JP6545490B2 - １４−ヒドロキシ−ドコサヘキサエン酸化合物 - Google Patents

Description

本発明は、一般に、全て炭素鎖のＣ−１４でヒドロキシル基をそして炭素鎖のＣ−４、Ｃ−７もしくはＣ−１３位のいずれかで第二のヒドロキシル基を有するドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の新規ジヒドロキシアナログに関する。

多数のヒト疾患への制御されない炎症の寄与を考えると、急性炎症反応における内因性制御機序の同定は非常に興味深い（１）。プロスタグランジンおよびロイコトリエンのような典型的な脂質メディエーターは、炎症におけるそれらの重要な前炎症性の役割についてよく認められている（２）。近年、炎症の消散は、新規治療方法に有用であり得る局所メディエーターを含有するかなりの可能性を有する領域として浮上している（総説には３、４を参照）。自己消散する炎症性滲出液を調べるためにリピドミクス、プロテオミクスおよび細胞輸送を用いる不偏システム方法を使用することにより、急性炎症の停止は抗炎症性および消炎症性（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）の両方である新規の内因性脂質メディエーターを生成する活発な生合成プロセスを伴うことが明らかにされた（５〜８）。急性炎症の消散は、これまで理解されていたような受動的よりむしろ能動的プロセスであり（９）、レゾルビンおよびプロテクチンと呼ばれる新規の強力な対抗制御的メディエーターを生成することが現在明らかである（最近の総説には、参考文献４を参照）。レゾルビンおよびプロテクチンは、必須オメガ−３脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡ）から滲出液により生合成され、そしてこれらのファミリーの主要メンバーについて構造が確立されている（４）。オメガ−３脂肪酸の免疫調節作用ならびにヒト健康および疾患、例えば癌および神経炎症におけるそれらの役割は、広く認められている（１０〜１２）。オメガ−３脂肪酸は栄養補助食品および炎症性疾患を包含する多数の疾患における潜在的治療法として広く使用されているが、それらの機序（１つもしくは複数）および炎症との関連は興味深いままである。レゾルビンおよびプロテクチンは強力な多段階の抗炎症性および消炎症性作用を示し（１３）、そして消散の内因性メディエーターの新属のメンバーである（４）。例えば、レゾルビンＥ１はＥＰＡから生合成され、そして炎症細胞を制御するために特定の受容体と相互作用する（１４、１５）。また、より高い内因性レベルのオメガ−３を生産するｆａｔ−１トランスジェニックマウスは、減少した炎症状態ならびにより高いレベルのレゾルビンおよびプロテクチンを示し、それらは投与した場合に炎症を減少しそして消散を刺激する（１６〜１８）。レゾルビンおよびプロテクチンのＤＨＡとの主要生合成経路は、リポキシゲナーゼ機序により生成される１７Ｓ−ヒドロペルオキシドコサヘキサエン酸中間体を介して消散中に進む。アスピリン治療では、アセチル化シクロオキシゲナーゼ−２はレゾルビンおよびプロテクチンのアスピリン誘発性１７Ｒ−エピマーを生成し、ならびにそれらの形成を高める（６）。マウス１２／１５−ＬＯＸの遺伝的欠損もしくは過剰発現はレゾルビンおよびプロテクチンの生産を調節し、そして熱傷およびアテローム性動脈硬化症の程度の両方へのそれらの反応を改変する（１７、１８）。

従って、興味深い強力な生物学的メディエーターとしてこれまで認められていない新規の有用な物質のさらなる理解、探索もしくは／および同定の必要性が存在する。

ＰＭＮおよびＭΦとの強力な作用を有する急性炎症の消散において働いているメディエーターの新規経路の証拠が提供される。これらの新規メディエーター、造語（ｃｏｉｎｅｄ）マレシン（ｍａｒｅｓｉｎ）（炎症を消散させることにおけるマクロファージメディエーター（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｉｎ ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ））の同定は、ホメオスタシス、炎症−消散、創傷治癒および癌
と関連し得る新規経路により必須オメガ−３脂肪酸から生成されるオータコイドの証拠を提供する。

従って、本発明は、好中球およびマクロファージの両方との強力な二重抗炎症性および消炎症性作用を保有するＤＨＡアナログの新規１４Ｓ−シリーズにＤＨＡを転化する急性炎症の消散中に働いている新規メディエーターおよび経路の証拠を提供する。これらの新規１４Ｓ−シリーズＤＨＡアナログの同定は、臓器系におけるＤＨＡの既知の有益な作用ならびにヒトにおける炎症性疾患および癌を軽減する作用を関連付け得る必須オメガ−３脂肪酸から生成される局所メディエーターのさらなる証拠を提供する。

本発明は、驚くべきことに、全て炭素鎖のＣ−１４でヒドロキシル基をそして炭素鎖のＣ−４、Ｃ−７もしくはＣ−１４位のいずれかで第二のヒドロキシル基を有するドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のジヒドロキシアナログに関する新規化合物、組成物および使用の方法を提供する。これらの物質は生物起源由来であり、そして培地から単離される。

１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に保護基もしくは水素原子であり；

は二重結合であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、
−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^cＲ^cもしくは−ＣＮであり；
各Ｒ^aは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
各Ｒ^cは独立して保護基もしくはＲ^aであるか、あるいはまた、各Ｒ^cは、それが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同じもしくは異なる追加のヘテロ原子の１つもしくはそれ以上を含んでもよくそして場合により同じもしくは異なるＲ^aまたは適当なＲ^b基の１つもしくはそれ以上で置換されていてもよい５〜８員のシクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^bは＝Ｏ、−ＯＲ^d、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ₃、＝Ｓ、−ＳＲ^d、＝ＮＲ^d、＝ＮＯＲ^d、−ＮＲ^cＲ^c、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、＝Ｎ₂、−Ｎ₃、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^d、−Ｓ（
Ｏ）₂ＯＲ^d、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^a、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_nＮＲ^cＲ^cもしくは−［ＮＲ^aＣ（ＮＲ^a）］_nＮＲ^cＲ^cから独立して選択され；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；そして
各Ｒ^dは独立して保護基もしくはＲ^aである］
を含んでなる化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩のような新規のそして有用なＤＨＡアナログに関し、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない。ある種の態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

ＤＨＡアナログ（Ｉ）の興味深い特定の異性体は式：

を含んでなる（Ｉａ）である。

ＤＨＡアナログ（Ｉ）の興味深い別の異性体は、「二重二酸素化（ｄｏｕｂｌｅ ｄｉｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ）」生成物と呼ばれる、式：

を含んでなる（Ｉｂ）である。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）には全ての製薬学的に許容しうる塩、そのエステル、精製された／単離された形態、ならびにヒドロキシルの一方もしくは両方が本明細書に記載の通り保護基に転化される化合物が包含されることが理解されるべきである。

別の態様において、本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義したとおりである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。Ｒ₁は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択される。１つの態様において、Ｒ₁はメチル基である。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｄ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。Ｒ₂は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択される。１つの態様において、Ｒ₂はメチル基である。

１つに態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｅ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義したとおりである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。さらに別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログに関する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（ＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（ＩＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（Ｖ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃の各々は個々に保護基もしくは水素原子であり、そして

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

なおさらに別の態様において、本発明は式（Ｖ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

なおさらに別の態様において、本発明は式（Ｖａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₃はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｄ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｅ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｆ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂およびＲ₃はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｇ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は全てメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＶＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｒ₁はメチル基である
１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｒ₂はメチル基である。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。さらに別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d
であり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、Ｃ−１４アルコールは本願を通して記載される化合物についてＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は、製薬学的に許容しうる賦形剤と混合して、他の医薬品有効成分と共にもしくはそれなしに、本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。そのような製剤は、本発明の方法に従って投与することができる。

さらに別の態様において、本発明は哺乳類における炎症もしくは炎症性疾患を処置するかもしくは予防する方法に関する。該方法は、本発明の少なくとも１つの化合物もしくはその製薬学的組成物の予防的にもしくは治療的に有効な量を投与することを含む。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量を処置もしくは予防を必要とする個体に投与することにより炎症、癌、神経変性、記憶喪失、しわ、乾癬、ふけもしくは皮膚炎を処置するかもしくは予防するために用いることができる。

さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物のいずれかの有効量をそれを必要とする個体に投与することにより神経発生、胎児発達、ホメオスタシス、組織リモデリングもしくは創傷修復に用いることができる。

本発明のさらなる特徴および利点は、以下の詳細な記述および請求項からさらに明らかになる。

多数の態様が開示されるが、本発明のさらに他の態様は以下の詳細な記述から当業者に明らかになる。明らかであるように、本発明は、全て本発明の精神および範囲から逸脱せずに、様々な明らかな態様において変更が可能である。従って、詳細な記述は本来は実例としてそして限定としてではなく考えられるべきである。

自己消散する急性炎症性滲出液。図１Ａ．ザイモサンによって開始される腹膜炎の間のＰＭＮ（点線）蓄積、消散およびＨＤＨＡ形成の時間経過。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いる標的化リピドミクス用に滲出液を抽出した。ＭＲＭ結果を用いて同定されるヒドロキシドコサヘキサエン酸、１７−ＨＤＨＡ（破線）および１４Ｓ−ＨＤＨＡ（実線）は代表であり（ｎ＝３）、そしてＰＭＮ ｎ＝４。図１Ｂおよび１Ｃ．代表的な質量スペクトル１７−ＨＤＨＡ（パネルＢ）および１４Ｓ−ＨＤＨＡ（パネルＣ）、ｎ＝３。 マクロファージは新規生成物を生成する。図２Ａ．ＤＨＡもしくは１４Ｓ−ＨｐＤＨＡとインキュベーションしたマウス在住ＭΦ（５ ｘ １０⁶細胞／ｍｌ）：標的化ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づくメディエーターリピドミクス。７，１４−ジヒドロキシドコサヘキサエン酸（ＩＩ）およびそのトランス共役異性体（Ｉ）の選択イオンクロマトグラム（ｍ／ｚ ３５９／２５０）。選択イオンクロマトグラム（破線のオーバーレイ；ｍ／ｚ ３５９／２５０）は、二重二酸素化生成物７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡを示す。挿入図：単離された在住ＭΦのＦＡＣＳ。図２パネルＢ．脂質メディエーターリピドミクス。７，１４−ジヒドロキシドコサヘキサエン酸（ｍ／ｚ ３５９）および（パネルＣ）対応する異性体の質量スペクトル。診断イオンについては挿入図および本文を参照 ｎ＝３。 抗炎症性新規マクロファージ生成物。図３Ａ．マウス腹膜炎ＰＭＮの減少。単離されたＭΦのＣ１８抽出からのギ酸メチル画分（黒色）、ＲＰ−ＨＰＬＣで単離されたＭΦ生成物（２０ｎｇ／マウス）、ＰＤ１（２０ｎｇ／マウス）もしくはＲｖＥ１（２０ｎｇ／マウス）における活性。結果は、滲出液ＰＭＮ平均±ＳＥＭとして表される（ｎ＝３、＊、ザイモサン＋賦形剤と比較して、ｐ＜０．０５）。図３Ｂ．特異的なＰＭＮ対単球作用。マウスに二重二酸素化生成物（０．１ｎｇ／マウス）、ＭΦ単離物（０．１ｎｇ／マウス）もしくは賦形剤のみを注射し（パネルＡにおける通り）、続いてザイモサン（１ｍｇ）をｉ．ｐ注射して腹膜炎を誘発させた。２ｈ後に、白血球を数えた。黒色の棒、ＰＭＮ；斜線の棒、単核細胞。結果は平均±ＳＥＭである（ｎ＝３、＊、ザイモサン＋賦形剤と比較して、ｐ＜０．０５；†、ｐ＜０．０５、二重二酸素化対ＭΦ単離物）。図３Ｃ．腹膜炎の減少：用量反応。ＨＰＬＣ単離後に単離されるＭΦ生成物をｉ．ｐザイモサンの〜２分前にｉ．ｖ．注射した。結果は平均±ＳＥＭである（ｎ＝３、＊、ザイモサン＋賦形剤と比較して、ｐ＜０．０５）。図３Ｄ．ＭａＲ１は食作用を高める。ＭΦ（２４ウェルプレート、１０⁵細胞／ウェル）を示した濃度に１５分間、続いてＦＩＴＣ標識したザイモサンにさらした（３０分、３７℃）。結果は、賦形剤を上回る％増加として表した平均±ＳＥＭである（ｎ＝３、＊、賦形剤と比較してｐ＜０．０５；†、ｐ＜０．０５、二重二酸素化対ＭａＲ１）。実線のひし形、ＭａＲ１。実線の四角、二重二酸素化生成物７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ。挿入図、他のメディエーター［１ｎＭ］とＭａＲ１との比較。 ＭΦからのメトキシ捕捉生成物の同定。１０．２分でのｍ／ｚ ３７３生成物のＭＳ／ＭＳスペクトル。挿入図：ｍ／ｚ ３７３−２６３の抽出イオンクロマトグラムおよび推定構造。 マレシン１および関連生成物に提示される生合成スキーム。新規ジヒドロキシ含有メディエーターの立体化学および二重結合配置は暫定的な指定であり、そして生体合成、捕捉および標識化に基づいて起こり得る立体配置において示される。 Ｈ₂ ¹⁸ＯおよびＭΦインキュベーションで得られる新規生成物のＭＳ−ＭＳスペクトルを示す。 ＤＨＡおよびＭΦからの１３，１４−ジヒドロキシ隣接ジオールについて得られるＧＣ−ＭＳスペクトルである。この生成物誘導体はジアゾメタンおよびＢＳＴＦＡでの処理後に得られ、メチルエステル、ＯＴＭＳ誘導体を生成せしめた。 ジおよびトリヒドロキシアナログに適用可能であるアナログの１つのタイプを製造するための一般的合成スキームである。 末端フッ素化アナログを製造するための一般的合成スキームである。 メディエーターに基づくリピドミクスを用いて同定される新規１４−シリーズ化合物の構造、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ断片化を示す。^aＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ ｘ １．８μｍ）を備えたＡＢＩ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ３２００ Ｑｔｒａｐ線形イオントラップ四重極質量分析計に連結したＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣで行った。移動相はメタノール／水／酢酸（６０／４０／０．０１；ｖ／ｖ／ｖ）からなり、そして４００μｌ／分の流速で７．５分にわたって８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）までそして次の４．５分にわたって９５／５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）まで傾斜をつけた。流速は３分間２００μｌ／分まで減らし、次に４００μｌ／分まで戻し、そして移動相は次の６分にわたって１００／０／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）まで傾斜をつけ、その後で６０／４０／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）まで戻した。^bＧＣ−ＭＳ分析は、ＨＰ５９７３Ｎ質量検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ６８９０で行った。ＨＰ−５ＭＳカラム（３０ｍ ｘ ０．２５ｍｍ ｘ ０．２５μｍ）を以下の温度プログラムで用いた；１．０ｍｌ／分のヘリウム流速で初期温度は１５０℃、続いて２３０℃（８分）そして２８０℃（１０分）であった。トリメチルシリル誘導体は、ジアゾメタンでの処理に従って製造した。^cスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ ４６８２ ＵＶ−Ｖｉｓ分光計もしくはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＤＡＤを用いてメタノール中で記録した。＊示される立体化学は、暫定的な指定である。二重結合配置は、提示される生合成経路に基づいて起こり得る立体配置において示される。

［詳細な記述］
急性炎症およびその消散を制御する内因性の細胞および分子機序は、非常に興味深い。自己消散する炎症性滲出液およびリピドミクスを用いて、マクロファージによる必須脂肪酸ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からの強力な抗炎症性および消炎症性メディエーターの生合成に関する新規経路が同定された。マウス腹膜炎の消散中に、滲出液は内因性ＤＨＡから１７−ＨＤＨＡ、１７Ｓ−Ｄ−シリーズレゾルビンおよびプロテクチン生合成の既知のマーカー、ならびに１４Ｓ−ＨＤＨＡの両方を蓄積した。活性化マクロファージへのＤＨＡもしくは１４Ｓ−ヒドロペルオキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸（１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ）のいずれかの添加は、レゾルビンＥ１およびプロテクチンＤ１と同様の効能で強力な抗炎症性および消炎症性活性を保有する新規ジヒドロキシ含有生成物にこれらの基質を転化した。安定な同位体取り込み、中間体捕捉ならびに生成物の物理的および生物学的性質の特性化により、消散を高める、生物活性７，１４−ジヒドロキシ−ドコサ−４Ｚ，８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸、造語マレシン（炎症を消散することにおけるマクロファージメディエーター：ＭａＲ）を生成する、新規１４−リポキシゲナーゼ経路が明らかにされた。これらの結果は、マレシンおよびこの新規メタボロームが組織ホメオスタシス、炎症−消散、創傷治癒および宿主防御におけるＤＨＡおよびマクロファージの有益な作用のいくつかに関与することを提供する。

本明細書を通して使用する略語：
７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ（二重二酸素化）、７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
１４Ｓ−ＨＤＨＡ、１４Ｓ−ヒドロキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ、１４Ｓ−ヒドロペルオキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
１７Ｓ−ＨＤＨＡ、１７Ｓ−ヒドロキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
ＤＨＡ、ドコサヘキサエン酸
ＧＣ−ＭＳ、ガスクロマトグラフィー−質量分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析
ＬＯＸ、リポキシゲナーゼ
ＭａＲ、マレシン、炎症を消散させることにおけるマクロファージメディエーター
ＭΦ、マクロファージ
ＰＤ１、プロテクチンＤ１、１０Ｒ，１７Ｓ−ジヒドロキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
ＰＧＥ₂、プロスタグランジンＥ₂
ＰＭＮ、多形核好中球
Ｒｖ、レゾルビン
ＲｖＤ１、レゾルビンＤ１、７Ｓ，８Ｒ，１７Ｓトリヒドロキシドコサ−４Ｚ，９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｚ，１５Ｅ，１９Ｚ−ヘキサエン酸
ＲｖＥ１、レゾルビンＥ１、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシエイコサ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸

本明細書においてそして請求項において、「包含する」および「含んでなる」という用語は制約がない用語であり、そして「・・・が包含されるが、これらに限定されるものではない」を意味すると解釈されるべきである。これら用語には、「から本質的になる」および「からなる」というさらに限定的な用語が包含される。本明細書においてそして添付の請求項において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「
その」には、内容が他に明らかに指示しない限り複数の言及が包含されることに留意すべきである。同様に、「１つの（ａ）」（もしくは「１つの（ａｎ）」）、「１つもしくはそれ以上の」および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書において互換的に用いることができる。また、「含んでなる」、「包含する」、「を特徴とする」および「有する」という用語は互換的に使用できることにも留意すべきである。他に定義されない限り、本明細書において使用する全ての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に特に挙げる全ての公開および特許は、本発明に関連して使用され得る公開において報告される化学物質、装置、統計分析および方法論を記述することおよび開示することを包含する全ての目的のためにそれらの全部が引用することにより組み込まれる。本明細書において引用する全ての参考文献は、当該技術分野における技術のレベルを示すと考えられるべきである。本明細書におけるいずれも、本発明が先行発明によってそのような開示に先行する資格がないという承認と見なされない。

「本発明の化合物」は、本明細書に開示される一般式により包含されるジヒドロキシ、トリヒドロキシおよび／もしくはエポキシドＤＨＡアナログおよび化合物をさし、そしてその構造が本明細書に開示される式の範囲内の任意の特定の化合物が包含される。本発明の化合物は、それらの化学構造および／もしくは化学名のいずれかにより同定することができる。化学構造および化学名が不一致である場合、化学構造は化合物の同一性の決定要因である。本発明の化合物は１つもしくはそれ以上のキラル中心および／もしくは二重結合を含有する可能性があり、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体もしくはジアステレオマーのような立体異性体として存在し得る。従って、本明細書に示す化学構造には、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物を包含する例示化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体が包含される。鏡像異性体および立体異性体混合物は、当業者に周知である分離技術もしくはキラル合成技術を用いてそれらの成分鏡像異性体もしくは立体異性体に分割することができる。本発明の化合物にはまた、１つもしくはそれ以上の原子が自然界で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する同位体で標識された化合物も包含される。

本明細書を通して示される化合物は、エチレン部が不飽和の部位を含有する。炭素炭素二重結合が存在する場合、立体配置化学はシス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）のいずれかであることができる。一般に、これらの表現は関連するＤＨＡもしくはＥＰＡ化合物の立体配置化学に基づいて提示され、そして理論によって限定されるものでないが、同様の立体配置化学を有すると考えられる。

の使用は、シスおよびトランス異性体の両方が考えられるように本明細書および請求項を通してこれを示す。ある種の態様において、エチレン結合の立体配置は既知であり、そして特に記述される。

本発明の１つの態様において、本発明の化合物（１つもしくは複数）は当該技術分野において既知である技術により実質的に精製されそして／もしくは単離される。精製化合物の純度は一般に少なくとも約９０重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、そして最も好ましくは少なくとも約９９重量％である。

従って、「精製された」という用語は、本明細書において用いる場合、絶対的純度を必要とせず；むしろ、相対的用語として意図される。例えば、精製されたＤＨＡアナログは、対象ＤＨＡアナログが生物内のその自然環境におけるよりも高い濃度であるものであることができる。例えば、本発明のＤＨＡアナログは、調製物における該アナログ含量が調製物の全アナログ含量の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９８％もしくは９９％に相当する場合に精製されたと考えることができる。

「生物学的活性」およびその文脈上の同等物「活性」および「生物活性」は、化合物が任意の１つの生物学的試験アッセイにおいて統計的に有効な効果を誘発することを意味する。好ましくは、「活性」化合物を定義するための閾値は、１μＭ以下の濃度で未処置のコントロールから少なくとも２５％の偏差の再現性がありそして統計的に有効な効果である。

「生物学的試験アッセイ」は、特定の実験方法を意味する。生物学的試験アッセイの限定されない例には：１）精製された標的、細胞内画分、無傷細胞、または細胞もしくは組織抽出物への、直接的もしくは間接的のいずれかの、リガンド結合；２）精製された標的、細胞内画分、無傷細胞、細胞もしくは組織抽出物にさらすか、または任意の経路により無傷生物に投与した場合に増大した半減期を有する代謝防御；３）抗炎症作用の代理（例えば、改変されたサイトカイン生産および放出）を示すための当業者により認識される細胞および組織に基づく機能的反応の阻止、取り消しもしくは改善；ならびに４）炎症および炎症性疾患の動物モデルにおける症状および／もしくは疾患過程の阻止、取り消しもしくは改善が包含される。

「検出可能な標識」は、当該技術分野において既知である適切な検出手段によって化合物を追跡するか、たどるか、位置を特定するか、定量するか、固定するか、精製するかもしくは同定するために用いることができ任意の化学的もしくは生物学的モダリティーを意味する。検出可能な標識の限定されない例には、蛍光、リン光、発光、放射性もしくは生体特異的親和性捕捉標識が包含される。

「電気陰性基」は、その化学的相互作用において電子を失うよりむしろ獲得する傾向がある化学基である。電気陰性基の例には、−ＮＯ₂、アンモニウム塩、スルホニル基、カルボニル基、ハロゲン、エステル、カルボン酸、ニトリルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「インサイチュー」は、「インビボ」、「エクスビボ」および「インビトロ」という用語をこれらの用語が当業者により一般に認識されそして理解される通りさしそして包含する。さらに、「インサイチュー」という語句は、その供給源もしくは由来、その条件もしくは状態またはその位置もしくは場所でのその期間もしくは寿命を考慮せずに、見出されるかもしくは所定の位置における存在、細胞もしくは組織を同定するためにその最も広い内包的および外延的文脈において本明細書で用いられる。

「製薬学的に許容しうる」は、動物におけるそしてさらに特にヒトにおける使用のために連邦もしくは州政府の規制機関により認可されるかまたは米国薬局方もしくは他の一般に認められる薬局方に記載されることを意味する。

「製薬学的に許容しうる塩」は、製薬学的に許容できそして親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩をさす。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン塩、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン
酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成されるもののような塩基性プロトンが親化合物に存在する場合に形成される塩；または（２）酸性プロトンが親化合物に存在し、そして金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、プロピルアミノ、ジアザビシクロウンデカンなどのような有機塩基と配位するいずれかである場合に形成される塩が包含される。

「製薬学的に許容しうる賦形剤」は、本発明の化合物をそれと一緒に投与する希釈剤、添加剤、賦形剤もしくは担体をさす。

「製薬学的に許容しうる担体」という語句は、本明細書において用いる場合、本発明の化合物（１つもしくは複数）がその意図される機能を果たすことができるようにそれを患者内にもしくは患者に運ぶかもしくは輸送することに関与する、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは封入材料のような、製薬学的に許容しうる物質、組成物もしくは賦形剤を意味する。典型的に、そのような化合物は、体のある器官もしくは部分から体の別の器官もしくは部分に運ばれるかもしくは輸送される。各担体は、製剤の他の成分と適合しそして患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。製薬学的に許容しうる担体として働くことができる物質のいくつか例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；澱粉、例えばコーンスターチおよびジャガイモ澱粉；セルロースおよびそ誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸：発熱性物質除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および製薬学的製剤に用いられる他の無毒の適合物質が包含される。

「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するために体内での転化を必要とする薬剤分子の誘導体をさす。プロドラッグは、親薬剤に転化されるまで（必ずしもではないが）薬理学的に不活性であることが多い。ヒドロキシル含有薬剤は、例えば、スルホネート、エステルもしくはカーボネートプロドラッグに転化することができ、それらはインビボで加水分解されてヒドロキシル化合物を与えることができる。アミノ含有薬剤は、例えば、カルバメート、アミド、イミン、ホスホニル、ホスホリルもしくはスルフェニルプロドラッグに転化することができ、それらはインビボで加水分解されてアミノ化合物を与えることができる。カルボン酸薬剤は、エステル（シリルエステルおよびチオエステルを包含する）、アミドもしくはヒドラジドプロドラッグに転化することができ、それらはインビボで加水分解されてカルボン酸化合物を与えることができる。上記のもの以外の異なる官能基を含有する薬剤のプロドラッグは、当業者に周知である。

「プロ部分（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）」は、薬剤分子内の官能基をマスクするために用い
た場合に薬剤をプロドラッグに転化する保護基の形態をさす。典型的に、プロ部分はインビボで酵素的もしくは非酵素的手段により切断される結合（１つもしくは複数）を介して薬剤に結合される。

「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合に官能基の反応性をマスクするか、減らすかもしくは妨げる原子の集団をさす。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，（Ｗｉｌｅｙ， ２．ｓｕｐ．ｎｄ ｅｄ．１９９１）およびＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，”Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）に見出すことができる。代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが包含されるがこれらに限定されるものではない。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化されるか（例えば、メチルおよびエチルエステル、アセテートもしくはプロピオネート基またはグリコールエステル）、もしくはベンジルおよびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳもしくはＴＩＰＰＳ基）およびアリルエーテルのようなアルキル化されるいずれかであるものが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「患者」は、炎症、炎症反応、血管収縮および骨髄抑制により引き起こされるかもしくはそれらが一因となる症状もしくは疾患にかかりやすい生体を意味する。患者の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギおよびマウスが包含される。患者という用語にはさらに、例えばトランスジェニックマウスのようなトランスジェニック種が包含されるものとする。

「アルキル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる炭素原子の規定数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和したもしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状もしくは環状１価炭化水素基をさす。典型的なアルキル基には、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、エチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。特定レベルの飽和が意図される場合、以下に定義した通り、「アルカニル」、「アルケニル」および／もしくは「アルキニル」という命名を使用する。好ましい態様において、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。

「アルカニル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルカンの単一炭
素原子からの１個の水素原子の除去により得られる飽和した分枝鎖状、直鎖状もしくは環状アルキルをさす。典型的なアルカニル基には、メタニル；エタニル；プロパニル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなど；ブタニル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましい態様において、アルカニル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルカニルである。

「アルケニル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルケンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状もしくは環状アルキルをさす。該基は、二重結合（１つもしくは複数）に関してシスもしくはトランス立体配座のいずれかにおいて存在し得る。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル、例えばプロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イル；シクロプロプ−２−エン−１−イル；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましい態様において、アルケニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。

「アルキニル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルキンの単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる少なくとも１個の炭素‐炭素三重結合を有する不飽和の分枝鎖状、直鎖状もしくは環状アルキルをさす。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル、例えばプロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましい態様において、アルキニル基は（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルである。

「アルキルジイル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により、または親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる炭素原子の規定数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和したもしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状もしくは環状２価炭化水素基をさす。２個の１価基中心もしくは２価基中心の各価数は、同じもしくは異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルキルジイル基には、メタンジイル；エチルジイル、例えばエタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，１−ジイル、ブト−１−エン−１，２−ジイル、ブト−１−エン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−
プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブト−１−エン−１，２−ジイル、シクロブト−１−エン−１，３−ジイル、シクロブト−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。特定レベルの飽和が意図される場合、アルカニルジイル、アルケニルジイルおよび／もしくはアルキニルジイルという命名を使用する。２つの価数が同じ炭素原子上に存在することが特に意図される場合、「アルキリデン」という命名を使用する。好ましい態様において、アルキルジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルジイルである。また好ましいのは、基中心が末端炭素に存在する飽和した非環状アルカニルジイル基、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）など（また以下に定義した、アルキレノとも呼ばれる）である。

「アルクジイル（Ａｌｋｄｉｙｌ）」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２個の異なる炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により、または親アルカン、アルケンもしくはアルキンの単一炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる炭素原子の規定数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６は１〜６個の炭素原子を意味する）を有する飽和したもしくは不飽和の分枝鎖状、直鎖状もしくは環状２価炭化水素基をさす。２個の１価基中心もしくは２価基中心の各価数は、同じもしくは異なる原子と結合を形成することができる。典型的なアルクジイル基には、メタンジイル；エチルジイル、例えばエタン−１−１ジイル、エタン−１，２−ジイル、エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル；プロピルジイル、例えばプロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，１−ジイル、プロプ−１−エン−１，２−ジイル、プロプ−２−エン−１，２−ジイル、プロプ−１−エン−１，３−ジイル、シクロプロプ−１−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，２−ジイル、シクロプロプ−２−エン−１，１−ジイル−、プロプ−１−イン−１，３−ジイルなど；ブチルジイル、例えばブタン−１，１−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、２−メチル−プロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル；シクロブタン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，１−ジイル、ブト−１−エン−１，２−ジイル、ブト−１−エン−１，３−ジイル、ブト−１−エン−１，４−ジイル、２−メチル−プロプ−１−エン−１，１−ジイル、２−メタニリデン−プロパン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、シクロブト−１−エン−１，２−ジイル、シクロブト−１−エン−１，３−ジイル、シクロブト−２−エン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，２−ジイル、シクロブタ−１，３−ジエン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，３−ジイル、ブト−１−イン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジイン−１，４−ジイルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。特定レベルの飽和が意図される場合、アルカンジイル、アルケンジイルおよび／もしくはアルキンジイルという命名を使用する。好ましい態様において、アルクジイル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルクジイルである。また好ましいのは、基中心が末端炭素に存在する飽和した非環状アルカニルジイル基、例えばメタンジイル（メタノ）；エタン−１，２−ジイル（エタノ）；プロパン−１，３−ジイル（プロパノ）；ブタン−１，４−ジイル（ブタノ）など（また以下に定義した、アルキレンとも呼ばれる）である。

「アルキレノ」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、直鎖状親アルカン、アルケンもしくはアルキンの２個の末端炭素原子の各々からの１個の水素原子の除去により得られる２個の末端１価基中心を有する直鎖状の飽和したもしくは不飽和のアルキルジイル基をさす。特定のアルキレノにおける、存在する場合、二重結合もしくは三重結合のロカントは角括弧中に示される。典型的なアルキレノ基には、メタノ；エチレノ、例えばエタノ、エテノ、エチノ；プロピレノ、例えばプロパノ、プロプ［１］エノ、プロパ［１，２］ジエノ、プロプ［１］イノなど；ブチレノ、例えばブタノ、ブト［１］エノ、ブト［２］エノ、ブタ［１，３］ジエノ、ブト［１］イノ、ブト［２］イノ、ブタ［１，３］ジイノなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。特定レベルの飽和が意図される場合、アルカノ、アルケノおよび／もしくはアルキノという命名を使用する。好ましい態様において、アルキレノ基は（Ｃ１〜Ｃ６）もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレノである。また好ましいのは、直鎖状の飽和したアルカノ基、例えばメタノ、エタノ、プロパノ、ブタノなどである。

「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」、「ヘテロアルキルジイル」および「ヘテロアルキレノ」は、それらだけでもしくは別の置換基の一部として、炭素原子の１つもしくはそれ以上が同じもしくは異なるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で各々独立して置換される、それぞれ、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、アルキルジイルおよびアルキレノ基をさす。炭素原子を置換することができる典型的なヘテロ原子および／もしくはヘテロ原子基には、その組み合わせを包含する、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’ −、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’ −、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’などが包含されるがこれらに限定されるものではなく、ここで、各Ｒ’は独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。

「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それらだけでもしくは別の置換基の一部として、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」基の環状バージョンをさす。ヘテロアルキル基について、ヘテロ原子は、分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル；シクロブチル、例えばシクロブタニルおよびシクロブテニル；シクロペンチル、例えばシクロペンタニルおよびシクロペンンテニル；シクロヘキシル、例えばシクロヘキサニルおよびシクロヘキセニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。典型的なヘテロシクロアルキル基には、テトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルなど）、ピペリジニル（例えばピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イルなど）、モルホリニル（例えばモルホリン−３−イル、モルホリン−４−イルなど）、ピペラジニル（例えばピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イルなど）などが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「非環状ヘテロ原子架橋」は、主鎖原子がヘテロ原子および／もしくはヘテロ原子基だけである２価の架橋をさす。典型的な非環状ヘテロ原子架橋には、その組み合わせを包含する、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲ’ −、−ＰＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’ −、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−などが包含されるがこれらに限定されるものではなく、ここで、各Ｒ’は独立して水素もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。

「親芳香環系」は、共役π電子系を有する不飽和の環状もしくは多環式環系をさす。「親芳香環系」の定義内に特に包含されるのは、例えばフルオレン、インダン、インデン、フェナレン、テトラヒドロナフタレンなどのような、環の１つもしくはそれ以上が芳香族であり、そして環の１つもしくはそれ以上が飽和しているかもしくは不飽和である縮合環
系である。典型的な親芳香環系には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、インダセン、ｓ−インダゼン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、テトラヒドロナフタレン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、ならびにその様々なヒドロ異性体が包含されるがこれらに限定されるものではない。

「アリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親芳香環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる規定数の炭素原子（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１５は５〜１５個の炭素原子を意味する）を有する１価の芳香族炭化水素基をさす。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなど、ならびにその様々なヒドロ異性体が包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましい態様において、アリール基は（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールであり、（Ｃ５〜Ｃ１０）がさらにより好ましい。特に好ましいアリールは、シクロペンタジエニル、フェニルおよびナフチルである。

「アリールアリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、２個もしくはそれ以上の同一もしくは非同一親芳香環系が単結合により一緒に直接連結される環系の単一炭素原子からの１個の水素原子の除去により得られる１価炭化水素基をさし、ここで、そのような直接的環連結の数は関与する親芳香環系の数より１個少ない（ｏｎｅ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ）。典型的なアリールアリール基には、ビフェニル、トリフェニル、フェニル−ナフチル、ビナフチル、ビフェニル−ナフチルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。アリールアリール基における炭素原子の数が特定される場合、該数は各親芳香環を含んでなる炭素原子をさす。例えば、（Ｃ５〜Ｃ１５）アリールアリールは、各芳香環が５〜１５個の炭素を含んでなるアリールアリール基、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、フェニルナフチルなどである。好ましくは、アリールアリール基の各親芳香環系は独立して（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香族、より好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香族である。また好ましいのは、親芳香環系の全てが同一であるアリールアリール基、例えばビフェニル、トリフェニル、ビナフチル、トリナフチルなどである。

「ビアリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、単結合により直接一緒連結される２個の同一の親芳香族系を有するアリールアリール基をさす。典型的なビアリール基には、ビフェニル、ビナフチル、ビアントラシルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、芳香環系は（Ｃ５〜Ｃ１５）芳香環、より好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）芳香環である。特に好ましいビアリール基はビフェニルである。

「アリールアルキル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端のもしくはｓｐ³炭素原子に結合している水素原子の１つがアリール基で置換される非環状アルキル基をさす。典型的なアリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。特定のアルキル部分が意図される場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／もしくは
アリールアルキニルという命名を使用する。好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ２１）アリールアルキルであり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルもしくはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ６）であり、そしてアリール部分は（Ｃ５〜Ｃ１５）である。特に好ましい態様において、アリールアルキル基は（Ｃ６〜Ｃ１３）であり、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルもしくはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ３）であり、そしてアリール部分は（Ｃ５〜Ｃ１０）である。

「親複素芳香環系」は、１個もしくはそれ以の炭素原子が同じもしくは異なるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で各々独立して置換される親芳香環系をさす。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子もしくはヘテロ原子基には、Ｎ、ＮＨ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）₂、Ｓｉなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。「親複素芳香環系」の定義内に特に包含されるのは、例えば、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテンなどのような、環の１つもしくはそれ以上が芳香族でありそして環の１つもしくはそれ以上が飽和しているかもしくは不飽和である縮合環系である。また、「親複素芳香環系」の定義に包含されるのは、例えば、ベンゾピロンおよび１−メチル−１，２，３，４−テトラゾールのような、一般的な置換基を含む認められている環である。典型的な親複素芳香環系には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジン（ｂｅｎｚｏｘａｘｉｎｅ）、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。

「ヘテロアリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、親複素芳香環系の単一原子からの１個の水素原子の除去により得られる規定数の環原子（例えば、「５〜１４員の」は５〜１４個の環原子を意味する）を有する１価の複素芳香族基をさす。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾジオキサン、ベンゾジアキソール、ベンゾフラン、ベンゾピロン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサゾリン、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、ペナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど由来の基、ならびにその様々なヒドロ異性体が包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましい態様において、ヘテロアリール基は５〜１４員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールは特に好ましい。

「ヘテロアリール−ヘテロアリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、２つもしくはそれ以上の同一もしくは非同一親複素芳香環系が単結合により一緒に直接
連結される環系の単一原子からの１つの水素原子の除去により得られる１価の複素芳香族基をさし、ここで、そのような直接的環連結の数は関与する親複素芳香環系の数より１個少ない。典型的なヘテロアリール−ヘテロアリール基には、ビピリジル、トリピリジル、ピリジルプリニル、ビプリニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。原子の数が特定される場合、該数は各親複素芳香環系を含んでなる原子の数をさす。例えば、５〜１５員のヘテロアリール−ヘテロアリールは、各親複素芳香環系が５〜１５個の原子を含んでなるヘテロアリール−ヘテロアリール基、例えばビピリジル、トリプリジルなどである。好ましくは、各親複素芳香環系は独立して５〜１５員の複素芳香族、より好ましくは５〜１０員の複素芳香族である。また好ましいのは、親複素芳香環系の全てが同一であるヘテロアリール−ヘテロアリール基である。

「ビヘテロアリール」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、単結合により直接一緒に連結される２個の同一の親複素芳香環系を有するヘテロアリール−ヘテロアリール基をさす。典型的なビヘテロアリール基には、ビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが包含されるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、複素芳香環系は５〜１５員の複素芳香環、より好ましくは５〜１０員の複素芳香環である。

「ヘテロアリールアルキル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、炭素原子、典型的には末端のもしくはｓｐ³炭素原子に結合している水素原子の１つがヘテロアリール基で置換される非環状アルキル基をさす。特定のアルキル部分が意図される場合、ヘテロアリールアルカニル、ヘテロアリールアルケニルおよび／もしくはヘテロアリールアルキニルという命名を使用する。好ましい態様において、ヘテロアリールアルキル基は６〜２１員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、ヘテロアリールアルキルのアルカニル、アルケニルもしくはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてヘテロアリール部分は５〜１５員のヘテロアリールである。特に好ましい態様において、ヘテロアリールアルキルは６〜１３員のヘテロアリールアルキルであり、例えば、アルカニル、アルケニルもしくはアルキニル部分は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、そしてヘテロアリール部分は５〜１０員のヘテロアリールである。

「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、それらだけでもしくは別の置換基の一部として、他に記載されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをさす。

「ハロアルキル」は、それだけでもしくは別の置換基の一部として、水素原子の１つもしくはそれ以上がハロゲンで置換されるアルキル基をさす。従って、「ハロアルキル」という用語にはモノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキルなどペルハロアルキルまで包含されるものとする。例えば、「（Ｃ１〜Ｃ２）ハロアルキル」という表現には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどが包含される。

上記に定義した基には、さらなる周知の置換基を作り出すために当該技術分野において一般に用いられる接頭辞および／もしくは接尾辞を含むことができる。例として、「アルキルオキシ」もしくは「アルコキシ」は式−ＯＲ”の基をさし、「アルキルアミン」は式−ＮＨＲ”の基をさし、そして「ジアルキルアミン」は式−ＮＲ”Ｒ”の基をさし、ここで、各Ｒ”は独立してアルキルである。別の例として、「ハロアルコキシ」もしくは「ハロアルキルオキシ」は式−ＯＲ”’の基をさし、ここで、Ｒ”’はハロアルキルである。

本発明はまた、本明細書に記述されるＤＨＡアナログの１つもしくはそれ以上の投与により患者における動脈炎、関節炎、乾癬、蕁麻疹、血管炎、喘息、眼の炎症、肺炎症、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚病もしくは心臓血管疾患を処置する方法にも関する。
好中球、白血球および／もしくはサイトカインの動員のような炎症と関連する病状もしくは症状は炎症の一般的範囲内に包含され、そして例えば、依存症、エイズ、アルコール関連障害、アレルギー、アルツハイマー病、麻酔学、抗感染薬、抗炎症薬、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨疾患、乳癌、癌、心臓血管疾患、小児の健康、結腸癌、先天性欠損症、決定解析、神経変性疾患、認知症、皮膚科学、糖尿病、診断法、薬剤送達、創薬／スクリーニング、内分泌疾患、ＥＮＴ、疫学、眼疾患、胎児および母体医学、胃腸障害、遺伝子治療、遺伝子診断、遺伝学、泌尿生殖器疾患、老年医学、成長および発達、聴力、血液学的疾患、肝胆汁性疾患、高血圧、イメージング、免疫学、感染症、白血病／リンパ腫、肺癌、代謝障害、新生児学、神経学的障害、神経筋障害、核医学、肥満／摂食障害、整形学的、他の、寄生虫疾患、周産期障害、妊娠、予防医学、前立腺癌、精神障害、肺疾患、放射線医学、腎障害、生殖、リウマチ性疾患、卒中、外科的、移植、ワクチン、血管医学、創傷治癒、経口感染、歯周病、脳損傷、外傷およびニューロン炎症、ならびに女性の健康が包含される。

本発明の製薬学的組成物は、本発明のＤＨＡアナログの１つもしくはそれ以上の「治療的に有効な量」もしくは「予防的に有効な量」を含む。「治療的に有効な量」は、所望の治療結果、例えば、様々な病状もしくは症状と関連する作用の減少もしくは阻止を成し遂げるために、必要な投薬量でそして期間にわたって、有効な量をさす。ＤＨＡアナログの治療的に有効な量は、個体の病状、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の反応を引き出す治療化合物の能力のような因子に従って異なり得る。治療的に有効な量はまた、治療薬の任意の有毒なもしくは有害な効果を治療的に有益な効果が上回るものでもある。

「予防的に有効な量」は、所望の予防結果を得るために、必要な投薬量でそして期間にわたって、有効な量をさす。典型的には、予防用量は疾患の前にもしくはその初期段階で使用されるので、予防的に有効な量は治療的に有効な量より少ない。投薬計画は、最適な所望の反応（例えば、治療もしくは予防反応）を与えるように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができ、いくつかの分割用量を経時的に投与することができ、または治療状況の危急により示されるように用量を比例的に減らすかもしくは増やすことができる。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における非経口組成物を調合することが特に有益である。投与単位形態物は、本明細書において用いる場合、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された活性化合物の所定量を各単位が含有する：処置する哺乳類患者に単位投薬量として適した物理的に別個の単位をさす。本発明の投与単位形態物の仕様は、（ａ）ＤＨＡアナログの特有の性質および得られる特定の治療もしくは予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのそのような活性化合物を配合する当該技術分野における固有の限界によりそしてそれらに直接依存して決定される。

本発明のＤＨＡアナログの治療的にもしくは予防的に有効な量の典型的な限定されない範囲は０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。投薬量値は軽減する症状のタイプおよび重症度によって異なり得ることに留意すべきである。任意の特定の患者、特定の投薬計画は、個体の要求および組成物を投与するかもしくはその投与を指導する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、ならびに本明細書に記載の投薬量範囲は例となるだけでありそして請求組成物の範囲もしくは実施を限定するものではないことがさらに理解されるべきである。本発明の化合物をヒトおよび哺乳類に薬剤として投与する場合、それらはそれ自体もしくは製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて、例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分、すなわち、少なくとも１つのＤＨＡアナログを含有する製薬学的組成物として与えることができる。ある種の態様において、本発明の化合物は１つもしくはそれ以上の酸性官能基を含有する可能性があり、従って、製薬学的に許容しうる塩基と製薬学的に許容しうる塩
を形成することができる。「製薬学的に許容しうる塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ」という用語は、本明細書において用いる場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに患者の組織と接触した使用に適当であり、妥当な利益／危険比に相応し、そして本発明の化合物のそれらの目的用途に有効である、本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグをさす。「塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機および有機酸付加塩をさす。これらの塩は、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、あるいはその遊離塩基形態における精製された化合物を適当な有機もしくは無機酸と別個に反応させそしてそのようにして形成される塩を単離することにより製造することができる。これらには、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づく陽イオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが包含されるがこれらに限定されるものではない無毒のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを包含することができる（例えば、本明細書に引用することにより組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１ １９を参照）。

「製薬学的に許容しうるエステル」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒のエステル化生成物をさす。これらのエステルは、化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、またはその遊離酸形態における精製された化合物もしくはヒドロキシルを適当なエステル化剤と別個に反応させることにより製造することができる。カルボン酸は、触媒の存在下でアルコールでの処理によりエステルに転化することができる。該用語にはさらに、生理的条件下で溶媒和にすることができる低級炭化水素基、例えば、アルキルエステル、メチル、エチルおよびプロピルエステルが包含されるものとする。

湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味および香料、防腐剤および酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。

製薬学的に許容しうる酸化防止剤の例には：アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどのような油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート化剤が包含される。

本発明の製剤には、静脈内、経口、経鼻、局所、経皮、口腔、舌下、直腸、膣および／もしくは非経口投与に適当なものが包含される。製剤は、単位投与形態物において都合よく与えることができ、そして薬学の分野において周知である任意の方法により製造することができる。単位投与形態物を製造するために担体材料と合わせることができる有効成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の間である。

これらの製剤もしくは組成物を製造する方法には、本発明の化合物を担体および場合により１つもしくはそれ以上の付属成分と会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、本発明の化合物を液状担体もしくは微粉化固形担体または両方と均質にそして密接に会合させ、そして次に必要に応じて生成物を成形することにより製造される。

経口投与に適当な本発明の製剤は、各々有効成分として本発明の化合物の所定量を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味をつけた基剤、通常はショ糖およびアカシアもしくはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態において、または水性もしくは非水性の液体における液剤もしくは懸濁剤として、または水中油滴型もしくは油中水滴型液状乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリンのような不活性基剤、もしくはショ糖およびアカシアを用いる）として、そして／またはうがい薬などとしてであることができる。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤もしくはパスタ剤として投与することもできる。

経口投与用の本発明の固体投与形態物（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、有効成分は１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカルシウム、ならびに／または以下のもの：澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／もしくはケイ酸のような増量剤もしくはエキステンダー；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／もしくはアカシアのような結合剤；グリセロールのような保湿剤；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイトクレーのような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物のような潤滑剤；ならびに着色剤のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、製薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでなることもできる。同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトースもしくは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において充填剤として用いることもできる。

錠剤は、場合により１つまたはそれ以上の付属成分と共に、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、澱粉グリコール酸ナトリウムもしくは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤もしくは分散剤を用いて製造することができる。成形錠剤は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械において成形することにより製造することができる。

錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤のような本発明の製薬学的組成物の他の固形投与形態物は、場合により刻み目をつけるか、もしくは溶腸性コーティングおよび製薬調合分野において周知である他のコーティングのような、コーティングおよび殻を有して製造してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィールを与えるための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフェアを用いてその中の有効成分の持続的もしくは制御放出を与えるように調合することもできる。それらは、例えば、細菌を保持するフィルターを通した濾過により、もしくは使用直前に滅菌水もしくは何か他の滅菌した注入可能な媒質に溶解することができる滅菌固形組成物の形態において滅菌剤を導入することにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、場合により不透明剤を含有してもよく、そして有効成分（１つもしくは複数）のみを、もしくは優先的に、胃腸管のある部分において、場合により遅延して放出する組成物のものであることができる。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。有効成分はまた、必要に応じて、上記の賦形剤の１つもしくはそれ以上と共に、マイクロカプセル封入形態であることもできる。

本発明の組成物の経口投与のための液状投与形態物には、製薬学的に許容しうるエマルジョン、ミクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。有効成分に加えて、液状投与形態物は、例えば、水もしくは他の溶媒のような当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有することができる。

不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および保存剤のような添加剤を含むこともできる。

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントならびにその混合物のような沈殿防止剤を含有することができる。

直腸または膣投与用の本発明の製薬学的組成物の製剤は座薬として与えることができ、それは、本発明の１つもしくはそれ以上の化合物を例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチレートを含んでなる１つもしくはそれ以上の適当な刺激しない賦形剤もしくは担体と混合することにより製造することができ、そしてそれは室温では固体であるが、体温で液体であり、それ故、直腸または膣腔において融解し、そして活性化合物を放出する。

また、膣投与に適当な本発明の製剤には、当該技術分野において適切であることが既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、フォームまたはスプレー製剤も包含される。

本発明の化合物の局所もしくは経皮投与用の投与形態物には、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が包含される。活性化合物は、無菌条件下で製薬学的に許容しうる担体と、そして必要とされ得る任意の防腐剤、バッファーもしくは推進剤と混合することができる。

軟膏、パスタ剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、もしくはその混合物のような賦形剤を含有することができる。

散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、もしくはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性の未置換の炭化水素、例えばブタンおよびプロパンのような通常の推進剤を含有することができる。

経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御送達を与えるという付加された利点を有する。そのような投与形態物は、適切な媒質に化合物を溶解するかまたは分散させることにより製造することができる。また、皮膚を通した化合物の流入を増加するために吸収エンハンサーを用いることもできる。そのような流入の速度は、速度制御膜を与えるかまたはポリマーマトリックスもしくはゲルに活性化合物を分散させるいずれかにより制御するこ
とができる。

眼の製剤、眼の軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると考えられる。そのような液剤は、結膜炎の処置に有用である。

非経口投与に適当な本発明の製薬学的組成物は、１つもしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる滅菌した等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンと組み合わせた１つもしくはそれ以上の本発明の化合物、または使用直前に滅菌した注入可能な溶液もしくは分散液中に再構成することができる滅菌した粉末を含んでなり、これらは酸化防止剤、バッファー、静菌薬、意図するレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質または沈殿防止剤もしくは増粘剤を含有することができる。

本発明の製薬学的組成物において用いることができる適当な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような）およびその適当な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが包含される。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒度の維持により、そして界面活性剤の使用により保つことができる。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような添加剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことにより保証することができる。また、糖、塩化ナトリウムなどのような等張剤を組成物中に含むことが望ましい可能性もある。さらに、注入可能な製薬学的形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含むことによりもたらすことができる。

ある場合には、薬剤の作用を引き延ばすために、皮下もしくは筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質もしくは非晶質物質の液状懸濁液の使用により成し遂げることができる。その場合、薬剤の吸収の速度はその溶解の速度により決まり、それは今度は結晶サイズおよび結晶形態により決まり得る。あるいはまた、非経口的に投与する薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性賦形剤に溶解するかまたは懸濁することにより成し遂げられる。

注入可能な貯蔵形態（ｄｅｐｏｔ ｆｏｒｍ）は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生物分解性ポリマー中に本発明の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する薬剤の比率および用いる特定のポリマーの性質により、薬物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が包含される。注入可能なデポー製剤はまた、体の組織と適合するリポソームもしくはミクロエマルジョン中に薬剤を閉じ込めることによっても製造される。

本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または経直腸的に与えることができる。それらはもちろん各投与経路に適当な形態により与えられる。例えば、それらは錠剤もしくはカプセル剤形態において、注射、吸入、目薬、軟膏、座薬など、注射、注入もしくは吸入による投与；ローションもしくは軟膏による局所投与；および座薬による直腸投与により投与される。静脈注射投与が好ましい。

「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書において用いる場合、腸および局所投与以外の、通常は注射による投与の形態を意味し、そして限定せずに静脈内、筋肉内、動脈剤、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、
皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を包含する。

「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書において用いる場合、化合物、薬剤または他の物質が患者の系に入り、従って、代謝および他の同様のプロセスを受けるように、中枢神経系に直接以外のその投与、例えば皮下投与を意味する。

これらの化合物は、経口的、例えばスプレーによるような経鼻的、経直腸的、膣内、非経口的、槽内、そして口腔および舌下を包含する、散剤、軟膏もしくは滴薬によるような局所的を包含する任意の適当な投与経路により治療のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。

選択した投与の経路にかかわらず、適当な脱水形態において使用することができる本発明の化合物、および／もしくは本発明の製薬学的組成物は、当業者に既知である常法により製薬学的に許容しうる投与形態物に調合される。

本発明の製薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬レベルは、患者に有毒ではなく、特定の患者、組成物および投与の形態に対して所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得るように変えることができる。

選択した投薬レベルは、用いる本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用いる特定の化合物の排出速度、処置の期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬剤、化合物および／もしくは材料、処置する患者の年齢、性別、体重、症状、一般的な健康および以前の病歴、ならびに医療分野において周知である同様の因子を包含する様々な因子により決まる。

当該技術分野の通常の技量を有する医師もしくは獣医は、必要とされる製薬学的組成物の有効量を容易に決定しそして処方することができる。例えば、医師もしくは獣医は、所望の治療効果を得るために必要とされるものより低いレベルで製薬学的組成物において用いる本発明の化合物の用量を開始し、そして所望の効果が得られるまで投薬量を徐々に増やすことができる。

一般に、本発明の化合物の適当な毎日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の因子により決まる。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、示した鎮痛作用に用いる場合、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、そしてさらにより好ましくは約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日の間である。例えば、患者体重の２０ｇ当たり約０．０１μｇ〜２０μｇの間、約２０μｇ〜１００μｇの間、そして約１０μｇ〜２００μｇの間の本発明の化合物を投与する。

所望に応じて、活性化合物の有効毎日用量は、場合により、単位投与形態物において、一日を通して適切な間隔で別個に投与する２、３、４、５、６もしくはそれ以上のサブ用量として投与することができる。

本発明は、包装材料および包装材料内に含まれるＤＨＡアナログ製剤を含有する製品を特徴とする。この製剤は少なくとも１つのＤＨＡアナログ含有し、そして包装材料は、本明細書に記載の通りの１つもしくはそれ以上の症状を処置するためにそのような症状（１つもしくは複数）を処置するかもしくは防ぐために有効な量において、頻度で、そして期間にわたって該製剤を患者に投与することができることを示すラベルもしくは添付文書を
含有する。そのような症状は本明細書を通して挙げられ、そして引用することにより本明細書に組み込まれる。適当なＤＨＡアナログは、本明細書に記載される。

本発明は、驚くべきことに、全て炭素鎖のＣ−１４にヒドロキシル基および炭素鎖のＣ−４、Ｃ−７もしくはＣ−１４位のいずれかに第二のヒドロキシル基を有するジドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のジヒドロキシアナログに関する新規化合物、組成物および使用の方法を提供する。これらの物質は生体由来であり、そして培地から単離される。

１つの態様において、本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に保護基もしくは水素原子であり；

は二重結合であり；
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｓ）Ｈ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^cＲ^cもしくは−ＣＮであり；
各Ｒ^aは水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
各Ｒ^cは独立して保護基もしくはＲ^aであり、あるいはまた、各Ｒ^cは、それが結合している窒素原子と一緒になって、場合により同じもしくは異なる追加のヘテロ原子の１つもしくはそれ以上を含んでもよくそして場合により同じもしくは異なるＲ^aまたは適当なＲ^b基で置換されていてもよい５〜８員のシクロヘテロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^bは＝Ｏ、−ＯＲ^d、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルオキシ、−ＯＣＦ₃、＝Ｓ、−ＳＲ^d、＝ＮＲ^d、＝ＮＯＲ^d、−ＮＲ^cＲ^c、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ₂、＝Ｎ₂、−Ｎ₃、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^d、−Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＯＲ^d、−ＯＳ（Ｏ）₂ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^d、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^d、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ^a、−Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^d、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＲ^cＲ^c、−ＯＣ（ＮＲ^a）ＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＯＲ^d、−［ＮＨＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＲ^aＣ（Ｏ）］_nＮＲ^cＲ^c、−［ＮＨＣ（ＮＨ）］_nＮＲ^cＲ^cもしくは−［ＮＲ^aＣ（ＮＲ^a）］_nＮＲ^cＲ^cから独立して選択され；
各ｎは独立して０〜３の整数であり；そして
各Ｒ^dは独立して保護基もしくはＲ^aである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログもしくはその製薬学的に許容しうる塩に関し、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない。ある種の態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

ＤＨＡアナログ（Ｉ）の興味深い特定の異性体は式：

を含んでなる（Ｉａ）である。

ＤＨＡアナログ（Ｉ）の興味深い別の異性体は、「二重に酸素化」生成物とも呼ばれる、式：

を含んでなる（Ｉｂ）である。

化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）には、全ての製薬学的に許容しうる塩、そのエステル、精製された／単離された形態、ならびにヒドロキシルの一方もしくは両方が本明細書に記載の通りの保護基に転化される化合物が包含されることを理解すべきである。

別の態様において、本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。Ｒ₁は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択される。１つの態様において、Ｒ₁はメチル基である。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｄ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。Ｒ₂は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、シクロヘキシル、（Ｃ４〜Ｃ１１）シクロアルキルアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、フェニル、（Ｃ６〜Ｃ１６）アリールアルキル、ベンジル、２〜６員のヘテロアルキル、３〜８員のシクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、４〜１１員のシクロヘテロアルキルアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくは６〜１６員のヘテロアリールアルキルから選択される。１つの態様において、Ｒ₂はメチル基である。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（Ｉｅ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。さらに別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（ＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７
、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（ＩＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒｄ、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＩＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

さらに別の態様において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

別の態様において、本発明は式（Ｖ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃の各々は個々に保護基もしくは水素原子であり、そして

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りであり、ただし、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dである場合、ＺのＲ^dは水素ではない］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

なおさらに別の態様において、本発明は式（Ｖ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。

なおさらに別の態様において、本発明は式（Ｖａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₃はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｄ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのｄＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｅ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₁およびＲ₃はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｆ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、Ｒ₂およびＲ₃はメチル基である。

別の態様において、本発明は式（Ｖｇ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ1、Ｒ₂、Ｒ₃およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物を提供する。１つの態様において、Ｐ₁、Ｐ₂およびＰ₃は全て水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、７、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである、さらに別の態様において、Ｒ1、Ｒ₂およびＲ₃は全てメチル基である。

別の態様において、本発明は式（ＶＩ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^dおよびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる精製された化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである．さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩａ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｒ₁はメチル基である。１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩｂ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。１つの態様において、Ｒ₂はメチル基である。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、本発明は式（ＶＩｃ）：

［式中、Ｐ₁、Ｐ₂、

、Ｚ、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^d、Ｒ₁、Ｒ₂およびｎはこれまでに定義した通りである］
を含んでなる化合物のような新規のそして有用なＤＨＡアナログを提供する。

１つの態様において、Ｐ₁およびＰ₂は両方とも水素原子である。別の態様において、Ｒ₁およびＲ₂は両方ともメチル基である。さらに別の態様において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＺのＲ^dは水素原子である。別の態様において、４、１０、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものであるか、もしくは４、１６および１９位の二重結合は各々Ｚ立体配置のものである。さらに別の態様において、７ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。なおさらに別の態様において、１４ヒドロキシルはＳ立体配置を有する。

別の態様において、Ｃ−１４アルコールは本願を通して記載される化合物についてＳ立体配置を有する。

本明細書において記載される中間体もまた本発明の一部として包含され、そして同様に活性薬剤と考えることができると理解されるべきである。例えば、ケトン含有中間体、ならびに本明細書に記載の通りのアルキン中間体は、活性薬剤の範囲内である。

［結果および説明］
炎症滲出液を消散させる標的化リピドミクス．消散における特殊化した化学メディエーターの作用を考慮して（６，７）、内因性ＤＨＡの活性化および転化のバイオマーカーとして１７−ＨＤＨＡをモニターし、ならびに他の経路が働いているかどうかを検索するために標的化リピドミクスを用いた（図１参照）。腹膜炎のこの経過中に、ＰＭＮは迅速に侵入し、１２ｈ以内に最大に達した。この自己消散する系において（１９）、ＰＭＮは減少し、そして浸出液から失われ、このように消散を定義する（図１）。ＬＣ／ＭＳ−ＭＳに基づく解析を用いる不偏標的化メディエーターリピドミクスをこれらの滲出液で実施した。１７Ｓ−ＨＤＨＡ、レゾルビンおよびプロテクチン生合成のマーカー（６）に加えて、内因性ＤＨＡは１４Ｓ−ヒドロキシドコサヘキサエン酸（１４Ｓ−ＨＤＨＡ）に転化された。リポキシゲナーゼ（ＬＯＸ）阻害剤エスクレチンで得られる滲出液において生成物は同定されず（ｎ＝３）、そして両方とも１２／１５−ＬＯＸ−欠損マウスからの腹膜炎洗浄において実質的に減少した（ｎ＝２、ｄ＝４）。この系における１４Ｓ−ＨＤＨＡの出現は７２ｈの経過を通して１７−ＨＤＨＡを伴い、１４Ｓ−ＨＤＨＡが消散期内で蓄積したことを示す。

これらの２つのＬＯＸ生成物は、それらのそれぞれの質量スペクトルにおける特徴的な診断イオンにより同定された。図１Ｂは、時間経過において形成される１７−ＨＤＨＡの代表的なスペクトルを、そして１Ｃは１４Ｓ−ＨＤＨＡのスペクトルならびに同定のための診断イオンを示す。これらには、１４Ｓ−ＨＤＨＡに特異的なｍ／ｚ ２０５、１３８および２３３が含まれた。ｍ／ｚ ３４３［Ｍ−Ｈ］、ｍ／ｚ ３２５、２９９および２８１イオンは、１４−ヒドロキシ−および１７−ヒドロキシドコサヘキサエン酸の間で共有される（図１ＢおよびＣにおける挿入図を参照）。また、１４Ｓ−ＨＤＨＡおよび１７−ＨＤＨＡは両方とも、Ｃａ²⁺イオノフォアＡ₂₃₁₈₇（５．０μＭ、ｐＨ７．４５、ｎ＝４；代表的な値：１４Ｓ−ＨＤＨＡ、３２５ｐｇ／１０⁶細胞；１７−ＨＤＨＡ、４３９ｐｇ／１０⁶細胞）で活性化される単離されたマウスＭΦで内因性ＤＨＡからも生成された。これらの結果は、急性炎症およびその消散の時間経過中に内因性ＬＯＸ生成物の持続生産が２〜４ｈで初期急性期に存在し、それは７２ｈで１４Ｓ−ＨＤＨＡ＞１７−ＨＤＨＡの最高レベルで消散の間に蓄積したたことを示す。１４Ｓ−ＨＤＨＡは、新規ＤＨＡ（Ｃ２２：６）炭素１４−リポキシゲネーション経路の活性化を表すマーカーであり得ると決定された。多価不飽和脂肪酸のモノヒドロキシ生成物は、１７−ＨＤＨＡおよび１７−ＨｐＤＨＡ、レゾルビンおよびプロテクチンの前駆体の場合におけるように（６、２０、２１）、強力な生物活性分子をもたらす経路のバイオマーカーであるので、これはＤＨＡを介した生物活性メディエーターの生成をもたらし得る。また、５−ＨＥＴＥはロイコトリエンへのアラキドン酸転化のよく認められているマーカーである（２）。この目的のために、〜８５−９０％のＭΦおよび１０〜１５％の白血球を含有する在住腹腔ＭΦを単離し（図２Ａ、ＦＡＣＳ挿入図を参照）、そして１４Ｓ−ＨｐＤＨＡを生体合成によって製造し、これらの細胞とインキュベーションしてそれが新規生物活性生成物の前駆体であるかどうかを決定した。ＨＰＬＣで精製したＤＨＡとインキュベーションした１２−ＬＯＸから１４Ｓ−ＨｐＤＨＡを単離し（ｎ＝７）、そしてキラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより＞９８％Ｓ立体配置と決定された。１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ（１０μＭ）およびＤＨＡ（１０μＭ）は両方とも、ＩおよびＩＩと標識されるＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づくメディエーターリピドミクス（図２Ａ）によって同定される新規生成物に在住ＭΦにより転化された。各々、共役トリエン含有ＵＶ発色団、クロマトグラフィー挙動、およびＤＨＡ由来のＣ２２主鎖を有する７，１４−ジヒドロキシ含有生成物と一致する質量スペクトルを有した。両方とも本質的に同じ質量スペクトルであるが異なる保持時間与え、それらがおそらく異性体であることを示した（図２Ｂおよび２Ｃ）。断片指定および酸素化の位置の場所、例えばアルコール基の炭素位置をさらに同定しそして確かめるためにこれらを単離しそしてガスクロマトグラフィー−質量分析に供した。ＧＣ−ＭＳ分析はＬＣ／ＭＳ／ＭＳからの指定イオンを裏付け、そしてＤＨＡから生合成される７，１４−ジヒドロキシ含有生成物と一致した（図１０）。１４Ｓ−ＨｐＤＨＡとインキュベーションする単離されたヒトＭΦはまた新規の７，１４−ジヒドロキシ含有生成物を与え、そしてマウスＭΦからの化合物にマッチした（ｎ＝３）。

新規抗炎症性および消炎症性メディエーター．これらの決定と並行して、マウスＭΦから得られる物質を抽出およびＣ１８固相クロマトグラフィー後に潜在的生物活性について評価した。ＭΦ由来の物質は、他のω−３脂肪酸由来のメディエーターニューロプロテクチン／プロテクチンＤ１（２０）およびＲｖＥ１（５，６，１４）と直接比較した場合にザイモサンに誘発される腹膜炎へのＰＭＮ侵入を調節する顕著な抗炎症特性を示した（図３Ａ）。従って、これらの結果により、１４Ｓ−ヒドロペルオキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸とインキュベーションした細胞から得られる、ＭΦ単離物内で、この前駆体から強力な生物活性物質が生合成され、それはＰＭＮを調節し、それらの浸潤を妨げることが示唆された。これらの物質は、マウス当たり与えるナノグラム量だけで抗炎症作用を引き出したので、非常に強力であると思われる。

プロテクチンＤ１に関連する二重ジオキシゲネーション生成物ならびにエポキシドの炭素１７−ヒドロペルオキシド含有前駆体の両方を形成するＬＯＸの基質として働くＤＨＡの能力を考慮して（２０）、１４Ｓ−ＨｐＤＨＡもまた二重ジオキシゲネーションの基質であり得ると決定された。ＤＨＡと１２−ＬＯＸおよび５−ＬＯＸの連続作用により、７Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシドコサ−４Ｚ，８Ｅ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸が生成された（ｎ＝５；図２、点線のプロフィールおよび図１０）。この参照化合物（図２Ａにおける点線の曲線）はラベルＩおよびＩＩの下のＭΦ由来の生成物と共溶出しなかったので、おそらくこれはＭΦ単離物質の異性体である（図２および３）。マウス当たり０．１ｎｇ用量でのこの二重ジオキシゲネーション生成物はザイモサンに誘発される腹膜炎におけるＰＭＮ浸潤を減少したが、ＭΦ単離物質よりも効能が低いように思われた（図３Ｂ）。従って、図３における結果は、ザイモサンおよび１４Ｓ−ヒドロペルオキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸との在住ＭΦインキュベーションからＨＰＬＣ精製される新規７，１４−ジヒドロキシ含有生成物の強力な生物作用を明らか示す。

ピークＩおよびＩＩの下の物質（図２Ａ）を単離し、そして化合物ＩがＩＩの異性体であるかどうかを決定するためにさらなる実験を実施した。単離された化合物を異性化条件に供することにより（２２）、化合物ＩＩはベンチおよびワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）条件においてオールトランス含有共役トリエン（すなわち、８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ）異性体Ｉへの転化に感受性のシス二重結合含有トリエン構造を含有すると思われることが示された。¹⁸Ｏの取り込みおよびエポキシド捕捉（以下参照）を考慮して、異性体Ｉピークはまた炭素７でＲ／Ｓラセミ化合物も含有したと思われる。ＭΦからの７，１４−ジヒドロキシ含有生成物のさらなるＲＰ−ＨＰＬＣ精製をその作用を評価するために実施した。図３Ｃにおける結果は、０．２ｎｇ／マウス程度の低い用量で、新規化合物は炎症の部位へのＰＭＮの浸潤を強力に減らしたことを示す。

マクロファージにより高められた食作用．ＰＭＮ侵入を制限することに加えて、消炎症性メディーエーターの重要な特徴は、消散および微生物クリアランスを刺激するためにアポトーシスＰＭＮおよび／もしくはザイモサンのＭΦ取り込みを刺激する二重作用である（４，１３，２３）。次に、新規のＭΦ由来の化合物が食作用を高めるかどうかを決定し、そしてそれをＲｖＥ１、ＰＤ１およびエイコサノイド、ＰＧＥ₂と比較した（図３Ｄ、挿入図）。ＲｖＥ１およびＰＤ１は、１ｎＭ程度の低い濃度でＭΦ食作用の強力なエンハンサーである（１３）。直接比較では、二重ジオキシゲネーション生成物（７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ）は活性であるが、ＭΦから単離された新規生成物より効能が低かった。従って、その強力な作用および新規の構造を考慮して、ＭΦ生成物をマレシン１（ＭａＲ１）と表した。

マレシン生合成経路．図５は、マレシン経路の仮定スキームを例示する。ＤＨＡは、ＤＨＡおよび１２−ＬＯＸのインキュベーションにおいて示されるようにヒトにおいておそらく１２−ＬＯＸを介して、１４−ヒドロペルオキシドコサヘキサエン酸に転化され、続いて１４Ｓ−ＨＤＨＡへの還元により、そして／もしくは二重ジオキシゲネーション、例えば連続的な１２−ＬＯＸ−５−ＬＯＸによって、７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡを生成せしめる。１２／１５−ＬＯＸ欠損マウスにおいて、腹膜炎における１４Ｓ−ＨＤＨＡ生成は＞９５％減少した。重要な１４Ｓ−ヒドロペルオキシド中間体は、１３（１４）−エポキシド含有中間体に酵素的に転化され、それは次に６個の二重結合の３個以内で共役トリエンを作ることにより生物活性７，１４Ｓ−ジヒドロキシドコサヘキサエン酸にカルボニウム陽イオンを介して酵素的に加水分解される。Ｈ₂ ¹⁸Ｏを用いる酸素−１８同位体の取り込みからの結果により、炭素７位の酸素の＞７５％は、この７位アルコール基が二重リポキシゲネーション機序により生成される場合にそうであったように（２０を参照）、Ｈ₂Ｏ由来であり（図６を参照）そして分子の酸素からではないことが示された。並行して、
単離されたＭΦで過剰の酸性メタノールでのアルコール捕捉を実施し、それはＬＣ／ＭＳ／ＭＳ標的化プロファイリングを用いて同定されるメトキシ捕捉生成物７−メトキシ−１４−ヒドロキシドコサ−４Ｚ，８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸を与えた。そのＭＳ²スペクトルは、炭素−７位での酸補助攻撃およびメトキシの付加と一致するイオンを示し、１０．２分でｍ／ｚ ３７３のＭＳ²スペクトルを与えた（イオン指定については図４挿入図、および図５）。また、メトキシ付加は、ＭＳ²において本質的に同じイオンを与え得る炭素１３位で起こり得たことも可能である。メトキシ付加は共役カルボニウム陽イオンの最小立体障害末端であるので、それは炭素７であった可能性が高い。

マレシン経路および生合成スキームのさらなる裏付けを与えるために、単離されたマウスＭΦ（１５．５ ｘ １０⁶細胞／３ｍｌ、３７℃、３０分）をザイモサンと２１、２１、２２、２２および２２−炭素位で５個の重水素原子を含有する重水素標識ＤＨＡ−ｄ₅（１０μＭ）とインキュベーションした。ＭΦは、ｍ／ｚ ３４８、３３０、３０４、２８６および２０５でその質量スペクトルにおける診断イオン、ならびに７，１４Ｓ−ジヒドロキシ含有生成物のさらなる証拠を有して、ＤＨＡ−ｄ₅を１４Ｓ−ＨＤＨＡ−ｄ₅に転化した。ジヒドロキシ構造は前駆体からのｄ₅保有し、そしてｍ／ｚ ３６４、３４６、３２０および３０２のイオンで確かめられ、そしてヒドロキシ基の７および１４位はそれぞれｍ／ｚ ２５１、２２３および２５０、２２１により裏付けられた（示されない）。一緒に、これらの結果は、図５における強力な生物活性７，１４−ジヒドロキシドコサ−４Ｚ，８，１０，１２，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸ＭａＲ１に酵素的に転化される１４Ｓ−ヒドロペルオキシドコサ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１２Ｅ，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸（１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ）からのＭΦによる１３（１４）エポキシド中間体の生合成の裏付けを与えル。ＤＨＡ（Ｃ２２：６）は必須脂肪酸および脂肪酸のｎ−３ファミリーのメンバーであり、それらは海産油中に高レベルで存在する。それはデノボ生合成されず、従って栄養必需品である点において哺乳類系にとって必須である（１０、１１、２１）。本明細書における新規経路は、消散の間にＤＨＡが新規の強力な生物活性生成物に転化されるように提供される。この新規経路は、マウス腹膜炎からの滲出液の標的化メディエーターリピドミクスを用いて同定され、そしてマウスおよびヒトＭΦの両方で示された。並行した生物機能およびスペクトル分析により、新規構造はＤＨＡから生合成される７，１４−ジヒドロキシ含有生成物として裏付けられた。特性化された新規生成物の１つ、マレシン１は、ＰＭＮ浸潤を止めそしてＭΦ食作用を刺激する、強力なメディエーターであると判明した。マレシン１の異性体、７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡは効能が低く、インビトロおよびインビボで立体選択的作用を示した。これらの抗炎症性および消炎症性作用はインビトロおよびインビボの両方でナノグラム範囲において明らかであり、この新規メディエーター経路がカタバシスもしくは炎症状態からホメオスタシスへの組織の回復を調節することにおいて重要な役割を果たし得ることを示唆する（８、１３）。ＭΦから単離される新規化合物は、多機能メディエーターに最近同定されたもののように、単核細胞と比較してＰＭＮへの異なるそして別個の作用を示した。特に、消散を早めるために、内因性メディエーターのこの新規の属のメンバーは組織部位でさらなるＰＭＮ蓄積を制限する多段階作用を保有し、そしてＭΦ非炎症性食作用を高めることによりクリアランスを刺激する（４、２３）。このタイプの選択性は、前炎症反応を刺激する、例えばロイコトリエンからこれらの新規メディエーター間の空間的および時間的ならびに機能的分離を置く。

炭素１０および１７でアルコール基を保有するＥＰＡ由来のＲｖＥ１およびＤＨＡからのＰＤ１／ＮＰＤ１を比較する場合に（６、７、２０、２１）、ＭａＲ１は匹敵する効能のものであると判明した（図３）。対照的に、ＰＧＥ₂は食作用を高めず、アポトーシス細胞のＭΦ食作用を特に減らすＰＧＥ₂およびＰＧＤ₂と一致する結果である（２４）。Ｄ−シリーズおよびＥ−シリーズレゾルビンならびにＰＤ１は属の消炎症および抗炎症作用を共有するが、各メンバーは特定の受容体で作用し（４、１４）、従って、新規経路メディエーターの立体特異的作用を考慮して、それらはＲｖのものと別個のそれら独自の受容
体に作用すると思われる。新規化学メディエーターでのこれらの結果は、炎症の部位でアポトーシスおよび壊死細胞を取り除くＭΦの能力を高めそして該部位への新規ＰＭＮ侵入をダウンレギュレーションすることと一緒に微生物粒子封じ込めを高めることは、消散間隔を短くするだけでなく（８、１３）、炎症および感染を伴い得る好ましくない組織損傷障害および酸化的ストレスからも組織を保護できることを示唆する。

また、エポキシド中間体は非酵素的加水分解を受けて７Ｒ／Ｓ，１４Ｓ−ジヒドロキシ含有生成物（それはこのＬＣ系において共溶出するように思われる）および対応する隣接ジオール、すなわち、１３，１４−ジヒドロキシドコサヘキサエン酸（それは単離されそして同定された：図５、図１０および図７を参照）を与えることも決定された。提示される生合成順序はまた、¹⁸Ｏの取り込みおよびｄ₅−ＤＨＡからｄ₅−標識マレシン経路生成物への重水素（ｄ₅）−標識追跡からの結果によっても裏付けられる。合わせて、これらの結果は、ＤＨＡの１４−リポキシゲネーションおよびその後の酵素段階を介した強力な新規化学メディエーターの生合成のための単離された在住ＭΦにおける非常に効率の良い経路の証拠を与える（図５）。また、５−ＬＯＸおよび１２−ＬＯＸ相互作用の起こり得る生成物として、４，１４−ジ−ＨＤＨＡ（図１０）、ならびにＭΦにより生成されるＤＨＡからの他の新規生成物、１３（１４）−エポキシ−アルコール含有ドコサノイドおよび４Ｓ，１３，１４Ｓ−トリヒドロキシドコサ−５，７，９，１１，１６Ｚ，１９Ｚ−ヘキサエン酸が同定された。

アラキドネード１２−ＬＯＸを介した１４Ｓ−ＨＤＨＡは、魚のえらにおいて（２５）そしてヒト血小板（２６）、神経系（２７）ならびに多数の他の哺乳類および無脊椎動物の海洋生物（２８）において最初に同定された。従って、１４−ＨＤＨＡは多数の系において同定されたが、それは新規生物活性メディエーターへのＤＨＡ転化のマーカーとして働き得ることはまだ決定されていなかった。ＭΦおよび他のヒト細胞は顕著な１２−ＬＯＸおよび１５−ＬＯＸを保有し（２、１０、１８）、そして１４Ｓ−ＨＤＨＡは１２／１５−ＬＯＸ欠損マウスにおいて本質的に存在しないので、１２−ＬＯＸでの細胞による１４Ｓ−ＨＤＨＡ生成に加えて、ヒト１５−ＬＯＸもまたこの１４−ＬＯＸ経路に寄与し得ることに留意すべきである。脂質メディエーターの経細胞生合成における血小板１２−ＬＯＸの重要性を考慮して（４）、細胞−細胞相互作用もまたマレシンおよび関連生成物の生合成に寄与し得ると思われる。

海洋ｎ−３脂肪酸栄養補助食品は治療作用を有すると考えられるので動物およびヒトにおいて広く使用されているが、炎症性疾患を処置することおよび癌のリスクを下げることにおけるそれらの作用を裏付ける臨床試験からの証拠を納得させることは批判がないわけではない（２９〜３１）。臨床研究におけるそれらの作用の変動のあり得る原因は、ａ）使用する非常に高い用量（ミリグラム〜グラム用量）、ｂ）ω−３脂肪酸利用の適切なバイオマーカーの欠如およびｃ）ピコ−〜ナノグラム範囲で誘発される特定のメディエーター機能である。従って、本明細書に記載される新規経路および生物活性マレシンは、レゾルビン、プロテクチンおよび関連する機能性メタボロームと一緒に、健康および疾患における必須ω−３脂肪酸の影響を示す新規手段を提供し、ならびに新規治療方法を与え得る。

材料および方法
ＤＨＡ、１２−ＬＯＸ（ブタ）、５−ＬＯＸ（ヒト）、１７−ＨＤＨＡ−ｄ₅およびＰＧＥ₂−ｄ₄は、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）から購入した。ザイモサンＡは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からであった。固相抽出材料、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ溶媒および試薬は購入した（３２）。合成ＲｖＥ１およびＰＤ１は、ＮＩＨ Ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｐ５０−ＤＥ０１６１９１からの公開されたマッチング基準（３２）に（Ｃ．Ｎ．
Ｓ．；Ｎｉｃｏｓ Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ，ＵＳＣに）従って全有機合成により製造した。

１４Ｓ−ＨｐＤＨＡはＤＨＡ（〜１５０μＭ）から製造し、そして５．４Ｕ／ｍｌの単離された１２−ＬＯＸ（ブタ）（０．０５Ｍリン酸バッファー、０．０２％ Ｔｗｅｅｎ
２０、ｐＨ７．４）とインキュベーションした。１４Ｓ−ＨｐＤＨＡは、Ｃ１８カラム（Ｂｅｃｋｍａｎ ２５０ｍｍ ｘ １０ｍｍ ｘ ５μｍ）および４ｍｌ／分で２０分間メタノール／水（８０／２０；ｖ／ｖ）からなる移動相を用いてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ）によって単離し、そして＞９８％の（Ｓ）立体配置であった。ＮａＢＨ₄での還元により質量分析基準に使用する１４Ｓ−ＨＤＨＡを生成せしめた。二重ジオキシゲネーション生成物（７Ｓ，１４Ｓ−ジＨＤＨＡ）の生体合成は、１４Ｓ−ＨＤＨＡとインキュベーションした５−ＬＯＸ酵素で行った。７Ｓ，１４Ｓ−ジ−ＨＤＨＡは、ＭΦから単離される他の新規化合物との生物学的および物理的性質の直接比較のためにスケールアップした。

マクロファージインキュベーション．
在住腹腔ＭΦは、全脂肪酸のＥＰＡ １．５％およびＤＨＡ １．９％を含有する齧歯動物の餌５００１（Ｌａｂ Ｄｉｅｔ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）への無制限のアクセスを有するナイーブマウス（２０〜２５ｇ、６〜８週齢のＦＶＢマウス；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）からの洗浄により集めた（１９）。全ての動物研究は、Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｔａｎｄｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｐｒｏｔｏｃｏｌ Ｎｕｍｂｅｒ ０２５７０）により提供される指針に従って承認されそして行われた。遠心分離（２０００ｒｐｍ）およびＤＰＢＳ^+/+の添加後に、ＭΦ（１５．５ ｘ １０⁶細胞／３ｍｌ）をザイモサンＡおよび１０μＭのＤＨＡもしくは１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ（ｐＨ７．４５、３７℃３０分間）とインキュベーションした。¹⁸Ｏの取り込みを評価するために、０．４５ｍｌのＨ₂ ¹⁸Ｏ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ）を５０μｌの１０ＸＤＰＢＳ^+/+に加え、混合し、そして１ＮのＨＣｌで〜ｐＨ７．３に調整した。単離された腹腔ＭΦ（５ｘ１０⁶細胞）をＨ₂ ¹⁸Ｏ含有バッファーに懸濁した。液体窒素における急速凍結融解後に、精製された１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ（５μＭ）をＡ₂₃₁₈₇（２．５μＭ）と３７℃、３０分間加えた。アルコール捕捉のために、単離されたＭΦ（５．０(１０⁶細胞／１００μｌ）を１４Ｓ−ＨｐＤＨＡ（１００μＭ）およびＡ₂₃₁₈₇（５μＭ）とインキュベーションし（３７℃、５分）、そしてインキュベーションを１０Ｘ ｖｏｌの冷えたメタノールで止め、見かけのｐＨを〜ｐＨ３に調整した（２０）。全ての他のインキュベーションは２ｖｏｌの冷えたメタノールで止め、そして抽出前に−８０℃で保持した。

メディエーターリピドミクス：生成物単離および抽出．
重水素化内部基準（１７−ＨＤＨＡ−ｄ₅、ＰＧＥ₂−ｄ₄；〜３ｎｇ）をタンパク質沈殿＞３０分後に各インキュベーションに加えた。サンプルを抽出し（３２）、そしてギ酸メチル画分をＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づくメディエーターリピドミクス用に採取した。ＵＶスペクトルは、適切な減衰係数を用いて既知のメディエーターの構造的完全性の定量および評価にＡｇｉｌｅｎｔ ４６８２を使用してメタノール中で記録した（３２）。

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに基づく分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ ｘ ５０ｍｍ ｘ １．８μｍ）を備えたＡＢＩ Ｓｃｉｅｘ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ３２００ Ｑｔｒａｐ線形イオントラップ四重極質量分析計を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣで行った。装置は、負イオン化モードにおいて実行し、そしてエンハンスドプロダクトイオンモード（ＥＰＩ）では移動相はメタノール／水／酢酸（６０／４０／０．０１；ｖ／ｖ／ｖ）からなり、そして４００μｌ／分の流速で７．５分にわたって８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）まで、そして次の４．５分で９５／５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）まで傾斜をつけた。流速を３分間２００μｌ
／分まで減らし、次に４００μｌ／分まで戻し、そして移動相を次の６分にわたって１００／０／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）まで傾斜をつけた。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）データ収集には、移動相は５分後に８０／２０／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）、８分後に９５／５／０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）、そしてカラムを洗浄するために１４分後に１００／０／０．０１まで傾斜をつけるメタノール／水／酢酸（６０／４０／０．０１；ｖ／ｖ／ｖ）であった。

ＤＨＡからの新規のジヒドロキシ含有生成物は、エンハンスドプロダクトイオンモード（ＥＰＩ，３５９．２）においてモニターした。報告されるＭＲＭ法からのイオン対を１７−ＨＤＨＡ、１４Ｓ−ＨＤＨＡおよび内部基準のプロファイリングおよび定量に使用した。イオン対３５９．２／２５０．２は、７，１４−ジヒドロキシ含有生成物を同定するために使用した。合成対照のものに保持時間および(６診断イオンを一致させる基準を同定に使用した（３２）。定量は各化合物について構築された較正曲線を用いて実施し、そして加えた重水素化内部基準を用いて回復をモニターした。

マウス腹膜炎および食作用
７，１４−ジヒドロキシ含有生成物は、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ ｘ １０ｍｍ ｘ ５μｍ）および３０分間８５／１５（ｖ／ｖ）まで傾斜をつけるメタノール／水（６５／３５；ｖ／ｖ）を用いてＲＰ−ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ）によってマウスＭΦより得られるギ酸メチル画分から単離した。それらの作用は、マウスザイモサンＡ誘発腹膜炎において評価した（１９）。腹膜炎は１ｍｌの滅菌水中１ｍｇのザイモサンＡの腹腔内（ｉ．ｐ．）投与により開始され、そして各化合物をザイモサンの５分前にｉ．ｖ．投与した。２ｈ後に、マウスを殺し、そして腹腔滲出液を集め（カルシウムおよびマグネシウムなしの５ｍｌのＤＰＢＳ^-/-）、光学顕微鏡検査およびＦＡＣＳにより同定し、そして数えた。在住ＭΦは、ＦＡＣＳにより同定した（８）。消炎症作用を評価するために、ナイーブマウスからの在住ＭΦ（２４ウェルプレート、１０⁵細胞／ウェル）を各化合物とインキュベーションし（１５分、ｐＨ７．４５）、続いてＦＩＴＣ標識したザイモサンＡを加えた（３０分、３７℃）。細胞外ザイモサン粒子をクエンチするためにトリパンブルー（１分、３７℃）、続いてＤＰＢＳ^+/+（ｐＨ７．４５）を使用し、そしてＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｃｔｏｒ³を用いて食作用を定量した。

ヒトマクロファージインキュベーション．ヒト末梢血単球は、ＣＤ１４ミクロビーズおよびＭＡＣＳカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて正の選択により健常なドナーから単離した。単離後に、細胞をＧＭ−ＣＳＦ（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で１０％
ＦＢＳ ＲＰＭＩにおいて７日間平板培養して成熟マクロファージに分化させた。次に、マクロファージをＤＰＢＳ^+/+中で３７℃で３０分間ザイモサン（１００μｇ）の存在下で１４−ＨｐＤＨＡ（５μｇ）もしくはＤＨＡ（５μｇ）とインキュベーションした。２ｖｏｌの冷えたメタノールの添加によりインキュベーションを終了させ、そしてサンプルを固相抽出用に採取した。

ＧＣ−ＭＳ分析．ＧＣ−ＭＳ分析は、ＨＰ５９７３質量選択的検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ ６８９０で行った。個々のトリメチルシリル誘導体は、単離された化合物をジアゾメタンで処理した後に調製した。イオン化電圧は７０ｅＶであり、そしてイオン供給源温度は２３０℃であった。ＨＰ−５ＭＳキャピラリーカラム（３０ｍ ｘ ０．２５ｍｍ ｘ ０．２５μｍ，Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）を以下の温度プログラムで用いた；１．０ｍｌ／分のヘリウム流速で初期温度は２分間１５０℃であり、２３０℃（８分）および２８０℃（１０分）まで傾斜をつけ、そして２８０℃で１０分間維持した。

キラルＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析．Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣシステムにより送り込む、Ｑｔｒａｐ ３２００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ（１５０ｘ２ｘ５μｍ，Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）を連結した。アセトニトリル：水：酢酸（７０：３０：０．０１ ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を７分間２００μｌ／分の流速、続いて次の５分間適用する１００：０：０．０１（ｖ／ｖ／ｖ）までの勾配で溶出した。

統計学的分析．
全ての結果は、平均(ＳＥＭとして表す。統計学的有意性は、両側スチューデントＴ検定を用いて決定した。

アナログの合成製造
限定するものではなく、図８および９は本明細書に記述する様々なアナログを製造するための合成方法を提供する。中間体および生成物は、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによるような当該技術分野において既知である方法により、精製するかもしくは単離することができる。

図８を参照して、ジもしくはトリヒドロキシアナログは酸化条件に供し、そしてエステル化してアルキル鎖内にケトン官能基を生成せしめることができる。グリニャール試薬のような適当なアルキル化剤での官能基化は、存在するケトンの数および与えられるアルキル化剤の相対量によりアルキル化生成物（１つもしくは複数）を与える。エステルは、脱エステル化されてカルボン酸を生成せしめることができる。

図９は、トリフルオロメチル終端マレシンアナログを製造するための合成スキームを提供する。ヨウ素化トリエンとトリフルオロメチルヒドロキシ保護されたアルキンとのカップリングにより、ヒドロキシル基の脱保護後にトリフルオロメチル終端ペンタジエン／アルキンを生成せしめる。上記の通り、中間体をこの段階で酸化してモノもしくはジケトン中間体を生成せしめることができ、それをアルキル化して第三級ヒドロキシル官能基（１つもしくは複数）を生成せしめることができる。あるいはまた、トリフルオロメチル終端ペンタジエン／アルキンを脱保護し、そして還元条件に供して２２−トリフルオロ−マレシン１を生成せしめることができ、それをさらに酸化し、そして上記の通りアルキル条件下で処理して例えば化合物ＶＩａ〜ＶＩｃを生成せしめることができる。

上記において従来技術文献等として参照した文献は次のとおりである。
１．Ｎａｔｈａｎ，Ｃ．２００２．Ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ４２０：８４６−８５２．
２．Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．１９８３．Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２０：５６８−５７５．３．Ｇｉｌｒｏｙ，Ｄ．Ｗ．，Ｔ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｍ．Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，ａｎｄ Ａ．Ｇ．Ｒｏｓｓｉ．２００４．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．３：４０１−４１６．
４．Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｎ．Ｃｈｉａｎｇ，ａｎｄ Ｔ．Ｅ．Ｖａｎ Ｄｙｋｅ．２００８．Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｄｕａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：２４９−２６１．
５．Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｃ．Ｂ．Ｃｌｉｓｈ，Ｊ．Ｂｒａｎｎｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｃｏｌｇａｎ，Ｎ．Ｃｈｉａｎｇ，ａｎｄ Ｋ．Ｇｒｏｎｅｒｔ．２０００．Ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｅｔｓ ｏｆ ｌｉｐｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ
ｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｖｉａ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２−ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９２：１１９７−１２０４．
６．Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｓ．Ｈｏｎｇ，Ｋ．Ｇｒｏｎｅｒｔ，Ｓ．Ｐ．Ｃｏｌｇａｎ，Ｐ．Ｒ．Ｄｅｖｃｈａｎｄ，Ｇ．Ｍｉｒｉｃｋ，ａｎｄ Ｒ．−Ｌ．Ｍｏｕｓｓｉｇｎａｃ．２００２．Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ：ａ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｉｎｉｔｉａｔｅｄ ｂｙ ａｓｐｉｒｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｈａｔ ｃｏｕｎｔｅｒ ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｓ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：１０２５−１０３７．
７．Ｈｏｎｇ，Ｓ．，Ｋ．Ｇｒｏｎｅｒｔ，Ｐ．Ｄｅｖｃｈａｎｄ，Ｒ．−Ｌ．Ｍｏｕｓｓｉｇｎａｃ，ａｎｄ Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ．２００３．Ｎｏｖｅｌ ｄｏｃｏｓａｔｒｉｅｎｅｓ ａｎｄ １７Ｓ−ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｂｒａｉｎ，ｈｕｍａｎ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ：ａｕｔａｃｏｉｄｓ ｉｎ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１４６７７−１４６８７．
８．Ｂａｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．Ｌ．，Ｎ．Ｃｈｉａｎｇ，Ａ．Ａｒｉｅｌ，Ｍ．Ａｒｉｔａ，Ｅ．Ｔｊｏｎａｈｅｎ，Ｋ．Ｈ．Ｇｏｔｌｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｈｏｎｇ，ａｎｄ Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ．２００５．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｉｒｃｕｉｔｓ ｏｆ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：４３４５−４３５５．
９．Ｃｏｔｒａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｖ．Ｋｕｍａｒ，ａｎｄ Ｔ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９９．Ｒｏｂｂｉｎｓ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．１４２５ ｐｐ．
１０．Ｃａｌｄｅｒ，Ｐ．Ｃ．２００７．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ７７：３２７−３３５．
１１．Ｓｉｍｏｐｏｕｌｏｓ，Ａ．Ｐ．２００２．Ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒ．２１：４９５−５０５．
１２．Ｏｒｒ，Ｓ．Ｋ．，ａｎｄ Ｒ．Ｐ．Ｂａｚｉｎｅｔ．２００８．Ｔｈｅ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ
９：７３５−７４３．
１３．Ｓｃｈｗａｂ，Ｊ．Ｍ．，Ｎ．Ｃｈｉａｎｇ，Ｍ．Ａｒｉｔａ，ａｎｄ Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ．２００７．Ｒｅｓｏｌｖｉｎ Ｅ１ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ Ｄ１
ａｃｔｉｖａｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４４７：８６９−８７４．
１４．Ａｒｉｔａ，Ｍ．，Ｆ．Ｂｉａｎｃｈｉｎｉ，Ｊ．Ａｌｉｂｅｒｔｉ，Ａ．Ｓｈｅｒ，Ｎ．Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｈｏｎｇ，Ｒ．Ｙａｎｇ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ，ａｎｄ
Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ．２００５．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ，ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｏｍｅｇａ−３ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｒｅｓｏｌｖｉｎ Ｅ１．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１：７１３−７２２．
１５．Ｃａｓｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｒ．Ｈａｒｔ，Ａ．Ｒｕｓｓ，Ｊ．Ｐ．Ｃ．Ｄｉｘｏｎ，Ｗ
．Ｈ．Ｃｏｌｌｅｄｇｅ，Ｊ．Ｄｏｒａｎ，Ａ．Ｇ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋ，Ｍ．Ｂ．Ｌ．Ｃａｒｌｔｏｎ，ａｎｄ Ｄ．Ｒ．Ｇｒｅａｖｅｓ．２００８．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｈｅｍｅｒｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣｈｅｍＲ２３．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０５：７６７−７７５．
１６．Ｈｕｄｅｒｔ，Ｃ．Ａ．，Ｋ．Ｈ．Ｗｅｙｌａｎｄｔ，Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｌｕ，Ｓ．Ｈｏｎｇ，Ａ．Ｄｉｇｎａｓｓ，Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ，ａｎｄ Ｊ．Ｘ．Ｋａｎｇ．２００６．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｉｃｅ ｒｉｃｈ ｉｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｎ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｒｅ ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ ｆｒｏｍ ｃｏｌｉｔｉｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３：１１２７６−１１２８１．
１７．Ｇｒｏｎｅｒｔ，Ｋ．，Ｎ．Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ，Ｎ．Ｋｈａｎ，Ｉ．Ｒ．Ｈａｓｓａｎ，Ｍ．Ｄｕｎｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｌ．Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎ．２００５．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ １２／１５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ａｎｄ ｈｏｓｔ ｄｅｆｅｎｓｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１５２６７−１５２７８．
１８．Ｍｅｒｃｈｅｄ，Ａ．，Ｋ．Ｋｏ，Ｋ．Ｈ．Ｇｏｔｌｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｃｈａｎ．２００８．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｇｏｖｅｒｎｅｄ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｉｐｉｄ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ．ＦＡＳＥＢ Ｊ．２２：３５９５−３６０６．
１９．Ｗｉｎｙａｒｄ，Ｐ．Ｇ．，ａｎｄ Ｄ．Ａ．Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ，ｅｄｉｔｏｒｓ．２００３．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｈｕｍａｎａ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ．３７８ ｐｐ．
２０．Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｋ．Ｇｏｔｌｉｎｇｅｒ，Ｓ．Ｈｏｎｇ，Ｙ．Ｌｕ，Ｊ．Ｓｉｅｇｅｌｍａｎ，Ｔ．Ｂａｅｒ，Ｒ．Ｙａｎｇ，Ｓ．Ｐ．Ｃｏｌｇａｎ，ａｎｄ Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ．２００６．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｎ Ｄ１／ｐｒｏｔｅｃｔｉｎ Ｄ１ ａｎｄ
ｉｔｓ ｎａｔｕｒａｌ ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ：ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ ｏｆ ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｄｏｃｏｓａｔｒｉｅｎｅｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７６：１８４８−１８５９．
２１．Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｐ．Ｋ．，Ｖ．Ｌ．Ｍａｒｃｈｅｓｅｌｌｉ，Ｃ．Ｎ．Ｓｅｒｈａｎ，ａｎｄ Ｎ．Ｇ．Ｂａｚａｎ．２００４．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｎ Ｄ１：ａ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｄｏｃｏｓａｔｒｉｅｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１：８４９１−８４９６．
２２．Ｆｏｘ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ Ｊ．Ｋ．Ｗｈｉｔｅｓｅｌｌ．１９９７．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｊｏｎｅｓ ＆ Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｂｏｓｔｏｎ．１２４８ ｐｐ．
２３．Ｇｏｄｓｏｎ，Ｃ．，Ｓ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．Ｈａｒｖｅｙ，Ｎ．Ａ．Ｐｅｔａｓｉｓ，Ｎ．Ｈｏｇｇ，ａｎｄ Ｈ．Ｒ．Ｂｒａｄｙ．２０００．Ｃｕｔｔｉｎｇ ｅｄｇｅ：Ｌｉｐｏｘｉｎｓ ｒａｐｉｄｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅ ｎｏｎｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｂｙ ｍｏｎｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１６６３−１６６７．
２４．Ｒｏｓｓｉ，Ａ．Ｇ．，Ｊ．Ｃ．ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ，Ｎ．Ｒｏｙ，Ｅ．Ｒ．Ｃｈｉｌｖｅｒｓ，Ｃ．Ｈａｓｌｅｔｔ，ａｎｄ Ｉ．Ｄｒａｎｓｆｉｅｌｄ．１９９８．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ ｏｆ
ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃＡＭＰ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：３５６２−３５６８．
２５．Ｇｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｇ．Ｇ．Ｂｒｕｃｋｎｅｒ，ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｋｉｎｓｅｌｌａ．１９８６．Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｉｎ ｔｒｏｕｔ ｇｉｌｌ ｔｉｓｓｕｅ ａｃｔｉｎｇ ｏｎ ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ，ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｎｄ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ８７５：１２−２０．
２６．Ｌａｇａｒｄｅ，Ｍ．，Ｍ．Ｃｒｏｓｅｔ，Ｍ．Ｇｕｉｃｈａｒｄａｎｔ，ａｎｄ
Ｍ．Ｄｅｃｈａｖａｎｎｅ．１９８５．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｉｎ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ： ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ．Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１９２：３２７−３３５．
２７．Ｋｉｍ，Ｈ．Ｙ．，Ｊ．Ｗ．Ｋａｒａｎｉａｎ，Ｔ．Ｓｈｉｎｇｕ，ａｎｄ Ｎ．Ｓａｌｅｍ，Ｊｒ．１９９０．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｅｄ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏａｔｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ
ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｌａｔｅｌｅｔｓ ａｎｄ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ４０：４７３．
２８．Ｒｏｗｌｅｙ，Ａ．Ｆ．，Ｈ．Ｋｕｅｈｎ，ａｎｄ Ｔ．Ｓｃｈｅｗｅ，ｅｄｉｔｏｒｓ．１９９８．Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｐｌａｎｔｓ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌｓ．Ｐｏｒｔｌａｎｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ．
２９．ＭａｃＬｅａｎ，Ｃ．Ｈ．，Ｓ．Ｊ．Ｎｅｗｂｅｒｒｙ，Ｗ．Ａ．Ｍｏｊｉｃａ，Ｐ．Ｋｈａｎｎａ，Ａ．Ｍ．Ｉｓｓａ，Ｍ．Ｊ．Ｓｕｔｔｏｒｐ，Ｙ．Ｗ．Ｌｉｍ，Ｓ．Ｂ．Ｔｒａｉｎａ，Ｌ．Ｈｉｌｔｏｎ，Ｒ．Ｇａｒｌａｎｄ，ａｎｄ Ｓ．Ｃ．Ｍｏｒｔｏｎ．２００６．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｉｓｋ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．ＪＡＭＡ．２９５：４０３−４１５．
３０．Ｄｗｙｅｒ，Ｊ．Ｈ．，Ｈ．Ａｌｌａｙｅｅ，Ｋ．Ｍ．Ｄｗｙｅｒ，Ｊ．Ｆａｎ，Ｈ．Ｗｕ，Ｒ．Ｍａｒ，Ａ．Ｊ．Ｌｕｓｉｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｍｅｈｒａｂｉａｎ．２００４．Ａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｇｅｎｏｔｙｐｅ，ｄｉｅｔａｒｙ ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ，ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２９−３７．
３１．Ｃｏｌｏｍｅｒ，Ｒ．，Ｊ．Ｍ．Ｍｏｒｅｎｏ−Ｎｏｇｕｅｉｒａ，Ｐ．Ｐ．Ｇａｒｃｉａ−Ｌｕｎａ，Ｐ．Ｇａｒｃｉａ−Ｐｅｒｉｓ，Ａ．Ｇａｒｃｉａ−ｄｅ−Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．Ｚａｒａｚａｇａ，Ｌ．Ｑｕｅｃｅｄｏ，Ｊ．ｄｅｌ Ｌｌａｎｏ，Ｌ．Ｕｓａｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｃａｓｉｍｉｒｏ．２００７．Ｎ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ，ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｃａｃｈｅｘｉａ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．９７：８２３−８３１．
３２．Ｓｅｒｈａｎ，Ｃ．Ｎ．，Ｙ．Ｌｕ，Ｓ．Ｈｏｎｇ，ａｎｄ Ｒ．Ｙａｎｇ．２００７．Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｌｉｐｉｄｏｍｉｃｓ：ｓｅａｒｃｈ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ
ｆｏｒ ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ，ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｓ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．４３２：２７５−３１７．

本発明は好ましい態様に関連して記述されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく形態および詳細において変更できることを当業者は認識する。背景におけるものを包含する本明細書を通して引用される全ての参考文献は、それらの全部が本明細書に引用される。当業者は、所定の実験だけを用いて、本明細書において特に記述される本発明の特定の態様の多数の同等物を認めるか、もしくは確かめることができる。そのような同等物は、以下の請求項の範囲に包含されるものとする。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に水素原子であり；
   

   

   は二重結合であり、かつ、１０位の二重結合はＥ立体配置であり；
   Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、かつ、Ｒ^dは水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
   で表される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
2. Ｒ^dが水素原子である請求項１に記載の化合物。
3. ４、１６および１９位の二重結合が各々Ｚ立体配置のものである請求項１もしくは２に記載の化合物。
4. Ｃ−７ヒドロキシがＳ立体配置を有する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に水素原子であり；
   

   

   は二重結合であり；
   Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、かつ、Ｒ^dは水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
   で表される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
6. Ｒ^dが水素原子である請求項５に記載の化合物。
7. ７、１６および１９位の二重結合が各々Ｚ立体配置のものである請求項５もしくは６に記載の化合物。
8. 式（ＩＶ）：
   

   

   ［式中、
   

   

   は二重結合であり、かつ、１１位の二重結合はＥ立体配置であり；
   Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、かつ、Ｒ^dは水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
   で表される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
9. Ｒ^dが水素原子である請求項８に記載の化合物。
10. ４、７、１６および１９位の二重結合が各々Ｚ立体配置のものである請求項８もしくは９に記載の化合物。
11. 式（Ｉｃ、ＩｄもしくはＩｅ）：
    

    

    ［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に水素原子であり、かつ、１０位の二重結合はＥ立体配置であり、
    

    

    は二重結合であり；
    Ｚの各々は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、かつ、Ｒ^dの各々は個々に水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ₁およびＲ₂の各々は個々に、水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
    で表される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
12. ４、１６および１９位の二重結合が各々Ｚ立体配置のものである請求項１１に記載の化合物。
13. Ｒ₁もしくはＲ₂の各々が個々にメチル基である請求項１１もしくは１２に記載の化合物。
14. ＺがＣＯＯＨである請求項１１〜１３のいずれかに記載の化合物。
15. 式（ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩｃ）：
    

    

    ［式中、Ｐ₁およびＰ₂の各々は個々に水素原子であり；
    

    

    は二重結合であり；
    Ｚの各々は個別に−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^dであり、そしてＲ^dの各々は個々に水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
    Ｒ₁およびＲ₂の各々は個々に水素原子もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
    で表される化合物もしくはその製薬学的に許容しうる塩。
16. ７、１６および１９位の二重結合が各々Ｚ立体配置のものである請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ₁もしくはＲ₂の各々が個々にメチル基である請求項１５もしくは１６に記載の化合物。
18. ＺがＣＯＯＨである請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。
19. Ｃ−１４アルコールがＳ立体配置を有する請求項１〜４および１１〜１８のいずれかに記載の化合物。
20. 請求項１〜７、１４〜１８および１９のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなる炎症、癌、神経変性、記憶喪失、しわ、乾癬、ふけもしくは皮膚炎を処置するかもしくは予防するための製薬学的製剤。
21. 請求項１〜７、１４〜１８および１９のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなる神経発生、胎児発達、ホメオスタシス、組織リモデリングもしくは創傷修復を処置するための製薬学的製剤。

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