JP6692745B2 - 新規ｎ−３イムノリソルベント：構造及び作用 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１３年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／８２９０６４に対する優先権を主張する。その内容を全ての目的のためにその全体を本明細書で援用する。
連邦政府支援研究に関する記述
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金Ｐ０１ＧＭ０９５４６７の下で米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
発明の分野
本発明は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）の新規なモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシアナログであって、全てが２２炭素鎖の７、１４及び／又は１７位の１以上にヒドロキシル基を有するものに関する。
発明の背景
急性炎症の消散は、炎症部位に対する好中球動員をさらに制限する局所作用メディエーターによって一時的に編成される活性なプロセスである1, 2 3, 4。炎症の発症時には、アラキドン酸誘導エイコサノイド（例えば、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ4及びプロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ2）を含めた化学的メディエーターは、炎症5, 6の開始及び伝播、すなわち前消散アゴニストによって積極的に反制御及び編成される作用を準備する1, 2, 4。また、これらの前消散オータコイドも、細胞片、アポトーシス細胞又は細菌の排除を刺激し、恒常性を促進する1, 2, 7。
炎症の消散の間の重要な段階の一つは、浮腫を引き起こす局所血管透過性の増大6, 8及び血液から炎症部位へのｎ−３必須脂肪酸（ＥＦＡ）の輸送9である。ｎ−３ＥＦＡは、関節リウマチ10、神経疾患11及び心血管疾患12などの多数の炎症状態での保護作用に関連する。炎症部位では、ｎ−３ＥＦＡは、炎症消散を促進する滲出液白血球により新たな強力なメディエーターに変換される1, 2, 13。
Ｅシリーズのレゾルビン、例えばレゾルビン（Ｒｖ）Ｅ１は、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）から生成される14。レゾルビンＤ１（７Ｓ，８Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−４Ｚ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸；ＲｖＤ１）を含むＤシリーズレゾルビン及びレゾルビンＤ２（７Ｓ，１６Ｒ，１７Ｓ−トリヒドロキシ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１４Ｅ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸；ＲｖＤ２）、プロテクチン15及びマレシン16は、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）から生合成される。これらの強力なオータコイドは、自己消散滲出液で経時的リピドミクスを使用して最初に同定され14,15、そして現在では、白血球応答を調節することにより炎症消散を立体選択的に促進する能力が認められている16, 17 13。レゾルビン、プロテクチン及びマレシンは、定義では、好中球動員を炎症部位にさらに制限し、かつ、細胞片、アポトーシス細胞及び細菌のマクロファージ排除を促進する、造語の特殊前消散メディエーター（ＳＰＭ）である1, 2, 7。さらに、ＳＰＭは、創傷修復及び組織再生を促進するだけでなく、炎症性疼痛を弱める強力な作用を発揮する16, 18。プラナリア16などの原始生物からヒト19, 20に至るまで多数の種から得られる組織の標的化脂質メディエーターメタボロリピドミクスは、ＲｖＤ１、ＲｖＥ１19, 20及びマレシン１2,14を含めたＳＰＭ生産が進化的に保存されていることを示す。
哺乳類では、α−リノレン酸（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエン酸；ＡＬＡ）は、伸張及び不飽和化によりＥＰＡに変換され、その後ＤＨＡに変換される。ＥＰＡからＤＨＡへの変換における中間体は、ｎ−３ドコサペンタエン酸（７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸；ｎ−３ＤＰＡ）である10, 12, 21。ｎ−３ＤＰＡは２２個の炭素を保持し、かつ、５個の二重結合を含み、ここで、最初の二重結合が炭素７上に見出される7。ｎ−３ＤＰＡとＥＰＡ、ＤＨＡ及びｎ−６ドコサペンタエン酸（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ドコサペンタエン酸；ｎ−６ＤＰＡ）との構造上の相違、すなわち最初の二重結合が炭素４上に見出されるＤＰＡの生化学的に異なる形態は、例えば神経系において機能的関連性のあるユニークな生物物理学的特性を付与することが考えられる22。ヒトにおいて、全ゲノム関連研究から、ｎ−３ＤＰＡの循環レベルでの上昇及び付随するＤＨＡレベルでの減少が脂肪酸エロンガーゼ２（ＥＬＯＶＬ２）をコードする遺伝子における一塩基多型に関連することが実証されている21。ｎ−３ＤＰＡは、ＥＰＡ及びＤＨＡに匹敵するレベルで血漿、脳、網膜及び心臓を含めた多数の哺乳動物組織に存在する23。ＥＬＯＶＬ２遺伝子の変異を有するヨーロッパ、アフリカ、ヒスパニック及び中国系のヒト集団においてｎ−３ＤＰＡの循環レベルが増大しているため21、ｎ−３ＤＰＡが新規生理活性分子の前駆体であるかどうかをなお決定すべきである。
したがって、以前には潜在的な生物学的メディエーターであると認識されていなかった新規の有用な物質をさらに理解し、探求し及び／又は同定するための要望が存在している。
発明の簡単な概要
現在、炎症の消散は、オータコイドが恒常性を促進する活性なプロセスであると考えられている。機能的メタボロリピドミクスを使用しかつ生体内系において、内因性ｎ−３ドコサペンタエン（ＤＰＡ）酸は、マウスにおいては炎症の消散中に、そして、ヒト白血球により、特殊前消散メディエーター（specialized pro-resolving mediators；ＳＰＭ）と呼ばれるＤシリーズのレゾルビン（ＲＶ）、プロテクチン（ＰＤ）及びマレシン（ＭａＲ）と同属の新規ｎ−３生成物に変換される。新規ｎ−３ＤＰＡ構造としては、７，８，１７−トリヒドロキシ−９，１１，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＲｖＤ１n-3 DPA）、７，１４−ジヒドロキシ−８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＭａＲ１n-3 DPA）及び関連する生理活性物質が挙げられる。それぞれのｎ−３ＤＰＡ−ＳＰＭは、二次臓器損傷からの保護作用を示し、虚血再灌流における全身性炎症を低減させた。ＲｖＤ１n-3DPA及びＭａＲ１n-3DPAを含めてｎ−３ＤＰＡ−ＳＰＭは、それぞれ生体内で強力な白血球指向作用を発揮した。ヒト白血球により、それぞれのｎ−３ＤＰＡ−ＳＰＭは、好中球走化性、接着性を低減させ、マクロファージの食作用を向上させた。まとめると、これらの知見は、ｎ−３ＤＰＡがレゾルビンに匹敵する作用により新規イムノリソルベントに変換され、そしておそらくｎ−３ＤＰＡが上昇したときにヒトで生成されることを示す。
本発明は、驚くべきことに、新規な化合物、組成物及び全て２２炭素鎖の７、１４及び／又は１７位の一以上にヒドロキシル基を有するドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）の新規エポキシ、モノヒドロキシ、ジヒドロキシ及びトリヒドロキシアナログの使用方法を提供する。これらの材料は、生物起源及び／又は炎症性滲出物から単離される。
一実施形態では、本発明は、次式（Ｉ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（Ｉ）
（式中、
Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲd 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲd、−Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc又は−ＣＮであり；
それぞれのＲaは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリール又は６〜１６員ヘテロアリールアルキルであり；
それぞれのＲcは、独立して、保護基又はＲaであり、或いは、それぞれのＲcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるＲa若しくは好適なＲb基の１個以上で置換されていてよい５〜８員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲbは、独立して＝Ｏ、−ＯＲd、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、−ＳＲd、＝ＮＲd、＝ＮＯＲd、−ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒd、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒd、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲd、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒa、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲd、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］nＮＲcＲc又は−［ＮＲaＣ（ＮＲa）］nＮＲcＲcから選択され；
それぞれのｎは、独立して０〜３の整数であり；
それぞれのＲdは、独立して保護基又はＲaである。）
又はその薬学的に許容できる塩に関し、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである場合において、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。別の態様では、１５位の二重結合はＥである。さらに別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合の位置はＺである。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１５位の二重結合はＥである。
別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の全てが水素原子であり、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｉ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｉａ）である：
ＲｖＤ１n-3 DPA
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む精製化合物などの新規で有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
一態様では、１５位の二重結合はＥである。さらに別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合の位置はＺである。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１５位の二重結合はＥである。
別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、それぞれのＰ1、Ｐ2及びＰ3は水素原子であり、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
上記実施形態の全てにおいて、特定の態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩ）：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）
を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。
一態様では、１４位の二重結合はＥである。別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１４位の二重結合はＥである。
別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、それぞれのＰ1、Ｐ2及びＰ3は水素原子であり、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
ＤＰＡアナログ（ＩＩ）の関心のある特定の異性体は、次式を含む式（ＩＩａ）である：
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、P1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
一態様では、１４位の二重結合はＥである。別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１４位の二重結合はＥである。
別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3の一つ以上は水素原子であり、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは水素原子であり、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
上記実施形態の全てにおいて、特定の態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩ）及び（ＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：

(III)

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
一態様では、１６位の二重結合はＺである。別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺである。
別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の両方は水素原子であり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡのアナログ（ＩＩＩ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＩＩａ）である：
（ＩＩＩａ）
ＭａＲ１n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

（ＩＩＩ）

（ＩＩＩａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
一態様では、１６位の二重結合はＺである。別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺである。
別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2の両方は水素原子であり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
上記実施形態の全てにおいて、特定の態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（ＩＶ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
一態様では、７位の二重結合はＺである。別の態様では、１６位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに他の態様では、７位の二重結合はＺであり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺであり、それらの組み合わせ、例えば７及び１６の両方はＺである。さらに別の実施形態では、７、１６及び１９位の二重結合は、全てＺ配置である。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、７位の二重結合はＺである。
別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、７、１６及び／１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の両方は水素原子であり、７、１６及び／１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の両方は水素原子であり、７、１６及び１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（ＩＶ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＶａ）である：
（ＩＶａ）
ＭａＲ２n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（ＩＶ）
（ＩＶａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
一態様では、７位の二重結合はＺである。別の態様では、１６位の二重結合はＺである。さらに別の態様では、１９位の二重結合はＺである。さらに他の態様では、７位の二重結合はＺであり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺであり、それらの組み合わせ、例えば７及び１６の両方はＺである。さらに別の実施形態では、７、１６及び１９位の二重結合は、全てＺ配置である。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、７位の二重結合はＺである。
別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、１６位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、１９位の二重結合はＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の一つ以上は水素原子であり、７、１６及び／１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の両方は水素原子であり、７、１６及び／１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
さらに別の実施形態では、Ｐ1及びＰ1の両方は水素原子であり、７、１６及び１９位の二重結合の少なくとも二つはＺである。
上記実施形態の全てにおいて、特定の態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＶ）及び（ＩＶａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（Ｖ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（Ｖ）

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
一態様では、７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上はＺ配置のものである。例えば、一実施形態では、７、１６及び１９二重結合はＺである。別の例は、１０、１６及び１９位の二重結合が全てＺである場合である。
別の態様では、７、１０、１６及び１９位の二重結合は全てＺである。
さらに別の態様では、１２位の二重結合はＥ配置である。したがって、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置のものである化合物を包含する。
また、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の全ての二重結合がＺ配置である化合物も包含する。
さらに、実施形態は、Ｐ1及びＰ1の一つ以上が水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置である化合物を包含する。
追加の実施形態は、Ｐ1及びＰ1の一つ以上が水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の二重結合がＺ配置のものである化合物を包含する。
さらに、実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置である化合物を包含する。
追加の実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の二重結合がＺ配置のものである化合物を包含する。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｖ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｖａ）である：
（Ｖａ）
ＭａＲ３n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）又は（Ｖａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（Ｖ）
（Ｖａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
一態様では、７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上はＺ配置のものである。例えば、一実施形態では、７、１６及び１９二重結合はＺである。別の例は、１０、１６及び１９位の二重結合が全てＺである場合である。
別の態様では、７、１０、１６及び１９位の二重結合は全てＺである。
さらに別の態様では、１２位の二重結合はＥ配置である。したがって、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置のものである化合物を包含する。
また、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の全ての二重結合がＺ配置である化合物も包含する。
さらに、実施形態は、Ｐ1及びＰ1の一つ以上が水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置である化合物を包含する。
追加の実施形態は、Ｐ1及びＰ1の一つ以上が水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の二重結合がＺ配置のものである化合物を包含する。
さらに、実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置である化合物を包含する。
追加の実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の二重結合がＺ配置のものである化合物を包含する。
上記実施形態の全てにおいて、特定の態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｖ）及び（Ｖａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
二重結合が特定の炭素位、例えば７位として示される場合には、二重結合がそれよりも高い次の炭素番号、例えば炭素位８と共に形成されると理解すべきである。これは、当該技術分野における規則に基づく。
他の有用なＤＰＡ誘導アナログとしては、次のもの：
（ＶＩ）、
（ＶＩａ）、

（ＶＩＩ）、
（ＶＩＩａ）、
（ＶＩＩＩ）、
（ＶＩＩＩａ）、
（ＩＸ）、
（ＩＸａ）、

ＰＤ１n-3 DPA
（Ｘ）、
（Ｘａ）、
ＰＤ２n-3 DHP
（ＸＩ）、
（ＸＩａ）、
ＲＶＤ５n-3 DPA
（ＸＩＩ）、
（ＸＩＩａ）
（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、ただし、Ｚが-Ｃ（Ｏ）ＯＲdのときには、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であるときには水素ではないものとする。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
他の実施形態では、化合物ＶＩａ〜ＸＩＩａが精製されるときには、Ｐ1及び／又はＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及び／又はＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＶＩ）〜（ＸＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。これは、当該技術分野における規則に基づく。
また、ここに記載する化合物のいずれかを、本明細書を通して記載する病気、疾患又は疾苦のいずれかの治療又は予防のために使用できることも理解すべきである。
別の態様では、本発明は、本発明の１種以上の化合物を、他の活性医薬成分と共に又はそれなしに、薬学的に許容されるビヒクルと混合して含む医薬組成物を提供する。このような製剤を、本発明の方法に従って投与することができる。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物における炎症又は炎症性疾患を治療又は予防するための方法に関する。この方法は、少なくとも１種の本発明の化合物又はその医薬組成物の予防上又は治療上有効量を投与することを含む。例えば、本発明の化合物を使用して、炎症、癌、神経変性、記憶喪失、しわ、乾癬、ふけ又は皮膚炎を、本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を、それを必要とする個体に投与することによって治療又は予防することができる。
さらに、本発明の化合物を、神経発生、胎児の発育、ホメオスタシス、組織再構築、又は創傷治癒のために、それを必要とする個体に本明細書で記載した化合物のいずれかの有効量を投与することにより使用することができる。
本発明のさらなる特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲からさらに明らかになるであろう。
複数の実施形態を開示しているが、本発明のさらに他の実施形態は、以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。明らかなように、本発明は、全て本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な自明な態様において改変が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に例示であって限定的なものではないとみなすべきである。
ｎ−３ＤＰＡ誘導生成物は、ＲｖＤ１に匹敵する、生体内での強力な抗炎症及び組織保護作用を示す。（ａ）ＤＨＡ及びｎ−３ＤＰＡの構造。（ｂ）６〜８週齢の雄ＦｖＢマウスの後肢に止血帯を適用することによって虚血を誘発させた。１時間後に止血帯を除去し、再灌流を３時間続行した。再灌流の１０分前に、ビヒクル（０．１％ＥｔＯＨを含有する生理食塩水）、ＲｖＤ１（５００ｎｇ）又はｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の混合物（詳細については方法を参照）を静脈内投与した。再灌流の終了時に、肺を採取した；（ｃ）Ｈ＆Ｅ染色（×２００）による組織学的特性及び（ｄ）ＭＰＯレベルを評価した。（ｅ）血液を採取し、ラット抗マウスＬｙ６Ｇ及びラット抗マウスＣＤ４１抗体と共にインキュベートし、そして好中球白血球凝集体をフローサイトメトリーによって評価した。（ｆ）血漿プロスタノイド及び（ｇ）ロイコトリエンレベルを、脂質メディエーターメタボロリピドミクスによって評価した。結果は平均±ＳＥＭである。群当たりｎ＝４のマウス。（*Ｐ＜０．０５；対ビヒクル群）。結果ｃは代表的なｎ＝４である。結果ｄ〜ｅは平均±ＳＥＭである。ｎ＝４。*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１対ビヒクルマウス。 ｎ−３ＤＰＡのレベルは急性炎症で増大し、生体内で新規な生成物に変換される。マウスに、再灌流の２時間目で虚血再灌流障害（詳細については方法を参照）を施し、血液を心臓穿刺によって採取し、そして血漿を遠心分離により得、生成物を抽出し、そしてモノヒドロキシｎ−３ＤＰＡレベルを脂質メディエーターメタボロリピドミクスによって評価した。（ａ）血漿の多価不飽和脂肪酸レベル。（ｂ）親イオン（Ｑ1）ｍ／ｚ３４５及び診断娘イオン（Ｑ3）ｍ／ｚ３２７の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により得られた代表的なクロマトグラフィー。（ｃ）Ｉ／Ｒに供された偽マウス及びマウスの血漿中におけるモノヒドロキシ含有レベル。ａ及びｃの結果は平均±ＳＥＭである。ｎ＝４。ｂについての結果はｎ＝４を示す。*Ｐ＜０．０５；**Ｐ＜０．０１；***Ｐ＜０．０１対偽マウス。 新規内因性ｎ−３ ＤＰＡ前消散メディエーターの同定。マウスを虚血再灌流傷害（詳細については方法及び図２を参照）に供した。再灌流２時間で、血液を採取し、脂質メディエーターを脂質メディエーターメタボロリピドミクスにより同定した。（ａ）ｎ３−ＤＨＡレゾルビン、プロテクチン及びマレシンのＭＳ−ＭＳにおける親イオン（Ｑ1）及び診断娘イオン（Ｑ3）の多重反応モニタリングにより得られた代表的なクロマトグラフィー。（ｂ）ＲｖＤ１n-3 DPA、（ｃ）ＲｖＤ５n-3 DPA及び（ｄ）ＰＤ１n-3 DPAの同定のために使用した代表的なＭＳ−ＭＳスペクトル。結果はｎ＝４を示す。 自己制限炎症：ｎ−３ＤＰＡからの新規なイムノリソルベントの内因的形成。マウスを０．１ｍｇのザイモサンで腹腔内投与により処置した；指定時間間隔後に腹膜滲出液を採取した。（ａ）光学顕微鏡及びフローサイトメトリーによって得られた滲出白血球数。（ｂ）プロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ2及びロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ4に関する滲出液レベル。（ｃ）レゾルビン、（ｄ）プロテクチン及び（ｅ）マレシンを脂質メディエーターメタボロリピドミクスにより測定した。結果は平均±ＳＥＭである。時点当たりｎ＝４のマウス。 ｎ−３ＤＰＡイムノリソルベントは、生体内で強力な抗炎症作用を示す。指定ｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の混合物を、６〜８週齢の雄ＦｖＢマウスに、ザイモサンの腹腔内投与（０．１ｍｇ、５００μｌのＰＢＳ）１０分前に静脈注射で投与した。４時間目に、腹腔滲出液を回収し、（ａ）好中球浸潤の数を、光学顕微鏡及びフローサイトメトリーによって評価した。前炎症性メディエーター（ｂ）ＩＬ６及び（ｃ）ＭＣＰ−１についての滲出液レベルをサイトカインアレイによって決定した。ＲｖＤ１n-3 DPA対ＲｖＤ２n-3 DPAの比率は〜３：１（Ａ）であり；ＭａＲ１n-3 DPA対ＭａＲ２n-3 DPAの比率は〜４：１であり（Ｂ）；ＲｖＤ５n-3 DAP対ＰＤ１n-3 DPAの比率は〜９：１であった（Ｃ）。結果は平均±ＳＥＭである。群あたりｎ＝４のマウス（*Ｐ＜０．０５；対ビヒクル群）。結果は平均±ＳＥＭである。ｎ＝４。*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１対ザイモサンマウス。 ヒト好中球は、新規ｎ−３ＤＰＡ誘導イムノソルベントを生成する。ヒト好中球を末梢血から調製し（詳細については方法を参照）、ＤＰＢＳ（８０×１０6／ｍｌ）に懸濁させ、そしてザイモサン（０．１ｍｇ）及びｎ−３ＤＰＡ（１μＭ、３０分、３７℃、ｐＨ７．４５）で処理した血清と共にインキュベートした；インキュベーションを氷冷メタノールで停止させ、生成物を脂質メディエーターメタボロリピドミクスによって評価した。（ａ）ＭＳ／ＭＳにおいて親イオン（Ｑ1）及び診断娘イオン（Ｑ3）の多重反応モニタリングにより得られた代表的なクロマトグラフィー。（ｂ）ＲｖＤ１n-3 DPA及び（ｃ）ＲｖＤ５n-3 DPAの同定のために使用された代表的なＭＳ／ＭＳスペクトル。結果はｎ＝４を示す。 ｎ−３ＤＰＡ誘導イムノリソルベントによるヒト好中球走化性、好中球−内皮細胞接着の低減及びマクロファージ食作用の刺激。（ａ）左パネル：顕微鏡写真は、ｎ−３ＤＰＡレゾルビン（１ｎＭ、１５分、３７℃、ｐＨ７．４５；×４０倍率）と共に又はそれ無しでＴＮＦ−αで刺激（１０ｎｇ／ｍｌ、４時間、３７℃、０．１％ＦＣＳ）されたＷＧＡ−Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８標識ＨＵＶＥＣに接着したＰＫＨ２６標識好中球を示す。右パネル：蛍光標識ヒト好中球を、ビヒクル（ＰＢＳ中０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物と共にインキュベートした。その後、これらをＴＮＦ−α刺激ＨＵＶＥＣに添加し、そして３０分間（３７℃）インキュベートし、非接着細胞を洗浄し、そして好中球の接着度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３プレートリーダーを使用して評価した。（ｂ）好中球を、ビヒクル（ＰＢＳ中０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物（１ｎＭ、１５分、３７℃、ｐＨ７．４５）と共にインキュベートしてから、ＣｈｅｍｏＴｘチャンバーにロードし、ＩＬ−８に向かう走化性を評価した（１００ｎｇ／ｍｌ、９０分、３７℃、ｐＨ７．４５）。（ｃ）マクロファージを、ビヒクル（ＰＢＳ中０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物（１ｎＭ、１５分、３７℃、ｐＨ７．４５）と共にインキュベートしてから、蛍光標識ザイモサンを添加した（１：１０のマクロファージ対ザイモサン）。６０分後（３７℃、ｐＨ７．４５）、インキュベーションを停止させ、細胞外の蛍光を、トリパンブルーを使用してクエンチし、食作用を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ３プレートリーダーを使用して評価した。ＲｖＤ１n-3 DPA対ＲｖＤ２n-3 DPAの比率は（Ａ）は、〜３：１であった；ＲｖＤ５n-3 DPA対ＰＤ１n-3 DPAの比率（Ｂ）は〜９：１であった；ＰＤ１n-3 DPA対ＰＤ２n-3 DPAの比率は（Ｃ）は〜１：５であった；ＭａＲ１n-3 DPA対ＭａＲ２n-3 DPAの比率（Ｄ）は〜４：１であった。結果は、平均±ＳＥＭである。ｎ＝４の独立した好中球及びマクロファージ製剤（*Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０５対ビヒクルインキュベート細胞）。バー＝５０μＭ 新規ｎ−３ドコサペンタエン酸生成物及びそれらの作用について提案される生合成スキーム。損傷部位で、ｎ−３ＤＰＡは、（ａ）１７−ＨｐＤＰＡに転化され、これは脂質酸素化によってｎ−３ＤＰＡレゾルビンにさらに変換される。また、１７−ＨｐＤＰＡは、次にｎ−３ＤＰＡプロテクチン構造に酵素的に加水分解されるエポキシド中間体への酵素的変換のための基質でもある。（ｂ）また、ｎ−３ＤＰＡは１４−脂質酸素化物に変換されて１４−ＨｐＤＰＡが生じ、これはエポキシド中間体にさらに変換され、続いてＭａＲ１n-3 DPA及び／又はＭａＲ２n-3 DPAに酵素的に加水分解される。また、１４−ＨｐＤＰＡは、オメガ−１位で第２酸素化を受けてＭａＲ３n-3 DPAを生じる場合もある。それぞれの生成物は、それぞれの支配的な形態としてＳを示すが、ただし１７Ｒを有していてもよい並びにこれらのより少ない成分としてリポキシゲナーゼ反応からの１４Ｒキラリティーを有していてよいキラルリピドミクスから得られた結果に基づいて１７Ｓ及び１４Ｓ配置で示されていることに留意されたい（詳細については補足図２及び本文を参照のこと）。これらの新規メディエーターの完全な立体化学は確立されていないままであり、生体合成に基づいてそれらの可能性の高い配置で示されている（保持時間については補足図３〜５、これらのメディエーターのそれぞれについてはＵＶ及びＭＳ−ＭＳを参照）。
図ａ１−ｃ１（補足図１ａ−ｃ）は、マウス血漿中におけるｎ−３ＤＰＡモノヒドロキシ生成物の同定のために使用されたＭＳ−ＭＳスペクトル。マウスを虚血再灌流傷害に供した（詳細については方法を参照）。再灌流の２時間で、血液を心臓穿刺によって採取し、そして血漿を遠心分離により得、生成物を抽出し、そしてｎ−３ＤＰＡモノヒドロキシ生成物を脂質メディエーターメタボロリピドミクスによって評価した。（ａ）１７−ＨＤＰＡ、（ｂ）１４−ＨＤＰＡ及び（ｃ）７−ＨＤＰＡの同定のために使用される代表的なＭＳ−ＭＳスペクトル。結果はｎ＝４を示す。
図ａ２−ｃ２（補足図２ａ−ｃ）は、虚血再灌流によるマウス血漿中におけるｎ−３ＤＰＡからの等圧性モノヒドロキシ含有酸のキラル脂質メディエーターメタボロリピドミクス。それぞれの位置異性体を曖昧さなしに検出し、定量するために、ＭＲＭ法を確立した。それぞれのモノヒドロキシ酸（親ｍ／ｚ、３４５）についてのシグネチャー娘イオンは次のとおりである：１７−ＨＤＰＡ−ｍ／ｚ２４５、１４−ＨＤＰＡ−ｍ／ｚ２０７及び７−ＨＤＰＡ−ｍ／ｚ１４３。各エナンチオマー対について、Ｒ異性体はＳ異性体の前に溶出した。それぞれの種についての上記シグネチャーイオンはユニークであった；２つのみ（Ｒ及びＳ異性体）のピークがそれぞれの抽出イオンクロマトグラフィー上に存在する。結果はｎ＝３を示す。
図ａ３−ｆ３（補足図３ａ−ｆ）は、ｎ−３ＤＰＡレゾルビン：物理的特性。（ａ〜ｆ）（ａ、ｂ）ＲｖＤ２n-3 DPA、（ｃ、ｄ）ＲｖＤ１n-3 DPA及び（ｅ、ｆ）ＲｖＤ５n-3 DPAについてのＨＰＬＣ保持時間、オンラインＵＶ、挿入図で示されるフラグメント割り当て及びタンデム質量スペクトル。
図ａ４−ｄ４（補足図４ａ−ｄ）は、ｎ−３ＤＰＡプロテクチン：物理的性質。（ａ〜ｆ）（ａ、ｂ）ＰＤ１n-3 DPA及び（ｃ、ｄ）ＰＤ２n-3 DPAについてのＨＰＬＣ保持時間、オンラインＵＶ、フラグメント割り当て（挿入図）及びタンデム質量スペクトル。
図ａ５−ｆ５（補足図５ａ−ｆ）は、ｎ−３ＤＰＡマレシン：物理的性質。（ａ〜ｆ）（ａ、ｂ）ＭａＲ１n-3 DPA、（ｃ、ｄ）ＭａＲ２n-3 DPA、及び（ｅ、ｆ）ＭａＲ３n-3 DPAについてのＨＰＬＣ保持時間、オンラインＵＶ、フラグメント割り当て（挿入図）及びタンデム質量スペクトル。
図ａ６（補足図６ａ）は、ｎ−３ＤＰＡ特殊前消散メディエーターは、内皮ＩＣＡＭ−１発現を調節する。ＨＵＶＥＣを、ビヒクル（ＰＢＳ中０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物（１ｎＭ、１５分、３７℃、ｐＨ７．４５）と共にインキュベートし、次いでＴＮＦ−αと共にインキュベートした（１０ｎｇ／ｍｌ、４時間、３７℃、０．１％ＦＳＣ）。その後、ＩＣＡＭ−１レベルを、蛍光標識マウス抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体を使用してフローサイトメトリーにより評価した。ＲｖＤ１n-3 DPA対ＲｖＤ２n-3 DPAの比率（Ａ）は〜３：１であった；ＲｖＤ５n-3 DPA対ＰＤ１n-3 DPAの比率（Ｂ）は〜９：１であった；ＰＤ１n-3 DPA対ＰＤ２n-3 DPAの比率（Ｃ）は〜１：５であった。結果は平均±ＳＥＭである。ｎ＝４の独立した好中球及び内皮細胞製剤（*Ｐ＜０．０５；**Ｐ＜０．０５対ビヒクルインキュベート細胞）。
詳細な説明
一実施形態では、本発明は、次式（Ｉ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：

（Ｉ）

（式中、
Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲd、−Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc又は−ＣＮであり；
それぞれのＲaは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリール又は６〜１６員ヘテロアリールアルキルであり；
それぞれのＲcは、独立して、保護基又はＲaであり、或いは、それぞれのＲcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるＲa若しくは好適なＲb基の１個以上で置換されていてよい５〜８員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲbは、独立して＝Ｏ、−ＯＲd、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲd、＝ＮＲd、＝ＮＯＲd、-ＮＲcＲc、ハロゲン、-ＣＦ3、-ＣＮ、-ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、-Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｒd、-Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、-Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、-ＯＳ（Ｏ）Ｒd、-ＯＳ（Ｏ）2Ｒd、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲd、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒa、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲd、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］nＮＲcＲc又は−［ＮＲaＣ（ＮＲa）］nＮＲcＲcから選択され；
それぞれのｎは、独立して０〜３の整数であり、
それぞれのＲdは、独立して保護基又はＲaである。）
又はその薬学的に許容できる塩に関し、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである場合において、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。別の態様では、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合の位置はＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｉ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｉａ）である：
ＲｖＤ１n-3 DPA
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む精製化合物などの新規で有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩ）：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）
を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Ｚが-Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。別の態様では、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
ＤＰＡアナログ（ＩＩ）の関心のある特定の異性体は、次式を含む式（ＩＩａ）である：
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩ）及び（ＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。別の態様では、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡのアナログ（ＩＩＩ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＩＩａ）である：
（ＩＩＩａ）
ＭａＲ１n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（ＩＶ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。別の態様では、７位の二重結合はＺであり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（ＩＶ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＶａ）である：
（ＩＶａ）
ＭａＲ２n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（ＩＶ）
（ＩＶａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＶ）及び（ＩＶａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（Ｖ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（Ｖ）

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが-Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
一態様では、７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上はＺ配置のものである。例えば、一実施形態では、７、１６及び１９二重結合はＺである。別の例は、１０、１６及び１９位の二重結合が全てＺである場合である。
別の態様では、７、１０、１６及び１９位の二重結合は全てＺである。
さらに別の態様では、１２位の二重結合はＥ配置である。したがって、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置のものである化合物を包含する。
また、実施形態は、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の全ての二重結合がＺ配置である化合物も包含する。
さらに、実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び／又は１９位の二重結合の一つ以上がＺ配置である化合物を包含する。
追加の実施形態は、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であり、１２位の二重結合がＥである場合に７、１０、１６及び１９位の二重結合がＺ配置のものである化合物を包含する。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｖ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｖａ）である：
（Ｖａ）
ＭａＲ３n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）又は（Ｖａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（Ｖ）
（Ｖａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｖ）及び（Ｖａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。これは、当該技術分野における規則に基づく。
明細書及び特許請求の範囲において、及び、用語「包含する」及び「含む」は、限定のない用語であり、「…が挙げられるが、これらに限定されない」を意味すると解釈すべきである。これらの用語は、より限定的な用語「から本質的になる」及び「からなる」を包含する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用するときに、文脈が明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は複数形を含むことに留意しなければならない。同様に、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１以上」及び「少なくとも一つ」は、ここでは互換的に使用できる。また、用語は、「含む」、「包含する」、「を特徴とする」及び「有する」は、互換的に使用できることに留意すべきである。
特に定義しない限り、ここで使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において具体的に言及される全ての刊行物及び特許は、本発明に関連して使用される場合がある刊行物に報告される化学物質、機器、統計分析及び方法を記載及び開示することを含めて全ての目的のためにその全体が参照により援用される。本明細書において引用される全ての文献は、当該分野の技術水準を示すものと解釈すべきである。本明細書において記載されていないものは、本発明が先行発明によりこのような開示前であることの権利がないという自認として解釈されるべきでない。
「本発明の化合物」とは、ここで開示される一般式に包含されるジヒドロキシ、トリヒドロキシ及び／又はエポキシドＤＰＡアナログ及び化合物をいい、かつ、構造が本明細書に開示される式内の任意の特定の化合物を含む。本発明の化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によって同定できる。化学構造と化学名とが矛盾する場合には、その化学構造は、化合物の同一性の決定要因である。本発明の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含んでいてよく、そのため、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。したがって、本明細書に示される化学構造は、異性体立体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、ジアステレオマー的に純粋）及び鏡像異性体と立体異性体との混合物を含めて、例示化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマーと立体異性体との混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用してそれらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。また、本発明の化合物は、１個以上の原子が従来自然界に見出される原子量とは異なる原子量を有する同位体標識された化合物を含む。
明細書全体を通して示した化合物は、エチレン性不飽和部位を含む。炭素炭素二重結合が存在する場合には、立体配置化学は、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）のいずれかであることができ、かつ、明細書全体にわたる描画は、限定を意味するものではない。これらの描写は、一般に、ＤＰＡ化合物の立体配置化学に基づいて提示されており、理論によって限定されるものではないが、同様の立体配置化学を有すると考えられる。
の使用は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が意図されるように明細書及び特許請求の範囲を通してこれを反映する。所定の実施形態では、エチレン結合の配置は知られており、かつ、具体的に記載されている。
本発明の一態様では、本発明の化合物は、当該技術分野で知られている技術により実質的に精製され及び／又は単離される。精製された化合物の純度は、一般に、少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、最も好ましくは少なくとも約９９重量％である。
したがって、ここで使用されるときに、用語「精製」は、絶対純度を必要としない；むしろ、これは相対的な用語であると意図される。例えば、精製ＤＰＡアナログは、対象のＤＰＡアナログが生物内におけるその自然環境にあるであろうアナログよりも高濃度のものであることができる。例えば、本発明のＤＰＡアナログは、製剤中におけるアナログ含有量が製剤の総アナログ量の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％又は９９％を占める場合には精製されているとみなすことができる。
「生物学的活性」並びにその文脈上同等の「活性」及び「生物活性」とは、所定の化合物が任意の１つの生物学的試験アッセイで統計的に有効な効果を発揮することを意味する。好ましくは、「活性」化合物を定義するためのしきい値は、再現可能であり、かつ、１μＭ又はそれ未満の濃度で未処理コントロールから少なくとも２５％偏差の統計的に有効な効果となる。
「生物学的試験アッセイ」とは、特定の実験手順を意味する。生物学的試験アッセイの非限定的な例としては、１）精製された標的、亜細胞画分、そのままの細胞又は細胞若しくは組織抽出液に対する直接的又は間接的なリガンド結合；２）精製された標的、亜細胞画分、そのままの細胞、細胞若しくは組織抽出物にさらされたとき、又は任意の経路によってそのままの生物に投与されたときに半減期が向上した代謝保護；３）抗炎症作用の代替（例えば、改変されたサイトカイン産生及び放出）を示すための、当業者によって認識される細胞及び組織ベースの機能的応答の阻害、反転又は改善；及び４）炎症及び炎症性疾患の動物モデルにおける症状及び／又は疾患経過の予防、逆転又は改善が挙げられる。
「検出可能な標識」とは、当該分野で知られている適切な検出手段によって化合物を探知し、追跡し、局在化し、定量し、固定化し、精製し又は同定するために使用できる任意の化学的又は生物学的モダリティを意味する。検出可能な標識の非限定的な例としては、蛍光、リン光、発光、放射性又は生物特異的親和性捕捉標識が挙げられる。
「電気陰性基」は、その化学的相互作用で電子を失うのではなく獲得する傾向がある化学基である。電気陰性基の例としては、−ＮＯ2、アンモニウム塩、スルホニル基、カルボニル基、ハロゲン、エステル、カルボン酸、ニトリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「その場で（Ｉｎ Ｓｉｔｕ）」は、「生体内」、「生体外」及び「試験管内」を意味し、かつ、包含する（これらの用語が一般的に認識され、当業者によって理解される場合）。さらに、本明細書において、語句「その場で」は、実体、細胞又は組織を見出されるように又は適切に同定するためにその最も広い暗示的及び外延的文脈において使用され、その供給源若しくは起源、その条件若しくは状態又はその場所若しくは位置での持続時間若しくは寿命にはかかわらない。
「薬学的に許容される」とは、動物、特にヒトでの使用のために米国連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されること又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識されている薬局方に列挙されることを意味する。
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩をいう。このような塩としては次のものが挙げられる：（１）塩基性プロトンが酸付加塩などの親化合物中に存在する場合に形成される塩、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸により形成される塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸により形成される塩；又は（２）塩は、酸性プロトンが親化合物中に存在し、かつ、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンによって置換されたときに形成される塩；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、プロピルアミノ、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基との配位子。
「薬学的に許容されるビヒクル」とは、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又はキャリアをいう。
ここで使用するときに、語句「薬学的に許容されるキャリア」とは、目的の機能を実行することができるように対象内に又は対象に本発明の化合物を運ぶ又は輸送することに関与する際に関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。典型的には、このような化合物は、一方の器官又は身体の一部から他方の器官又は身体の一部に運ばれる又は輸送される。それぞれのキャリアは、製剤の他の成分と適合し、かつ、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。薬学的に許容されるキャリアとして機能することができる材料のいくつかの例としては、次のものが挙げられる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸塩緩衝液；及び医薬製剤に使用される他の非毒性相溶性物質。
「プロドラッグ」とは、活性薬剤を放出するために体内での変換を必要とする薬剤分子の誘導体をいう。プロドラッグは、親薬剤に変換されるまで薬理学的に不活性な場合が多い（必ずしもそうとは限らないが）。ヒドロキシル基含有薬剤は、例えば、生体内で加水分解してヒドロキシル化合物を与えることができるスルホン酸塩、エステル又は炭酸塩プロドラッグに変換できる。アミノ含有薬剤は、例えば、生体内で加水分解してアミノ化合物を与えることができるカルバメート、アミド、イミン、ホスホニル、ホスホリル又はスルフェニルプロドラッグに変換できる。カルボン酸薬剤は、エステル（シリルエステル及びチオエステルを含む）、アミド又はヒドラジドプロドラッグに変換できる。上で列挙したものとは異なる官能基を含む薬剤のためのプロドラッグは、当業者に周知である。
「プロ部分」とは、薬剤分子内の官能基をマスクするために使用される場合に、該薬剤をプロドラッグに変換する保護基の形態をいう。典型的には、プロ部分は、生体内で酵素的又は非酵素的手段によって切断される結合を介して薬剤に結合する。
「保護基」は、分子マスク中の反応性官能基に結合したときに、その官能基の反応性を低減する又は阻害する原子の基をいう。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ外，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、（Ｗｉｌｅｙ、第２版１９９１）及びＨａｒｒｉｓｏｎ外，「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ」、第１〜８巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリルエタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化されたもの（例えば、メチル及びエチルエステル、アセテート若しくはプロピオネート基又はグリコールエステル）か、或いはベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルなどのアルキル化されたものが挙げられるが、これらに限定されない。
「被験体」とは、炎症、炎症反応、血管収縮及び骨髄抑制に起因する又は寄与する状態又は疾患の影響を受けやすい生物を意味する。被験体の例としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ及びマウスが挙げられる。用語「被験体」は、さらに、例えばトランスジェニックマウスなどのトランスジェニック種を包含することが意図される。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」とは、親アルカン、アルケン又はアルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、指定炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状一価炭化水素基をいう。典型的なアルキル基としては、メチル；エチル類、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル類、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−プロペン−１−イル；２−シクロプロペン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イルなど；ブチル類、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、３−ブチン−１−イルなど；等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルが意図される場合には、以下に定義されるように、「アルカニル」、「アルケニル」及び／又は「アルキニル」という命名法が使用される。好ましい実施形態では、アルキル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
それ自体又は他の置換基の一部としての「アルカニル」とは、親アルカンの単一炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和分岐、直鎖又は環状アルキル基をいう。典型的なアルカニル基としては、メタニル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロパニル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓ−ブチル）、２−メチルプロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチルプロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブタニル；等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカニルである。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アルケニル」とは、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する不飽和分岐、直鎖又は環状アルキルをいう。この基は、二重結合についてシス又はトランス型配置のいずれかであることができる。典型的なアルケニル基としては、エテニル；１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、１−シクロプロペン−１−イル、２−シクロプロペン−１−イルなどのプロペニル；１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、１，３−ブタジエン１−イル、１，３−ブタジエン−２−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロブチル−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イルなどのブテニル；等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、アルケニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アルキニル」とは、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去によって誘導される少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する不飽和分岐、直鎖又は環状アルキル基をいう。典型的なアルキニル基としては、エチニル；１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イルなどのプロピニル；１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、３−ブチン−１−イルなどのブチニル；等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、アルキニル基は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。
単独で又は別の置換基の一部としての「アルキルジイル」とは、親アルカン、アルケン若しくはアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導される又は親アルカン、アルケン若しくはアルキンの単一の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される、上記所定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和又は不飽和の分岐、直鎖又は環状２価炭化水素基をいう。２個の１価基中心又は２価基中心の各原子価は、同一又は異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基としては、メタンジイル；エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイルなどのエチルジイル；プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，１−ジイル、１−プロペン−１，２−ジイル、２−プロペン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，３−ジイル、１−シクロプロペン−１，２−ジイル、２−シクロプロペン−１，２−ジイル、２−シクロプロペン−１，１−ジイル、１−プロピン−１，３−ジイル等のプロピルジイル；ブチルジイル、例えば、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチルプロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，１−ジイル、１−ブテン−１，２−ジイル、１−ブテン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−メチル−１−プロペン−１，１−ジイル、２−メタニリデンプロパン−１，１−ジイル、１，３−ブタジエン−１，１−ジイル、１，３−ブタジエン−１，２−ジイル、１，３−ブタジエン−１，３−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４−ジイル、１−シクロブテン−１，２−ジイル、１−シクロブテン−１，３−ジイル、２−シクロブテン−１，２−ジイル、１，３−シクロブタジエン−１，２−ジイル、１，３−シクロブタジエン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、１，３−ブタジイン−１，４−ジイルなど；等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和レベルを意図する場合には、アルカンジイル、アルケニルジイル及び／又はアルキニルジイルという命名法が使用される。２つの原子価が同じ炭素原子上にあることを特に意図する場合には、「アルキリデン」という命名法が使用される。好ましい実施形態では、アルキルジイル基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイルである。また、好ましいのは、基の中心が末端炭素にある飽和非環状アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）；などである（以下で定義されるアルキレノともいう）。
単独で又は別の置換基の一部としての「アルキジイル」とは、親アルカン、アルケン若しくはアルキンの２個の異なる炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって誘導される又は親アルカン、アルケン若しくはアルキンの単一の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される、上記所定の炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は、１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和又は不飽和分岐、直鎖又は環状２価炭化水素基をいう。２つの１価基中心又は２価基中心の各原子価は、同一又は異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキジイル基としては、メタンジイル； エチルジイル、例えばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，１−ジイル、１−プロペン−１，２−ジイル、２−プロペン−１，２−ジイル、１−プロペン−１，３−ジイル、１−シクロプロペン１，２−ジイル、２−シクロプロペン１，２−ジイル、２−シクロプロペン１，１−ジイル、１−プロピン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，１−ジイル、１−ブテン−１，２−ジイル、１−ブテン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−メチル−１−プロペン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、１，３−ブタジエン−１，１−ジイル、１，３−ブタジエン−１，２−ジイル、１，３−ブタジエン−１，３−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４−ジイル、１−シクロブテン−１，２−ジイル、１−シクロブテン−１，３−ジイル、２−シクロブテン−１，２−ジイル、１，３−シクロブタジエン−１，２−ジイル、１，３−シクロブタジエン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，３−ジイル、１−ブチン−１，４−ジイル、１，３−ブタジイン−１，４−ジイルなど；等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和度を意図する場合には、アルカンジイル、アルケンジイル及び/又はアルキンジイルという命名法が使用される。好ましい実施形態では、アルキジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキジイルである。また、好ましいのは、基の中心が末端炭素にある飽和非環式アルカニルジイル基、例えば、メタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）など（以下で定義されるアルキレンともいう）。
それ自体又は他の置換基の一部としての「アルキレノ」とは、直鎖親アルカン、アルケン又はアルキンの２個の末端炭素原子のいずれかから１個の水素原子を除去することによって誘導される、２個の末端１価基中心を有する直鎖飽和又は不飽和アルキルジイル基をいう。特にアルキレノ中の二重結合又は三重結合（存在する場合）のロカントは、角括弧内に示される。典型的なアルキレノ基としては、メタノ；エチレノ、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ、例えばプロパノ、［１］プロペノ、［１，２］プロパジエノ、［１］プロピノなど；ブチレノ、例えばブタノ、［１］ブテノ、［２］ブテノ、［１，３］ブタジノ、［１］ブチノ、［２］ブチノ、［１，３］ブタジイノなど；等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の飽和度を意図する場合には、アルカノ、アルケノ及び／又はアルキノという命名法が使用される。好ましい実施形態では、アルキレノ基は、（Ｃ１〜Ｃ６）又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。また、好ましいのは、直鎖飽和アルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどが挙げられる。
自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」及び「ヘテロアルキレノ」とは、それぞれ、炭素原子の１個以上がそれぞれ独立に同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置換されたアルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイル及びアルキレノ基をいう。炭素原子を置換することのできる典型的なヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基としては、-Ｏ-、-Ｓ-、−Ｓ−Ｏ−、-ＮＲ’-、−ＰＨ−、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）2-、-Ｓ（Ｏ） ＮＲ’-、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’-など（それらの組合せを含む）が挙げられるが、これらに限定されない（ここで、それぞれのＲ’は独立に水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）。
それ自体又は別の置換基の一部としての「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」基の環状型をいう。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は、分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル；シクロブチル、例えばシクロブタニル及びシクロブテニル；シクロペンチル、例えばシクロペンタニル及びシクロペンテニル；シクロヘキシル、例えばシクロヘキサニル及びシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。典型的なヘテロシクロアルキル基としては、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えば、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなど）等が挙げられるが、これらに限定されない。
「非環式ヘテロ原子架橋」とは、骨格原子がもっぱらヘテロ原子及び／又はヘテロ原子基である２価架橋をいう。典型的な非環式ヘテロ原子架橋としては、-Ｏ-、-Ｓ-、−Ｓ−Ｏ−、-ＮＲ’-、−ＰＨ−、-Ｓ（Ｏ）-、-Ｓ（Ｏ）2-、-Ｓ（Ｏ） ＮＲ’-、-Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’-など（それらの組合せを含む）（ここで、各Ｒ’は独立して水素又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。）が挙げられるが、これらに限定されない。
「親芳香環系」とは、共役π電子系を有する不飽和環式又は多環式の環系をいう。具体的に「親芳香環系」の定義に含まれるのは、環の一つ以上が芳香族であり、かつ、環の一つ以上が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどである。典型的な親芳香族環系としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなど並びにそれらの様々なヒドロ異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アリール」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、上記所定の炭素原子数（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５は、５〜１５個の炭素原子を意味する）を有する１価芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど並びにそれらの様々なヒドロ異性体から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、アリール基は、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がより一層好ましい。特に好ましいアリールは、シクロペンタジエニル、フェニル及びナフチルである。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アリールアリール」とは、２個以上の同一又は非同一の親芳香族環系が単結合によって互いに直接結合し、その際、このような直接環結合の数が、関与する親芳香環系の数より１少ない環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される１価炭化水素基をいう。典型的なアリールアリール基としては、ビフェニル、トリフェニル、フェニル、ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアリール基における炭素原子数が特定されている場合には、その数字は各親芳香族環を含む炭素原子を指す。例えば、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールアリールは、各芳香環が５〜１５個の炭素を含むアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。好ましくは、アリールアリール基の各親芳香族環系は、独立に、芳香族（Ｃ５〜Ｃ１５）、より好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族である。親芳香環系の全てが同一であるアリールアリール基、例えば、ビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなども好ましい。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ビアリール」とは、単結合によって互いに直接結合した２個の同一の親芳香族系を有するアリールアリール基をいう。典型的なビアリール基としては、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラセンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、芳香族環系は、（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香族環、より好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族環である。特に好ましいビアリール基はビフェニルである。
それ自体又は別の置換基の一部としての「アリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ3炭素原子に結合した水素原子の１個がアリール基で置換された非環式アルキル基をいう。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルキル部分が意図される場合には、アリールアルカニル、アリールアルケニル及び／又はアリールアルキニルが使用される。好ましい実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ２１）アルキルアリールであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ６）であり、アリール部分は（Ｃ５〜Ｃ１５）である。特に好ましい実施形態では、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ３）であり、アリール部分は（Ｃ５〜Ｃ１０）である。
「親複素芳香族環系」とは、１個以上の炭素原子が、それぞれ独立して、同一又は異なるヘテロ原子又はヘテロ原子基で置換された親芳香族環系をいう。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子又はヘテロ原子基としては、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓｉなどが挙げられるが、これらに限定されない。「親複素芳香族環系」の定義に具体的に含まれるのは、環の１個以上が芳香族であり、かつ、環の１個以上が飽和又は不飽和である縮合環系、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどである。また、「親複素芳香族環系」の定義に含まれるのは、例えばベンゾピロン及び１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールなどの、一般的な置換基を含む認識される環である。典型的な親複素芳香環系としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサキシン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
それ自体又は他の置換基の一部としての「ヘテロアリール」とは、親複素芳香族環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される上記所定の環原子数（例えば、「５〜１４員」は５〜１４個の環原子を意味する）を有する１価複素芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基としては、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど並びにそれらの様々なヒドロ異性体から誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１４員ヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロアリールヘテロアリール」とは、２個以上の同一又は非同一の親複素芳香族環系が単結合によって互いに直接結合し、その際、このような直接環結合の数が、関連する親複素芳香環系の数より１少ない環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される１価複素芳香族基をいう。典型的なヘテロアリールヘテロアリール基としては、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。原子数を特定する場合には、その数字は、各親複素芳香環系を構成する原子数を指す。例えば、５〜１５員ヘテロアリールヘテロアリールは、各親複素芳香環系が５〜１５個の原子を含むヘテロアリールヘテロアリール基、例えば、ビピリジル、トリプリジルなどである。好ましくは、各親複素芳香族環系は、独立して、５〜１５員環複素芳香族、より好ましくは５〜１０員環複素芳香族である。また、好ましいのは、親複素芳香族環系の全てが同一であるヘテロアリールヘテロアリール基である。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ビヘテロアリール」とは、単結合によって互いに直接接合された２個の同一の親複素芳香族環系を有するヘテロアリールヘテロアリール基をいう。典型的なビヘテロアリール基としては、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、複素芳香族環系は、５〜１５員の複素芳香族環、より好ましくは５〜１０員の芳香族複素環である。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロアリールアルキル」とは、炭素原子、典型的には末端又はｓｐ3炭素原子に結合した水素原子の１個がヘテロアリール基で置換された非環式アルキル基をいう。特定のアルキル部分が意図される場合には、へテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニル及び／又はヘテロアリールアルキニルという命名法が使用される。好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキル基は、６〜２１員ヘテロアリールアルキル、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１５員環ヘテロアリールである。特に好ましい実施形態では、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員環ヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニル又はアルキニル部分が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ヘテロアリール部分が５〜１０員環ヘテロアリールである。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ハロゲン」又は「ハロ」とは、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
それ自体又は別の置換基の一部としての「ハロアルキル」とは、水素原子の１個以上がハロゲンで置換されたアルキル基をいう。したがって、用語「ハロアルキル」とは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどからペルハロアルキルまでを含むことを意味する。例えば、表現「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどが含まれる。
上で定義した基は、周知の追加の置換基を生じさせるために当該技術分野において一般的に使用される接頭辞及び／又は接尾辞を含むことができる。例として、「アルキルオキシ」又は「アルコキシ」とは、式−ＯＲ”の基をいい、「アルキルアミン」とは、式−ＮＨＲ”の基をいい、「ジアルキルアミン」とは、式−ＮＲ”Ｒ”の基をいい、ここで、各Ｒ”は独立してアルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」又は「ハロアルキルオキシ」とは、式−ＯＲ’’’の基をいい、ここで、Ｒ’’’はハロアルキルである。
また、本発明は、動脈炎症、関節炎、乾癬、蕁麻疹、血管炎、喘息、眼の炎症、肺の炎症、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎又は心血管疾患を、被験体において本明細書に記載のＤＰＡアナログの１種以上を投与することによって治療するための方法に関するものでもある。好中球、白血球及び／又はサイトカインの動員などの炎症に関連する疾患状態又は病態は、炎症の一般的な範囲内に含まれ、例えば、依存症、ＡＩＤＳ、アルコール関連障害、アレルギー、アルツハイマー病、麻酔学、抗感染、抗炎症剤、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨疾患、乳癌、癌、心臓血管疾患、小児保健、大腸癌、先天性欠陥、意思決定分析、変性神経疾患、認知症、皮膚病、糖尿病、診断、薬物送達、創薬／スクリーニング、内分泌疾患、耳鼻咽喉病、疫学的疾患、眼疾患、胎児及び母体内科的疾患、胃腸障害、遺伝子治療、遺伝子診断、遺伝学、泌尿生殖器疾患、老年医学、成長及び発達、聴覚、血液疾患、肝胆道疾患、高血圧、イメージング、免疫学、感染症、白血病／リンパ腫、肺癌、代謝障害、新生児、神経疾患、神経筋疾患、核医学、肥満／摂食障害、整形外科、その他、寄生虫症、周産期障害、妊娠、予防医学、前立腺がん、精神障害、肺障害、放射線学、腎障害、生殖、リウマチ疾患、脳卒中、外科、移植、ワクチン、血管薬、創傷治癒、口腔感染症、歯周病、脳損傷、外傷及び神経炎症並びに女性の健康が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、本発明のＤＰＡアナログの１種以上の「治療上有効量」又は「予防上有効量」を含む。「治療上有効量」とは、所望の治療結果、例えば、様々な疾患状態又は病態に関連する影響の減弱又は防止を達成するのに必要な用量及び期間に有効な量をいう。ＤＰＡアナログの治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、体重及び個体において所望の応答を誘発する治療化合物の能力などの要因に応じて変更できる。また、治療上有効量は、治療的に有益な効果が治療剤の毒性又は有害な影響を上回るものでもある。
「予防上有効量」とは、所望の予防結果を達成するために必要な用量及び時間に有効な量をいう。典型的には、予防的用量が疾患の初期段階前又はその段階で被験体において使用されるため、予防上有効量は治療上有効量よりも少なくなる。
投与計画は、最適な所望の応答（例えば、治療的又は予防的応答）を与えるように調節できる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、又は治療状況の緊急性が示される場合にはそれに応じて用量を減少又は増加させてもよい。投与の容易さ及び投薬量の均一性のために単位剤形で非経口組成物を処方することが特に有利である。ここで使用するときに、単位剤形とは、哺乳動物被験体を治療するための単位用量として適した物理的に別個の単位をいう；それぞれの単位は、必要な医薬キャリアと共に所望の治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の仕様は、（ａ）ＤＰＡアナログのユニークな特性及び達成されるべき特定の治療効果又は予防効果、及び（ｂ）個体における感受性の処置のための当該活性化合物を配合する技術における固有の制限によって指示されかつ直接依存する。
本発明のＤＰＡアナログの治療上又は予防上有効量のための例示的で非限定的な範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投与量の値は、軽減すべき状態の種類及び重症度によって変更できることに留意すべきである。さらに、任意の特定の被験体について、特定の投与計画は、個々の必要性及び組成物の投与を管理又は監督する個人の専門的判断に従って経時的に調節されるべきであること、及びここで示される投与量範囲は単なる例示であり、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものではないことを理解すべきである。
本発明の化合物がヒト及び哺乳動物に医薬品として投与される場合には、それらのものは、それ自体又は例えば、有効成分、すなわち、少なくとも１種のＤＰＡアナログの０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
所定の実施形態では、本発明の化合物は、１個以上の酸性官能基を含有することができ、かつ、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。ここで使用するときに、用語「薬学的に許容される塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」とは、超音波医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触する使用に適しており、合理的な利益／リスク比に見合い、しかも本発明の化合物の目的の用途に有効な、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグいう。用語「塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中にその場で調製でき、又は遊離塩基形態の精製化合物と好適な有機又は無機酸とを別々に反応させ、このように形成された塩を単離することによって調製できる。これらのものとしては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど並びに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム塩、及びアミン陽イオン、例えば、限定されないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとする陽イオンが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，外，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１ １９（参照により本明細書で援用する）を参照）。
用語「薬学的に許容されるエステル」とは、本発明の化合物の比較的非毒性のエステル化生成物をいう。これらのエステルは、化合物の最終単離及び精製の間にその場で調製でき、又は遊離酸形態又はヒドロキシルの精製化合物と好適なエステル化剤とを別々に反応させることによって調製できる。カルボン酸は、触媒の存在下においてアルコールで処理することによりエステルに変換できる。さらに、この用語は、生理学的条件下で溶媒和することのできる低級炭化水素基、例えば、アルキルエステル、メチル、エチル及びプロピルエステルを含むことが意図される。
また、湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、保存剤及び抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の処方物は、静脈内、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣及び／又は非経口投与に適したものを含む。処方物は、好都合には単位剤形で提供することができ、かつ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製できる。単一剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は、活性成分の約１％〜約９９％、好ましくは５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
これらの処方物又は組成物を製造する方法は、本発明の化合物をキャリア及び任意に１種以上の補助成分と一緒にする工程を含む。一般に、処方物は、本発明の化合物を液状キャリア若しくは微粉固体キャリア又はその両方と均一かつ密接に混合し、そして必要であればその生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（香味ベース、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントを使用）、粉剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性液体への溶液若しくは懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョン、又はエリキシル剤又はシロップ剤、又はトローチ（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン若しくはスクロース及びアカシアを使用）、及び／又は、洗口剤などの形態であることができ、それぞれは活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。また、本発明の化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与できる。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、活性成分は、１種以上の薬学的に許容されるキャリア、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は次のいずれか：充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、所定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなど；吸着剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー；潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物並びに着色剤と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含むことができる。また、同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルへの充填剤として使用することもできる。
錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形によって製造できる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を使用して製造できる。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって製造できる。
本発明の医薬組成物の錠剤並びに他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、丸剤及び顆粒剤を、任意に、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて得ることや調製することができる。これらのものは、例えば所望の放出プロファイルを得るためのヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の重合体マトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを比率を変化させて使用してその中の活性成分の徐放又は制御放出を与えるように処方することができる。これらのものは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することによって滅菌できる。また、これらの組成物は、任意に不透明化剤を含むことができ、かつ、それらが遅延した態様で活性成分のみを放出する、又は胃腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物であることができる。使用できる包埋組成物の例は、重合体物質及びワックスが挙げられる。また、活性成分は、適宜上記賦形剤の１種以上を有するマイクロカプセル化形態でもあることができる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含むことができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤及び保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント並びにこれらの混合物を含むことができる。
直腸又は膣投与用の本発明の医薬組成物の処方は、座薬として提供でき、本発明の１種以上の化合物と、例えば、室温では固体であるが、体温では液体であり、そのため直腸又は膣腔内で融解し活性化合物を放出することになるココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチレートを含む１種以上の好適な非刺激性賦形剤又はキャリアとを混合することによって調製できる。
また、膣内投与に適した本発明の処方物としては、適切であることが当該技術分野において知られているようなキャリアを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー処方物が挙げられる。
本発明の化合物の局所又は経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、薬学的に許容されるキャリアのみならず、適宜任意の防腐剤、緩衝剤又は噴射剤と無菌条件下で混合できる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛又はこれらの混合物を含有することができる。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンなどの通常の噴射剤をさらに含むことができる。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を与えるというさらなる利点を有する。このような剤形は、この化合物を適切な媒体に溶解し又は分散させることによって製造できる。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増大させることもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を与えることや、活性化合物を重合体マトリックス又はゲルに分散させることによって制御できる。
また、眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内にあると考えられる。このような溶液は、結膜炎の治療に有用である。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物と共に、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を目的の受容者の血液又は懸濁剤若しくは増粘剤と等張にする溶質を含有することができる１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン或いは使用直前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成できる滅菌粉末を含む。
本発明の医薬組成物に使用できる好適な水性及び非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合には必要な粒度の維持、及び界面活性剤の使用により維持できる。
また、これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントを含有することもできる。微生物の作用の阻害は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保できる。また、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成できる。そのときに、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、同様に、結晶サイズ及び結晶形に依存する場合がある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解又は懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド・ポリグリコリドなどの生分解性重合体中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって作製される。重合体に対する薬物の比率及び使用される特定の重合体の性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性重合体の例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。また、デポー注射処方物は、薬物を、身体組織と適合性のリポソーム又はマイクロエマルジョン中に閉じ込めることによっても調製される。
本発明の製剤は、経口、非経口、局所又は直腸投与できる。もちろん、これらのものは、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、該製剤は、注射、吸入、目薬、軟膏、座薬などにより錠剤又はカプセルの形態、注射、注入又は吸入による投与；ローション又は軟膏による局所；坐剤による直腸で投与される。静脈注射投与が好ましい。
ここで使用するときに、語句「非経口投与」及び「非経口投与」とは、通常は注射による、腸内及び局所投与以外の投与様式を意味し、そしてこれには、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用するときに、語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」及び「末梢に投与」とは、患者の系に入り、それにより代謝及び他の同様のプロセスを受けるような中枢神経系への直接投与以外の化合物、薬剤又は他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、経鼻、例えば、スプレー、直腸内、膣内、非経口、嚢内及び局所、頬及び舌下を含めて散剤、軟膏又はドロップなどの任意の好適な投与経路によって治療のためにヒト及び他の動物に投与できる。
選択した投与経路にかかわらず、好適な水和形態で使用できる本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって薬学的に許容される剤形に処方される。本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に対して毒性であることなしに特定の患者に対する所望の治療応答、組成及び投与モードを達成するのに有効な活性成分の量を得るように変更できる。
選択される用量レベルは、使用される本発明の特定の化合物又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び以前の病歴並びに医学分野において周知の同様の要因を含めて、様々な要因に依存する。
当該技術分野において通常の技術を有する医師又は獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定し処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物に使用される本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成し、そして所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させるために必要なレベルよりも低いレベルで開始できるであろう。
一般に、本発明の化合物の適切な一日量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上記要因に依存する。一般的に、必要な鎮痛効果のために使用される場合に、患者に対する本発明の化合物の静脈内及び皮下用量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲、より好ましくは１日当たり１ｋｇ当たり約０．０１〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは１日当たり１ｋｇ当たり約０．１〜約４０ｍｇの範囲であろう。例えば、本発明の化合物の約０．０１μｇ〜２０μｇの間、約２０μｇ〜１００μｇの間 及び約１０μｇ〜２００μｇの間を被験体の体重２０ｇ当たりに投与される。
必要に応じて、活性化合物の有効な一日量は、日を通して適切な間隔で任意に単位投与形態で別々に投与される２、３、４、５又は６回以上のサブ用量として投与できる。
本発明は、包装材料と、該包装材料内に含まれるＤＰＡアナログ処方物とを含む製品を提供する。この処方物は、少なくとも１種のＤＰＡアナログを含み、包装材料は、該処方物を、本明細書に記載される１以上の状態を治療するために、このような状態を治療又は予防するのに有効な量、頻度及び持続時間で被験体に投与することができることを示すラベル又は添付文書を備える。このような状態は、本明細書全体にわたって記載されており、参照により援用する。好適なＤＰＡアナログは、本明細書に記載されている。
本発明は、驚くべきことに、次式（Ｉ）を含む化合物：
（Ｉ）
（式中、
Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは、個々に保護基又は水素原子であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲd 、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲd、−Ｃ（Ｓ）ＮＲcＲc又は−ＣＮであり；
それぞれのＲaは、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員ヘテロアルキル、３〜８員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員シクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員ヘテロアリール又は６〜１６員ヘテロアリールアルキルであり；
それぞれのＲcは、独立して、保護基又はＲaであり、或いは、それぞれのＲcは、結合する窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１個以上を有していてよく、かつ、同一の又は異なるＲa若しくは好適なＲb基の１個以上で置換されていてよい５〜８員シクロへテロアルキル又はヘテロアリールを形成し；
それぞれのＲbは、独立して＝Ｏ、−ＯＲd、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ3、＝Ｓ、-ＳＲd、＝ＮＲd、＝ＮＯＲd、-ＮＲcＲc、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ2、＝Ｎ2、−Ｎ3、−Ｓ（Ｏ）Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2Ｒd、−Ｓ（Ｏ）2ＯＲd、−Ｓ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−ＯＳ（Ｏ）Ｒd、−ＯＳ（Ｏ）2Ｒd、−ＯＳ（Ｏ）2ＯＲd、−ＯＳ（Ｏ）2ＮＲcＲc、−Ｃ（Ｏ）Ｒd、−Ｃ（Ｏ）ＯＲd、−Ｃ（Ｏ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒa、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（Ｏ）Ｒd、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲd、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲcＲc、−ＯＣ（ＮＲa）ＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＯＲd、−［ＮＨＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＲaＣ（Ｏ）］nＮＲcＲc、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］nＮＲcＲc又は−［ＮＲaＣ（ＮＲa）］nＮＲcＲcから選択され；
それぞれのｎは、独立して０〜３の整数であり；
それぞれのＲdは、独立して保護基又はＲaである。）
又はその薬学的に許容できる塩などの新規で有用なＤＰＡアナログのモノヒドロキシ、ジヒドロキシ及び／又はトリヒドロキシアナログに関する新規な化合物、組成物及び使用方法を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdである場合において、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3が全て水素原子であるときに水素ではないものとする。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。別の態様では、１５位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合の位置はＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｉ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｉａ）である：
ＲｖＤ１n-3 DPA
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉａ）を含む精製化合物などの新規で有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｉ）及び（Ｉａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩ）：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）
を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ又はその薬学的に許容される塩に関するものであるが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺについてのＲdは、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3が全て水素原子であるときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。別の態様では、１４位の二重結合はＥであり、１９位の二重結合はＺである。
ＤＰＡアナログ（ＩＩ）の関心のある特定の異性体は、次式を含む式（ＩＩａ）である：

ＲｖＤ２n-3 DPA
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

式中、P1、Ｐ2、Ｐ3、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1、Ｐ2及びＰ3は全て水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩ）及び（ＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。
一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。別の態様では、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡのアナログ（ＩＩＩ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＩＩａ）である：
（ＩＩＩａ）
ＭａＲ１n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、次式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：

（ＩＩＩ）

（ＩＩＩａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（ＩＶ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子のときには水素ではないものとする。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。別の態様では、７位の二重結合はＺであり、１６位の二重結合はＺであり、１９位の二重結合はＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（ＩＶ）の特定の異性体は、次式を含む（ＩＶａ）である：
（ＩＶａ）
ＭａＲ２n-3 DPA

式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（ＩＶ）
（ＩＶａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＩＶ）及び（ＩＶａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
さらに別の態様では、本発明は、次式（Ｖ）を含む化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログ：
（Ｖ）

（式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、Ｚが-Ｃ（Ｏ）ＯＲdの場合には、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。別の態様では、７、１０、１２、１６及び１９位の二重結合は全てＺである。
関心のあるＤＰＡアナログ（Ｖ）の特定の異性体は、次式を含む（Ｖａ）である：
（Ｖａ）
ＭａＲ３n-3 DPA
式中、Ｐ1、Ｐ2、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。
本発明は、式（Ｖ）又は（Ｖａ）を含む精製化合物などの新規かつ有用なＤＰＡアナログを提供する：
（Ｖ）
（Ｖａ）

式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。一態様では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及びＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（Ｖ）及び（Ｖａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。これは、当該技術分野における規則に基づく。
他の有用なＤＰＡ誘導アナログとしては、次のもの：
（ＶＩ）、
（ＶＩａ）、
（ＶＩＩ）、

（ＶＩＩａ）、
（ＶＩＩＩ）、
（ＶＩＩＩａ）、
（ＩＸ）、
（ＩＸａ）、

ＰＤ１n-3 DPA
（Ｘ）、
（Ｘａ）、
ＰＤ２n-3 DHP
（ＸＩ）、
（ＸＩａ）、
ＲＶＤ５n-3 DPA
（ＸＩＩ）、
（ＸＩＩａ）
式中、Ｐ1、Ｐ2、
、Ｚ、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd及びｎは先に定義したとおりのものである。）又はその薬学的に許容される塩が挙げられるが、ただし、Ｚが-Ｃ（Ｏ）ＯＲdのときには、ＺのＲdは、Ｐ1及びＰ2が両方とも水素原子であるときには水素ではない。一実施形態では、Ｐ1及びＰ1は両方とも水素原子である。
他の実施形態では、化合物ＶＩａ〜ＸＩＩａが精製されるときには、Ｐ1及び／又はＰ2は両方とも水素原子である。一態様では、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。別の実施形態では、Ｐ1及び／又はＰ2は両方とも水素原子であり、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲdであり、ＺのＲdは水素原子である。
化合物（ＶＩ）〜（ＸＩＩａ）は、薬学的に許容される全ての塩、エステル、精製／単離形態並びに可能なヒドロキシル基の一方又は両方をここで記載するような保護基に変換した化合物を包含すると解すべきである。
ここで記載される中間体も本発明の一部として含まれ、かつ、同様に活性剤と見なすことができると解すべきである。例えば、ケトン含有中間体は、ここで記載されるアルキン中間体と同様に、活性剤の範囲内である。
結果及び検討
ｎ−３ドコサペンタエン酸生成物は生体内で強力な抗炎症及び組織保護作用を発揮する
ＥＦＡの構造特性における若干の変化であっても機能的意義があるため22、滲出液の白血球によって産生される、ＤＨＡから誘導されるもの（図１ａ）よりも１個少ない二重結合を有するｎ−３ＤＰＡ生成物が急性炎症時に保護作用を発揮するかどうかを調査した。この目的のために、モデル手術誘発二次臓器損傷、すなわちマウス後肢虚血再灌流モデル（図１ｂ）を使用した9。再灌流開始１０分前におけるｎ−３ＤＰＡ生成物の固相抽出（方法を参照）により得られた単離混合物を投与すると、肺組織損傷（図１ｃ）の減少によって実証されるように、二次臓器損傷からの保護及び肺に浸潤する白血球数の減少（〜４５％、ｐ＜０．０５）が得られた。これらの作用は、ＤＨＡ誘導前消散メディエーターＲｖＤ１によって与えられる保護に匹敵した（図１ｃ、ｄ）。
ｎ−３ＤＰＡ生成物又はＲｖＤ１の投与後におけるこれらのマウス、すなわち全身性炎症のマーカー24での全血好中球・血小板凝集体の評価から、再灌流後２時間で見出された血小板・白血球凝集体のレベルの有意な減少（５５〜６５％）が得られた（図１ｅ）。
次に、対象となる脂質メディエーターメタボロリピドミクスを使用して、これらのｎ−３ＤＰＡ生成物も虚血再灌流後に前炎症性エイコサノイド生合成を調節するかどうかを評価した。これらの生成物の投与は、ＰＧＥ2（〜７５％）及びトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）（〜８０％；図１Ｆ）を含む血漿プロスタノイドレベルの有意な減少をもたらした。ここで、その二重二酸素化異性体５Ｓ，１２Ｓ−ｄｉＨＥＴＥのレベルの低下（〜７５％；図１ｇ）に伴って血漿ＬＴＢ4（〜６０％）レベルの有意な低下が見出された。注目すべきことに、ｎ−３ＤＰＡ生成物は、ＲｖＤ１と比較して、血漿エイコサノイドレベルで同等以上の効力を示した（図１ｆ、ｇ）。これらの結果は、ｎ−３ＤＰＡ生成物が強力な抗炎症及び組織保護作用を有し、白血球動員、前炎症性メディエーター生合成及び全身性炎症を調節することを実証するものである。
虚血再灌流障害後の血漿の標的メタボロリピドミクス
ｎ−３ＤＰＡ生成物が虚血再灌流の間に強力な作用を示すことが見出されたため、次に、急性炎症の制御の際に誘導される内因性ｎ−３ＤＰＡの役割について検討した。まず、非エステル化アラキドン酸（ＡＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ｎ−３ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の血漿レベルを、炎症性刺激を受けなかったマウスで評価した。血漿ＡＡレベルは５７３．０ｎｇ／ｍｌであり、ＥＰＡレベルは１１６．２ｎｇ／ｍｌであり、ｎ−３ＤＰＡレベルは６６．３ｎｇ／ｍｌであり、ＤＨＡレベルは１４６．１ｎｇ／ｍｌであった。虚血再灌流障害後に、４つのＰＵＦＡの全てについて循環値が上昇し、ｎ−３ＤＰＡについてのレベルは、障害のないマウスに見出されるものに対して１２倍増加した（図２ａ）。
次に、急性炎症時における生理活性メディエーターへのｎ−３ＤＰＡの変換についての証拠を探した。脂質メディエーターのメタボロリピドミクスを使用しかつＱ１において前駆体イオンｍ／ｚ３４５及びＱ３において生成物イオンｍ／ｚ３２７を監視して、ＬＣ−ピークで溶出する３つの主要な生成物を見出した（図２ｂ）。各ピーク下での生成物のタンデム質量スペクトル（ＭＳ−ＭＳ）の分析から、保持時間（ＲT）＝１７．１分でのピークＩが１７−ＨＤＰＥに相当し（補足図１ａ）、ＲT＝１７．３分（ピークＩＩ）でのピークが１４−ＨＤＰＡに相当し（補足図１ｂ）、ＲT＝１７．６分でのピークＩＩＩが７−ＨＤＰＡに相当する（補足図１ｃ）ことが実証された。障害のないマウス及び虚血再灌流を受けたマウスの血漿における多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によるこれらの新規生成物の定量から、３つ生成物の全てが虚血再灌流障害後に上昇することが実証された（図１ｃ）。これらの結果は、急性炎症時に、全身ｎ−３ＤＰＡレベルが上昇し、ｎ−３ＥＦＡが新規酸素化生成物に転化されることを実証するものである。
内因性ｎ−３ＤＰＡ生成物のキラルメタボロリピドミクス
これらの新規ｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の生合成起源を解明するために、生体内で生成されたｎ−３ＤＰＡ生成物のキラルメタボロリピドミクスプロファイリングを設計した。虚血再灌流傷害を受けたマウスから得られた血漿試料の逆相キラルＬＣ−ＭＳ−ＭＳメタボロリピドミクスにより、７Ｒ／Ｓ−ＨＤＰＡ、１４Ｒ／Ｓ−ＨＤＰＡ及び１７Ｒ／Ｓ−ＨＤＰＡベースライン分離が達成された（補足図２）。同定された生成物のそれぞれについて２つの異性体の定量化から、同定されたモノヒドロキシ生成物の全てについてのＲ対Ｓ比が〜２０％：〜８０％であることが実証された。これらの結果は、これらｎ−３ＤＰＡの新規生成物への転化が酵素的に調節されることを示す。というのは、哺乳類のリポキシゲナーゼは、主としてＳ配置で酸素分子を挿入することが知られているからである5。
急性炎症の開始及び消散時における標的メタボロリピドミクスは新規ｎ−３ドコサペンタエン酸生成物を明らかにする
ｎ−３ＤＰＡが主としてＳキラリティーを有するモノカルボン酸を生じさせるように生体内で転化されることが見出されたため、次に、これらｎ−３ＤＰＡモノヒドロキシ生成物が生物活性メディエーターの生合成のための前駆体及び／又は経路マーカーであるかどうかを検討した。このために、虚血再灌流障害を受けたマウスからの血漿を用いた標的ＬＭメタボロリピドミクスを使用した。Ｑ１におけるｍ／ｚ３７７及びＱ３におけるｍ／ｚ１４３の多重反応モニタリングにより、次の２つのピークを得た：ＲT＝１１．６分での第１及びＲT＝１２．１分での第２（図３ａ）。ＲT＝１１．６分のピークで溶出する生成物のＭＳ−ＭＳスペクトルの検査から、この物質は、次の特徴的なイオンが特定されたＲｖＤ２n-3 DPAに相当することが実証された：ｍ／ｚ３０７、ｍ／ｚ２７９、ｍ／ｚ２４９、ｍ／ｚ２３３及びｍ／ｚ１４３（補足図３ａ、ｂ参照）のに対し、ＲT＝１２．１分での生成物についてのＭＳ−ＭＳスペクトルの評価から、この物質はＲｖＤ１n-3 DPAに相当することが実証された（図３ｂ）。Ｑ１におけるｍ／ｚ３６１及びＱ３におけるｍ／ｚ２６３の多重反応モニタリングから、次の３つのピークが得られた：ＲT＝１３．６分での第１ピーク、ＲT＝１３．７分での第２ピーク及びＲT＝１４．４分での第３ピーク（図３ａ）。ＲT＝１３．６分の生成物についてのＭＳ−ＭＳスペクトルの評価から、ＲｖＤ５n-3 DPAに相当する特徴的なフラグメンテーションが得られた（図３ｃ）。ＲT＝１３．７分での物質についてのＭＳ−ＭＳフラグメンテーションは、ＰＤ１n-3 DPAに相当する特徴的なフラグメンテーションを示した（図３ｄ）。ＲT＝１４．４分で溶出するピークは、次の特徴的なイオンが特定されたＰＤ２n-3 DPAであると同定された：ｍ／ｚ２３３、ｍ／ｚ２４７、ｍ／ｚ１８９（補足図４ｃ、ｄ参照）。これらの知見は、ｎ−３ＤＰＡがＤＨＡからの前消散メディエーターに対して同系である新規な生成物に転化されることを実証するものである；したがって、これらの新規構造のそれぞれを説明するためのＤＨＡ生理活性メタボロームからの命名法を使用した。
炎症時の血管漏出は炎症部位にＰＵＦＡを供給するため9、炎症の発症及び消散中におけるｎ−３ＤＰＡ生成物の組織レベルを検討した。この目的のために、炎症の自己制限モデルを適用し、その際、マウス腹膜への炎症誘発性刺激の投与後に、約６時間でピークに達する、該部位への好中球の急速な動員が存在する（Ｔmax；図４ａ）。その後、次の１８時間にわたって好中球数が減少する。Ｔmaxと、好中球数が最大値の５０％（Ｔ50）に達する時点との時間差を消散間隔（Ｒi）と定義する。ＬＭメタボロリピドミクスを使用して、組織への好中球浸潤を伴う炎症反応の開始段階中に急速に生成されたＬＴＢ4及びＰＧＥ2のレベルをプロファイルした（図４ｂ）。最大ＬＴＢ4レベルは、ピーク好中球浸潤と一致し、これによりＬＴＢ4レベルが次の８時間にわたって急速に沈静化した。また、ＰＧＥ2レベルは、反応の開始段階でも早期に上昇し、このメディエーターのレベルは消散段階にまで持続した。炎症応答の開始及び消散段階を特徴付けるこの実験設定では25、新規ｎ−３ＤＰＡ生成物のプロファイルを、これらの新規生成物のそれぞれを自己制限炎症反応内で分類するために決定した。ＲｖＤ１n-3 DPA及びＰＤ２n-3 DPAの内因性産生は、ピーク好中球浸潤の間に最大に達し、その後消散する二相性プロファイルを示すことが分かった（図４ｃ、ｄ）。ＰＤ１n-3 DPA、ＭＡＲ２n-3 DPA及びＭａＲ３n-3 DPAレベルは、それぞれ、４時間間隔で最大に到達し、次の２０時間にわたって徐々に減少することが分かった（図４ｄ、ｅ）。滲出液のＲｖＤ２n-3 DPAレベルのピークは、消散の開始（ＰＭＮレベルがＴmaxの〜５０に達する時点）と一致した。ＲｖＤ５n-3 DPAレベルは、炎症消散過程にわたって徐々に増加し、消散段階の後期に最大に達することが分かった。ＭａＲ１n-3 DPAに相当するｎ−３ＤＰＡ生成物は、未処置マウスの腹膜において上昇したレベルを与え、ここで、ザイモサンでのチャレンジの際に、これらのレベルは大幅に減少した。また、ＭａＲ１n-3 DPAは、消散の後期に蓄積された（図４ｅ）。これらの結果は、急性炎症の間に新規ｎ−３ＤＰＡレゾルビン、プロテクチン及びマレシンの内因性産生を確立し、それらの形成を主として自己制限炎症反応内で実現するものである。
ｎ−３ＤＰＡからの特殊な前消散メディエーターは生体内で強力な抗炎症作用を発揮する
次いで、これらの新規の構造が生物活性を保持するかどうかを決定した。ＲｖＤ１n-3 DPA及びＲｖＤ２n-3 DPAの１００ｎｇの静脈内投与により、腹膜への好中球動員が大幅に減少した（Ａ；〜４５％；図５ａ）。これらの実験において、新規トリヒドロキシ含有ｎ−３ＤＰＡ生成物が前炎症性サイトカインインターロイキン（ＩＬ）６の滲出液レベルを有意に低下させ（〜５５％；図５ｂ）、そして単球走化性タンパク質（ＭＣＰ）−１の滲出液レベルを有意に低下させる（〜５５％；図５ｃ）ことが分かった。また、１７−ヒドロペルオキシ−ＤＰＡ（ＨｐＤＨＡ；ＲｖＤ5n-3 DPA及びＰＤ１n-3 DPA；Ｂ；〜４７％）及び１４−ＨｐＤＰＡ（ＭａＲ１n-3 DPA及びＭａＲ２n-3 DPA；Ｃ；〜５０％）の両方からのジヒドロキシ含有ｎ−３ＤＰＡ生成物の投与も、これらの滲出液におけるＰＭＮ動員及び前炎症性サイトカインレベルを有意に低下させた。
ヒト白血球はｎ−３ＤＰＡイムノリソルベントを生成する
これらの生成物がマウス系で産生されることが見出されたので、ヒト白血球によるそれらの産生についての証拠を探した。脂質メディエーターメタボロリピドミクスプロファイリングによる、ｎ−３ＤＰＡと共にインキュベートされた活性化ヒト末梢血好中球から得られたギ酸メチル画分の評価により、ｎ−３ＤＰＡ骨格を保持するレゾルビン、プロテクチン及びマレシンと一致するクロマトグラフィー及びＭＳ−ＭＳスペクトルを示す生成物が得られた（図５ａ）。それぞれの生成物についてのＵＶ吸収スペクトル及びＭＳ−ＭＳフラグメントの評価により、ｍ／ｚ３７７［Ｍ−Ｈ］、ｍ／ｚ３５９［Ｍ−Ｈ−Ｈ2Ｏ］及びｍ／ｚ３３３［Ｍ−Ｈ−ＣＯ2］のＲｖＤ２n-3 DPAと一致するフラグメントイオンが得られた（図５ａ及び補足図３ａ、ｂ）。追加の診断イオンを、炭素位７、１６及び１７でのヒドロキシ基の存在と一致するｍ／ｚ２４７、ｍ／ｚ１４３及びｍ／ｚ２７９で同定した。トリヒドロキシクロマトグラフィー領域では、ＲｖＤ１n-3 DPAは、炭素７、８及び１７位でのヒドロキシル基と一致するその特徴的なフラグメンテーションパターン及びＵＶ吸収スペクトルにより実証されるように同定された（図３ａ、ｂ及び補足図３ｃ、ｄ）。ジヒドロキシ領域におけるＵＶ吸光度及びＭＳ−ＭＳスペクトルの評価から、ＲｖＤ５n-3 DPA（図３ａ、ｃ及び補足図３ｅ、ｆ）、ＰＤ１n-3 DPA（図３ａ及び補足図５ａ、ｂ）及びＭａＲ３n-3 DPA（図３ａ及び補足図５ｅ、ｆ）の存在が明らかになった。ＬＭメタボロリピドミクスを使用して、ヒト単球由来マクロファージが内因性ｎ−３ ＤＰＡからレゾルビン、プロテクチン及びマレシンを生成することが見出された（ｎ＝３）。これらの知見は、ヒト白血球が外因性のみならず内因性のｎ−３ＤＰＡを新規ｎ−３ＤＰＡイムリソルベントに転化することができることを実証するものである。
ｎ−３ＤＰＡ生成物はヒト白血球について抗炎症及び前消散作用を発揮する
次に、これらの新規ｎ−３ＤＰＡ生成物が、ヒト白血球と共にインキュベートされたときに、それらの白血球指向抗炎症及び前消散作用を保持するかどうかを検討した。炎症部位への好中球動員の重要なステップは、血管内皮への強固な接着である26。好中球とＲｖＤ１n-3 DPA及びＲｖＤ２n-3 DPA（Ａ；〜３０％）、ＲｖＤ5n-3 DPA及びＰＤ１n-3 DPA（Ｂ；〜２５％）又はＰＤ１n-3 DPA及びＰＤ２n-3 DPA（Ｃ；〜２２％） とのインキュベーションにより、強力な前解消メディエーターであるＲｖＤ２と同程度にまで（〜３０％；図７ａ）ＴＮＦ−α活性化内皮細胞への好中球接着が有意に減少した27。
好中球・内皮細胞接着は、炎症の間に上方調節される内皮細胞表面及び好中球表面の両方で発現する接着分子によって仲介される26。これらの接着分子の一つは、内皮細胞上で発現する細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１／ＣＤ５４）である28。ＴＮＦ−αとのインキュベーション前に内皮細胞と共にｎ−３ＤＰＡ生成物のそれぞれをインキュベートすると、内皮細胞のＩＣＡＭ−１発現が有意に低下した（〜２５−４０％；図５ｂ）。
次に、ｎ−３ＤＰＡ前消散メディエーターが走化性刺激に対するヒト末梢血白血球の動員を調節するかどうかを問題にした。ヒト白血球をＲｖＤ２と共にインキュベートすると、ＩＬ−８勾配に対する重要な好中球動員が有意に低下した（〜４２％）。ヒト好中球をＲｖＤ１n-3 DPA及びＲｖＤ２n-3 DPA（１ｎＭの）と共にインキュベートしたときに、本発明者は、ＩＬ−８勾配に対する好中球走化性が有意に低下（〜４５％）することを見出した（図７ｂ）。また、ヒト好中球をジヒドロキシ含有生成物（すなわちＲＶＤ５ n-3 DPA及びＰＤ１n-3 DPA、Ｃ；又はＭａＲ１n-3 DPA及びＭａＲ２n-3 DPA、Ｄ）１ｎＭと共にインキュベートすることでも、ＩＬ８に対する好中球の走化性が有意に低下（〜４０−７５％）した（図７ｂ）。
細胞破片及びアポトーシス細胞のマクロファージ排除は、急性炎症の消散を促進する上で重要なプロセスであるため1、ヒト単球由来マクロファージをＲｖＤ２と共にインキュベートしたところ、オプソニン化ザイモサン粒子の取り込みが有意に増加した（〜５０％；図７ｃ）。また、マクロファージにＲｖＤ５n-3 DPA及びＰＤ１n-3 DPA（１ｎＭ）をそれぞれ添加すると、蛍光標識ザイモサンのマクロファージ食作用が有意に増加（〜７０％）した（図７ｃ）。また、マクロファージをＭａＲ１n-3 DPA及びＭａＲ２n-3 DPA（〜５５％）又はＲｖＤ１n-3 DPA及びＲｖＤ２n-3 DPA（〜４５％）と共にインキュベートすると、蛍光標識ザイモサンのマクロファージ取り込みが有意に増加した（図７ｃ）。これらの結果は、新規ｎ−３ＤＰＡメディエーターが、消散を促進する上で重要なプロセスであり、定義によれば前消散メディエーターに割り当てられるヒト好中球動員及びマクロファージ食作用を制限するヒト白血球と共に強力な抗炎症及び前消散作用を発揮することを実証するものである1, 2。
脂質メディエーターメタボロリピドミクスを使用して、新規ｎ−３ＤＰＡ誘導生成物を同定し、そしてそれらの生合成を炎症性滲出液中において自己制限炎症の間にステージ化した。急性炎症及びヒト白血球のマウスモデルを用いて、それらの抗炎症、前消散及び組織保護作用を決定し、これらの新規ｎ−３ＤＰＡ生成物をイムノリソルベントとして定義した。
ヒトでは、循環ｎ−３ＤＰＡレベルは、ＤＨＡ及びＥＰＡを含む他のｎ−３ＥＦＡとは異なり21, 29、食事摂取と直接関連しているようには見えないため、これはヒトにおいてｎ−３ＤＰＡについて主要な内因性代謝起源を示唆する。これらの線に沿って、様々な民族から８５００名を超える参加者での近年のゲノムワイド関連研究から、血漿ｎ−３ＤＰＡレベルの上昇が脂肪酸エロンガーゼ２（ＥＬＯＶＬ２）及びグルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＣＫＲ）をコードする遺伝子における一塩基多型と関連することが実証された21。また、ｎ−３ＤＰＡのレベルの増加は、循環ＤＨＡレベルの低下にも関連する。興味深いことに、ｎ−３ＤＰＡは、心血管疾患からの保護と関連していた30, 31, 32。したがって、ｎ−３ＤＰＡが新たな強力な生理活性物質の前駆体であることを示す本知見は、循環ｎ−３ＤＰＡレベルの上昇した個体において広い意味内容を有し得る。
虚血再灌流障害は、歯周病、関節炎及び脳卒中を含め並びに局所及び遠隔組織並びに臓器の損傷をもたらす異常な白血球の活性化の原因となる外科的処置、特に四肢を含む外科的処置時に関連性のある多くの疾患の病理学に大きな影響を及ぼしている33。これらの状況において、好中球は、二次臓器損傷を生じさせる再灌流障害の永続化に重要な役割を果たす33。しかし、好中球などの貪食細胞も、適切に活性化されると、滲出液消散の際に前消散メディエーターの一時的な産生により消散プロセスを編成するのに役立つ14, 15, 34, 35。そのため、自己消散滲出液から採取された食細胞から得られたｎ−３ＤＰＡ生成物は、虚血再灌流の間における二次臓器損傷からの強力な保護作用が幅広いヒト病態において意義があることが示されている。実際、これらの生成物は、既知の強力な前解消メディエーターＤＨＡ誘導レゾルビンＤ１と同程度にまで、局所的な組織損傷及び肺への好中球浸潤（二次臓器損傷の特徴）両方を著しく減少させた（図１）9。
また、血管系における血小板・白血球凝集体の形成は、脳卒中、敗血症及び高血圧を含めた多くの炎症性疾患の構成要素である。これらの微小細胞凝集体の形成は、ＩＬ−８及びＭＣＰ−１を含む多数の炎症性サイトカイン産生を向上させるのみならず、強力な炎症誘発性脂質メディエーター（検討のために参考文献２４を参照）である血小板凝集因子のレベルを増加させる。この文脈において、循環血小板・白血球凝集体のレベルの上昇は、急性心筋梗塞の初期マーカーとして提案されており、ますます心血管危険因子とみなされている36。現在の研究では、食細胞由来のｎ−３ＤＰＡ生成物の投与により、虚血再灌流損傷後の循環血小板・好中球凝集体が減少した。さらに、本発明者は、ＬＴＢ4及びＴｘＢ2を含む血漿前炎症性エイコサノイドレベルの実質的な減少、すなわちＤＨＡ誘導ＲｖＤ１によって与えられるものに匹敵する作用を見出した（図１）。したがって、これらの結果は、ｎ−３ＤＰＡ生成物が強力な全身的抗炎症及び組織保護作用を示すことを実証するものである。
食細胞は、前消散メディエーターの生合成に関与するリポキシゲナーゼ酵素を保持する14, 15, 35。これらの酵素は、立体特異的な方法でそれらの基質を変換し、主としてＳ配置で酸素分子を挿入する5, 34。ｎ−３ＤＰＡ及び新規ｎ−３ＤＰＡ生成物（すなわち１７−ＨＤＰＥ、１４−ＤＰＡ及び７−ＨＤＰＡ）の全身レベルは、それぞれ、生体内での急性炎症の間に上昇することが分かった（図２）。さらに、これらのｎ−３ＤＰＡ生成物のキラルリピドミクスから、これらの生成物におけるヒドロキシ基がＳ配置で優勢であることが実証されたが、これは、それぞれがリポキシゲナーゼを経て生成されたことを示唆する（補足図２）。標的メタボロリピドミクスから、ｎ−３ＤＰＡは、生体内でのマウス及び単離ヒト白血球の両方において、ＤＨＡ誘導前解消メディエーターと同等の生成物にさらに酸素化されることが実証された（図３、６）。さらに、これらの新規ｎ−３ＤＰＡメディエーターの内因性レベルは、自己制限炎症の間に一時的に調節されたが、これは、それぞれが炎症消散の調節及び臓器保護において異なる役割を果たす可能性があることを示唆する（図４）。
本研究の結果をＤシリーズレゾルビン、プロテクチン15, 34及びマレシン35の生合成のために提案された従来のメカニズムと共に考慮して、新規ｎ−３ＤＰＡイムノリソルベントについての経路を図８に示す。この提案されたスキームでは、ｎ−３ＤＰＡは、まず１７−ヒドロペルオキシ−８Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（１７−ＨｐＤＰＡ）に１７脂肪酸酸化により転化される。次に、この中間体は、５−リポキシゲナーゼ様の反応によって、第２脂肪酸酸化を受けて７，８，１７−トリヒドロキシ−９，１１，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＲｖＤ１n-3DPA）、７，１６，１７−トリヒドロキシ−８，１０，１２，１４Ｅ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＲｖＤ２n-3DPA）及び／又は７，１７−トリヒドロキシ−８Ｅ，１０，１３，１５Ｅ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＲｖＤ５n-3DPA）を生じさせることができる。さらに、１７−ＨｐＤＰＡは、エポキシド中間体への酵素的変換を受け、その後、この中間体は、酵素により加水分解されて１０，１７−ジヒドロキシ７Ｚ，１１，１３，１５，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＰＤ１n-3DPA）又は１６，１７−ジヒドロキシ−７Ｚ，１０，１３，１４，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＰＤ２n-3DPA）が得られる。並行経路では、アラキドン酸１２−リポキシゲナーゼは、ｎ−３ＤＰＡを１４−ヒドロペルオキシ−７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（１４−ＨｐＤＰＡ）に転化させ、このものは、エポキシド中間体にさらに転化され、その後、酵素的に加水分解して７，１４−ジヒドロキシ−８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＭａＲ１n-3 DPA）又は１３，１４−ジヒドロキシ−７Ｚ，９，１１，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＭａＲ２n-3 DPA）が得られる。あるいは、この１４−ＨｐＤＰＡは、オメガ−１位で第２酸素化を受けて１４、２１−ジヒドロキシ−７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサペンタエン酸（ＭａＲ３n-3 DPA）を得ることができる。注目すべきことに、１７−ＨＤＰＡと１４−ＨＤＰＡの両方のＳ異性体（１７−ＨｐＤＰＡ及び１４−ＨｐＤＰＡの還元生成物）が炎症を起こした組織における主要産物として同定されたため（補足図２）、これらの位置での立体化学は、新規ｎ−３ＤＰＡ誘導レゾルビン、プロテクチン及びマレシンの生合成において保持されている可能性が高い。注目すべきことに、ｎ−３ＤＰＡのレゾルビン、プロテクチン及びマレシンのＲ含有ジアステレオマーは、炎症消散における生物学的関連性のあるものである可能性があることが考えられる。というのは、これらは、それらの対応するＲ含有生成物よりも少ない割合であるにかかわらず、リポキシゲナーゼ反応により得られたからである（補足図２を参照）。
過剰な好中球活性化及び炎症部位への浸潤は、組織損傷及び炎症応答の伝播をもたらす可能性があるため、有害な場合がある4, 13。生体内に投与すると、ＲｖＤ１n-3 DPA、ＲｖＤ２n-3 DPA、ＲｖＤ５n-3 DPA、ＰＤ１n-3 DPA、ＭａＲ１n-3 DPA及びＭａＲ２n-3 DPAは、それぞれ、マウス腹膜炎において好中球浸潤を減少させた（図５）。また、これらのメディエーターは、ＩＬ−６及びＭＣＰ−１の滲出液レベルを前消散メディエーターＲｖＤ２に匹敵するレベル27にまで減少させる強力なサイトカイン対抗制御的作用を示した（図５）。また、これらの新規ｎ−３ＤＰＡイムノリソルベントは、ヒト好中球及び内皮細胞により強力な抗炎症作用を発揮し、白血球動員カスケードにおける中心的なステップを調節し、好中球走化及び内皮細胞への接着（図７）並び内皮細胞による接着分子ＩＣＡＭ−１の発現（補足図６）を減少させることが分かった。重要なことに、これらのメディエーターは、開始又は消散を加速する上で重要なプロセスであるマクロファージ食作用を増強することが分かった（図７）1, 4, 37。したがって、これらの新規ｎ−３ ＤＰＡ生成物のそれぞれについての作用は、イムノリソルベントを定義する重要な特徴、すなわち、それらのＤＨＡ消散メタボロームＳＰＭ対応物と共有する特性に一致する。
哺乳類には、多価不飽和脂肪酸に対してｎ−３又はｎ−６位に二重結合を挿入することができる酵素がないため、ｎ−３及びｎ−６必須脂肪酸、すなわち、α−リノレン酸（ＡＬＡ）及びリノール酸（９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸）の生成のための前駆体分子を、食物摂取により得る必要がある12。哺乳類組織において、ＡＬＡは、伸長及び不飽和化によってＥＰＡ及びＤＨＡに転化される。一方、リノール酸は、ヒトでは並行経路でアラキドン酸に転化され、その後ｎ−６ＤＰＡに転化される10, 12。このように、ｎ−３ＤＰＡとｎ−６ＤＰＡとは、それぞれ炭素２２及び５個の不飽和二重結合を共有するが、それらの構造は相違する。というのは、これらのものは、化学的に異なる前駆体から別々の生合成経路を介して生成され、それぞれ異なる生物物理学的特性を有するからである22。以前に、ｎ−６ＤＰＡから得られた酸素化生成物は、ｎ−３前消散メディエーター1並びに本願発明の新規ｎ−３ＤＰＡメディエーターと比較して低い効力を示すにもかかわらず、皮膚炎モデルにおいて好中球動員を低減させ38、マクロファージ食作用を増強し39、遅延型過敏症モデルにおいて耳介腫脹を減少させ38、そして腸炎症マウスモデルにおいて腸損傷から保護する39ことが見出された。これは、脂質メディエーターの立体化学において差異がわずかであってもその効力の劇的な変化をもたらし得るという知見と一致する34。
要するに、新規ｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の構造、それらの内因性供給源からの形成は、炎症消散中にこれらの新規メディエーターのそれぞれの産生をステージ化し、それらの抗炎症性を決定し、前解消及び組織保護特性を確立する。これらの作用は、特殊な前解消メディエーターの特徴であり37、これらの新規ｎ−３ＤＰＡ生成物をイムノリソルベントとして定義する。炎症における脂質メディエーターの役割及びそのタイムリーな消散を考慮すると1, 4, 37、ここで説明するｎ−３ＤＰＡメタボロームは、プロバイオティクス食品栄養補充に関連する有益な作用のいくつかを仲介することができる40。さらに、これらの新規ｎ−３イムノリソルベントは、ｎ−３ＤＰＡレベルが上昇した人々の代償機構としても機能し、また循環ＤＨＡレベルを低下させて、ＤＨＡ ＳＰＭ調節白血球仲介組織損傷及び急性炎症のタイムリーな消散の喪失を補うことができる。
材料及び方法
材料
ザイモサンＡ、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ロズウェルパーク記念研究所培地１６４０（ＲＰＭＩ１６４０）、ＤＰＢＳ及びＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７−１は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。ラット抗マウスＬｙ６Ｇ（クローン１Ａ８；ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）；ラット抗マウスＦ４／８０（クローン：ＢＭ８）；ＣＤ１１ｂ（クローン：Ｍａｃ−１）及びＣＤ４１（クローン：ｅＢｉｏＭＷＲｅｇ３０）は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入した。ヒト組換え顆粒球・単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びＬＣグレード溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社から購入した：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８（４．６ｍｍ×１００ｍｍ×１．８μｍ；４．６ｍｍ×５０ｍｍ×１．８μｍ）カラム；Ｃ１８ ＳＰＥカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社）；蛍光結合ザイモサンＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）；ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ定量及び重水素化内部基準（ｄ8−５Ｓ−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ｄ8−５Ｓ−ＨＥＴＥ）、ｄ4−ＬＴＢ４、ｄ5−リポキシンＡ4（ｄ5−ＬＸＡ4）、ｄ4−ＰＧＥ2、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２；ケイマンケミカルズ社）。
動物
本研究で使用した全ての動物は、６〜８週齢（体重２０〜２５ｇ）のオスのＦＶＢマウス（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ）であった。これらのマウスは、温度及び光制御された環境内で維持され、そして全脂肪酸のうち１．５％エイコサペンタエン酸、１．９％ＤＨＡを含む水及び食料（実験室標準げっ歯類飼料５００１（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ））へのアクセスは無制限であった。実験を、動物ケアのための動物ガイドラインに関するハーバードメディカルスクール常任委員会に従って実行した（プロトコル０２５７０）。
ｎ−３ＤＰＡ誘導メディエーターの調製
滲出液をマウスからザイモサン投与の１２時間後に得、そしてｎ−３ＤＰＡと共にＤＰＢＳ溶液中でインキュベートした（１μＭ、４５分、３７℃、ｐＨ７．４５）；インキュベーションを２容量氷冷メタノールを使用して停止し、以下のサンプル抽出及び脂質メディエーターメタボロリピドミクス節で説明するように生成物を抽出した。
１４Ｓ−ＨｐＤＰＡを、５．４Ｕ／ｍｌの単離１２−リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）（ブタ）（０．０５Ｍリン酸緩衝液、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４）と共にインキュベートしたｎ−３ＤＰＡ（〜１５０μＭ）から調製した。１４Ｓ−ＨｐＤＨＡを、Ｃ１８カラム及び０．５ｍｌ／分でメタノール／水（６０：２０、体積／体積）（これを２０分間にわたって９８：２体積／体積まで増大）からなる移動相を使用してＲＰ−ＨＰＬＣ（１１００シリーズ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）により単離した。ＮａＢＨ4で還元して、質量分析基準のために使用される１４Ｓ−ＨＤＰＡを得た。所定のインキュベーションにおいて、１４Ｓ−ＨｐＤＰＡをＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含有する）及び血清処理ザイモサン（ＳｔＺ、０．１ｍｇ／ｍｌ）中においてヒトマクロファージ（４０×１０6／ｍｌ）又は好中球（８０×１０6／ｍｌ）と共にインキュベートした；インキュベーションを４５分後に停止させ、生成物を抽出した。
１７Ｓ−ＨｐＤＰＡを、１００Ｕ／ｍｌの単離大豆−ＬＯＸと共にインキュベート（ホウ酸緩衝液、４℃、ｐＨ９．２）されたｎ−３ＤＰＡ（〜１５０μＭ）から調製した。１７Ｓ−ＨｐＤＨＡを、ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。ＮａＢＨ4を用いた還元により、質量分析基準のために使用される１７Ｓ−ＨＤＰＡが得られた。ジ及びトリ二酸素化生成物の生体合成を、１７Ｓ−ＨｐＤＰＡと共にインキュベートされた５−ＬＯＸ酵素（２００Ｕ／ｍｌ）を用いて行った。決定されたインキュベーションにおいて、１７Ｈｐ−ＤＰＡを、ＰＢＳ（カルシウム及びマグネシウムを含有する）中においてヒトマクロファージ（４０×１０6／ｍｌ）又は好中球（８０×１０6／ｍｌ）に添加し、次いで細胞をＳｔＺ（０．１ｍｇ／ｍｌ）と共にインキュベートし、インキュベーションを４５分後に停止し、生成物を抽出した。これらのものを、末梢血白血球又は炎症性滲出液から単離された他の新規化合物との生物学的及び物理的特性の直接比較のためにスケールアップした。
虚血再灌流傷害
マウスに、キシラジン（８０ｍｇ／ｋｇ）とケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）との混合物の腹腔内注射により麻酔をかけた。後肢虚血を、参考文献９示されるようにそれぞれの後肢上に配置されたゴムバンドからなる止血帯を使用して開始した。再灌流の開始１０分前に、ｎ−３ＤＰＡ生成物（上記のように得られた）又はレゾルビンＤ１（０．５ｎｇ）を静脈内注射によって投与し、そしてビヒクル単独と比較した。この再灌流期間（２時間）の終了時に、マウスを安楽死させ、そして血液を心臓穿刺により採取し、肺を採取し、液体窒素で凍結さ、そして−８０℃で保存し又は１０％（ｖ／ｖ）緩衝ホルマリン中で保存し、その後小児病院ボストン中核組織学施設によって組織学的検査のために処理した。凍結した肺を個々のマウスからホモジナイズし、遠心分離し、そして組織ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）レベルを、マウスＭＰＯ ＥＬＩＳＡを使用して決定した（Ｒ＆Ｄシステムズ社）。
虚血再灌流後にマウス全血における血小板白血球の凝集体を調査するために、血液を心臓穿刺により再灌流の２時間後に採取し、そして４℃で３０分間にわたってＰＥ結合ラット抗マウスＬｙ６Ｇ及びＦＩＴＣ結合ラット抗マウスＣＤ４１又は関連するアイソタイプコントロールと共にインキュベートした。赤血球を、氷冷赤血球細胞溶解緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して溶解させ、そして細胞をＢＤ Ｃａｎｔｏ ＩＩによる分析の前に１％ホルマリンで固定した。データを、ＦｌｏｗＪｏ（ＴｒｅｅＳｔａｒ社）を使用して分析した。
サンプル抽出及び脂質メディエーターメタボロリピドミクス
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のための全てのサンプルを、参考文献４１に示されたようにＳＰＥカラムで抽出した。抽出前に、重水素標識内部基準ｄ8−５Ｓ−ＨＥＴＥ、ｄ4−ＬＴＢ4、ｄ5ＬＸＡ4及びｄ4ＰＧＥ2の５００ｐｇを、サンプル回収の定量を容易にするために添加した。
ＬＣ−ＭＳ−ＭＳシステムＱＴｒａｐ５５００（ＡＢＳｃｉｅｘ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００バイナリーポンプ及びダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を備えていた。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（１００ｍｍ×４．６ｍｍ×１．８μｍ）を、６０：４０：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）から１００：０：０．０１までのメタノール／水／酢酸の勾配と共に０．４ｍｌ／分流速で使用した。様々なＬＭのレベルを監視し定量するために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を、それぞれの分子についてシグネチャーイオンフラグメントで開発した。同定を、少なくとも６種の診断イオンで公開された基準17を使用して実施した。検量線を、合成ＬＭ混合物（ｄ8−５Ｓ−ＨＥＴＥ、ｄ4ＬＴＢ4、ｄ5ＬＸＡ4、ｄ4ＰＧＥ2、ＲｖＤ１、ＲｖＤ２、ＲｖＤ５、プロテクチン（ＰＤ）１、マレシン（ＭａＲ１）、１７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（１７−ＨＤＨＡ）、１４−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（１４−ＨＤＨＡ）及び７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（７−ＨＤＨＡ）を使用して１、１０、１００、２７５ｐｇで得た。それぞれについての線形較正曲線を０．９８〜０．９９の範囲内においてｒ2値で得た。定量を、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）の変化のピーク面積及び各化合物についての線形較正曲線に基づいて実施した。構造的に関連するＤＨＡ誘導生成物についての検量線が利用できない場合には（１４，２１−ｄｉＨＤＰＡ、１３，１４−ｄｉＨＤＰＡ及び１６，１７−ｄｉＨＤＰＡ）、レベルを、同様の物理的特性を有する化合物を使用して監視した。
キラルリピドミック分析のために、キラルパックＡＤ−ＲＨカラム（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ×５μｍ）を無勾配メタノール／水／酢酸９５：５：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）と共に０．１５ｍｌ／分で使用した。等圧モノヒドロキシドコサペンタエン酸レベルを監視するために、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を、それぞれの分子についてのサインイオンフラグメントを使用して開発した。
ザイモサン腹膜炎
ザイモサン（０．１ｍｇ）を１ｍｌの滅菌生理食塩水で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。滲出液をザイモサン後０、４、１２及び２４時間目に採取した。腹腔滲出液中における白血球数及び微分計数を参考文献１６のように決定した。指定された実験では、マウスに、ビヒクル（０．１％エタノールを含む生理食塩水）又はｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の指示混合物をｉ．ｐ．腹腔ザイモサン投与（０．１ｍｇ）の５分前に１００ｎｇ／マウスで静脈内投与（ｉ．ｖ）した。４時間後に滲出液を回収し、そして血管外遊出好中球の数を、Ｔｕｒｋｓ溶液及び上記のようにフローサイトメトリーを使用して決定した。
好中球の単離及び走化性
末梢血好中球を、参考文献１７のように健康なボランティアから得た。簡単に説明すると、好中球を、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ１０７７−１に積層することによる密度分離に従って調製した。次いで、細胞を３００ｇで遠心分離し（３０分、４℃）、汚染赤血球を低張性溶解によって溶解させた。その後、これらのものを、０．１％のＢＳＡを含有するＤＰＢＳに１×１０6個の細胞／ｍｌで懸濁し、そしてビヒクル（ＤＰＢＳ中０．１％エタノール）、ＲｖＤ２（１ｎＭ）又はｎ−３ＤＰＡ誘導生成物の表示混合物（１ｎＭ）と共に３７℃で１５分間にわたりインキュベートした。次いで、２．５×１０4個の細胞を、ＣｈｅｍｏＴｘシステム（３μｍ孔径のフィルター）の上部チャンバーに添加し、そしてＩＬ８（１００ｎｇ／ｍｌ）に対する走化性を評価した（９０分、３７℃、５％ＣＯ2）。下部チャンバーに移動した細胞の数を、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ３マイクロプレートリーダー（米国カリフォルニア州サニーベールのモレキュラーデバイス社）により製造元の指示に従ってＡｌａｍａ Ｂｌｕｅを使用して測定した。
ヒト好中球・内皮細胞接着
ＨＵＶＥＣをＬｏｎｚａ社から購入し、そして４継代まで培養した。これらの細胞を、１％ゼラチンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）上に播種し、一晩インキュベートした。次いで、ＨＵＶＥＣを、０．１％ウシ胎児血清を含む培地中においてＴＮＦ−αと共にインキュベートした（１０ｎｇ／ｍｌ、４時間、３７℃）。ヒト末梢血の好中球を上記のように単離し、そして参考文献１７のようにＣＦＤＡで標識した。その後、これらのものをＤＰＢＳに懸濁させ、そしてビヒクル（０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物の表示混合物と共にインキュベートした（１ｎＭ、３７℃、ｐＨ７．４５）。１５分後に、ＰＭＮ（１×１０5）をＨＵＶＥＣに添加し、そして６０分間にわたってインキュベートした（３７℃）。次いで、プレートをＤＰＢＳで洗浄して非接着細胞を除去し、そして接着好中球数を、Ｓｐｅｃｔｒａ Ｍａｘ Ｍ３マイクロプレートリーダーを使用して評価した。
内皮細胞接着分子の発現
ＨＵＶＥＣを、１％ゼラチンコーティングした１２ウェルプレート上に播種し、一晩インキュベートした。次いで、細胞を、ビヒクル（ＤＰＢＳ中０．１％エタノール）又はｎ−３ＤＰＡ生成物の上記混合物と共に１５分間にわたってインキュベートした。次いで、ＨＵＶＥＣを４時間にわたってＴＮＦ−αと共にインキュベートした（１０ｎｇ／ｍｌ、３７℃）。これらのインキュベーションの終了時に、ＩＣＡＭ−１レベルを、染色プロトコルを使用した蛍光結合マウス抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（クローンＨＣＤ５４；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社）による染色後にフローサイトメトリーによって評価した17。
マクロファージ調製及び食作用
マクロファージを調製し、参考文献１６のように食作用を評価した。簡単に説明すると、細胞を、３７℃で１５分間にわたってビヒクル（ＤＰＢＳ中０．１％エタノール）、ＲｖＤ２（１ｎＭ）又は上記ｎ−３ＤＰＡ生成物（１ｎＭ）と共にインキュベートし、その後、ＦＩＴＣ標識ザイモサンを添加し、細胞を６０分間３７℃でインキュベートした。食作用を、Ｍ３ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーを使用して評価した。
統計
全ての結果は平均±ＳＥＭとして表される。群間の差を、スチューデントｔ検定（２つの群）又は一方向ＡＮＯＶＡ（複数の群）を使用し、その後ポストホックアドホックボンフェローニ検定を使用して比較した。統計的有意性の基準はｐ＜０．０５であった。
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本発明を、好ましい実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、形式的及び詳細に変更をなし得ることが分かるであろう。背景を含めて本明細書全体を通して引用される全ての参考文献は、その全体が本明細書で援用される。当業者であれば、単なる日常的な実験を使用して、本明細書に具体的に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの均等を認識し又は確認することができるであろう。このような均等は、特許請求の範囲に包含されるものとする。

Claims (5)

  1. 次式を有する化合物：
    （Ｉ）、
    （ＩＩＩ）、
    、
    （Ｖ）、又は
    （ＩＸａ）
    （式中、
    Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは水素原子であり；
    は二重結合であり；
    ＺはＣＯＯＨである。）
    又はその薬学的に許容できる塩。
  2. 前記化合物が次式：
    （Ｉａ）、
    （ＩＩＩａ）、
    （ＩＶａ）、
    （Ｖａ）、又は
    （ＩＸ）
    （式中、
    Ｐ1、Ｐ2及びＰ3のそれぞれは水素原子であり；
    は二重結合であり；
    ＺはＣＯＯＨである。）
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物がカルボン酸の薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 炎症、動脈の炎症、関節炎、乾癬、蕁麻疹、血管炎、喘息、眼炎症、肺の炎症、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚病、心血管疾患、好中球、白血球及び／又はサイトカインの動員、依存症、エイズ、アルコール関連障害、アレルギー、アルツハイマー病、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨疾患、乳癌、癌、心臓血管疾患、大腸癌、先天性欠損、変性神経障害、痴呆、糖尿病、内分泌障害、眼疾患、胃腸障害、遺伝学的疾患、泌尿生殖器障害、血液学的障害、肝胆道疾患、高血圧、感染症、白血病／リンパ腫、肺癌、代謝障害、神経疾患、神経筋疾患、肥満／摂食障害、寄生虫病、周産期障害、前立腺癌、精神障害、肺疾患、腎障害、リウマチ性疾患、口腔感染症、歯周病、脳損傷、外傷及び神経炎症の一つ以上を治療又は予防するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の１種以上を含む医薬組成物。
  5. キャリアをさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
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