JP2019163265A - 新規n−3イムノリソルベント:構造及び作用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2013年5月30日に出願された米国仮特許出願第61/829064に対する優先権を主張する。その内容を全ての目的のためにその全体を本明細書で援用する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金P01GM095467の下で米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
本発明は、ドコサペンタエン酸(DPA)の新規なモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシアナログであって、全てが22炭素鎖の7、14及び/又は17位の1以上にヒドロキシル基を有するものに関する。
急性炎症の消散は、炎症部位に対する好中球動員をさらに制限する局所作用メディエーターによって一時的に編成される活性なプロセスである1, 2 3, 4。炎症の発症時には、アラキドン酸誘導エイコサノイド(例えば、ロイコトリエン(LT)B4及びプロスタグランジン(PG)E2)を含めた化学的メディエーターは、炎症5, 6の開始及び伝播、すなわち前消散アゴニストによって積極的に反制御及び編成される作用を準備する1, 2, 4。また、これらの前消散オータコイドも、細胞片、アポトーシス細胞又は細菌の排除を刺激し、恒常性を促進する1, 2, 7。
現在、炎症の消散は、オータコイドが恒常性を促進する活性なプロセスであると考えられている。機能的メタボロリピドミクスを使用しかつ生体内系において、内因性n−3ドコサペンタエン(DPA)酸は、マウスにおいては炎症の消散中に、そして、ヒト白血球により、特殊前消散メディエーター(specialized pro-resolving mediators;SPM)と呼ばれるDシリーズのレゾルビン(RV)、プロテクチン(PD)及びマレシン(MaR)と同属の新規n−3生成物に変換される。新規n−3DPA構造としては、7,8,17−トリヒドロキシ−9,11,13,15E,19Z−ドコサペンタエン酸(RvD1n-3 DPA)、7,14−ジヒドロキシ−8,10,12,16Z,19Z−ドコサペンタエン酸(MaR1n-3 DPA)及び関連する生理活性物質が挙げられる。それぞれのn−3DPA−SPMは、二次臓器損傷からの保護作用を示し、虚血再灌流における全身性炎症を低減させた。RvD1n-3DPA及びMaR1n-3DPAを含めてn−3DPA−SPMは、それぞれ生体内で強力な白血球指向作用を発揮した。ヒト白血球により、それぞれのn−3DPA−SPMは、好中球走化性、接着性を低減させ、マクロファージの食作用を向上させた。まとめると、これらの知見は、n−3DPAがレゾルビンに匹敵する作用により新規イムノリソルベントに変換され、そしておそらくn−3DPAが上昇したときにヒトで生成されることを示す。
(式中、
P1、P2及びP3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり;
は二重結合であり;
Zは−C(O)ORd 、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc又は−CNであり;
それぞれのRaは、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール又は6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのRcは、独立して、保護基又はRaであり、或いは、それぞれのRcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるRa若しくは好適なRb基の1個以上で置換されていてよい5〜8員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのRbは、独立して=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc又は−[NRaC(NRa)]nNRcRcから選択され;
それぞれのnは、独立して0〜3の整数であり;
それぞれのRdは、独立して保護基又はRaである。)
又はその薬学的に許容できる塩に関し、ただし、Zが−C(O)ORdである場合において、ZについてのRdは、P1、P2、P3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。別の態様では、15位の二重結合はEである。さらに別の態様では、19位の二重結合はZである。さらに別の態様では、15位の二重結合はEであり、19位の二重結合の位置はZである。
RvD1n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)
を含む化合物などの新規かつ有用なDPAアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZについてのRdは、P1、P2及びP3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
RvD2n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(III)
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
MaR1n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(III)
(IIIa)
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
MaR2n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。
MaR3n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
PD1n-3 DPA
(X)、
(XI)、
(XII)、
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、ただし、Zが-C(O)ORdのときには、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子であるときには水素ではないものとする。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。
一実施形態では、本発明は、次式(I)を含む化合物などの新規かつ有用なDPAアナログ:
(I)
(式中、
P1、P2及びP3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり;
は二重結合であり;
Zは−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc又は−CNであり;
それぞれのRaは、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール又は6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのRcは、独立して、保護基又はRaであり、或いは、それぞれのRcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるRa若しくは好適なRb基の1個以上で置換されていてよい5〜8員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのRbは、独立して=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、-N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、-S(O)2ORd、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rd、-OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc又は−[NRaC(NRa)]nNRcRcから選択され;
それぞれのnは、独立して0〜3の整数であり、
それぞれのRdは、独立して保護基又はRaである。)
又はその薬学的に許容できる塩に関し、ただし、Zが−C(O)ORdである場合において、ZについてのRdは、P1、P2、P3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。別の態様では、15位の二重結合はEであり、19位の二重結合の位置はZである。
RvD1n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。一態様では、Zは、−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1、P2及びP3は全て水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)
を含む化合物などの新規かつ有用なDPAアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Zが-C(O)ORdの場合には、ZについてのRdは、P1、P2及びP3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
RvD2n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
MaR1n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。別の態様では、7位の二重結合はZであり、16位の二重結合はZであり、19位の二重結合はZである。
MaR2n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが-C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。
MaR3n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
の使用は、シス(Z)及びトランス(E)異性体の両方が意図されるように明細書及び特許請求の範囲を通してこれを反映する。所定の実施形態では、エチレン結合の配置は知られており、かつ、具体的に記載されている。
(式中、
P1、P2及びP3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり;
は二重結合であり;
Zは−C(O)ORd 、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc又は−CNであり;
それぞれのRaは、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール又は6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのRcは、独立して、保護基又はRaであり、或いは、それぞれのRcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるRa若しくは好適なRb基の1個以上で置換されていてよい5〜8員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのRbは、独立して=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、-SRd、=NRd、=NORd、-NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc又は−[NRaC(NRa)]nNRcRcから選択され;
それぞれのnは、独立して0〜3の整数であり;
それぞれのRdは、独立して保護基又はRaである。)
又はその薬学的に許容できる塩などの新規で有用なDPAアナログのモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及び/又はトリヒドロキシアナログに関する新規な化合物、組成物及び使用方法を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdである場合において、ZについてのRdは、P1、P2、P3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。別の態様では、15位の二重結合はEであり、19位の二重結合の位置はZである。
RvD1n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。一態様では、Zは、−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1、P2及びP3は全て水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)
を含む化合物などの新規かつ有用なDPAアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZについてのRdは、P1、P2及びP3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
RvD2n-3 DPA
式中、P1、P2、P3、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、P3、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1、P2及びP3は全て水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1、P2及びP3は全て水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
MaR1n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
(III)
(IIIa)
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが−C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。別の態様では、7位の二重結合はZであり、16位の二重結合はZであり、19位の二重結合はZである。
MaR2n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Zが-C(O)ORdの場合には、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。別の態様では、7、10、12、16及び19位の二重結合は全てZである。
MaR3n-3 DPA
式中、P1、P2、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。一態様では、P1及びP2は両方とも水素原子である。一態様では、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。別の実施形態では、P1及びP2は両方とも水素原子であり、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdは水素原子である。
(IXa)、
PD1n-3 DPA
(X)、
(XI)、
(XII)、
式中、P1、P2、
、Z、Ra、Rb、Rc、Rd及びnは先に定義したとおりのものである。)又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、ただし、Zが-C(O)ORdのときには、ZのRdは、P1及びP2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、P1及びP1は両方とも水素原子である。
n−3ドコサペンタエン酸生成物は生体内で強力な抗炎症及び組織保護作用を発揮する
EFAの構造特性における若干の変化であっても機能的意義があるため22、滲出液の白血球によって産生される、DHAから誘導されるもの(図1a)よりも1個少ない二重結合を有するn−3DPA生成物が急性炎症時に保護作用を発揮するかどうかを調査した。この目的のために、モデル手術誘発二次臓器損傷、すなわちマウス後肢虚血再灌流モデル(図1b)を使用した9。再灌流開始10分前におけるn−3DPA生成物の固相抽出(方法を参照)により得られた単離混合物を投与すると、肺組織損傷(図1c)の減少によって実証されるように、二次臓器損傷からの保護及び肺に浸潤する白血球数の減少(〜45%、p<0.05)が得られた。これらの作用は、DHA誘導前消散メディエーターRvD1によって与えられる保護に匹敵した(図1c、d)。
n−3DPA生成物が虚血再灌流の間に強力な作用を示すことが見出されたため、次に、急性炎症の制御の際に誘導される内因性n−3DPAの役割について検討した。まず、非エステル化アラキドン酸(AA)、エイコサペンタエン酸(EPA)、n−3ドコサペンタエン酸(DPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)の血漿レベルを、炎症性刺激を受けなかったマウスで評価した。血漿AAレベルは573.0ng/mlであり、EPAレベルは116.2ng/mlであり、n−3DPAレベルは66.3ng/mlであり、DHAレベルは146.1ng/mlであった。虚血再灌流障害後に、4つのPUFAの全てについて循環値が上昇し、n−3DPAについてのレベルは、障害のないマウスに見出されるものに対して12倍増加した(図2a)。
これらの新規n−3DPA誘導生成物の生合成起源を解明するために、生体内で生成されたn−3DPA生成物のキラルメタボロリピドミクスプロファイリングを設計した。虚血再灌流傷害を受けたマウスから得られた血漿試料の逆相キラルLC−MS−MSメタボロリピドミクスにより、7R/S−HDPA、14R/S−HDPA及び17R/S−HDPAベースライン分離が達成された(補足図2)。同定された生成物のそれぞれについて2つの異性体の定量化から、同定されたモノヒドロキシ生成物の全てについてのR対S比が〜20%:〜80%であることが実証された。これらの結果は、これらn−3DPAの新規生成物への転化が酵素的に調節されることを示す。というのは、哺乳類のリポキシゲナーゼは、主としてS配置で酸素分子を挿入することが知られているからである5。
n−3DPAが主としてSキラリティーを有するモノカルボン酸を生じさせるように生体内で転化されることが見出されたため、次に、これらn−3DPAモノヒドロキシ生成物が生物活性メディエーターの生合成のための前駆体及び/又は経路マーカーであるかどうかを検討した。このために、虚血再灌流障害を受けたマウスからの血漿を用いた標的LMメタボロリピドミクスを使用した。Q1におけるm/z377及びQ3におけるm/z143の多重反応モニタリングにより、次の2つのピークを得た:RT=11.6分での第1及びRT=12.1分での第2(図3a)。RT=11.6分のピークで溶出する生成物のMS−MSスペクトルの検査から、この物質は、次の特徴的なイオンが特定されたRvD2n-3 DPAに相当することが実証された:m/z307、m/z279、m/z249、m/z233及びm/z143(補足図3a、b参照)のに対し、RT=12.1分での生成物についてのMS−MSスペクトルの評価から、この物質はRvD1n-3 DPAに相当することが実証された(図3b)。Q1におけるm/z361及びQ3におけるm/z263の多重反応モニタリングから、次の3つのピークが得られた:RT=13.6分での第1ピーク、RT=13.7分での第2ピーク及びRT=14.4分での第3ピーク(図3a)。RT=13.6分の生成物についてのMS−MSスペクトルの評価から、RvD5n-3 DPAに相当する特徴的なフラグメンテーションが得られた(図3c)。RT=13.7分での物質についてのMS−MSフラグメンテーションは、PD1n-3 DPAに相当する特徴的なフラグメンテーションを示した(図3d)。RT=14.4分で溶出するピークは、次の特徴的なイオンが特定されたPD2n-3 DPAであると同定された:m/z233、m/z247、m/z189(補足図4c、d参照)。これらの知見は、n−3DPAがDHAからの前消散メディエーターに対して同系である新規な生成物に転化されることを実証するものである;したがって、これらの新規構造のそれぞれを説明するためのDHA生理活性メタボロームからの命名法を使用した。
次いで、これらの新規の構造が生物活性を保持するかどうかを決定した。RvD1n-3 DPA及びRvD2n-3 DPAの100ngの静脈内投与により、腹膜への好中球動員が大幅に減少した(A;〜45%;図5a)。これらの実験において、新規トリヒドロキシ含有n−3DPA生成物が前炎症性サイトカインインターロイキン(IL)6の滲出液レベルを有意に低下させ(〜55%;図5b)、そして単球走化性タンパク質(MCP)−1の滲出液レベルを有意に低下させる(〜55%;図5c)ことが分かった。また、17−ヒドロペルオキシ−DPA(HpDHA;RvD5n-3 DPA及びPD1n-3 DPA;B;〜47%)及び14−HpDPA(MaR1n-3 DPA及びMaR2n-3 DPA;C;〜50%)の両方からのジヒドロキシ含有n−3DPA生成物の投与も、これらの滲出液におけるPMN動員及び前炎症性サイトカインレベルを有意に低下させた。
これらの生成物がマウス系で産生されることが見出されたので、ヒト白血球によるそれらの産生についての証拠を探した。脂質メディエーターメタボロリピドミクスプロファイリングによる、n−3DPAと共にインキュベートされた活性化ヒト末梢血好中球から得られたギ酸メチル画分の評価により、n−3DPA骨格を保持するレゾルビン、プロテクチン及びマレシンと一致するクロマトグラフィー及びMS−MSスペクトルを示す生成物が得られた(図5a)。それぞれの生成物についてのUV吸収スペクトル及びMS−MSフラグメントの評価により、m/z377[M−H]、m/z359[M−H−H2O]及びm/z333[M−H−CO2]のRvD2n-3 DPAと一致するフラグメントイオンが得られた(図5a及び補足図3a、b)。追加の診断イオンを、炭素位7、16及び17でのヒドロキシ基の存在と一致するm/z247、m/z143及びm/z279で同定した。トリヒドロキシクロマトグラフィー領域では、RvD1n-3 DPAは、炭素7、8及び17位でのヒドロキシル基と一致するその特徴的なフラグメンテーションパターン及びUV吸収スペクトルにより実証されるように同定された(図3a、b及び補足図3c、d)。ジヒドロキシ領域におけるUV吸光度及びMS−MSスペクトルの評価から、RvD5n-3 DPA(図3a、c及び補足図3e、f)、PD1n-3 DPA(図3a及び補足図5a、b)及びMaR3n-3 DPA(図3a及び補足図5e、f)の存在が明らかになった。LMメタボロリピドミクスを使用して、ヒト単球由来マクロファージが内因性n−3 DPAからレゾルビン、プロテクチン及びマレシンを生成することが見出された(n=3)。これらの知見は、ヒト白血球が外因性のみならず内因性のn−3DPAを新規n−3DPAイムリソルベントに転化することができることを実証するものである。
次に、これらの新規n−3DPA生成物が、ヒト白血球と共にインキュベートされたときに、それらの白血球指向抗炎症及び前消散作用を保持するかどうかを検討した。炎症部位への好中球動員の重要なステップは、血管内皮への強固な接着である26。好中球とRvD1n-3 DPA及びRvD2n-3 DPA(A;〜30%)、RvD5n-3 DPA及びPD1n-3 DPA(B;〜25%)又はPD1n-3 DPA及びPD2n-3 DPA(C;〜22%) とのインキュベーションにより、強力な前解消メディエーターであるRvD2と同程度にまで(〜30%;図7a)TNF−α活性化内皮細胞への好中球接着が有意に減少した27。
材料
ザイモサンA、ウシ血清アルブミン(BSA)、ロズウェルパーク記念研究所培地1640(RPMI1640)、DPBS及びHistopaque1077−1は、Sigma−Aldrich社から購入した。ラット抗マウスLy6G(クローン1A8;BD Biosciences社);ラット抗マウスF4/80(クローン:BM8);CD11b(クローン:Mac−1)及びCD41(クローン:eBioMWReg30)は、eBioscience社から購入した。ヒト組換え顆粒球・単球コロニー刺激因子(GM−CSF)及びLCグレード溶媒は、Fisher Scientific社から購入した:Agilent Eclipse C18(4.6mm×100mm×1.8μm;4.6mm×50mm×1.8μm)カラム;C18 SPEカラム(Biotage社);蛍光結合ザイモサンA(Invitrogen社);LC−MS−MS定量及び重水素化内部基準(d8−5S−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(d8−5S−HETE)、d4−LTB4、d5−リポキシンA4(d5−LXA4)、d4−PGE2、RvD1、RvD2;ケイマンケミカルズ社)。
本研究で使用した全ての動物は、6〜8週齢(体重20〜25g)のオスのFVBマウス(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ)であった。これらのマウスは、温度及び光制御された環境内で維持され、そして全脂肪酸のうち1.5%エイコサペンタエン酸、1.9%DHAを含む水及び食料(実験室標準げっ歯類飼料5001(Lab Diet))へのアクセスは無制限であった。実験を、動物ケアのための動物ガイドラインに関するハーバードメディカルスクール常任委員会に従って実行した(プロトコル02570)。
滲出液をマウスからザイモサン投与の12時間後に得、そしてn−3DPAと共にDPBS溶液中でインキュベートした(1μM、45分、37℃、pH7.45);インキュベーションを2容量氷冷メタノールを使用して停止し、以下のサンプル抽出及び脂質メディエーターメタボロリピドミクス節で説明するように生成物を抽出した。
マウスに、キシラジン(80mg/kg)とケタミン(10mg/kg)との混合物の腹腔内注射により麻酔をかけた。後肢虚血を、参考文献9示されるようにそれぞれの後肢上に配置されたゴムバンドからなる止血帯を使用して開始した。再灌流の開始10分前に、n−3DPA生成物(上記のように得られた)又はレゾルビンD1(0.5ng)を静脈内注射によって投与し、そしてビヒクル単独と比較した。この再灌流期間(2時間)の終了時に、マウスを安楽死させ、そして血液を心臓穿刺により採取し、肺を採取し、液体窒素で凍結さ、そして−80℃で保存し又は10%(v/v)緩衝ホルマリン中で保存し、その後小児病院ボストン中核組織学施設によって組織学的検査のために処理した。凍結した肺を個々のマウスからホモジナイズし、遠心分離し、そして組織ミエロペルオキシダーゼ(MPO)レベルを、マウスMPO ELISAを使用して決定した(R&Dシステムズ社)。
LC−MS−MS分析のための全てのサンプルを、参考文献41に示されたようにSPEカラムで抽出した。抽出前に、重水素標識内部基準d8−5S−HETE、d4−LTB4、d5LXA4及びd4PGE2の500pgを、サンプル回収の定量を容易にするために添加した。
ザイモサン(0.1mg)を1mlの滅菌生理食塩水で腹腔内(i.p.)注射した。滲出液をザイモサン後0、4、12及び24時間目に採取した。腹腔滲出液中における白血球数及び微分計数を参考文献16のように決定した。指定された実験では、マウスに、ビヒクル(0.1%エタノールを含む生理食塩水)又はn−3DPA誘導生成物の指示混合物をi.p.腹腔ザイモサン投与(0.1mg)の5分前に100ng/マウスで静脈内投与(i.v)した。4時間後に滲出液を回収し、そして血管外遊出好中球の数を、Turks溶液及び上記のようにフローサイトメトリーを使用して決定した。
末梢血好中球を、参考文献17のように健康なボランティアから得た。簡単に説明すると、好中球を、Ficoll−Histopaque1077−1に積層することによる密度分離に従って調製した。次いで、細胞を300gで遠心分離し(30分、4℃)、汚染赤血球を低張性溶解によって溶解させた。その後、これらのものを、0.1%のBSAを含有するDPBSに1×106個の細胞/mlで懸濁し、そしてビヒクル(DPBS中0.1%エタノール)、RvD2(1nM)又はn−3DPA誘導生成物の表示混合物(1nM)と共に37℃で15分間にわたりインキュベートした。次いで、2.5×104個の細胞を、ChemoTxシステム(3μm孔径のフィルター)の上部チャンバーに添加し、そしてIL8(100ng/ml)に対する走化性を評価した(90分、37℃、5%CO2)。下部チャンバーに移動した細胞の数を、Spectra Max M3マイクロプレートリーダー(米国カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーデバイス社)により製造元の指示に従ってAlama Blueを使用して測定した。
HUVECをLonza社から購入し、そして4継代まで培養した。これらの細胞を、1%ゼラチンでコーティングされた96ウェルプレート(Costar)上に播種し、一晩インキュベートした。次いで、HUVECを、0.1%ウシ胎児血清を含む培地中においてTNF−αと共にインキュベートした(10ng/ml、4時間、37℃)。ヒト末梢血の好中球を上記のように単離し、そして参考文献17のようにCFDAで標識した。その後、これらのものをDPBSに懸濁させ、そしてビヒクル(0.1%エタノール)又はn−3DPA生成物の表示混合物と共にインキュベートした(1nM、37℃、pH7.45)。15分後に、PMN(1×105)をHUVECに添加し、そして60分間にわたってインキュベートした(37℃)。次いで、プレートをDPBSで洗浄して非接着細胞を除去し、そして接着好中球数を、Spectra Max M3マイクロプレートリーダーを使用して評価した。
HUVECを、1%ゼラチンコーティングした12ウェルプレート上に播種し、一晩インキュベートした。次いで、細胞を、ビヒクル(DPBS中0.1%エタノール)又はn−3DPA生成物の上記混合物と共に15分間にわたってインキュベートした。次いで、HUVECを4時間にわたってTNF−αと共にインキュベートした(10ng/ml、37℃)。これらのインキュベーションの終了時に、ICAM−1レベルを、染色プロトコルを使用した蛍光結合マウス抗ヒトICAM−1抗体(クローンHCD54;BioLegend社)による染色後にフローサイトメトリーによって評価した17。
マクロファージを調製し、参考文献16のように食作用を評価した。簡単に説明すると、細胞を、37℃で15分間にわたってビヒクル(DPBS中0.1%エタノール)、RvD2(1nM)又は上記n−3DPA生成物(1nM)と共にインキュベートし、その後、FITC標識ザイモサンを添加し、細胞を60分間37℃でインキュベートした。食作用を、M3 Spectramaxプレートリーダーを使用して評価した。
全ての結果は平均±SEMとして表される。群間の差を、スチューデントt検定(2つの群)又は一方向ANOVA(複数の群)を使用し、その後ポストホックアドホックボンフェローニ検定を使用して比較した。統計的有意性の基準はp<0.05であった。
1. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol 2005, 6(12): 1191-1197.
Claims (6)
- 次式の一つを有する化合物:
(Ia)
(II)
(式中、
P1、P2及びP3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり;
(存在する場合)は二重結合であり;
Zは−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc又は−CNであり;
それぞれのRaは、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール又は6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのRcは、独立して、保護基又はRaであり、或いは、それぞれのRcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるRa若しくは好適なRb基の1個以上で置換されていてよい5〜8員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのRbは、独立して=O、-ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc又は−[NRaC(NRa)]nNRcRcから選択され;
それぞれのnは、独立して0〜3の整数であり;
それぞれのRdは、独立して保護基又はRaであるが、ただし、Zが−C(O)ORdである場合において、ZについてのRdは、P1、P2及び/又はP3(存在する場合)が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。)又はその薬学的に許容できる塩。 - P1、P2及び/又はP3の一つ以上(存在する場合)が水素原子の場合には、Zは−C(O)ORdであり、ZのRdが水素原子である、請求項1に記載の化合物の精製化合物。
- 次式を有する化合物:
又は
(式中、
P1、P2及びP3のそれぞれは保護基であり;
は二重結合であり;
Zは−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc又は−CNであり;
それぞれのRaは、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリール又は6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
それぞれのRcは、独立して、保護基又はRaであり、或いは、それぞれのRcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるRa若しくは好適なRb基の1個以上で置換されていてよい5〜8員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し;
それぞれのRbは、独立して=O、-ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRc又は−[NRaC(NRa)]nNRcRcから選択され;
それぞれのnは、独立して0〜3の整数であり;
それぞれのRdは、独立して保護基又はRaであり;
P1、P2及び/又はP3(存在する場合)は、全てが水素原子であるわけではない。)
又はその薬学的に許容できる塩。 - 前記化合物がカルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 炎症、動脈の炎症、関節炎、乾癬、蕁麻疹、血管炎、喘息、眼炎症、肺の炎症、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚病、心血管疾患、好中球、白血球及び/又はサイトカインの動員、依存症、エイズ、アルコール関連障害、アレルギー、アルツハイマー病、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨疾患、乳癌、癌、心臓血管疾患、大腸癌、先天性欠損、変性神経障害、痴呆、糖尿病、内分泌障害、眼疾患、胃腸障害、遺伝学的疾患、泌尿生殖器障害、血液学的障害、肝胆道疾患、高血圧、感染症、白血病/リンパ腫、肺癌、代謝障害、神経疾患、神経筋疾患、肥満/摂食障害、寄生虫病、周産期障害、前立腺癌、精神障害、肺疾患、腎障害、リウマチ性疾患、口腔感染症、歯周病、脳損傷、外傷及び神経炎症の一つ以上を治療又は予防するための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の1種以上を含む医薬組成物。
- キャリアをさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
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