)，其可以位于装置的气流入口处的气流中，并且配置成促进穿越孔板的出口侧的非湍流(即，层流和/或过渡)气流并提供充足的气流以确保喷射液滴流在使用期间流动通过液滴输送装置。在一些实施例中，空气入口流动元件可以位于衔口内。正如将在本文中进一步详细解释的那样，本实施例的方面还通过允许安置具有不同尺寸的开口的层流元件并且改变配置以选择性地增大或减小内部耐压性而允许定制液滴输送装置的内部耐压性。

根据本公开的具有小体积药物安瓿的直列液滴输送装置的某些实施例，装置可以包括空气入口流动元件，其可以位于装置的气流入口处的气流中，并且配置成促进穿越孔板的出口侧的非湍流(即，层流和/或过渡)气流并提供充足的气流以确保喷射液滴流在使用期间流动通过液滴输送装置。在一些实施例中，空气入口流动元件可以位于衔口内。另外，空气入口流动元件通过设计不同尺寸的开口并改变配置以选择性地增大或减小内部耐压性而允许定制内部装置耐压性。

正如将在本文中进一步详细描述的那样，空气入口流动元件可以沿着气流的方向位于孔板的出口侧的后方，或者定位成沿着气流的方向与孔板的出口侧共线或者位于孔板的出口侧前方。在某些实施例中，空气入口流动元件包括一个或多个开口，所述一个或多个开口通过空气入口流动元件形成并且配置成在使用期间增大或减小液滴输送装置内的内部耐压性。例如，空气入口流动元件包括一个或多个开口的阵列。在实施例中，空气入口流动元件包括一个或多个挡板，例如，其中一个或多个挡板包括一个或多个气流开口。

在某些实施例中，空气入口流动元件设计和配置成提供最佳气道阻力以实现深吸入所需的峰值吸气流量，其促进喷射液滴输送至肺气道深处。空气入口流动元件还用于促进穿越气雾剂羽流出口的非紊流流量，这也用于稳定气流的可重复性、稳定性，并且确保输送剂量的最佳精度。

在不希望受到理论限制的情况下，根据本公开的各方面，本公开的空气入口流动元件中的流动限制部(例如，开口、孔、流动块等)的尺寸、数量、形状和取向可以配置成在直列液滴输送装置内提供期望的压降。在某些实施例中，通常希望提供不会大到严重影响用户的呼吸或呼吸感觉的压降。

在某些实施方式中，可能需要使用具有不同配置、尺寸和形状的流动限制部(例如，开口、孔、流动块等)的空气入口流动元件，或使用可调节的孔，以便适应年轻人和老年人、儿童和成人、以及不同肺疾病状态的肺和相关吸气流率之间的差异。例如，如果患者能够调节孔(可能通过具有可以旋转的开槽环)，则可以提供一种方法以读取孔口的孔设置并锁定该位置以避免无意间改变孔口的孔尺寸，并因此改变流量测量值。尽管压力感测是用于流量测量的准确方法，但其他实施例也可以使用例如热丝或热敏电阻类型的流量测量方法，其以与流率成比例的速率散发热量，移动叶片(涡轮流量计技术)或通过使用弹簧加载板，但不限于示例。

例如，图11A-11C示出了本公开的某些示例性空气入口流动元件。图11A-11C还示出了用于参考压力感测的压力传感器、衔口和空气通道的位置。然而，本公开不限于此，并且包括本文描述的那些的其他配置预期在本公开的范围内。尽管不限于此，但是图11A-11C的空气入口流动元件特别适合与图1A-1B的直列液滴输送装置一起使用。

更特别地，图11A示出了本公开的具有小体积药物安瓿的部分直列液滴输送装置1000的横截面，其包括衔口盖1001、衔口1002、包括储存器(内部特征未示出)的小体积药物安瓿1003、以及喷射器机构1005。如图所示，液滴输送装置包括空气入口流动元件1006，所述空气入口流动元件在衔口1002的空气入口处具有孔1006a的阵列。还示出了压力传感器端口1007，其可以用于感测衔口内的压力变化。参考图11B，示出了装置1000的前视图，其中第二压力传感器端口1008被示出以提供参考或环境压力的感测。

图11C示出了包括衔口1002和内壳体1011的局部分解图。如图所示，衔口1002包括具有孔1006a的阵列的进气流动元件1006和压力传感器端口1007。此外，衔口1002可以包括例如定位在衔口的顶表面上的喷射口1114以便与喷射器机构对准，从而允许在使用期间将液滴流喷射到装置的气流中。其他传感器端口1115可以沿着衔口按期望定位以允许期望的传感器功能，例如喷雾检测。衔口还可以包括定位挡板1116，所述定位挡板在插入时与基座单元对接。内壳体1011包括压力传感器板1009和外部通道1010以便于感测参考或环境压力。内壳体还包括第一压力感测端口1112以便于感测装置内(例如，衔口或壳体内)的压力变化，以及第二压力感测端口1113以便于感测参考或环境压力。

在这方面，图12A示出了取决于孔的数量(29孔，23孔，17孔)的差压与通过类似于图11A-11C的示例性空气入口流动元件的流率的函数关系。参考图12B，当将流率绘制为差压的平方根的函数时，取决于孔尺寸的流率与差压显示为具有线性关系。孔的数量保持恒定为17孔。这些数据提供了选择空气入口流动元件的设计以提供期望的耐压性的方式，以及提供了在示例性液滴输送装置中测量的流率和差压之间关系的模型。

吸气流率(SLM)＝C(SqRt)(压力(Pa))

特定的非限制性示例性空气入口流动元件可以具有29孔，每个孔的直径为1.9mm。然而，本公开不限于此。例如，空气入口流动元件可以具有例如在从直径0.1mm到等于空气入口管的横截面直径的范围内的孔直径(例如0.5mm，1mm，1.5mm，2mm，2.5mm，3mm，3.5mm，4mm，4.5mm，5mm，5.5mm，6mm，6.5mm等)，并且孔的数量可以在从1到例如实现所需的气流阻力的孔的数量的范围内，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、29、30、60、90、100、150等。

图13A-20D示出了本公开的空气入口流动元件的替代实施例。图13A-20D还示出了空气入口流动元件在装置的气流内、在衔口内的示例性定位，以及包括空气入口流动元件的衔口与药物输送安瓿的对接。

图13A示出了具有对接在装置的气流出口侧的衔口的示例性药物输送安瓿。衔口在侧面包括两个气流入口，但没有内部空气入口流动元件以提供气流阻力。图13B示出了前横截面，并且图13C示出了侧横截面，图13D示出了具有示例性尺寸的相同视图。图14A和15A示出了在侧面具有两个气流入口的类似配置的衔口，但没有内部空气入口流动元件以提供气流阻力。再次，图14B和15B示出了前横截面，并且图14C和15C示出了侧横截面，图14D和15D示出了具有示例性尺寸的相同视图以示出实施例之间的配置的区别。例如，图13的实施例具有长6.6mm且高2mm的开口，图14的实施例具有长7.9mm且高2.5mm的开口，并且图15的实施例具有长8.1mm且高3mm的开口。当然，本公开不限于这些特定尺寸，并且在本公开的范围内可以设想空气流入开口的各种尺寸和数量。

图16A示出了具有对接在装置的气流出口侧的衔口的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口的外侧的两个气流入口，以及具有附加气流入口的两个内部挡板以提供气流的阻力和建模。图16B示出了前横截面，并且图16C示出了侧横截面，图16D示出了具有示例性尺寸的相同视图。图17A示出了包括在衔口的外侧的两个气流入口的类似配置的衔口，以及具有附加气流入口的两个内部挡板以提供气流的阻力和建模。然而，图17A的内部挡板(高10mm)大于图16A的内部挡板(高5mm)。图17B示出了前横截面，并且图17C示出了侧横截面，图16D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图18A示出了具有对接在装置的气流出口侧的衔口的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口的外侧的两个气流入口，以及具有两个附加气流入口的大致同心挡板(两个弧，其与衔口的顶部和底部形成圆)以提供气流的阻力和建模。图18B示出了前横截面，并且图18C示出了侧横截面，图18D示出了具有示例性尺寸的相同视图。图19A示出了具有大致同心的内部挡板的类似配置的衔口，但是内部挡板包括四个气流入口以提供气流的阻力和建模。图19B示出了前横截面，并且图19C示出了侧横截面，图19D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

图20A示出了具有对接在装置的气流出口侧的衔口的示例性药物输送安瓿。衔口包括在衔口的外侧的两个气流入口，以及具有两个附加气流入口的大致同心挡板以提供气流的阻力和建模。另外，在同心挡板和衔口的壁之间的衔口的内部区域包括位于气流入口上方的阵列元件以提供气流的附加阻力和建模。阵列元件与气流的方向成平行布置定位。再次，图20B示出了前横截面，并且图19C示出了侧横截面，图20D示出了具有示例性尺寸的相同视图。

根据本公开，已发现内部空气入口流动元件的存在通常提高示例性流体溶液(去离子水和沙丁胺醇溶液)的喷雾效率。例如，如图21中所示，在30SLM，内部空气入口流动元件将喷雾效率从47％提高到66％，并且将内部气流入口远离喷射流定向将喷雾效率提高到80％或以上。衔口和药物储存器是单个单元，并且可以在喷射前称重(W1)，在喷射后称重(W2)和在干燥衔口后称重(W3)以测量离开衔口输送给用户的喷射药物的百分比。喷雾效率＝(W1-W2)/(W1-W3)

在本公开的某些方面，具有小体积药物安瓿的直列装置可以可选地配置成保护孔板的表面以最小化蒸发损失，并且在装置关闭且不在使用时最小化污染。然而，如上所述，在小体积药物安瓿的情况下，由于不需要装置上的流体储存器的长期使用和储存，因此在某些实施例中，小体积安瓿的配置可能在所有实施例中都不需要孔板密封件或盖，从而例如保持无菌性和/或最小化治疗剂流体的蒸发。

例如，如本文所述，当储存器/安瓿处于闭合位置时，喷射器机构的孔板的表面可以抵靠壳体或衔口盖闭合/密封。然而，在某些实施例中，当储存器/安瓿包括O形环或垫圈以促进喷射机构的孔板的表面的密封时，储存器/安瓿在打开位置和闭合位置之间的滑动可能在某些方面产生摩擦，在打开和闭合期间所述摩擦需要由压缩弹簧克服。

在一个实施例中，可以通过在安瓿闭合时的最后几毫米在安瓿和装置壳体之间施加压缩力来减小安瓿O形环与装置壳体之间的摩擦。因此，当压缩弹簧提供最高力时，较高的摩擦被限制到打开期间的最初几毫米；并且在闭合的最后几毫米期间当安瓿门几乎闭合时用户最容易施加对门的作用力。门几乎闭合时施加的力也会在门的铰链处产生最小的反作用力，从而提高了装置的稳固性。在较短的距离上向O形环施加压力还可以减少O形环(或垫圈)的磨损。

在不受限制的情况下，在某些实施例中，在到闭合位置的安瓿运动的最后几毫米期间施加压缩密封力可以通过利用安瓿轨道的安瓿或装置侧的斜坡来实现，当安瓿接近闭合位置时所述斜坡接合相对面上的凸起(用于安瓿的装置或用于装置的安瓿)。这也可以是当安瓿接近闭合位置时接合的一对斜坡。在某些方面，安瓿和装置之间的接触点应当与O形环的压力中心对准以产生均匀的密封压力。应当注意为了实现足够的压缩力以获得良好的密封，斜坡产生的总竖直运动仅需在0.1mm的范围内。

作为由安瓿朝向装置的固定移动生成的密封力的替代，挠性压缩元件可以施加随着安瓿接近闭合位置而升高的向下力。作为非限制性示例，这可以是与挠性、橡胶状材料或金属或塑料弹簧相交的斜坡，包括斜坡在其到达安瓿的闭合位置时遇到的悬臂弹簧(板簧)。

施加到O形环的压缩力不必很大，但要足以使柔性O形环密封抵靠装置表面的表面粗糙部。在某些实施例中，更柔性的材料将需要较小的压缩力来密封。类似地，O形环可以由光滑的材料(例如涂有特氟隆的材料或特氟隆封装的材料)制成以减小安瓿的滑动摩擦。类似地，可以通过在面处的唇缘密封件进行密封。

图22A-22C示出了示例性实施例，示出了安瓿唇缘上的斜坡结构，其在处于“闭合”位置时下压安瓿并压缩O形环。应当注意，如图所示，斜坡的尺寸被大幅放大。在一个实施例中，斜坡可以为约0.1至0.2mm高。图22A示出了端视图，示出了安瓿具有接合在作为装置主体的一部分的轨道中的唇缘。图22B示出了安瓿如何从闭合位置移动到打开位置。衔口和用户在右边。图22C示出了轨道中的安瓿的侧视图，唇缘上的斜坡迫使孔板密封，示出了闭合和打开位置。

在其他的实施例中，孔板的表面可以由衔口盖保护。例如，如图22D中所示，衔口盖2100可以包括孔板塞2102，所述孔板塞的尺寸和形状设置成在盖闭合时形成抵靠孔板2104的表面的配合密封。在某些实施例中，孔板塞2102可以具有阶梯形状，使得塞抵靠孔板周围的壳体的表面形成密封，而无需在孔板的表面上施加直接压力。

在某些实施例中，如本文中所示，储存器/筒模块可以包括可以携带由壳体电子器件读取的信息的部件，所述信息包括诸如喷射器机构功能、药物识别以及与患者定量给药间隔有关的信息的关键参数。一些信息可以在工厂添加到模块，而一些信息可以在药房添加。在某些实施例中，可以保护工厂设置的信息以免药房进行修改。模块信息可以作为印刷条形码或编码为模块几何形状的物理条形码(例如，由壳体上的传感器读取的凸缘上的透光孔)携带。信息也可以由模块上的可编程或不可编程微芯片携带，所述微芯片与壳体中的电子器件通信。

作为示例，工厂或药房的模块编程可以包括药品代码，所述药品代码可以由装置读取，通过蓝牙传送到关联的用户智能手机，然后由用户验证为正确。在用户将不正确的、通用的、损坏的等模块插入装置中时，可以提示智能手机锁定装置的操作，因此提供被动吸入器装置无法实现的用户安全和保障的措施。在其他的实施例中，装置电子器件可以将使用限制到有限的时间段(也许一天，几周或几个月)，以避免与药物老化或装置壳体内污染或微粒积累有关的问题。

直列液滴输送装置还可以包括各种传感器和检测器以便于进行装置启动、喷雾验证、患者顺应性、诊断机构，或者作为用于数据存储，大数据分析以及用于对象护理和治疗的交互和互连装置的较大网络的一部分，正如本文中进一步描述的那样。此外，壳体可以在其表面上包括LED组件以指示各种状态通知，例如，接通/准备，错误等。

在吸入对象的气道中时喷射液滴流离开所通过的液滴输送装置的壳体的气流出口可以配置并且非限制地具有圆形、卵形、矩形、六边形或其他形状的横截面形状，而管的长度的形状同样非限制地可以是直的、弯曲的或具有文丘里型的形状。

在另一实施例(未示出)中，微型风扇或离心鼓风机可以位于层流元件的空气入口侧或在空气蒸气内的壳体的内部。微型风扇通常可以向羽流的输出提供额外的气流和压力。对于肺输出量低的患者，该额外的空气羽流可以确保将液滴的羽流通过装置推入患者的气道中。在某些实施方式中，该附加气流源确保将羽流出口端的液滴清除干净，并且还提供了用于将颗粒羽流散布到气流中的机构，其在液滴之间产生更大的分离。微型风扇提供的气流还可以充当载气，确保足够的剂量稀释和输送。

在其他的实施例中，通过修改衔口管设计以包括气孔栅格或开口的各种配置，从而增大或减小用户吸入时通过装置的气流的阻力，可以针对单独的用户或用户组而定制直列液滴输送装置的内部耐压性。例如，不同的空气入口孔的尺寸和数量可以用于获得不同的电阻值，从而获得不同的内部装置压力值。该特征提供了一种机构以根据单独的患者的健康状态或状况容易地且快速地调整和定制液滴输送装置的气道阻力。

在本公开的另一方面，在某些实施例中，直列液滴输送装置提供各种自动化、监测和诊断功能。作为示例，如上所述，装置致动可以通过自动对象呼吸致动来提供。此外，在某些实施例中，装置可以提供自动喷雾验证，以确保装置已生成适当的颗粒生成并向对象提供给适当的定量给药。在这方面，液滴输送装置可以设置有一个或多个传感器以促进这种功能性。

例如，位于衔口中的气流传感器可以测量吸气和呼气流率。该传感器放置成使得其不干扰药物输送或不成为残留物收集或促进细菌生长或污染的部位。限流器(例如，空气入口流动元件)下游的差压(或表压)传感器基于衔口内部相对于外部空气压力之间的压差来测量气流。在吸入(吸气流量)期间，衔口压力将低于环境压力，而在呼出(呼气流量)期间，衔口压力将大于环境压力。吸气周期期间的差压的大小是输送管的空气入口端处的气流和气道阻力的大小的量度。

再次，可以提供蓝牙通信模块或类似的无线通信模块，以便将液滴输送装置链接到智能电话或其他类似的智能装置(未示出)。蓝牙连接促进各种软件或应用程序的实施，其可以提供并促进患者对装置使用的培训。有效的吸入器药物疗法的主要障碍是患者对处方气雾剂疗法的依次性差或吸入器装置使用错误。通过在智能手机屏幕上实时显示患者吸气周期，(流率与时间)和总体积的图，患者可以挑战达到先前在医务室中的培训期间制定并记录在智能电话上的总吸气体积的目标。蓝牙连接通过提供存储和存档可以用于患者护理和治疗的顺应性信息或诊断数据(在智能电话或云或其他大型数据存储网络上)的手段，进一步促进患者对处方药物疗法的依从性并促进顺应性。

更具体地，在某些实施例中，液滴输送装置可以经由LED和光电检测器机构提供自动喷雾验证。例如，可以沿着装置的液滴喷射侧安装红外发射器(例如IR LED，或UV LED<280nm LED)和红外或UV(截止波长<280nm的UV)光电探测器以发射红外或UV光束或脉冲，其检测液滴的羽流，从而可以用于喷雾检测和验证。IR或UV信号与气雾剂羽流相互作用，并且可以用于验证液滴羽流是否已喷射，以及提供相应的药剂喷射剂量的量度。示例包括但不限于具有8、10和12度的窄视角的红外850nm发射器(MTE2087系列)或具有GaN光电探测器的275nm UV LED，用于在光谱的太阳盲区中的气雾剂羽流验证。替代地，在一些应用中，可以使用280nm以下的LED(例如260nm LED)以消毒间隔管。

作为示例，可以根据比尔定律方程(吸光度＝e L c)来确定喷射流体中的药剂的浓度，其中e是摩尔吸光系数(或摩尔消光系数)，其是与特定化合物或制剂相关的常数，L是LED发射器和光电探测器之间的路径长度或距离，并且c是溶液的浓度。该实施方式提供了药物浓度的量度，并且可以用于验证以及监测患者顺应性以及检测药剂是否成功输送的手段和方式。

在另一实施例中，可以通过在液滴未通过不同的吸入流率被可变地稀释的区域中测量穿过喷雾的850nM至950nM的光的透射来监测喷雾验证和剂量验证。可以测量来自检测器的平均信号和交变信号以校准并确认光路(平均信号)并检测喷雾(交变信号)。实际上，可以通过检测器和模拟转换器之间的100Hz低通滤波器来测量交变信号，每秒对信号进行100到500次采样，计算100mS周期内的平均值和范围(最大值减去最小值)，并且将这些值与预设值进行比较以确认是否正确操作以及是否有喷雾。

该方法具有以下强大的优点：低功耗(发射器小于1ma)；不受杂散光的影响(探测器上的可见光阻挡)；100Hz低通滤波器相对抗数字噪声或100kHz压电驱动；平均信号电平可用于调节光路以用于由LED或检测器上的药物沉积引起的衰减；和简单的硬件，其具有可靠测量的正信号。

如果平均信号电平减小，该系统还允许通过增加发射器的功率来简单调节光信号强度。实际上，这意味着使用发射器电流的脉冲宽度调制来调节平均发射器功率。脉冲应具有较高的频率例如100kHz，从而可以通过100Hz低通滤波器消除该噪声。标称操作可以使用10mA的10％占空比来实现1mA的平均电流。该系统可以具有将平均电流增加到10mA并校正由于药物沉积引起的最多10倍的衰减的能力。

在操作中950nM发射器和检测器具有+-20度的角并且间隔开10mm。使用0.5mA发射器功率、10K集电极电阻以及100Hz低通滤波器，平均信号输出为2伏并且交流分量的峰间值在没有喷雾的情况下为4mV(无喷雾)并且在喷雾期间为40mV。在不希望受到理论限制的情况下，实际上，当喷雾开始和结束时，由于体积衰减引起大的偏移，可能会有短暂的大峰间值。这里的电阻大小用于发射器而不是PWM的连续运行。

在本说明书中引用的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物或专利申请都被具体地和单独地指出通过引用并入。

尽管已参考示例性实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物替代其要素。另外，在不脱离本发明的实质范围的情况下，可以做出许多修改以使特定情况或材料适应本发明的教导。因此，应当理解，本发明不限于作为预期用于实现本发明的最佳模式而公开的特定实施例，而且本发明应当包括落入所附权利要求的范围内的所有实施例。

Claims (17)

1.一种电致动的液滴输送装置，其用于将流体作为喷射液滴流输送至对象的肺系统，所述液滴输送装置包括：

壳体；

位于所述液滴输送装置的气流出口处的衔口；

位于所述液滴输送装置的气流入口处的气流中的空气入口流动元件；

电致动的喷射器机构，所述喷射器机构与药物储存器流体连通并且配置成生成喷射液滴流；

位于所述壳体内的至少一个差压传感器，所述至少一个差压传感器配置成在感测到所述衔口内的预定压力变化时启动所述喷射器机构从而生成喷射液滴流；

所述喷射器机构包括压电致动器和孔板，所述孔板具有穿过其厚度形成的多个开口，并且所述压电致动器可操作用以使所述孔板以一定频率振荡从而生成喷射液滴流；

其中所述壳体、所述空气入口流动元件和所述衔口配置成在使用期间促进穿越所述孔板的出口侧的非湍流气流并且提供通过所述壳体的充足气流；并且

其中所述喷射器机构配置成生成喷射液滴流，其中至少约50％的液滴具有小于约6微米的平均喷射液滴直径，以使得在使用期间将至少约50％质量的喷射液滴流在可呼吸范围内输送至对象的肺系统，

其特征在于，所述液滴输送装置还包括：

小体积药物安瓿，所述小体积药物安瓿包括联接至所述喷射器机构以形成组合储存器/喷射器机构模块的药物储存器，所述组合储存器/喷射器机构模块与所述壳体可移除地联接，以便布置在所述壳体中或与所述壳体流体连通，所述药物储存器包括内部挠性膜，所述内部挠性膜将内部体积划分成第一背景压力流体体积和第二药物体积，所述第二药物体积的尺寸设置成用以接收小体积流体，并且所述内部挠性膜包括褶皱或其他的定向蚀刻以将压力集中在喷射器机构上方的区域上，由此促进到达所述喷射器机构的药物流体的质量负荷的增加。

2.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述壳体和喷射器机构定向成使得所述孔板的出口侧平行于气流的方向，并且液滴流大致垂直于气流的方向进行喷射，以使得喷射液滴流在从所述壳体排出之前以大约90度的轨迹变化被引导通过所述壳体。

3.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述空气入口流动元件位于所述衔口内。

4.根据权利要求3所述的液滴输送装置，其中所述空气入口流动元件沿着气流的方向位于所述孔板的出口侧的后方。

5.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述空气入口流动元件包括一个或多个开口，所述一个或多个开口形成为穿过所述空气入口流动元件并且配置成在使用期间增大或减小所述液滴输送装置内的内部耐压性。

6.根据权利要求5所述的液滴输送装置，其中所述空气入口流动元件包括一个或多个开口的阵列。

7.根据权利要求5所述的液滴输送装置，其中所述空气入口流动元件包括一个或多个挡板。

8.根据权利要求7所述的液滴输送装置，其中所述一个或多个挡板包括一个或多个气流开口。

9.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述孔板包括圆顶形状。

10.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述孔板的构成材料选自于组成如下的组：聚醚醚酮(PEEK)、聚酰亚胺、聚醚酰亚胺、聚偏氟乙烯(PVDF)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、镍、镍-钴、镍-钯、钯、铂、其金属合金、以及其组合。

11.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述多个开口中的一个或多个具有不同的截面形状或直径，由此提供具有不同的平均喷射液滴直径的喷射液滴。

12.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述衔口与所述液滴输送装置可移除地联接。

13.根据权利要求1所述的液滴输送装置，还包括无线通信模块。

14.根据权利要求1所述的液滴输送装置，其中所述液滴输送装置还包括一个或多个传感器，所述传感器选自红外发射器、光电检测器、附加压力传感器及其组合。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的液滴输送装置，其中所述第二药物体积的尺寸设置成用以接收小体积流体，所述小体积流体是体积等于10次或更少剂量的流体、体积等于5次或更少剂量的流体、或者体积等于2次或更少剂量的流体。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的液滴输送装置，其中所述小体积药物安瓿包括通向所述第一背景压力流体体积的换气口。

17.根据权利要求16所述的液滴输送装置，其中所述换气口包括与螺旋蒸气屏障组合的超疏水过滤器。

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