JPH05186342A - 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤 - Google Patents
免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤Info
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- JPH05186342A JPH05186342A JP321692A JP321692A JPH05186342A JP H05186342 A JPH05186342 A JP H05186342A JP 321692 A JP321692 A JP 321692A JP 321692 A JP321692 A JP 321692A JP H05186342 A JPH05186342 A JP H05186342A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 （５Ｚ，８Ｚ，11Ｚ，13Ｅ，15（Ｓ），17
Ｚ）−15−ヒドロキシエイコサペンタエン酸又は薬剤と
して許容されうるその塩もしくはエステルを有効成分と
する抗炎症剤。 【効果】 本抗炎症剤は、優れた抗炎症作用を有すると
共に、免疫調節作用をも併せもつ。また、副作用も少な
く、特に自己免疫疾患に対する治療薬として有用であ
る。
Ｚ）−15−ヒドロキシエイコサペンタエン酸又は薬剤と
して許容されうるその塩もしくはエステルを有効成分と
する抗炎症剤。 【効果】 本抗炎症剤は、優れた抗炎症作用を有すると
共に、免疫調節作用をも併せもつ。また、副作用も少な
く、特に自己免疫疾患に対する治療薬として有用であ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫調節作用を併せもつ
抗炎症剤に関する。
抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその問題点】現在、多くの抗炎症剤が
上市されており、炎症を伴う多くの疾患、外傷の治療に
使用されている。
上市されており、炎症を伴う多くの疾患、外傷の治療に
使用されている。
【０００３】炎症性疾患の中でも、自己免疫疾患は、免
疫機構の異常によって生ずる自己免疫反応が直接的ある
いは間接的原因となっておこる難治性の疾患で、その多
くは慢性の多大な苦痛をもたらす炎症反応を伴うため医
療上問題の多い疾患とされている。その例としては慢性
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本病、結節性多発
性動脈炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、などが挙げられる。自
己免疫疾患の発症原因及び発症機構に関しては現在も尚
不明の点が多いが、従来からの研究によりその一部は知
られている。自己免疫疾患における組織破壊の機構の一
つは自己物質に対する遅延型過敏症反応である。宮坂は
慢性関節リウマチの関節炎局所に遅延型過敏症反応のエ
フェクターの細胞であるＣＤ４+ ，ＣＤ８- Ｔ細胞の著
明な浸潤を認めている（宮坂信之、臨床免疫、21巻・１
号、45〜55頁、1989年）。自己抗体の産生も主要な機構
の一つである。全身性紅斑性狼瘡においては、抗細胞核
抗体などの自己抗体が免疫複合体を形成し、腎糸球体に
沈着することにより腎炎を発症することが知られてい
る。また、最近ではサイトカインの関与が指摘されてい
る。例えばサイトカインの一種であるインターロイキン
６は、ポリクローナルなＢ細胞の活性化により自己抗体
の産生を誘導する。松田らは、インターロイキン６トラ
ンスジェニックマウスにおいて自己免疫疾患様の症状を
認めている（松田ら、細胞工学、８巻・11号、 949〜95
7 頁、1989年）。また、インターロイキン１の重要性も
報告されている。インターロイキン１はＴ細胞やＢ細胞
の増殖及び活性化の促進作用を有する他、インターロイ
キン６の産生を誘導し、また炎症反応を惹起する。実
際、慢性関節リウマチの関節滑液中には大量のインター
ロイキン１の産生が認められている（宮坂ら、Arthriti
s Rheum.、31巻、 480頁、1988年）。このような自己免
疫疾患の治療のために、従来より数多くの治療薬が発明
されている。その第１のグループは、アセチルサリチル
酸、インドメタシン、イブプロフェン等によって例示さ
れる非ステロイド性抗炎症剤である。非ステロイド性抗
炎症剤は消炎、解熱、鎮痛作用を有し炎症症状の緩和に
用いられるが、自己免疫疾患の原因である免疫機構の異
常を是正する作用は有さないので、根本治療には結び付
かないという欠点を有する。第２のグループは、金、ブ
シラミン、Ｄ−ペニシラミン等によって例示される免疫
調節剤である。免疫調節剤は免疫異常を是正する作用を
有し、一定の治療効果を上げているが、抗炎症作用を有
さないために効果発現までに期間を要し、また少なから
ぬ副作用を有するという欠点がある。第３のグループ
は、ステロイド剤である。ステロイド剤は抗炎症作用と
免疫抑制作用を併せもち優れた治療効果を発揮するが、
重篤な副作用を有するためその使用が著しく制限される
という欠点がある。このように、現在使用されている治
療薬はいずれも重大な欠点を有する。このため自己免疫
疾患に対しては未だ確実な治療法が乏しく、より優れた
治療薬の開発が切望されている。
疫機構の異常によって生ずる自己免疫反応が直接的ある
いは間接的原因となっておこる難治性の疾患で、その多
くは慢性の多大な苦痛をもたらす炎症反応を伴うため医
療上問題の多い疾患とされている。その例としては慢性
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本病、結節性多発
性動脈炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、などが挙げられる。自
己免疫疾患の発症原因及び発症機構に関しては現在も尚
不明の点が多いが、従来からの研究によりその一部は知
られている。自己免疫疾患における組織破壊の機構の一
つは自己物質に対する遅延型過敏症反応である。宮坂は
慢性関節リウマチの関節炎局所に遅延型過敏症反応のエ
フェクターの細胞であるＣＤ４+ ，ＣＤ８- Ｔ細胞の著
明な浸潤を認めている（宮坂信之、臨床免疫、21巻・１
号、45〜55頁、1989年）。自己抗体の産生も主要な機構
の一つである。全身性紅斑性狼瘡においては、抗細胞核
抗体などの自己抗体が免疫複合体を形成し、腎糸球体に
沈着することにより腎炎を発症することが知られてい
る。また、最近ではサイトカインの関与が指摘されてい
る。例えばサイトカインの一種であるインターロイキン
６は、ポリクローナルなＢ細胞の活性化により自己抗体
の産生を誘導する。松田らは、インターロイキン６トラ
ンスジェニックマウスにおいて自己免疫疾患様の症状を
認めている（松田ら、細胞工学、８巻・11号、 949〜95
7 頁、1989年）。また、インターロイキン１の重要性も
報告されている。インターロイキン１はＴ細胞やＢ細胞
の増殖及び活性化の促進作用を有する他、インターロイ
キン６の産生を誘導し、また炎症反応を惹起する。実
際、慢性関節リウマチの関節滑液中には大量のインター
ロイキン１の産生が認められている（宮坂ら、Arthriti
s Rheum.、31巻、 480頁、1988年）。このような自己免
疫疾患の治療のために、従来より数多くの治療薬が発明
されている。その第１のグループは、アセチルサリチル
酸、インドメタシン、イブプロフェン等によって例示さ
れる非ステロイド性抗炎症剤である。非ステロイド性抗
炎症剤は消炎、解熱、鎮痛作用を有し炎症症状の緩和に
用いられるが、自己免疫疾患の原因である免疫機構の異
常を是正する作用は有さないので、根本治療には結び付
かないという欠点を有する。第２のグループは、金、ブ
シラミン、Ｄ−ペニシラミン等によって例示される免疫
調節剤である。免疫調節剤は免疫異常を是正する作用を
有し、一定の治療効果を上げているが、抗炎症作用を有
さないために効果発現までに期間を要し、また少なから
ぬ副作用を有するという欠点がある。第３のグループ
は、ステロイド剤である。ステロイド剤は抗炎症作用と
免疫抑制作用を併せもち優れた治療効果を発揮するが、
重篤な副作用を有するためその使用が著しく制限される
という欠点がある。このように、現在使用されている治
療薬はいずれも重大な欠点を有する。このため自己免疫
疾患に対しては未だ確実な治療法が乏しく、より優れた
治療薬の開発が切望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、副作用の少
ない免疫調節作用を有する新規な抗炎症剤を提供しよう
とするものであり、特に自己免疫疾患の治療薬として有
用な抗炎症剤を提供しようとするものである。
ない免疫調節作用を有する新規な抗炎症剤を提供しよう
とするものであり、特に自己免疫疾患の治療薬として有
用な抗炎症剤を提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】（５Ｚ，８Ｚ，11Ｚ，13
Ｅ，15（Ｓ），17Ｚ）−15−ヒドロキシエイコサペンタ
エン酸（以下、単に15−ヒドロキシエイコサペンタエン
酸という）はエイコサペンタエン酸より生理的に生合成
される生体内物質の一つであるが、その生理作用につい
てはあまり研究されておらず、特に抗炎症作用を有する
か否かについては全く知られていなかった。
Ｅ，15（Ｓ），17Ｚ）−15−ヒドロキシエイコサペンタ
エン酸（以下、単に15−ヒドロキシエイコサペンタエン
酸という）はエイコサペンタエン酸より生理的に生合成
される生体内物質の一つであるが、その生理作用につい
てはあまり研究されておらず、特に抗炎症作用を有する
か否かについては全く知られていなかった。
【０００６】本発明者等は、カゼインを腹腔内に注射す
ることにより惹起される炎症反応が、15−ヒドロキシエ
イコサペンタエン酸をあらかじめ投与することにより抑
制できることを発見した。また、脾臓細胞または腹腔マ
クロファージにリポポリサッカライドを添加することに
よって誘発されるインターロイキン１の産生が、15−ヒ
ドロキシエイコサペンタエン酸を添加することにより抑
制できることを発見し、さらに羊赤血球を足蹠皮内に注
射することにより惹起される遅延型過敏症反応が、15−
ヒドロキシエイコサペンタエン酸をあらかじめ投与する
ことにより抑制できることも発見した。
ることにより惹起される炎症反応が、15−ヒドロキシエ
イコサペンタエン酸をあらかじめ投与することにより抑
制できることを発見した。また、脾臓細胞または腹腔マ
クロファージにリポポリサッカライドを添加することに
よって誘発されるインターロイキン１の産生が、15−ヒ
ドロキシエイコサペンタエン酸を添加することにより抑
制できることを発見し、さらに羊赤血球を足蹠皮内に注
射することにより惹起される遅延型過敏症反応が、15−
ヒドロキシエイコサペンタエン酸をあらかじめ投与する
ことにより抑制できることも発見した。
【０００７】また、この15−ヒドロキシエイコサペンタ
エン酸は、マウスの静脈内に注射した場合の50％致死量
が前駆体であるエイコサペンタエン酸よりはるかに大き
く、予想外に極めて毒性の低い物質であることを発見し
た。
エン酸は、マウスの静脈内に注射した場合の50％致死量
が前駆体であるエイコサペンタエン酸よりはるかに大き
く、予想外に極めて毒性の低い物質であることを発見し
た。
【０００８】即ち、本発明者等は、15−ヒドロキシエイ
コサペンタエン酸が抗炎症作用と免疫調節作用を併せ持
ち、副作用が少ないことを発見し、本発明を完成した。
コサペンタエン酸が抗炎症作用と免疫調節作用を併せ持
ち、副作用が少ないことを発見し、本発明を完成した。
【０００９】本発明において、免疫調節作用を有する抗
炎症剤の有効成分として使用される15−ヒドロキシエイ
コサペンタエン酸は遊離脂肪酸の形で用いることができ
るが、薬剤として許容されうる塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等の形で用いてもよい。また、メチルエ
ステル、エチルエステル等のエステルの形で用いてもよ
い。
炎症剤の有効成分として使用される15−ヒドロキシエイ
コサペンタエン酸は遊離脂肪酸の形で用いることができ
るが、薬剤として許容されうる塩、例えばナトリウム
塩、カリウム塩等の形で用いてもよい。また、メチルエ
ステル、エチルエステル等のエステルの形で用いてもよ
い。
【００１０】本発明の抗炎症剤において、15−ヒドロキ
シエイコサペンタエン酸及び上記の誘導体は、成人患者
に対して、例えば経口投与の場合、一回当り５〜500mg
の容量範囲で、一般に数回に分けて１日当たり20〜2000
mgの全日用量で投与することができる。この投与量は、
患者の年齢、症状、体重及び当業者が認めるその他の因
子によって変化させることができる。
シエイコサペンタエン酸及び上記の誘導体は、成人患者
に対して、例えば経口投与の場合、一回当り５〜500mg
の容量範囲で、一般に数回に分けて１日当たり20〜2000
mgの全日用量で投与することができる。この投与量は、
患者の年齢、症状、体重及び当業者が認めるその他の因
子によって変化させることができる。
【００１１】本発明において、15−ヒドロキシエイコサ
ペンタエン酸または薬剤として許容されうるその塩もし
くはエステルは、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等の
形態に製剤化し、経口的に投与するのが通例であるが、
注射剤、軟膏、貼布剤等の形態に製剤化し、非経口的ま
たは局所的に投与することもできる。これらの形態に製
剤化するために、通常製薬に用いられる添加剤、賦形
剤、担体、ベヒクル、結合剤、安定剤、香味剤等を用い
ることができる。これらの製剤における15−ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸又はその誘導体の量は、指示され
た範囲の適当な用量が得られるように決められる。
ペンタエン酸または薬剤として許容されうるその塩もし
くはエステルは、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤等の
形態に製剤化し、経口的に投与するのが通例であるが、
注射剤、軟膏、貼布剤等の形態に製剤化し、非経口的ま
たは局所的に投与することもできる。これらの形態に製
剤化するために、通常製薬に用いられる添加剤、賦形
剤、担体、ベヒクル、結合剤、安定剤、香味剤等を用い
ることができる。これらの製剤における15−ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸又はその誘導体の量は、指示され
た範囲の適当な用量が得られるように決められる。
【００１２】錠剤、カプセル剤などに混和することがで
きる具体的な助剤は以下に示すものである。トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよう
な結合剤；微晶性セルロースのような賦形剤；コーンス
ターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸などのよう
な膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；
ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミ
ント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤。製剤単
位形態がカプセルである場合には、上記のタイプの材料
にさらに油脂のような液状担体を含有させることができ
る。種々の他の材料も、被覆剤として、又は製剤単位の
物理的形態を別の方法で変化させるために存在させるこ
とができる。例えば、錠剤はシェラック、砂糖又はその
両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシル
は、活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメ
チルパラベン及びプロピルパラベン、色素並びにチェリ
ー又はオレンジ香味のような香味剤を含有させ得る。
きる具体的な助剤は以下に示すものである。トラガン
ト、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよう
な結合剤；微晶性セルロースのような賦形剤；コーンス
ターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸などのよう
な膨化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；
ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味剤；ペパーミ
ント、アカモノ油又はチェリーのような香味剤。製剤単
位形態がカプセルである場合には、上記のタイプの材料
にさらに油脂のような液状担体を含有させることができ
る。種々の他の材料も、被覆剤として、又は製剤単位の
物理的形態を別の方法で変化させるために存在させるこ
とができる。例えば、錠剤はシェラック、砂糖又はその
両方で被覆することができる。シロップ又はエリキシル
は、活性化合物、甘味剤としてショ糖、防腐剤としてメ
チルパラベン及びプロピルパラベン、色素並びにチェリ
ー又はオレンジ香味のような香味剤を含有させ得る。
【００１３】またトコフェロール、ジブチルヒドロキシ
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤を
含有せしめてもよい。抗酸化剤を含有せしめた場合、15
−ヒドロキシエイコサペンタエン酸または薬剤として許
容されうるその塩もしくはエステルが過酸化物へと分解
されることを抑制できるので好ましい。
トルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の抗酸化剤を
含有せしめてもよい。抗酸化剤を含有せしめた場合、15
−ヒドロキシエイコサペンタエン酸または薬剤として許
容されうるその塩もしくはエステルが過酸化物へと分解
されることを抑制できるので好ましい。
【００１４】
【発明の効果】本発明の抗炎症剤は、優れた抗炎症作用
を有すると共に、免疫調節作用をも併せもつ。また、副
作用も少なく、特に自己免疫疾患に対する治療薬として
有用である。
を有すると共に、免疫調節作用をも併せもつ。また、副
作用も少なく、特に自己免疫疾患に対する治療薬として
有用である。
【００１５】
【実施例】以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明
する。
する。
【００１６】実施例１ ８週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃ系マウス腹腔内に、 0.2％カ
ゼインナトリウムを含む燐酸緩衝生理食塩水２mlを投与
し、炎症反応を惹起した。炎症反応の強さは、惹起４時
間後に腹腔内に産生されたインターロイキン１の量およ
び浸潤白血球数により判定した。15−ヒドロキシエイコ
サペンタエン酸の作用は、炎症反応惹起時に腹腔内に投
与して検討し、％抑制率により表１に示した。
ゼインナトリウムを含む燐酸緩衝生理食塩水２mlを投与
し、炎症反応を惹起した。炎症反応の強さは、惹起４時
間後に腹腔内に産生されたインターロイキン１の量およ
び浸潤白血球数により判定した。15−ヒドロキシエイコ
サペンタエン酸の作用は、炎症反応惹起時に腹腔内に投
与して検討し、％抑制率により表１に示した。
【００１７】
【表１】
【００１８】実施例２ ８週齢の雄性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスの腹腔または脾臓の
細胞を集め、10％牛胎児血清を含んだＲＰＭＩ−１６４
０培地中に107 個／mlの密度で浮遊させ、10cmのプラス
チックシャーレに10mlずつ分注し、ＣＯ2 インキュベー
ター内で培養し、マクロファージをシャーレ面に付着さ
せた。20分後に非付着細胞を洗い流し、セルスクレイバ
ーでシャーレ面に付着したマクロファージを集め、ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地中に２×106 個／mlの密度で浮遊さ
せた。これに20μｇ／mlのリポポリサッカライドを加え
て刺激し、ＣＯ2 インキュベーター内で24時間培養し、
上清中に放出されたインターロイキン１量を測定した。
リポポリサッカライド刺激によるインターロイキン１産
生量は、無刺激下に24時間培養した場合の上清中のイン
ターロイキン１量を差し引いて求めた。15−ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸の作用は、リポポリサッカライド
添加時に培養液中に添加して検討し、％抑制率により表
２に示した。
細胞を集め、10％牛胎児血清を含んだＲＰＭＩ−１６４
０培地中に107 個／mlの密度で浮遊させ、10cmのプラス
チックシャーレに10mlずつ分注し、ＣＯ2 インキュベー
ター内で培養し、マクロファージをシャーレ面に付着さ
せた。20分後に非付着細胞を洗い流し、セルスクレイバ
ーでシャーレ面に付着したマクロファージを集め、ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地中に２×106 個／mlの密度で浮遊さ
せた。これに20μｇ／mlのリポポリサッカライドを加え
て刺激し、ＣＯ2 インキュベーター内で24時間培養し、
上清中に放出されたインターロイキン１量を測定した。
リポポリサッカライド刺激によるインターロイキン１産
生量は、無刺激下に24時間培養した場合の上清中のイン
ターロイキン１量を差し引いて求めた。15−ヒドロキシ
エイコサペンタエン酸の作用は、リポポリサッカライド
添加時に培養液中に添加して検討し、％抑制率により表
２に示した。
【００１９】
【表２】
【００２０】実施例３ ８週齢のＢＡＬＢ／ｃ系マウスの足蹠皮内に10％羊赤血
球を含む生理食塩水 0.1mlを投与して免疫した。７日後
に再び足蹠皮内に、20％羊赤血球を含む生理食塩水0.05
mlを投与して遅延型過敏症反応を惹起した。遅延型過敏
症反応の強さは、惹起24時間後の足蹠の厚さの増加によ
り判定した。15−ヒドロキシエイコサペンタエン酸の作
用は、反応惹起時に腹腔内に投与して検討し、％抑制率
により表３に示した。
球を含む生理食塩水 0.1mlを投与して免疫した。７日後
に再び足蹠皮内に、20％羊赤血球を含む生理食塩水0.05
mlを投与して遅延型過敏症反応を惹起した。遅延型過敏
症反応の強さは、惹起24時間後の足蹠の厚さの増加によ
り判定した。15−ヒドロキシエイコサペンタエン酸の作
用は、反応惹起時に腹腔内に投与して検討し、％抑制率
により表３に示した。
【００２１】
【表３】
【００２２】実施例４ ５週齢のｄｄｙ系雄性マウスの尾静脈より１％界面活性
剤を含む生理食塩水中に乳濁した被験物質を投与し、そ
の毒性を検討した。被験物質の毒性は50％致死量により
表４に示した。
剤を含む生理食塩水中に乳濁した被験物質を投与し、そ
の毒性を検討した。被験物質の毒性は50％致死量により
表４に示した。
【００２３】
【表４】
Claims (1)
- 【請求項１】 （５Ｚ，８Ｚ，11Ｚ，13Ｅ，15（Ｓ），
17Ｚ）−15−ヒドロキシエイコサペンタエン酸又は薬剤
として許容されうるその塩もしくはエステルを有効成分
とする抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP321692A JPH05186342A (ja) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP321692A JPH05186342A (ja) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186342A true JPH05186342A (ja) | 1993-07-27 |
Family
ID=11551248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP321692A Pending JPH05186342A (ja) | 1992-01-10 | 1992-01-10 | 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05186342A (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2001060778A3 (en) * | 2000-02-16 | 2003-01-16 | Brigham & Womens Hospital | Aspirin-triggered lipid mediators |
| US7030159B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-04-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Approach to anti-microbial host defense with molecular shields with EPA and DHA analogs |
| US7341840B2 (en) | 2003-03-05 | 2008-03-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs |
| US7585856B2 (en) | 2002-08-12 | 2009-09-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Resolvins: Biotemplates for novel therapeutic interventions |
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| WO2017103671A1 (en) * | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Dignity Sciences Limited | Compositions comprising 15-hepe and methods of using the same |
| JP2018502163A (ja) * | 2015-01-16 | 2018-01-25 | アフィミューン リミテッド | １５−ｈｅｐｅを含む組成物及びそれを使用する方法 |
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| US10544088B2 (en) | 2013-11-15 | 2020-01-28 | Ds Biopharma Limited | Pharmaceutically acceptable salts of fatty acids |
| CN111214464A (zh) * | 2013-01-30 | 2020-06-02 | Af免疫有限公司 | 包含15-hepe的组合物以及其使用方法 |
-
1992
- 1992-01-10 JP JP321692A patent/JPH05186342A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
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