JP6559092B2 - レソルビン:治療処置用のバイオテンプレート - Google Patents
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Description
本発明は、エイコサペンタエン酸(EPA)および/またはドコサヘキサエン酸(DHA)を使用する新規なシグナル伝達経路および生化学経路由来の以前には知られていない治療剤に関する。EPAおよびDHAは共に、脈管内皮反応および神経系(脳)における炎症および回復の生理学的現象を制御する、生物活性な新規内因性生成物の産生のための前駆体としての多価不飽和脂肪酸(PUFA)である。より具体的には、本発明は、「レソルビン(resolvin(resolvin)」と呼ばれるジヒドロキシもしくはトリヒドロキシの強力な生物活性生成物に関連し、これは、5リポキシゲナーゼ(例えば、シクロオキシゲナーゼ)と多価不飽和脂肪酸との生化学的相互作用に由来する。さらに、その生物学的特性を増強するレソルビンの治療的に安定なアナログは、白血球エントリーの炎症促進性増幅を阻害することによって、回復を促進するために使用され得ることが記載される。
多様な生理学的および病理学的シナリオにおけるエイコサノイドの役割は、細胞連絡におけるアラキドン酸のような脂肪酸前駆体の重要性、その構造的および貯蔵的割当ての明白な例を提供する(3〜5)。プロスタグランジン、ロイコトリエン(LT)、リポキシン(LX)およびシス−エポキシエイコサトリエン酸すなわちEET(4、6)を含む生物活性エイコサノイドの分類の中でも、対抗制御的なオータコイドが、これらのエイコサノイドの分類内に存在することがここで明らかである。シクロオキシゲナーゼ経路の、プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、重要な対抗レギュレーターである(7)。炎症において、5−リポキシゲナーゼのロイコトリエン生成物は、炎症促進性メディエーターであり(4、8)、リポキシゲナーゼ相互作用を介して生成されるリポキシンは、特定のロイコトリエン媒介性事象を対抗制御し得る(最近の総説については9を参照のこと)。炎症の間の、エイコサノイドの生合成における一時的かつ空間的な分離の出現は、「停止」または回復促進性シグナルとしてのリポキシンについての別個の機能的設定を明らかにする(10)。さらに、アスピリン(ASA)治療が、リポキシン系を略奪し、その15−エピマー化もしくはそのR含有アイソフォームの形成を惹起し得(ASAトリガLX)、これは、LX模倣物として機能し、回復促進性状態に高め(9、11、12)、ならびに、上皮ベースの抗微生物宿主防御におけるエンハンサーとして機能する(13)。
本発明は、1つの実施形態において、食物のω−3多価不飽和脂肪酸(PUFA)(例えば、エイコサペンタエン酸(EPA)またはドコサヘキサエン酸(DHA)、シクロオキシゲナーゼ−II(COX−2))と、鎮痛剤(例えば、アスピリン(ASA))との間の相互作用から生じる、単離された治療剤を記載する。驚くべきことに、以前には知られておらず、かつ、真価を認められていない化合物の注意深くかつ挑戦的な単離が、適切な環境下で成分を混合することによる滲出物から生じ、固有の構造的および生理学的特性を有するジヒドロキシおよびトリヒドロキシのEPAまたはDHAを提供する。したがって、本発明は、例えば、炎症を減少、予防または排除するEPAもしくはDHAの多くの新規かつ有用な治療用ジヒドロキシもしくはトリヒドロキシ誘導体を提供する。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで、Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CNである;
各Raは、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から別個に選択される適当な基である;
各Rcは、別個に、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5〜8員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるRa基または適当なRb基で置換され得る;
各nは、別個に、0〜3の整数である;
各Rdは、別個に、保護基またはRaである、
化合物。
(項目2)
P1およびP2が、水素原子であり、そしてZが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Zが、カルボン酸塩である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
前記塩が、アンモニウム塩である、項目3に記載の化合物。
(項目5)
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで、Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CNである;
各Raは、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から別個に選択される適当な基である;
各Rcは、別個に、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5〜8員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるRa基または適当なRb基で置換され得る;
各nは、別個に、0〜3の整数である;
各Rdは、別個に、保護基またはRaである、
化合物。
(項目6)
P1、P2およびP3が、それぞれ、水素原子であり、そしてZが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
Zが、カルボン酸塩である、項目5に記載の化合物。
(項目8)
前記塩が、アンモニウム塩である、項目7に記載の化合物。
(項目9)
次式を有する化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで、Xは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CNである;
各Raは、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から別個に選択される適当な基である;
各Rcは、別個に、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5〜8員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるRa基または適当なRb基で置換され得る;
各nは、別個に、0〜3の整数である;
各Rdは、別個に、保護基またはRaである、
化合物。
(項目10)
P1が、水素原子であり、Xが、酸素原子であり、そしてZが、カルボン酸またはカルボン酸エステルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
Zが、カルボン酸塩である、項目9に記載の化合物。
(項目12)
前記塩が、アンモニウム塩である、項目11に記載の化合物。
ここで、R1、R2およびR3は、もし存在するなら、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CNである;
各Raは、もし存在するなら、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、もし存在するなら、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から別個に選択される適当な基である;
各Rcは、もし存在するなら、別個に、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5〜8員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるRa基または適当なRb基で置換され得る;
各nは、別個に、0〜3の整数である;
各Rdは、別個に、保護基またはRaである;
特に、Zは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルである;
ここで、Xは、もし存在するなら、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、個々に、もし存在するなら、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Uは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである。
本発明は、新規の抗炎症剤を調製するための方法を提供し、そして新規の、内在性に生成される抗炎症性媒介物(消炎で生成される)の構造を開示する。本発明は、炎症中にインビボで生成される、いくつかの新しい分類の化合物の構造解明に基づく。この化合物は、「レソルビン」と称される。この化合物の構造解明、ならびに血管性白血球相互作用を介するマウス系におけるインビボでの炎症部位、およびアスピリンが与えられた脳における炎症部位でのそれらの生合成機構の構造解明が、本明細書全体に渡って提示される。新規の生化学経路、ならびに抗炎症性および/もしくは消炎誘発性(pro−resolving)に内在性媒介物として働く新規の化合物についての、この構造解明は、消炎を促進する抗炎症性を活性化する新規のアプローチの基礎を形成する。
構造解明から、これらの新規化合物は、新規の生化学経路を介して、マウスモデルでカバーされていない抗炎症性特性を有する内在性ω−3脂肪酸由来の媒介物へと物質を転換する「活性成分」である。これらの結果は、これらの化合物が、ヒトにおいてインビボで生成される場合、少なくとも一部において、魚食およびアスピリン治療の有益な作用の原因であるということを示した。
ASA、アスピリン
COX、シクロオキシゲナーゼ
EPA、エイコサペンタエン酸
DHA、ドコサヘキサエン酸
GC−MS、ガスクロマトグラフィー−質量分析法
4S−HDHA、4S−ヒドロキシ−5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸
17S−HDHA、17S−ヒドロキシ−4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ドコサヘキサエン酸
17R/S−HDHA、17R/S−ヒドロキシ−4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ドコサヘキサエン酸
17R−HDHA、17−ヒドロキシ−ドコサ−4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸
7S,17R−ジヒドロキシ−DHA、7S,17R−ジヒドロキシ−ドコサ−4Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸
4S,17R−ジヒドロキシ−DHA、4S−17R−ジヒドロキシ−ドコサ−5E,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸
7S,17R,22−トリヒドロキシ−DHA、7S,17R,22−トリヒドロキシ−ドコサ−4Z,8Z,10Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸
4S,11,17R−トリヒドロキシ−DHA、4S,11,17S−トリヒドロキシ−ドコサ−5E,7E,9Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸
LC−UV−MS−MS、液体クロマトグラフィー−UVダイオードアレイ検出器−タンデム質量分析法
LO、リポキシゲナーゼ
LT、ロイコトリエン
LX、リポキシン
PDA、光ダイオードアレイ検出器
PUFA、多価不飽和脂肪酸
「アルキル」とは、単独で、または他の置換基の一部として、親アルカン、アルケンまたはアルキンの単一炭素原子から1個の水素原子を除去することにより誘導された規定数の炭素原子(すなわち、C1〜C6とは、1個〜6個の炭素原子を意味する)を有する飽和または不飽和で直鎖または環状の一価炭化水素ラジカルを意味する。典型的なアルキル基には、メチル;エチル(例えば、エタニル、エテニル、エチニル);プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル、シクロプロパン−1−イル、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル、シクロプロパ−1−エン−1−イル;シクロプロパ−2−エン−1−イル、プロパ−1−イン−1−イル、プロパ−2−イン−1−イル等);ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1,3−ジエン−2−イル、シクロブタ−1−エン−1−イル、シクロブタ−1−エン−3−イル、シクロブタ−1,3−ジエン−1−イル、ブタ−1−イン−1−イル、ブタ−1−イン−3−イル、ブタ−3−イン−1−イル等)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定レベルの飽和を含むことを意図している場合、以下で定義する「アルカニル」、「アルケニル」および/または「アルキニル」との術語が使用される。好ましい実施態様では、これらのアルキル基は、(C1〜C6)アルキルである。
Ed.,1999,John Wiley & Sons,NY and Harrisonら,,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1−8,1971−1996,John Wiley & Sons,NYで見られる。代表的な窒素保護基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、第三級ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2−トリメチルシリル−エタンスルホニル(「TES」)、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基には、そのヒドロキシル基がアシル化(エステル化)またはアルキル化されたもの(例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルだけでなく、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えば、TMSまたはTIPPS基)、グリコールエーテル(例えば、エチレングリコールおよびプロピレングリコール誘導体)およびアリルエーテル)が挙げられるが、これらに限定されない。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(O)H、−C(NH)NRcRc、−C(S)H、−C(S)ORd、−C(S)NRcRc、−CNである;
各Raは、別個に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される;
各Rbは、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcからなる群から別個に選択される適当な基である;
各Rcは、別個に、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、5〜8員シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し、該シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールは、必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なる追加ヘテロ原子を含有し得、そして必要に応じて、1個またはそれ以上の同一または異なるRa基または適当なRb基で置換され得る;
各nは、別個に、0〜3の整数である;
各Rdは、別個に、保護基またはRaである;
特に、Zは、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルである。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1、R2およびR3は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1、R2およびR3は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1は、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子または水素原子である;
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1、R2およびR3は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Uは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、R1およびR2は、それぞれ個々に、置換または非置換の分枝または非分枝アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換の分枝または非分枝アルキルアリール基、ハロゲン原子、水素原子またはそれらの組合せである;
ここで、Uは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Xは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Xは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Xは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Qは、1個またはそれ以上の置換基を表わし、そして各Qは、別個に、水素原子、ハロゲン原子、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシまたはアミノカルボニル基である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Xは、置換または非置換メチレン、酸素原子、置換または非置換窒素原子、またはイオウ原子である;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Uは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
ここで、Uは、分枝または非分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシである;
ここで、Zは、上で定義したとおりであり、特に、カルボン酸、エステル、アミド、チオカーバメート、カーバメート、チオエステル、チオカルボキサミドまたはニトリルであり得る。
1085 NTポリオレフィン(Union Carbide))から、押出成形、射出成形または圧縮成形により形造ったダイアフラムも、適当である。
ザイモサンA、ヘマチン、NADPH、15−リポキシゲナーゼ、ASAおよび他のNSAISは、Sigma由来であった。ジャガイモ5−リポキシゲナーゼ(LO)、DHA、およびEPAは、Cayman Chemical Co.(Ann Arbor,MI)からであり;そしてMS同定およびフラグメントイオン参照に使用される他の合成標準、ヒドロキシ脂肪酸および中間体は、Cascade Biochem Ltd.(Reading,U.K.)から購入した。4S−ヒドロキシ−5E,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z−ドコサヘキサエン酸(4S−HDHA)、17S−ヒドロキシ−4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ドコサヘキサエン酸(17S−HDHA)、および19R/S−ヒドロキシ−4Z,7Z,10Z,13Z,15E,19Z−ドコサヘキサエン酸(17R/S−HDHAと示される)についての信頼できる標準は、Penn Bio−Organics(Bellefonte,PA)からであり、NMR分析は、それぞれの二重結合の構成を確立した。LC−MS−MS分析に使用されるさらなる物質は、参考文献(2,33)に報告される販売業者からであった。
ヒトPMNを、Ficoll勾配によって健常なボランティアの静脈血(提供の約2週間前の間、摂取する医薬を減少した;BWHプロトコル#88−02642)から新鮮に単離し、数を数えた。細胞を50×106細胞に分裂させ、Ca2+およびMg2+を有する1mlのDPBS、+/+と示し、インキュベーション(40分、37℃)を、ザイモサンA(100ng/ml、Sigma)とともに、17R/S−HDHA(Penn Bio−Organics)または17R−HDHAのいずれかで実行した。ヒト臍静脈(HUVEC)または微小血管(HMVEC;Cascade Biologics、Portland.OR)内皮細胞を、経内皮移動(34)のために培養し、そしてHMVEC単層を伴うインキュベーション(1、2、または3継代)を、ASAおよびDHAについて0.1%のゼラチンでコーティングしたポリカルボネート透過性支持体において播種した(約2×105細胞/cm2)。低酸素実験について、TNFαおよびIL−1β(ともに1mg/ml)で処理したHUVECのプレートを、低酸素のチャンバ(3時間、37℃)に配置し、そして酸素正常状態に戻した(21時間、37℃)。次に、ASA(500μM、30分)を添加し、続いて、DHA(約5μM)およびA23187(2μM;60分、37℃)を添加した。個々の脳全体を、インキュベーションの直前に、屠殺したマウスから迅速に単離し(各々半分/2ml)、冷DPBS+/+で洗浄し、そしてASA(45分、37℃、500μM)でインキュベートした。インキュベーションを、5mlの冷メタノールで停止させ、そして−20℃で分析のために保持した。
ヒト組換え体COX−2は、Sf9昆虫細胞(ATCC)において過剰発現された。ミクロソーム画分(約8μl)を、(36)のように、Tris(100mM、pH8.0)中に懸濁させた。ASAを、DHA(10μM)またはいくつかの実験では[1−14C]標識DHA(American Radiolabeled Chemicals,Inc.製)の添加の前に、COX−2とともにインキュベート(約2mM、37℃、30分)され、変換を、[1−14C]標識C20:4(ASAとともに)を使用して平行してモニターした(図2;テキストもまた参照のこと)。
Jose、CA)を使用して、(33)のようにLC−MS−MS分析のための重水素標識内部標準(15−HETEおよびC20;4)で抽出した。すべてのインタクトな細胞インキュベーションおよびインビボ浸出液を、2ml冷メタノールで停止させ、そして−80℃で>30分間、維持した。サンプルを、C18固層抽出を使用して、抽出し、そしてGC−MS(表2を参照のこと)(Hewlett−Packard)、薄層クロマトグラフィーまたはタンデム液体クロマトグラフィー−質量分光法(LC−MS−MS)を使用して、分析した。また、Chiralcel OB−Hカラム(4.6×250mm;J.T.Baker)を使用して、イソクラティック(isocratic)移動相(ヘキサン:イソプロパノール;97.5:2.5、vol:vol、0.6ml/分の流速)を使用して、モノヒドロキシ−PUFAのRアルコール構成およびSアルコール構成を決定した。単離、定量、および脂質由来の媒介物の構造決定のための詳細な手順は、最近、報告(36)され、本質的に、新規な生成物の解明のために報告されるように、本明細書で使用される。新規ドコサノイドの生物起源の合成を、単離された酵素(すなわち、ジャガイモ5−LO、rhCOX−2またはASA処理rhCOX−2および15−LO)を使用して実行し、各々、DHAまたは17R−HDHAのいずれかとタンデム逐次反応においてインキュベートし、単離ならびに物理的特性および生物学的特性の確認のためにスケールアップした量で新規化合物を作製した。
ヒトPMN経内皮移動を、(34、37)のように、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)およびアズール性顆粒マーカーをモニタリングすることによって定量した。炎症浸出液を、組換えマウスTNFα(100ng/嚢;R&D System)の6〜8週齢の雄性FVBマウスの背側空気嚢(10)への嚢内注射によって開始する。この雄性FVBマウスは、0.25%未満のアラキドン酸、1.49%EPAおよび1.86%DHAを含む実験室齧歯類食餌5001(Lab Diet,Purina Mills)、続いてASA(500μg)をTNFα注射の3.5時間後に、そしてTNFα注射の4時間後に300μgのDHA/嚢を給餌された。6時間(分解相内)において、嚢を洗浄(3ml生理食塩水)し、そして浸出細胞を数えた。17R−HDHA(下記参照のCOX−2で調製される)、5S,12,18R−HEPE、または15−エピ−LXA4アナログのいずれかの尾静脈注射でのTNFα刺激(100ng/嚢)PMN浸潤の阻害を、4時間、嚢洗浄して決定した。腹膜炎を、イソフルランで麻酔した、実験室齧歯類食餌5001(Purina Mills)を給餌した6〜8週齢のFVB雄性マウス(Charles River Laboratories)を使用して行い、試験される化合物(125μl)を静脈内で投与した。1ml中のザイモサンA(1mg/ml)を、約1〜1.5分後、腹膜に注射した。各試験化合物(100ng/インキュベーション、すなわち、エタノール中の17R−HDHA)またはビヒクル単独を、約5μkに懸濁し、そして滅菌生理食塩水120μl中に混合した。腹膜内注射の2時間後、Harvard Medical Area Standing Committee on Animalsプロトコル#02570に従って、マウスを安楽死させ、腹膜洗浄を、数えるために迅速に収集した。
ヒト神経膠腫細胞DBTRG−05MG細胞(ATCC)を、ATCCによって推奨されるように培養した。分析のために、10×106細胞/ウェルの6ウェルプレート(Falcon)を、特定の濃度の試験化合物(すなわち、17R−HDHA)またはビヒクル(0.04%エタノール)の存在下で、ヒト組換えTNFα(Gibco)の50ng/mlで16時間刺激した。細胞をDPBS+/+中で洗浄し、そして1mlのTrizol(Gibco)において収集した。RT−PCRについて、RNA精製およびRT−PCRを、(38)のように実行した。増幅に使用されたプライマーは、IL−1βについての5’GGAAGATGCTGGTTCCCTGC3’(配列番号1)および5’CAACACGCAGGACAGGTACA3’(配列番号2);GAPDHについての5’TCCACCACCGTGTTGCTGTAG3’(配列番号3)および5’GACCACAGTCCATGACATCACT3’(配列番号4)であった。これらのプライマーを用いて得られるPCR産物を、配列決定によって確認した。分析を、反応の線形範囲において、両方の遺伝子(すなわち、GAPDHおよびIL−1β)について実施した。結果をNIH Imageプログラム(http://rsb.info.nih.gov/nih−image)を使用して分析した。
17R含有HDHA産物の生体合成)
ジHDHA産物のスケールアップ合成のために、ヒト組換えシクロオキシゲナーゼ−2(COX)を、昆虫Sf9細胞において発現させ、そして単離されたミクロソーム画分を調製し、そしてTris Buffer(100mM、pH8.0)に懸濁させた。アスピリンを添加(2mM)(30分、RT)し、図2に示されるように、LC−MS−MS分析によって確認された大スケール調製の前に、DHA(10μM)からの17R HDHAを評価した(明細書を参照のこと)。次に、DHA(Sigma D−2534由来の100mg)を、EtOH中に懸濁させ、そして1%v/vでBorate緩衝液(0.1mM H3BO3、pH 8.5)に添加し、そして丸底フラスコ(窒素気流下で5〜10分)でボルテックスして、ミセル懸濁液(光学密度>650nm)を形成し、第1のものとアセチル化−COX−2(60分、RT)と反応させて、17R酸化を生成した(例示スキームAを参照のこと)。
17S生成物の調製を、スケールアップ反応のための、一連の15−リポキシゲナーゼ(ダイズリポキシゲナーゼ;Sigma)、続く、ジャガイモ5−リポキシゲナーゼ(Cayman Chemical)を使用して、スキームBに示される4S,17S−ジHDHAおよび7S,17S−ジHDHAを生成して、実行した。これらのリポキシゲナーゼの両方が、DHAの特定の位置で水素のアンタラフェイシャル(antarafacial)な引き抜きで、主にSの構成で分子状酸素を挿入する(本明細書を参考のこと)。これらの調製のために、DHA(100mg)を、10ml Borate緩衝液(0.1M、pH9.2)中で懸濁させ、丸底フラスコ(250ml容積)でボルテックスして、ミセルを形成し、そしてダイズ15−リポキシゲナーゼを、30〜40分間連続的に混合して、スピン回転を使用して氷水中、4℃でミセル懸濁液に添加して、DHAを17S−H(p)DHAに変換した。このヒドロペルオキシDHAを、フラスコに数粒のNaBH4を添加して還元して、対応する17Sヒドロキシ−DHAを生成した(スキームBを参照のこと)。次に、単離したジャガイモ5−リポキシゲナーゼを、4℃、pH9.0に維持したフラスコに、撹拌しながら添加し、4Sヒドロペルオキシ−および7Sヒドロペルオキシ−を17S−HDHAに挿入するように酸化し、続いて、NaBH4で還元する。この反応をLC−MSM−MS(上を参照)を使用してモニターし、2容積のMeOHで停止し、そして酸性エーテル抽出し、RP−HPLCを使用して、位置異性体を単離した。これらの17S含有生成物は、対応する17R生成物と、マウス炎症および物理的特性(すなわち、UV発色団)において類似の生物学を与える(表2を参照のこと)が、GC−MSにおいて異なる保持時間を示した。
(+/−)18−HEPEを、Cayman Chemical(カタログ番号32840CASレジストリー番号141110−17−0)から購入し、そしてスケールアップ反応のためにジャガイモ5−リポキシゲナーゼを使用して、記載される(上記を参照のこと)反応および手順によって新規なEPA由来の化合物(スキームCを参照のこと)を作製するために使用した。ラセミ体18+/−HEPE(EtOH中100μgのアリコート)を、0.1%EtOH中の丸底フラスコ(250ml)中のBorate緩衝液(pH9.2)中で、懸濁させ、5〜10分間ボルテックスしてミセルを形成し、そして4℃におき、上記のように氷水浴中で回転させた。5−リポキシゲナーゼを、単離した酵素のために2つの連続的なボーラス添加で25μlのアリコートで添加した。最初のボーラスは、LC−MS−MSによってモニターされるように、30〜40分後に生成される主要生成物(スキームCを参照のこと)としてNaBH4還元の後に5S,18R/S−ジHEPEの生成を導く反応を開始した。5−リポキシゲナーゼの混合物への第2のボーラス添加は、このpHおよび基質濃度で、ジャガイモ5−リポキシゲナーゼのLTAシンターゼ反応によって形成される5(6)−エポキシド中間体の生成を介して、5,12,18R/S−トリHEPAを上昇した。エポキシドは、結合したトリエン系の最後に生成するカルボニウムカチオンの少なくとも隠れた(hindered)炭素(炭素12)に付加する、水の存在下でのSN2型反応で開く(スキームC、以下を参照のこと)。この構造を、LC−MS−MSによって確認し、生物学的作用の評価のために、HPLCによって単離した。
(4,5−デヒドロ7S,17S−ジHDHAの合成)
4,5−デヒドロドコサヘキサエン酸(カタログ番号90312)を、Cayman Chemical(MI)から購入し、そしてスケールアップ生物分析のためのアナログを生成するためにさらなる精製無しで使用した。100μgアリコート懸濁液中の4,5デヒドロDHAを、ボルテックスしながら、25mlの丸底フラスコ中で0.1M Borate緩衝液(pH9.2)中で調製し、25ulアリコートの15−リポキシゲナーゼの添加の前にミセルの形成を導いた。17位でS構成で付加されるヒドロペルオキシ−のNaBH4での還元後、対応するアルコールをつぎに、ジャガイモ5−リポキシゲナーゼの付加、続く還元によって変換して、4,5−デヒドロ7S,17S−ジHDHAを得た(スキームDを参照のこと)。このスキームはまた、15−リポキシゲナーゼの代わりに、位置1の酵素でASA処理組換えCOX−2を使用することによって、対応する17Rを作製するために使用し得る。
以下の合成経路は、対象となるレソルビン類似物系統を調製する方法を例示する。これらの調製は、限定するものとは解釈されず、さらに伝統的な手段に沿ってこのような類似物を調製するのとは別の手段として役立ち、上記生体合成を補完するものと見なすべきである。単離方法には、もし必要なら、カラムクロマトグラフィー、HPLC、GC、結晶化および蒸留が挙げられる。性質決定は、UV、MS、MS/MS、GC/MS、NMRなどにより、達成できる。当業者は、本明細書中の教示に基づいて、これらの新規化合物を調製し、単離し、そして性質決定する種々の方法を理解できる。
(スキームI)
(滲出液分解段階のリピドミクス)
健常な個体における規則的な分解は、全身的宿主因子と局所的宿主因子との両方(栄養分、代謝状態(すなわち、糖尿病は、遅延された治癒に関連する)、および分解の持続時間の主要な決定因子のいくつかとしての循環状態が挙げられる)によって影響を受けることが、よく理解されている(39)。自発的な分解を受ける実験的な急性炎症性抗原投与(すなわち、滲出液の形成および分解のマウス空気嚢モデル)において、局所的な化学的媒介物の形成と作用との間に、一時的な解離が見出された(10)。ロイコトリエンおよびプロスタグランジンは、迅速に生成され、そしてそれらの炎症誘発媒介物質としての公知の作用と一致して、空気嚢滲出液への白血球の補充と共に現れる。リポキシン生合成は、マウスの空気嚢滲出液からのPMNの自発的な分解および損失と同時に起こり、機能的に異なる脂質媒介物質プロフィールが、炎症誘発媒介物質から抗炎症媒介物質(例えば、リポキシン)に切り替わることの証拠を提供する(10)。
炭素17におけるアルコール基のキラリティー(図1B)を、滲出液由来の17−HDHAと一致する生成物について、キラルHPLCカラムを使用して確立した。17位の炭素におけるアルコールは、優先的にR配置であることを示した(>95%;n=4)。このことは、この化合物が、インビボで形成される、酵素起源の、以前には未知であった全く新規な生成物であることを示す。例えば、17S−HDHAは、ラセミ体の約50:50の比のR/S混合物における、15−リポキシゲン化または自己酸化を介して、生成される(40、41を参照のこと)。従って、滲出液由来の17R−HDHAとしてのR配置のアルコール基(図1)の存在は、酵素起源の指標であった。COX−2の基質チャンネルは、COX−1より大きく(26)、このことは、アラキドン酸より大きい基質の可能性を示唆する。このことと一致して、DHAは、rhCOX−2によって、13−HDHAに形質転換された(図2;左側のパネル)。得られたMS−MSは、13位の酸素付加と一致し(すなわち、m/z193およびm/z221)、そしてCOX−2をアスピリンで処理して触媒部位におけるセリンをアセチル化した場合(1、26、42)、DHAは、17R−HDHAに酵素的に転換された(図2;右側のパネル)。m/z343[M−H]、325[M−H−H2O]、299[M−H−2H2O]281[M−H−H2O−CO2]、245および274におけるMS−MSおよび診断イオンは、17炭素アルコール基に一致し、そして参照物質を用いるキラルHPLCを使用するキラル分析(方法を参照のこと)は、アスピリンでアセチル化されたCOX−2によるDHAの転換が、優先的に(>98%)17R−HDHAを生じることを示した。COX−2の生成物は、炎症性滲出液(図1)においてインビボでアスピリン処理を用いて同定された優勢な17−ヒドロキシ含有DHA由来化合物の物理的特性と一致した。以前にDHAを転換しないことが示された(43)シクロオキシゲナーゼ−1とは異なり、表1および図2における組換えCOX−2を用いた結果は、この酵素のアスピリン処理が、優先的に17R−HDHAを生成することを示す。通常使用される他の非ステロイド蛍光炎症性薬物(すなわち、インドメタシン、アセトアミノフェン、またはCOX−2インヒビター(例えば、NS−398))は、認容可能な量の17R−HDHAを与えなかった。アスピリンでの処理は、17位での酸化対13位での酸化の間の、相互関係を与えた。これらのインキュベーションにおいてまた、インドメタシン、アセトアミノフェン、およびNS−398の各々は、DHAの酸化全体を減少させた[13−HDHAおよび17−HDHAに対して(表1を参照のこと)]が、ASAが17R−HDHAを生成する能力を共有しなかった。直接的な比較のために、C20:4の、ASAアセチル化COX−2による15R−HETEへの転換(67%±5%基質転換;n=3)を、DHAの17R−HDHAへの転換と並行してモニタリングした(52±3%;平均±標準偏差;n=3)。
脳において、COX−2は、構成性プールおよび誘導性プールにおいて存在する(28、44)。図3(AおよびB)における結果は、アスピリン処理された脳が、DHAの内因性供給源から生成された17R−HDHAを含んだことを示す。脳内での17R−HDHAの生成に関与する可能な細胞型を確認するために、ヒト小グリア細胞をTNFα(これは、COX−2の発現をアップレギュレートした)に曝露し、続いて、ASAおよびアゴニストイオノフォアA23187で処理した。ヒト小グリア細胞は、ASA依存性の様式で、17R−HDHAを生成した(図3C)。低酸素症もまた、COX−2を誘導することが公知であり(45)、そしてサイトカインIL−1βに曝露され(内皮細胞は、炎症性遺伝子座において、または虚血事象と共に遭遇され得るので(23))、アスピリンで処理された低酸素症内皮細胞は、17R−HDHAの供給源であった(図4)。
小グリア細胞は、宿主の防御および神経組織における炎症に関与するので、ヒト小グリア細胞を、COX−2生成物である13−HDHAおよび17R−HDHA(各々100nM)と一緒にインキュベートして、これらが炎症性媒介物質の生成に対する影響を有するか否かを決定した(図5Aの挿入図)。nMの濃度で、これらの新規シクロオキシゲナーゼ−2生成物は、17含有ジヒドロキシHDHA化合物およびトリヒドロキシHDHA化合物と同様に、TNFαによって誘導されるサイトカイン産生を、見かけのIC50約50pMで阻害する(図5A)。次に、HDHAを、これらがヒトPMNの経内皮移動を調節する能力について試験した。nMの範囲で、COX−2由来のモノヒドロキシDHA生成物のいずれも、内皮細胞単層を横切るPMNの移行に対する直接的な影響を有さなかった(図5B)。この知見は、EPA由来のエイコサノイド生成物とアラキドン酸由来のエイコサノイド生成物との両方を用いて得られた結果(これらは、PMN移行をインビトロで直接ダウンレギュレートする(2、3))と対照的である。直接的な比較の目的で、ASAで誘発されたEPA経路の生成物18R,5,12−トリHEPE(ANOVAによってp<0.01)(Ref.2を参照のこと)を用いた結果を、15−エピ−16−パラ(フルオロ)−フェノキシ−リポキシンA4(ANOVAによってp<0.01)(アスピリン処理によってアラキドン酸から生成される、アスピリンによって誘発される15R−リポキシンA4の安定なアナログ(10、37))を用いて得られた結果と比較した。
次に、PMNは、炎症の間、脈管細胞と相互作用するので(7)、白血球の寄与を、炎症性滲出液中に存在する新規ジヒドロキシ化合物およびトリヒドロキシ化合物の生成において評価した(図1A〜D)。この目的で、ヒトPMNを、ザイモサン、およびASAで処理されたCOX−2または内皮細胞によって生成された17R−HDHAに曝露した。食菌作用において係合したPMNは、17R−HDHAを、ジヒドロキシDHAとトリヒドロキシDHAとの両方に形質転換する(図6)。m/z359においてモニタリングされる場合に、主要な転換は、7S,17R−ジHDHAおよび10,17R−ジHDHAを含むジ酸素化生成物であり、より少量の4S,17R−ジHDHAが、主要なジヒドロキシ含有生成物として存在した(図6)。さらに、m/z375においてモニタリングされた、新規17R−トリヒドロキシ含有生成物(4S,11,17R−トリHDHAが挙げられる)、およびトリヒドロキシテトラエン(7,8,17R−トリHDHAを含む)のセットが存在した(表2を参照のこと)。ヒトPMNによって形成されるこれらの化合物は、インビボで生成される滲出液内で生成されたものと、両方のクロマトグラフィー挙動が一致し、そしてこれらの傑出したイオンが、これらのそれぞれの質量分析において存在した。図7に示される、ASAで処理されたマウスの滲出液からのLC−MSおよびオンラインUVダイオードアレイプロフィールは、トリエン発色団およびテトラエン発色団を保有する、両方のセットの17Rシリーズのジヒドロキシ含有生成物およびトリヒドロキシ生成物の、インビボでの生成を示す(表2を参照のこと)。これらのトリヒドロキシ−DHA生成物の供給源は、概略的に示されるように、7S,17R−ジHDHAまたは4S,17R−ジHDHAのいずれかの炭素22において、p450様反応を介するω−1ヒドロキシル化を含み(Ref.6および図8を参照のこと)、このことは、同様に、LTB4のω−酸化生成物である20−OH−LTB4の形成(2、3、6)のような、ロイコトリエンと同様の不活性化経路生成物を表す。
17R−HDHAは、インビトロで好中球移動を直接阻害しなかったが、17R−HDHAは、腹膜炎ならびに皮膚空気ポーチ(図5C)におけるインビボでのPMN滲出細胞数を調整した。また、17R−HDHAは、ジヒドロキシ含有化合物およびトリヒドロキシ含有化合物の両方と同様に、ザイモサン誘導腹膜炎の有力な阻害剤だった(すなわち、7S,17R−diHDHAおよび4S,11,17R−triHDHA)。ザイモサン誘導腹腔内に静脈内投与される場合、PMN漸増を阻害する能力に加えて、17RヒドロキシHDHA誘導ジヒドロキシ含有生成物およびトリヒドロキシ含有生成物は、静脈内投与される場合、ならびに局所に局所投与される場合、ロイコサイト漸増の空気ポーチへの有力な調節因子であることが分かった(図5C)。従って、本結果は、ヒトロイコサイトおよびマウスロイコサイトが、17R−HDHAを新規な一連の17R−ヒドロキシ含有ジHDHAおよびトリHDHAに変えることを示す;すなわち、ASA誘発された循環はDHAを利用し、一連の17Rのデコサノイドを産生する(図8)。
Claims (3)
- 7S,16,17R−トリヒドロキシ−ドコサ−4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z−ヘキサエン酸、または、
4S,5,17R−トリヒドロキシ−ドコサ−6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z−ヘキサエン酸である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および、薬学的に受容可能な担体を含む、医薬組成物。
- 炎症の処置または予防における使用のための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物あるいは請求項2に記載の組成物。
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