JP2003525880A - アスピリン誘発脂質メディエータ - Google Patents

アスピリン誘発脂質メディエータ

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Abstract

(57)【要約】 虚血を含む、各種疾患に伴う炎症の治療または予防に有用なアスピリン誘発脂質メディエータ（ATLMs）が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 背景技術 過去25年間の多数の報告は亜麻仁油、カノーラ油または魚油とともに食物オメ
ガ-3多価不飽和脂肪酸（ω-3 PUFA）を補充することがヒト疾患および実験動物
に有益な作用を有することを示唆する（1．De Caterina, R., S. Endres, S.D.
Kristensen, and E.B. Schmidt編、1993. n-3 Fatty Acids and Vascular Disea
se. Spriger-Verlag, London and 2．Lands, W.E.M., 編、1987. Proceedings o
f the AOCS Short Course on Polysaturated Fatty Acids and Eicosanoids. Am
erican Oil Chemists' Society, Champaign, IL）これらには抗腫瘍および抗転
移作用だけでなく、動脈硬化、関節炎、および喘息に関連がある、潜在的な抗血
栓、免疫調節、および抗炎症反応についての活発な議論も含まれている（参考文
献1およびIigo, M., T. Nakagawa, C. Ishikawa, Y. Iwahori, M. Asamoto, K.
Yazawa, E. Araki, and H. Tsuda. 1997. Inhibitory effects of docosahexaen
oic acid on colon cartinoma 26 metastasis to the lung。Br. J. Cancer 75
：650-655）。心血管疾患におけるそれらの予防作用の可能性は、最近、主な食
物ω-3 PUFAs、エイコサペンタエン酸（C20：5ω-3；EPA）およびドコサヘキサ
エン酸（C22：6ω-3；DHA）が虚血誘発心室細動に対して劇的な効果を有し、イ
ヌの突然心臓死を保護できるという発見により支持された（4．Billman, G.E. e
t al. 1999 Prevention of sudden cardiac death by dietary pure ω-3 polyu
nsaturated fatty acids in dogs. Circulation. 99：2452-2547）。小児栄養、
心血管疾患、および精神衛生におけるω-3 PUFA補充のそのような潜在的な予防
および／または治療効果の出現が、国際ワークショップにより推奨される食物摂
取の根拠となってきた（5．Simopoulous, A.P. et al., 1999. Workshop on the
essentiality of and Recommended Dietary Intakes for Omega-6 and Omega-3
Fatty Acid. J. Am. Coll. Nutr. 18：487-489）。また、Gruppo Italiano per
lo Studio della Sopravvivense nell' Infarto Miocardio（GISSI）Prevenzio
ne trialは、アスピリンを含む推奨された予防処置に加えて毎日ω-3 PUFAを1 g
摂取した心筋梗塞の生存患者＞11,300においてω-3 PUFA補充の効果を評価し（n
＝2,836）、心血管死の減少を伴った重要な利点について報告した（6．Marchiol
oi、R. 1999. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acid
s and vitamin E after myocardial infarction：results of the GISSI-Preven
zione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivense nell' Inf
arto miocardioco. Lancet, 354：447-455）。しかし、神経組織に関する研究（
パーキンソン病およびアルツハイマー病ならびに脳の炎症に関与するその他の既
知のもの）を含むすべての研究において、食物ω-3の保護作用の細胞および分子
機序については現在まで大部分説明されていない。
【０００２】 魚油の主要脂質、C20：5の作用は、（a）アラキドン酸（（C20：4ω-6；AA）
から前炎症エイコサノイド（すなわちプロスタグランジン〔PGs〕およびロイコ
トリエン〔LTS〕）への変換の阻害；（b）作用の弱い5-系列LTSを生じる代替基
質となる；および／または（c）抗血栓作用を維持するためにシクロオキシゲナ
ーゼ（COX）によるそれらの4-系列PG対応物に相当する効力を有するプロスタノ
イド（すなわち、PGI3）への変換に基づく（参考文献1、3および4）。これらお
よび他の提案された説明は、in vivoでの分子的証拠の欠如およびin vitroで推
定される“有益な作用”を得るために必要なω-3 PUFAの濃度が高いために一般
に認められてこなかった（参考文献1-5）。
【０００３】 LTおよびPGの前炎症性役割は認められているが、アラキドネート由来の他のエ
イコサノイド、すなわちリポキシン（LXs）およびそれらの内因性類似体、アス
ピリン誘発15エピマーLXs（ATLs）がPMN媒介傷害および急性炎症の強力な逆調節
物質であるという新規の証拠がある（7．Weissmann, G. 1991. Aspirin. Sci. A
m. 264：84-90, 8. Marcus, A. J. 1999. Platelets：their role in hemostasi
s、thrombosis、and inflammation. In Inflammation：Basic Principals and C
linical Correlates. J.L. Gallin and R. Snyderman, 編、Lippincott William
s＆Wilkins, Philadelphia, 77-9；9. Claria, J. and C. N. Serhan. 1995. As
pirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human end
otherial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92：947
5-9479：10. Serhan, C.N., J.F. Maddox, N.A. Petasis, I. Akritopoulou-Zan
ze, A. Papayianni, H.R. Brady, S.P. Colgan, and J.L. Madara. 1995. Desig
n of lipoxinA4 stable analogs that block transmigration and adhesion of
human neutrophils Biochemistry 34：14609-14615；and 11．Chiang, N.K. Gro
nert, C.B. Clish, J.A. O'Brian, M.W. Freeman, and C.N. Serhan. 1999, Leu
kotrieneB4 receptor transgenic mice reveal novel protective roles for li
poxins and aspirin-triggered lipoxins in reperfusion。J. Clin. Invest. 1
04：309-316）。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）の古典的作用部位である、C
OXの少なくとも2種のアイソフォーム（COX-1および2）がヒトにおいて別個の生
理学的および病態生理学的役割を果たしているらしいということが明らかにされ
てきた（12．Herschman, H.R. 1998, Recent progress in the cellular and mo
lecular biology of prostaglandin systhesis。Trends Cardiovasc. Med. 8：1
45-150）各COXアイソフォームは2重の酵素活性、ビスオキシゲナーゼおよびペル
オキシダーゼを有する。COX-1を阻害せずにCOX-2を選択的に阻害すると従来のNS
AIDsに伴う望ましくない副作用を軽減することができるため、COX-2の阻害がい
くつかの製薬会社の現時での焦点である（13．Needleman, P. and P.C. Isacson
. 1997. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 24（Suppl. 49
）：6-8）。この点において、古典的NSAID、アスピリン（ASA）によるCOX-2のア
セチル化はプロスタノイドの形成を阻害するが、アセチル化された酵素はin sit
usで依然として活性であり、C20：4から15R-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（
15R-HETE）を生成し、それは遊離され、活性化炎症細胞により15-エピマー性LXs
に変換される（14．Ching, N.T. Takano, C.B. Clish, N.A. Petasis, H.-H. Ta
i, and C.N. Serhan. 1998. Aspirin-triggered15-epi-lipoxinA4（ATL）genera
tion by human leukocytes and murine peritonitis exudates：Development of
a specific 15-epi-LXA4 ELISA、J. Pharmacol. Exp. Ther. 287：779-790 and
15．Xiao G., A.-L. Tsai, G. Palmer, W.C. Boyar, P.J. Marshall, and R.J.
Kulmacz, 1997. Analysis of hydroperoxide-induced tyrosyl radicals and l
ipoxigenase activity in aspirin-treated human prostaglandinH syntase-2.
Biochemistry 36：1836-1845）。長い生物学的半減期を有するこれらの天然の局
所メディエータの合成類似体は強力な抗炎症作用を示し、宿主防御に重要な情報
伝達の調節による抗炎症作用を有するメディエータへのAA（および／または他の
脂質およびPUFA、図1を参照されたい）の変換に細胞-細胞相互作用が関与できる
という証拠を提供する（参考文献11および16．Clish、C.B., J.A. O'Brien, K.
Gronert, G.L. Stahl, N.A. Petasis, and C, N. Serhan. 1999. Local and sys
temic delivery of a stable aspirin-triggered lipoxin prevents neutrophil
recruitmemt in vivo. Proc. Nad. Acad. Sci. USA 96：8247-8252）。
【０００４】 発明の概要 アスピリン療法はリポキシゲナーゼに直接作用せずにプロスタグランジン生合
成を阻害するが、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）をアセチル化して、炭素15で
エピマー性の生理活性リポキシン（15-epi-LX、アスピリン誘発LX〔ATL〕とも呼
ばれる）を導く。本発明はω-3多価不飽和脂肪酸およびアスピリン（ASA）で処
理されたマウスの炎症浸出液が生理活性脂質シグナルの新規アレイを生成するこ
とを提供する。ASAで処理され、アップレギュレートされたCOX-2を有するヒト内
皮細胞はC20：5ω-3を18R-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（HEPE）および15R-
HEPEに変換する。それぞれは、多形核白血球により使用され、5-系列15R-LXおよ
び5,12,18R-トリHEPEを含む新規トリヒドロキシ-含有メディエータの別個のクラ
スを生成する。これらの新規化合物はin vivoでヒト多形核白血球の経内皮細胞
遊走および浸潤の強力な阻害剤であることが明らかになった（ATL類似体＞5,12,
18R-トリHEPE＞18R-HEPE）。アセトアミノフェンおよびインドメタシンも、ω-3
およびω-9だけでなく組換えCOX-2による18R-HEPEおよび15R-HEPEの生成、なら
びに血管、脳、炎症および血液細胞に作用する多価不飽和脂肪酸（例えば、C18
：3、C22：6）の他の新規酸素化を可能にする。これらの発見はCOX-2-非ステロ
イド系抗炎症薬-依存的酸素化および微小炎症に影響を与える細胞-細胞相互作用
による生理活性脂質メディエータのアレイを生じる新規経細胞経路を証明する。
これらおよび関連する化合物の生成は、炎症、組織異常増殖、および血管疾患に
重大な影響を与えるω-3食物補充の治療的利点を提供する。
【０００５】 内皮細胞（ECs）におけるP450によるC20：4の酸化もEC活性化を阻害すると思
われる11,12-エポキシエイコサテトラエン酸を導くが、一方EPAの非酵素的酸化
はEC接着分子をダウンレギュレートすることができる（17．Node, K.Y. Huo, X,
Ruan, B. Yang, M. Spiecker, K. Ley, D.C. Zeldin, and J.K. Liao. 1999. A
nti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicos
anoids, Science 285：1276-1279 and 18. Sethi, S., A.Y. Eastman, andJ.W.
Eaton. 1996. Inhibition of phagocyte-endothelium interactions by oxidize
d fatty acids：A natural anti-inflammatory mechanism？J. Lab. Clin. Med.
128：27-38）。PMN-血管相互作用は補充およびPMN-依存的組織傷害の中心であ
るので、それらの“クロストークダイアログ（cross talk dialogue）”に関与
する局所シグナルは興味深い。本発明はアスピリン-アセチル化COX-2がin vivo
で活性なままで、十分に証明された抗炎症反応のエフェクターである可能性があ
る特異的ATLsを生成することを提供し、プロスタノイド阻害のためだけであるは
ずがないASAの有益な効果の機序を提供する（参考文献8、12、14）。ASAおよび
関連するNSAIDsの新規な治療への適用が明らかになり続けている。しかし、それ
らは通常理論的根拠を提供するための分子的定義づけを必要とする。これには報
告された大腸癌におけるASAの予防的利点および2回目の心筋梗塞のより低いリス
クが挙げられる（総説19．Levy, G.N. 1997. Prostaglandin H Synthases, nons
teroidal anti-inflammatory drugs, and colon cancer. FASEB J. 11：234-247
）。ヒト疾患において食物（ω）-3 PUFAのためであるとされる定性的に重複す
る有益な側面（参考文献1-6）の観点から、本発明は分子的根拠を提供し、これ
らの有益な作用のマーカーとしての役割も果たす、脂質由来シグナルの新規経路
に向けられる。
【０００６】 本発明は、多価不飽和脂肪酸（PUFA（s））、すなわちC18：3、C20：4およびC
22：6を含む多価不飽和脂肪酸、およびアスピリンの組合せの投与により哺乳動
物において炎症を治療または予防するための方法を説明する。一態様において、
オメガ脂肪酸、例えばC18：3またはC22：6およびアスピリンは2つの異なる時期
に投与される。本発明は哺乳動物にオメガ脂肪酸およびアスピリンの組合せを投
与することにより、かかる哺乳動物の動脈性炎症、関節炎、乾癬、蕁麻疹、血管
炎、喘息、眼性炎症、肺炎、肺線維症、脂漏性皮膚炎、膿胞性皮膚炎、または心
血管疾患を治療するための方法も説明する。
【０００７】 別の態様において、本発明は以下の式：
【０００８】
【化２５】
【０００９】 または
【００１０】
【化２６】
【００１１】 およびそれらの立体異性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ
体（式中、Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたは
プロドラッグ、例えば薬剤的に受容できるそれらの類似体である）の一つを有す
る天然のクラスのASA誘発脂質（ω-3）メディエータの抗炎症薬の投与により、
哺乳動物において炎症を治療または予防するための方法も説明する。好ましい類
似体はメチル、エチルおよびグリセロールエステルを含む。PはH（ヒドロキシ）
もしくは適切な保護基または当技術分野で既知の基のような、多様なヒドロキシ
ル基を有する基である。これらのヒドロキシル保護基にはエステル（アセテート
、エチルアセテート）、エ-テル（メチル、エチル）、エトキシル化誘導体（エ
チレングリコール、プロピレングリコール）およびシリル化された基（TMSまた
はTIPPS）が挙げられる。
【００１２】 別の態様において、本発明は天然のクラスのASA誘発脂質（ω-2、ω-3または
ω-4）メディエータの抗炎症薬の投与により哺乳動物において炎症を治療または
予防するための組成物および方法を説明し、それらのメディエータはモノヒドロ
キシル化されたドコサヘキサエン酸（DHA）（C22：6）、すなわち、13-ヒドロキ
シ-DHA、14-ヒドロキシ-DHA、16-ヒドロキシ-DHA、17-ヒドロキシ-DHA、19-ヒド
ロキシ-DHA、または20-ヒドロキシ-DHAであり、ここでカルボン酸は水素原子ま
たは薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ、例えば薬剤
的に受容できるそれらの類似体のように官能基となることが可能である。好まし
い類似体には、メチル、エチル、およびグリセロールエステルが含まれる。モノ
ヒドロキシル化されたDHA化合物のヒドロキシル基も本明細書に記載のように保
護することができる。適切な保護基または保護基群は当技術分野で既知の基であ
る。これらにはエステル（アセテート、エチルアセテート）、エーテル（メチル
、エチル）、エトキシル化誘導体（エチレングリコール、プロピレングリコール
）およびシリルエーテル基（TMSまたはTIPPS）が挙げられる。
【００１３】 本発明の一側面において、本発明の化合物は当技術分野で既知の技術により実
質的に精製され、単離される。精製された化合物の純度は一般に重量で少なくと
も約90％、好ましくは少なくとも約95％、そして最も好ましくは少なくとも約99
％である。
【００１４】 さらに別の態様において、本発明は哺乳動物に1以上の先に記載の化合物を投
与することを含む、かかる哺乳動物において動脈性炎症、関節炎、または心血管
疾患を治療するための方法を説明する。
【００１５】 驚くべきことに、アスピリン、COX-IIならびにω-3およびω-6脂肪酸間の相互
作用は組織に抗炎症効果を有するということが思いがけなく見出された。さらに
、この組合せは先に同定された式を有する特有の化合物を生成する。これらの化
合物は疾患状態またはこれらの疾患または状態に伴う炎症を有する疾患状態の治
療のための抗炎症薬として使用できる。
【００１６】 好都合には、本発明の化合物および方法は最小の副作用を有する。本発明の化
合物が好中球を標的にすることが、NSAIDsに伴う特有の副作用を妨げる。NSAIDs
は広範な生物学的／生理学的作用を有するが、本発明の化合物は好中球に対して
選択的である。これらの化合物は炎症を軽減するための好中球指向性治療薬であ
るので、典型的なNSAIDsと比較して副作用は劇的に少ない。本発明の化合物は、
便秘、腎毒性および消化器潰瘍形成または出血に関しては、もしあったとしても
望ましくない副作用は最小である。これらの利点は、炎症状態が緩和されること
を求めている患者のために有用な代替物を提供し、そうでなければ患者らはNSAI
Dsに伴う1以上の典型的副作用に無駄に苦しむであろう。
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明の特徴およびその他の詳細については、請求の範囲において本明細書に
より具体的に記載され、指摘されるであろう。本発明の具体的な態様は図により
示され、本発明を限定するものではないことは理解されるであろう。本発明の主
な特徴は、本発明の範囲から逸脱せずに各種態様により使用することができる。
【００１８】 本特許出願を通して使用される略語は以下のものを含み、便宜上ここに挙げら
れる。NSAID、非ステロイド系抗炎症薬；PUFA、多価不飽和脂肪酸；ALXR、LXA4
受容体；ASA、アスピリン；ATL、アスピリン誘発15-エピ-LX、15R-LX；ATLM、ア
スピリン誘発脂質メディエータ；COX、シクロオキシゲナーゼI、II（アイソフォ
ーム）；EC、内皮細胞；HUVEC、ヒト臍帯血管内皮細胞；LC／MS／MS、液体クロ
マトグラフィータンデム質量分析；LM、脂質由来メディエータ；LO、リポキシゲ
ナーゼ；LT、ロイコトリエン；LX、リポキシン；PG、プロスタグランジン；PMN
、多形核白血球；EPA、エイコサペンタエン酸；HEPE、ヒドロキシエイコサペン
タエン酸；HETE、ヒドロキシエイコサテトラエン酸；LXA4、5S,6R,15S-トリヒド
ロキシ-7,9,13-トランス-11-シス-エイコサテトラエン酸；15-エピ-LXA4、5S,6R
,15R-トリヒドロキシ-7,9,13-トランス-11-シス-エイコサテトラエン酸；C20：5
（エイコサペンタン酸、EPA、ω-3脂肪酸）；C20：4（アラキドン酸、AA、ω-6
脂肪酸）；およびC22：6（ドコサヘキサエン酸、DHA、ω-3脂肪酸）。
【００１９】 本発明はオメガ-3（ω-3）脂肪酸およびアスピリンの組合せの投与により哺乳
動物において炎症を治療または予防するための方法を説明する。一態様において
、オメガ脂肪酸、例えばEPAまたはDHA、とアスピリンは2つの異なる時期に投与
される。本発明は哺乳動物にEPAまたはDHAのようなオメガ脂肪酸とアスピリンの
組合せを投与することにより、かかる哺乳動物において動脈性炎症、関節炎、ま
たは心血管疾患を治療するための方法も説明する。
【００２０】 別の態様において、以下の式の一つを有する抗炎症薬の投与により哺乳動物に
おいて炎症を治療または予防するための組成物および方法を説明する。化合物1
は以下の式：
【００２１】
【化２７】
【００２２】 を有する。 好ましい態様において、炭素15位におけるヒドロキシルはR立体配置を有する
。別の態様において、炭素15位におけるヒドロキシルはS立体配置を有する。あ
るいは、炭素15位におけるヒドロキシルはR／Sラセミ混合物である。
【００２３】 化合物2は以下の式：
【００２４】
【化２８】
【００２５】 を有する。 好ましい態様において、炭素18位におけるヒドロキシルはR立体配置を有する
。別の態様において、炭素18位におけるヒドロキシルはS立体配置を有する。あ
るいは、炭素18位におけるヒドロキシルはR／Sラセミ混合物である。
【００２６】 化合物3は以下の式：
【００２７】
【化２９】
【００２８】 を有する。 一態様において、炭素5位におけるヒドロキシルはS立体配置を有し、炭素6位
におけるヒドロキシルはR立体配置を有し、そして、炭素15位におけるヒドロキ
シルはR立体配置を有する。別の態様において、炭素5位におけるヒドロキシルは
R／S立体配置を有し、炭素6位におけるヒドロキシルはR／S立体配置を有し、そ
して、炭素15位におけるヒドロキシルはR／S立体配置を有する。
【００２９】 化合物4は以下の式：
【００３０】
【化３０】
【００３１】 を有する。 一態様において、5-ヒドロキシルはS立体配置を有し、12-ヒドロキシルはR立
体配置を有し、そして、18-ヒドロキシルはR立体配置を有する。別の態様におい
て、5-ヒドロキシルはR／S立体配置を有し、12-ヒドロキシルはR／S立体配置を
有し、そして、18-ヒドロキシルはR／S立体配置を有する。
【００３２】 化合物5は13-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００３３】
【化３１】
【００３４】 を有し、ここでP＝H（ヒドロキシル）である。一態様において、13-ヒドロキシ
ルはS立体配置を有する。別の態様において、13-ヒドロキシルはR立体配置を有
する。さらに別の態様において、13-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S
立体配置である。
【００３５】 化合物6は14-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００３６】
【化３２】
【００３７】 を有し、ここでP＝H（ヒドロキシル）である。一態様において、14-ヒドロキシ
ルはS立体配置を有する。別の態様において、14-ヒドロキシルはR立体配置を有
する。さらに別の態様において、14-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S
立体配置である。
【００３８】 化合物7は16-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００３９】
【化３３】
【００４０】 を有し、ここでP＝Hである。一態様において、16-ヒドロキシルはS立体配置を有
する。別の態様において、16-ヒドロキシルはR立体配置を有する。さらに別の態
様において、16-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S立体配置である。
【００４１】 化合物8は17-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００４２】
【化３４】
【００４３】 を有し、ここでP＝Hである。一態様において、17-ヒドロキシルはS立体配置を有
する。別の態様において、17-ヒドロキシルはR立体配置を有する。さらに別の態
様において、17-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S立体配置である。
【００４４】 化合物9は19-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００４５】
【化３５】
【００４６】 を有し、ここでP＝Hである。一態様において、19-ヒドロキシルはS立体配置を有
する。別の態様において、19-ヒドロキシルはR立体配置を有する。さらに別の態
様において、19-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S立体配置である。
【００４７】 化合物10は20-ヒドロキシ-DHAと呼ばれる以下の式：
【００４８】
【化３６】
【００４９】 を有し、ここでP＝Hである。一態様において、20-ヒドロキシルはS立体配置を有
する。別の態様において、20-ヒドロキシルはR立体配置を有する。さらに別の態
様において、20-ヒドロキシルはラセミ混合物、例えばR／S立体配置である。
【００５０】 化合物1から10までにおいて、Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エス
テル、アミドまたはプロドラッグである。好ましい類似体にはメチル、エチルお
よびグリセロールエステルが挙げられる。
【００５１】 化合物1から10において、“ヒドロキシル” 立体化学について述べるときは典
型的なものを示し、かかる用語は、保護されたヒドロキシル基および遊離ヒドロ
キシル基も含むことを意味することを理解すべきである。
【００５２】 化合物1から10におけるヒドロキシルは当技術分野で既知の、各種保護基によ
り保護可能である。当業者はどの保護基がヒドロキシル基の保護に有用であるか
ということを容易に決定できる。標準法は当技術分野で既知であり、文献でさら
に十分に説明される。例えば、適切な保護基は当業者により選択可能であり、Gr
een and Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and
Sons, Chapters 5 and 7, 1991, に記載され、その教示は参照として本発明明
細書に援用する。好ましい保護基には、メチルおよびエチルエーテル、TMSまた
はTIPPS基、アセテートまたはプロピオネート基ならびにエチレングリコールエ
ーテルおよびプロピレングリコール誘導体のようなグリコールエーテルを含む。
【００５３】 例えば、1以上のヒドロキシル基は、ヒドロキシルイオンとハライド間の反応
を促進するために酸クロリドまたはシリルクロリドの存在下でトリエチルアミン
のような緩和な塩基により処理することができる。あるいは、アルキルハライド
はエーテル形成を促進するためにヒドロキシルイオン（リチウムジイソプロピル
アミドのような塩基により生成される）と反応させることができる。
【００５４】 化合物3および4ではすべてのヒドロキシル基が保護される必要がないことも理
解すべきである。一つ、二つまたは三つすべてのヒドロキシル基が保護されてい
てもよい。このことはヒドロキシル基を保護するために使用される試薬の化学量
論的選択により成し遂げることができる。当技術分野で既知の方法、例えばHPLC
、LC、フラッシュクロマトグラフィー、ゲル浸透クロマトグラフィー、結晶化、
蒸留などをモノ、ジ-、またはトリ-保護ヒドロキシ化合物を分離するために使用
してもよい。
【００５５】 先に同定された化合物のそれぞれに1以上のキラル中心があるということを理
解すべきである。本発明はそれぞれの化合物のすべての立体化学的形状、例えば
、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ体を包含することを理解すべ
きである。
【００５６】 本明細書で使用される“薬剤的に受容できる塩、エステル、アミド、およびプ
ロドラッグ”という用語は本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸負荷塩、エ
ステル、アミド、およびプロドラッグを表し、可能な場合、本発明の化合物の双
性イオン型と同様に、それらは確かな医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激
、アレルギー反応などを有さず、患者の組織に接触した使用に適切で、適度な利
点／リスク比を有し、そして意図された使用に効果的である。“塩”という用語
は本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機酸付加塩を表す。これら
の塩は化合物の最終単離および精製中にin situで、または適切な有機または無
機酸と遊離塩基型の精製された化合物を別々に反応させ、形成された塩を単離す
ることにより製造してもよい。これらはナトリウム、リチウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどのようなアルカリおよびアルカリ土類金属に基づくカ
チオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアン
モニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンな
どを含むがそれらに限定されない、非毒性アンモニウム、4級アンモニウム、お
よびアミン化カチオンを含んでいてもよい。（例えば、本明細書に参照として援
用されたBerge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts, ”J. Pharm. Sci. , 19
77；66：1-19を参照されたい）。
【００５７】 “プロドラッグ”という用語は、例えば血中での加水分解によりin vivoで急
速に変換されて先の式の親化合物を生じるような化合物を表す。十分な説明はT.
Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Deliverly Systems, ”Vol. 1
4 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Des
ign, Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Assoiciation and Pergamo
n Press, 1987において提供され、それらは参照として本明細書に援用する。本
明細書で使用するように、プロドラッグはin vivoで投与したときに代謝され、
さもなければ変換されて、生物学的、薬剤的または治療的に活性な化合物の形状
になるような化合物である。プロドラッグを製造するために、薬剤的に活性な化
合物は修飾され、代謝過程により活性化合物が再生されるであろう。プロドラッ
グは薬物の代謝安定性もしくは輸送の特徴を変化させるため、副作用もしくは毒
性から保護するため、薬物の風味を改善するため、または薬物の他の特徴または
性質を変化させるために設計されてもよい。いったん薬剤的に活性な化合物が同
定されると、in vivoでの薬物動態学的過程および薬物代謝の知識を利用して、
薬剤技術分野の技術者は化合物のプロドラッグを設計することができる〔例えば
、Nogrady（1985）Medical Chemistry A Biochemical Approach, Oxford Univer
sity Press, New York, 388-392ページを参照されたい〕。適切なプロドラッグ
誘導体の選択および製造のための慣用の方法は例えば、“Design of Prodrugs、
”H. Bundgaard編、Elsevier, 1985に記載されている。プロドラッグの適切な例
としては、対応する酸のメチル、エチルおよびグリセロールエステルが挙げられ
る。さらに、ヒドロキシル官能基の保護基は代謝されて親化合物、すなわち天然
のヒドロキシル官能基になることが可能であるほど望ましいと思われる。
【００５８】 本発明の化合物は以下に記載するように、医薬組成物に製剤されてもよい。好
ましい態様において、化合物は徐放性組成物の状態で長期間にわたり投与されて
もよい。徐放性組成物は当技術分野で既知であり、当業者は当技術分野で一般に
認められるパラメータに基づいて受容できる組成物を製剤することができる。最
も好ましい態様において、グリセロールエステルは本明細書に記載の炎症状態の
治療において、当技術分野で既知の徐放性組成物、すなわち経皮パッチとして使
用してもよい。経皮パッチを製造するための適切な方法は、米国特許第5,814,59
9,5,846,974または4,201,211に見出すことが可能であり、それらは参照として本
明細書に援用する。より具体的には、化合物はCiba-GeigyおよびAlza Corporati
onから入手できるパッチ技術の型を使用して、経皮的に送達することができる。
本発明の医薬組成物はヒトのような温血動物に間欠的に、または段階的、継続的
、連続的もしくは管理された速度で投与してもよい。さらに、医薬組成物が投与
されるのに適した1日の内の時期、および1日毎の投与回数は変化してもよい。投
与は好ましくは医薬組成物の活性成分が炎症状態と相互作用できるように行う。
【００５９】 さらに別の態様において、本発明は1以上の先に記載の化合物を哺乳動物に投
与することを含む、かかる哺乳動物において動脈性炎症、関節炎、または心血管
疾患を治療するための方法を説明する。
【００６０】 本明細書で使用される“対象”という用語は、免疫反応、例えば抗炎症反応が
引き起こされるいずれかの生きた生物を表す。対象という用語はヒト、チンパン
ジーならびに他の類人猿およびサル種のようなヒト以外の霊長動物；ウシ、ヒツ
ジ、ブタ、ヤギおよびウマのような家畜；イヌおよびネコのようなペット；マウ
ス、ラットおよびモルモットなどのような実験動物などを含むがそれらに限定さ
れない。かかる用語は特定の年齢または性を意味しない。従って、雄または雌に
かかわらず、胎児だけでなく成体および新生児が対象として包含されるように意
図されている。
【００６１】 本明細書で使用される“哺乳動物”という用語は、抗原に対して免疫反応を引
き起こすことができる、生きている生物を表す。対象という用語はチンパンジー
ならびに他の類人猿およびサル種のようなヒト以外の霊長動物、ヒツジ、ブタ、
ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびモルモットなどを含むがそれら
に限定されない。
【００６２】 本発明の医薬組成物は、本発明の抗炎症薬の“治療的有効量”または“予防的
有効量”を含んでいてもよい。“治療的有効量”は所望する治療的結果、例えば
、各種疾患状態に伴う炎症を軽減または予防するために必要な投与量および期間
において有効な量を表す。抗炎症薬の治療的有効量は個体の疾患状態、年齢、性
および体重ならびに、個体において所望する反応を引き起こす抗炎症薬の能力の
ような因子により変化してもよい。治療的有効量は、治療的に有効な効果が抗体
または抗体部分のいずれかの毒性または有害作用にまさるような量でもある。“
予防的有効量”は、所望する予防的結果を得るために必要な投与量および投与期
間において有効な量である。一般に、予防的投与量は疾患の前または初期段階で
対象に使用されるため、予防的有効量は治療的有効量より少ないであろう。
【００６３】 投与計画は最適の所望する反応を提供するために調節されてもよい（例えば、
治療的または予防的反応）。例えば、単回ボーラス投与量を投与してもよく、い
くつかの分割投与量を時間をかけて投与してもよく、または投与量を治療的状況
の必要性に比例して減少または増加させてもよい。投与を容易にし、投与量を均
一にするために、投与量単位の形状において非経口的組成物を製剤することは特
に好都合である。本明細書で使用される投与量単位形状は、治療される哺乳動物
対象のための単位投与量として適した、物理的に分離した単位を表す；各単位は
、必要とされる薬剤的なキャリアと共に所望する治療的効果を生み出すために計
算された活性化合物の前もって決められた量を含む。本発明の投与量単位形状に
ついての詳細は、（a）活性化合物の特有の性質、および得ようとする具体的な
治療的または予防的効果、ならびに（b）個体の感受性の処置のためにそのよう
な活性化合物を調合する技術に備わる制限に影響を受け、そして直接依存する。
【００６４】 本発明の抗炎症薬の治療的または予防的有効量の典型的な、非制限的範囲は0.
1-20 mg／kg、より好ましくは1-10 mg／kgである。投与量の値は軽減しようとす
る状態の型および重大度により変化してもよいということに注意すべきである。
いずれかの特定の対象のために、具体的な投与計画は個体の必要性および、投与
するか、または組成物の投与を管理する人の専門的判断に従って時間をかけて調
節すべきであること、ならびに本明細書で明らかにされた投与量範囲は単に典型
的なものであり、請求された組成物の範囲および実施を制限するように意図され
ていないということをさらに理解すべきである。本発明の抗炎症性化合物、例え
ば化合物1から10は、対象に投与するために適した医薬組成物に組み入れること
ができる。一般に、医薬組成物は本発明の抗炎症薬および薬剤的に受容できるキ
ャリアを含む。本明細書で使用するような“薬剤的に受容できるキャリア”は生
理学的に適した、いずれかおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌
および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬剤的に受容できるキャリ
アの例として、1以上の水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロー
ス、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合せを含む。多くの場合
、組成物に等張剤、例えば砂糖、マンニトールのようなポリアルコール、ソルビ
トールまたは塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。薬剤的に受容でき
るキャリアはさらに湿潤もしくは乳化剤、保存剤またはバッファーのような補助
的な物質を少量含んでいてもよく、それらは抗炎症薬の保存性または有効性を高
める。
【００６５】 本発明の抗炎症薬は非経口的投与に適した医薬組成物に組み入れることができ
る。他の適切なバッファーにはコハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン
酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなどが挙げられるが、それらに限定されない
。塩化ナトリウムは0-300 mM（液体剤型では最適には150 mM）の濃度において溶
液の毒性を修飾するために使用することができる。凍結保護物質、主として0-10
％ショ糖（最適には0.5-1.0％）は凍結乾燥剤型に含まれていてもよい。他の適
切な凍結保護物質としてはトレハロースおよびラクトースが挙げられる。増量剤
、主として1-10％マンニトール（最適には2-4％）は凍結乾燥剤型に含まれてい
てもよい。安定剤、主として1-50 mM L-メチオニン（最適には5-10 mM）は液体
および凍結乾燥剤型に共に使用してもよい。他の適切な増量剤にはグリシン、ア
ルギニンが挙げられ、0-0.05％ポリソルベート-80（最適には0.005-0.01％）の
ように含まれていてもよい。付加的な界面活性剤にはポリソルベート20およびBR
IJ界面活性剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】 本発明の組成物は多様な形状中にあってもよい。これらには、例えば、液体溶
液（例えば注射および注入溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉剤、リ
ポソームおよび坐剤のような、液体、半固体および固体剤型が挙げられる。好ま
しい形状は意図する投与様式および治療的効果に依存する。一般に好ましい組成
物は、ヒトの受動免疫に使用するものに類似した組成物のような、注射または注
入溶液の形状である。好ましい投与様式は非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹
腔内、筋肉内）である。好ましい態様において、抗炎症薬は静脈内注入または注
射により投与される。別の好ましい態様において、抗炎症薬は筋肉内または皮下
注射により投与される。最も好ましい態様において、抗炎症薬は経口的に投与さ
れる。
【００６７】 治療用組成物は一般に、製造および貯蔵状態下で無菌および安定でなければな
らない。組成物は溶液、マイクロエマルジョン、分散剤、リポソーム、または他
の高薬物濃度に適した注文された構造として製剤されてもよい。無菌注射液は、
必要に応じて、適切な溶媒中に先に記載された成分の一つまたは組合せと必要な
量の活性化合物（例えば、抗原、抗体または抗体部分）を組み入れ、続いて濾過
して滅菌することにより製造してもよい。
【００６８】 一般に、分散剤は塩基性分散媒を含む無菌ベヒクルおよび先に記載の他の必要
な成分に活性化合物を組み入れることにより製造される。無菌注射液の製造のた
めの無菌、凍結乾燥粉剤の場合、好ましい製造方法は、活性成分の粉末と先のそ
れらの滅菌-濾過溶液由来のいずれかの付加的な所望する成分の無菌粉剤が得ら
れる真空乾燥および噴霧乾燥である。溶液の適切な流動性は例えば、レシチンの
ようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合は必要な粒子サイズの維持に
より、そして界面活性剤の使用により維持することができる。組成物中に例えば
、モノステアリン酸およびゼラチンのような吸収を遅延させる物質を含むことに
より、注射用組成物が持続的に吸収されるようにしてもよい。
【００６９】 本発明の抗炎症薬は当技術分野で既知の各種の方法により投与してもよい。当
業者に認識されているように、投与経路および／または様式は所望する結果に依
存して変化するであろう。ある態様において、移植錠、経皮パッチ、およびマイ
クロカプセル送達系を含む徐放製剤のように、迅速な放出に対して化合物を保護
するキャリアと共に活性化合物を製造してもよい。エチレンビニルアセテート、
ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ
乳酸のような、生分解性、生体適合性ポリマーが使用されてもよい。そのような
製剤の製造のための多くの方法は特許権を有するか、または当業者に既知である
。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. R
obinnson編、Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい ある態様において、本発明の抗炎症薬は例えば、不活性希釈剤または同化できる
食用キャリアと共に経口的に投与されてもよい。化合物（およびもし所望するな
らば他の成分）はまた、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル中に密閉さ
れ、錠剤に圧縮されるか、または直接対象の食物中に組み入れてもよい。経口治
療的投与には、化合物は賦形剤とともに組み入れられ、そして摂取可能な錠剤、
バッカル剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル、懸濁剤、シロップ剤、ウェ
ハーなどの形状で使用されてもよい。本発明の化合物を非経口的投与以外で投与
するためには、不活性化を阻害する材料で化合物をコートするか、またはそれと
一緒に投与することが必要になる。
【００７０】 先に記載したように、本発明に記載の化合物1から10および薬剤的に受容でき
るそれらの類似体は、炎症状態を引き起こすCOX酵素を含む臨床状態の予防およ
び治療における用途を有する。例えばCOX酵素と相互作用をする本発明の化合物
の能力がそれらをけいれん発生状態、アレルギー状態、血小板凝集に関与する状
態に伴う炎症状態、およびより一般的に認められる炎症状態の予防および治療に
役立つ。
【００７１】 けいれん発生状態の例としては、平滑筋組織を含むもの、特に喘息（突発性気
管支喘息を含む）、気管支炎のような気道平滑筋収縮、ならびに冠状動脈けいれ
ん（心筋梗塞に伴うものを含み、心臓喘息になる左心不全を起こすことも、起こ
さないこともある）、虚血誘発心筋障害、および脳けいれんまたは発作（中枢神
経異常を引き起こすかもしれない）のような動脈平滑筋収縮を含むものが挙げら
れる。他の例としては、炎症性腸疾患、直腸けいれんおよび粘液性結腸炎として
既知の状態のような異常な直腸筋収縮により引き起こされる腸疾患が挙げられる
。
【００７２】 アレルギー状態の例としては、外因性喘息、湿疹のような全体的または部分的
アレルギー起源を有するアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性腸疾患（小児脂肪
便症を含む）、花粉症（それはさらに、またはかわりに上部気道に影響を与える
かも知れない）のようなアレルギー性眼状態、アレルギー性鼻炎、およびアレル
ギー性結膜炎が挙げられる。
【００７３】 血小板凝集を含む例としては、全体的または部分的血栓性起源を有する発作、
冠血栓症、静脈炎および静脈血栓症（後者の2種の状態はおそらく炎症にも関連
する）を含む、血栓症に起因するものが挙げられる。
【００７４】 炎症状態の例としては肺、関節、眼、腸、皮膚、および心臓の状態；特に炎症
組織への白血球の浸潤を伴う状態が挙げられる。炎症性肺状態としては、喘息、
成人呼吸窮迫症候群、気管支炎および嚢胞性線維症（さらに、またはかわりに腸
または他の組織をふくんでいてもよい）が挙げられる。炎症性関節状態はリウマ
チ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風関節炎、および他の関節炎性状
態が挙げられる。炎症性眼状態にはぶどう膜炎（虹彩炎を含む）および結膜炎が
挙げられる。炎症性腸状態にはクローン（Crohn）病、潰瘍性大腸炎および遠位
直腸炎が挙げられる。
【００７５】 炎症性皮膚疾患には、乾癬のような細胞増殖に関連する疾患、湿疹、アトピー
性および脂漏性皮膚炎のような湿疹様皮膚炎を含む皮膚炎、アレルギー性または
刺激性接触皮膚炎、湿疹クラクリー（craquelee）、光アレルギー性皮膚炎、光
毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射線皮膚炎、およびうっ血性皮膚炎が挙げられ
る。炎症性皮膚疾患には外傷、火傷、水疱性疾患、または皮膚もしくは粘膜の虚
血に起因する潰瘍およびびらん；魚鱗癬のいくつかの形状；表皮水疱症；肥厚性
瘢痕およびケロイド；本質的老化および光老化；皮膚の機械的剪断により引き起
こされる摩擦性水疱形成；およびコルチコステロイドの局所使用に起因する皮膚
萎縮が挙げられるが、それらに限定されない。さらに、炎症性皮膚状態には口唇
炎、ひび割れた唇、鼻刺激および外陰部膣炎のような粘膜への炎症が挙げられる
。
【００７６】 心臓の炎症性状態には心筋梗塞傷害が挙げられる。他の炎症性状態には慢性炎
症における皮膚壊死、エンドトキシンショック、平滑筋増殖疾患（例えば血管形
成術後の再狭窄）、および移植手術後の組織拒絶が挙げられる。
【００７７】 炎症に関連した疾患状態の別の例としては、以下に記載するものが挙げられる
。本明細書を通じて説明される炎症状態を提示する疾患状態のすべての例は炎症
を治療する本発明の概念に包含される。さらに、炎症状態のこれらのリストは典
型的なものであり、網羅的なものではない。当業者は、PMNおよび／または白血
球が負傷、傷害、または対象の生理学への刺激物のために、基線に比べ局所的に
増加するような炎症状態を緩和するための概念に含まれる、別の炎症状態を認識
するであろう。
【００７８】 したがって、本発明はけいれん状態、アレルギー状態、血小板凝集に関与する
状態、または炎症状態のような対象における臨床状態の予防または治療の方法を
提供する。治療には、1以上の本発明の化合物1から10、または本明細書に記載さ
れた薬剤的に受容できる類似体の治療的有効量の投与を含む。本発明はさらに、
1以上の本発明の化合物1から10、または本明細書に記載された薬剤的に受容でき
る類似体の治療的有効量の投与を含む、対象におけるHIV感染に伴う神経変性ま
たは痴呆の予防または治療の方法を提供する。
【００７９】 一態様において、本発明の抗炎症薬は頭皮および／または身体の洗浄のための
シャンプーまたは身体洗浄製品、例えば、石けんに組み入れてもよい。シャンプ
ーまたは石けん製品におけるこれらの化合物の使用は、乾癬、脂漏性皮膚炎、膿
胞性皮膚炎およびふけを治療するために使用してもよい。さらに、本発明の抗炎
症薬、例えば、化合物1から10、およびそれらの組合せは先に記載の疾患および
日焼け、毒ツタ、皮膚炎を治療するため、ならびに転移性癌の増殖を遅延させる
ために局所ローションに使用してもよい。あるいは、本発明の化合物はアルツハ
イマー病を治療するために使用してもよく、ここでは抗炎症薬の作用がプラーク
形成の長期作用を軽減するために役立つことが知られている。かわりとなる態様
において、本発明の化合物は一般に、例えば、気管支炎、喘息、肺炎、気腫、お
よび上部気道疾患のような気道の炎症を治療するために、エアゾールまたはスプ
レーとして使用してもよい。
【００８０】 補足的な活性化合物が組成物に組み入れられてもよい。ある態様において、本
発明の抗炎症薬は、炎症が有害である疾患の治療に有用な1以上の付加的な治療
薬と共に製剤および／または投与される。例えば、本発明の抗炎症薬は他の標的
、例えば受容体に結合する1以上の付加的な抗炎症薬とともに製剤および／また
は投与してもよい。さらに、本発明の1以上の抗炎症薬は2以上の前記の治療薬と
組み合わせて使用してもよい。そのような組合せ療法は、好都合には投与される
治療薬のより少ない投与量を使用してもよく、したがって各種単独療法に伴う可
能性のある毒性または合併症を避けることができる。
【００８１】 驚きべくことに、アスピリン、COX-IIおよびオメガ-3脂肪酸間の相互作用が思
いがけなく、組織に対する抗炎症作用を有することが見出されてきた。さらに、
この組合せは先に同定された式を有する特有の化合物を生み出す。これらの化合
物は抗炎症作用を有し、これらの疾患または状態に伴う炎症を有する疾患状態の
治療に抗炎症薬として使用することができる。
【００８２】 2種のクラスのエイコサノイド、すなわちLTおよびあるPGはヒト疾患に関連が
ある重要な作用を媒介する。LTおよびPGの前炎症作用は証明されているが（図1
参照）、本発明は今までに未知のLMおよびそれらの安定類似体がPMN媒介組織損
傷および急性炎症において強力な逆調節作用を有するという新規の証拠を提供す
る。これらの方針にそって、内皮細胞（EC）におけるp450によるアラキドン酸の
酸化が、白血球接着分子を阻害する抗炎症作用を表示する11,12-EETを導くこと
、およびEPAの非酵素的酸化もECをダウンレギュレートするような、未だ同定さ
れていない生成物を生み出すことが知られている。
【００８３】 本発見は、動脈性炎症、関節炎、心血管疾患、老人性炎症性疾患、過敏性腸管
（結腸）、丹毒、湿疹症、乾癬、蕁麻疹、血管炎、炎症を伴うAIDS、眼性炎症、
喘息、肺炎、肺線維症のようなヒト疾患として認識される、統合された宿主反応
が、ある程度“前”および“抗”炎症性シグナル間の全体のバランスを反映する
ということを提供する。そのようなシグナル間で、LMの役割は証明されないまま
である。なぜなら、多分これらの生成物がしばしば経細胞生合成により速やかに
生成され、短命で局所的に作用するためである。この点に関して、アラキドン酸
由来のリポキシン（LX）および最近証明されたアスピリン誘発LX（ATL）および
代謝的に安定な類似体は、それらの長い生体内半減期がin vivoでの有益な作用
を促進することから、関心をもたれてきた。
【００８４】 ASAは天然に生じる生理活性エイコサノイドのエピマー型の形成を誘発する（
参考文献9）ため、NSAIDsがω-3 PUFAsから新規メディエータの形成を促進する
という概念について試験した。板上（2時間）でTNF-αとω-3およびASAをマウス
空気嚢内に注入することにより嚢において形成された炎症浸出液はいくつかの新
規化合物を生み出した（図4）。これらのマウスは0.26％ω-3 PUFAを含む、齧歯
類用標準食で飼育された。浸出液由来物質のLC／MS／MS分析はm／z317で得られ
た結果（図4）から選択イオンクロマトグラムで示した、モノヒドロキシ酸、す
なわち18-ヒドロキシ-EPA（18-HEPE）および5-HEPEを示し、それらは合成5S-HEP
EおよびC20：5由来の新規トリヒドロキシ-含有化合物とともに溶出した。LC保持
時間およびMS／MSスペクトル（図4Bおよび4C）から、それぞれの挿入図で示され
た構造、すなわちm／z317＝（M-H）-H2O-CO2と一致した生成物イオンが得られた
。18-HEPE同定と一致する診断用イオンはm／z259に存在し（図4B）、そして5-HE
PEはm／z115に存在した（図4C）。これらの基準は同定を通じて使用された。炭
素18のアルコールの立体化学はキラルカラムを使用して浸出液由来18-HEPEに対
して証明され、参照18-HEPEはB. megateriumを使用して、生合成により製造した
（図5、材料と方法を参照されたい）。この微生物モノオキシゲネート脂肪酸は
、例えばC20：4を18R-HEPEに変換する（22．Capdevila, J.H., S. Wei, C. Helv
ig, J.R. Falck, Y. Belosludtsev, G. Truan, S.E. Graham-Lorence, and J.A.
Peterson, 1996. The highly stereoselective oxidation of polynsaturated
fatty acids by cytochrome P450 BM-3. J. Biol. Chem. 271：22663-22671；an
d 23. Ruettinger, R.T. and A.J. Fulco. 1981. Epoxidation of unsaturated
fatty acids by a soluble cytochrome P-450-dependent system from Bacillus
megaterium. J. Biol. Chem. 256：5728-5734）。位置18におけるアルコール立
体配置は＞98％Rであることが証明された。これらの発見は、マウス炎症浸出液
がin vivoでC20：5、ω-3およびASAに接して、ヒトPMNsでも同定された生成物で
ある、5-リポキシゲナーゼ経路5-系列5S-HEPE、および形成経路が決定された新
規18R-HEPEを生み出すことを示した（以下を参照されたい）（24．Lee, T.H., J
.M. Menica-Huerta, C. Shih, E.J. Corey, R.A. Lewis, and K.F. Austen. 19
84. Characterization and biologic properties of 5,12-dihydroxy derivativ
es of eicosapentaenoic acid、including leukotriene B5 and the double lip
oxygenase product. J. Biol. Chem. 259：2383-2389）。ASA-およびEPA処理マ
ウス由来の空気嚢炎症浸出細胞は主にPMNを含み（図4参照）、TNF-α単独で形成
される浸出液中よりも25-50％数が少なかった（n＝3、図6参照）。また、これら
の浸出液は、イオノホアA23187（4μM）で活性化されると、本質的に等量の18R-
HEPE（10.2±4.3 ng／104細胞）および5S-HEPE（10.9±2.9 ng／104細胞）を生
成した。図4A-Dは、LC／MS／MSにより示された新規化合物を生成するためにアス
ピリンで処理したマウス背側嚢由来の炎症浸出液を示す；TNF-α誘発白血球浸出
液はASA（500μg／空気嚢で3.5時間）およびEPA（300μg／空気嚢で4時間）を投
与されたFVBマウスから6時間後に収集され、2.3＋／-0.5×106白血球／嚢を含ん
でいた（方法参照）。
【００８５】 新規トリヒドロキシ-含有生成物の証拠はこれらの炎症浸出液でも得られた（
図4D）。MS／MSに存在するイオンは20：5由来のトリヒドロキシ-含有生成物と一
致し、m／z349-（M＝H）に親イオン、そしてm／z291および196に存在する構造的
に意味のある生成物イオンを有し、それらは挿入図で示したフラグメンテーショ
ンに一致する（図4D）。また、共役トリエンを暗示する270 nmUV吸光度最大値は
、m／z291（C17-C18位の開裂）および20-炭素構造と一緒に、18R-HEPEおよびト
リHEPEが生合成的に関連することを暗示した。
【００８６】 これらの新規化合物がヒト細胞によっても生成されるか否かを見出すことは興
味をそそられた。この目的のために、IL-1βまたは低酸素（データなし）により
COX-2を誘発することが知られるヒトECsをEPAでパルスし、ASAで処理し、そして
抽出物質をLC／MS／MS分析にかけた（図7A）。m／z259での選択イオンモニタリ
ングにより、ASAにより処理されたHUVECsがEPAを18R-HEPEに変換することを明ら
かにした（図7A）。また、ASAおよびEPAにより処理されたHMVECsは18-HEPE（10.
6 ng／104細胞）および15-HEPEを生成した（6 ng／106細胞）（n＝2、4回測定；
データなし）。これらの観察はこれらの化合物の生成におけるCOX-2の関与を暗
示し、それはASAおよびω-3 PUFAへの組換えヒトCOX-2暴露の実例であり、臨床
的に意味があることが明らかになった（図8および表1）。
【００８７】 表1に示すように、リノール酸（C18：2）は13-ヒドロキシ-9Z,11E-オクタドカ
ジエン酸（13-HODE；n-5酸素化）および9-HODE（ω-9）の両方に変換され、それ
らはASAにより非常に減少するが完全には消失しなかった。AAは初期の発見と一
致して、15R-HETE（n-5）および11R-HETE（n-9）に変換された。ASAはアセチル
化COX-2により15R-HETE産生に転じるリポキシゲナーゼ活性の出現を引き起こし
、それは11R-HETE形成に影響するようには見えなかった（表1および図8）。11R-
HETEはEPAおよびCOX-2による主要生成物であり、少量の15R-HETE（n-5）および1
8R-HEPE（n-2）を伴った。1-14C-標識EPAは前駆体-生成物の関連を確かめるため
に使用された（n＝3、方法の図2）。COX-2のASAアセチル化（図8、新規反応生成
物のそれぞれの同定、それぞれのマススペクトルにより表示される）は18R-HEPE
（n-2）の約2倍の増加、および11R-HETEの＞85％減少を導いた（C20：5による位
置酸素化の比は1：1：0.3、18R〜15R＞11Rであった）。したがって、ECsのアセ
チル化COX-2（図7）は18R-HEPEおよび15R-HETEの主な供与源であることを一緒に
それらは暗示した。
【００８８】 興味深いことに、単離されたCOX-2生成物の場合と異なり、11R-HEPE（C20：5
由来）および11R-HETE（C20：4由来）のいずれも血管ECsの主要生成物ではなか
った（表1および図7）。選択的COX-2阻害剤によりこれらの酸素化は阻害され、
そしてEPAからの18R-HEPE形成のみが阻害を免れるらしかった（表1）。これらの
結果は、シトシン駆動急性炎症により例示されるように（図4および図6）、ω-3
PUFA（すなわちEPA；C20：5、ω-3）のほかに炎症の局所部位でのASA処理が、C
OX-2によりEPAを18R-HEPEおよび15-HEPEに変換できることを示唆した。
【００８９】 ヒトPMNsはASA誘発、COX-2由来15R-HETEを15-エピ-LXA4（参考文献9）に変換
し、EPAはヒト白血球およびマスマクロファージ（26．Hill, D.J. D.H., Griffi
ths, and A.F. Rowley. 1999. Trout thrombocytes contain 12-but not 5-lipo
xygenase activity。Biochim. Biophys. Acta 1437：63-70）により5-系列LX（2
5．Serhan、C.N., P.Y. Wong, and B. Samuelsson. 1987. Nomenclature of lip
oxins and related compounds derived from arachidonic acid and eicosapent
aenoic acid. Prostaglandins 34：201-204）に変換されるため、食作用に関わ
る活性化ヒトPMNsがアセチル化COX-2由来C20：5、ω-3生成物、18R-HEPEおよび1
5R-HETEを扱うことについて検討した。食作用刺激、ザイモサン（STZ）処理され
た血清はアセチル化COX-2 C20：5由来生成物の利用、およびトリ-ヒドロキシ-連
続EPEの2種のクラスへの変換を示し、m／z31749.5（M-H）-で選択イオンモニタ
リングにより、これらの生成物の基礎ピーク分子イオンを再び測定した（図7B）
。図7Cで示された一つはマウス細胞の図4Dで観察されたものと本質的に同じMS／
MSであり、m／z305、233、195、および291（図4D9のような挿入図の同定用イオ
ン（図7C）で示された5,12,18R-トリHEPE構造と一致した。
【００９０】 この生成物は18R-ヒドロキシ-含有“LTB5-様”構造（図7D、挿入図参照）であ
る。実際、単離された18R-HEPEが上記のように活性化PMNsとインキュベートされ
たとき、この生成物を含むいくつかの化合物に変換された。また、ヒドロキシル
化を促進する（参考文献23）ためにB. megateriumホモジネートおよびNADPHとと
もにpH8.0でインキュベートした合成LTB5は、図7Cに示されたヒトPMNsから得ら
れたような、18Rアルコール基の存在に特徴的なm／zイオンを有するトリヒドロ
キシ生成物（n＝3）に変換された（図5）。これらの独立した証拠の系列は、PMN
sが18R-HEPEを取り込み、それは分子酸素を挿入するため、そして続く段階でそ
れらの5-リポキシゲナーゼにより5-ヒドロ（ペルオキシ）-18R-DiH（p）EPEに変
換されること、そして前駆体の18Rキラリティーを保持しながら、LTB5の立体化
学を有すると思われる、5,12,18R-トリHEPE（18R-含有LTB5様生成物）へのエポ
キシド形成を示した。
【００９１】 類似した生合成様式において、15R-HEPEはPMNにより5-リポキシゲネーション
を介して5-系列LTB5類似体に変換され（図7D）、それもC15立体配置を保持する
。そのMS／MSから、マスマクロファージの内因性EPA供与源で観察される15S-含
有LX5構造（5-系列）と一致する、MS／MSスペクトルに見られる主要イオン、m／
z305、233、および251、すなわち15-エピ-LTA5を得た。この場合において、前駆
体15RのキラリティーはヒトPMNにより保持され、15-エピ-LXA4の5-系列ω-3類似
体である、15-エピ-LTA5が得られる（図7D）。5-リポキシゲネーションを介した
活性化PMNsによる18R-および15R-HEPEの両方への変換はLTB5形成減少を伴った（
データなし）。まとめると、これらの結果は単離されたヒトECsおよびPMNs（図7
）は炎症浸出液で観察される新規生成物を生成できることを示す（図1-4ならび
に表1および2）。
【００９２】 経内皮細胞遊走はPMN補充および炎症に重要な事象であり、伝統的抗炎症療法
の認められた作用部位である（27．Cronstein, B.N., S.C. Kimmel, R.I. Levin
, F. Martiniuk, and G. Weissmann. 1992. A mechanism for the antiinflamma
tory effects of corticosteroids：The glucocorticoid receptor regulates l
eukocyte adhesion to endotherial cells and expression of endotherial-leu
kocyte adhesion molecule 1 and intercellular adhesion molecule 1. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 89：9991-9995）。これらの細胞-細胞相互作用を制御で
きる内因性脂質メディエータは興味深い。したがって、ヒトPMN移動における5,1
2,18R-トリHEPEおよび前駆体18R-HEPEが評価された。両化合物は、5,12,18R-ト
リHEPEでは見かけのIC505-50 nM、および18R-HEPEではIC50＞1.0μMでLTB4刺激P
MN経内皮細胞遊走を阻害した（図9A）。したがって、新規5-系列メンバー、すな
わち、18R-運搬トリHEPEおよび18R-HEPEは、直接比較のために同時に試験した、
15-エピ-LXA4、ならびにオメガおよび類似体のようにPMN遊走を阻害した（図10A
、表1および表2）。それらの効力順位は15-エピ-LXA4、安定類似体＞5,12,18R-
トリHEPE＞18R-HEPEであった。
【００９３】 LTB4に対するG蛋白質共役型受容体が同定され（28．Yokomizo, T.T. Izumi, K
. Chang, T. Takuwa, and T. Shimizu. 1997. A G-protein-coupled receptor f
or leukotrieneB4 that mediates chemotaxis. Nature 387：620-624）、そして
これらの18R-含有生成物がPMNsを阻害するためにヒトLTB4受容体と相互作用する
か否かを調べるために、この受容体を報告された配列からクローニングし（参考
文献11）、競合的結合実験のためにHEK293細胞に安定に発現させた。（図10B）
。ホモリガンドLTB4は効果的に競合した（IC50〜2.5 nM）。18R-HEPEは競合せず
、一方LTB5および5,12,18R-トリHEPEは、LTB5＞5,12,18R-トリHEPEの順にともに
競合した。
【００９４】 5,12,18R-トリHEPEおよび関連する構造（すなわちLTB5）はLTB5のPMN活性低下
と一致して、4-系列LTB4より実質的に効果的ではないが、〔3H〕LTB4を置換する
効力は現在入手できる合成LTB4受容体アンタゴニストの範囲にあった（データな
し）。これらの発見は5,12,18R-トリHEPEが、微小環境中で適切な量が生成され
れば、in vivoでLT-媒介反応のダンパー、ならびに新規クラスの受容体アンタゴ
ニストの全合成のための生体鋳型になることを示唆する。
【００９５】 5,12,18R-トリHEPEは低レベル（100 ng）で尾に静脈内注射すると、直接比較
のために等しい投与量を投与した15-エピ-LX安定類似体のように、マウス背側空
気嚢へのPMN浸潤の強力な阻害剤であった（図10C）。18R-HEPEもin vivoで多少
活性を有する（＜5,12,18R-トリHEPE）が、単離されたヒトPMNsの経内皮細胞遊
走にはかなり効果が低く、明らかにこれらの濃度では組換えLTB4受容体と相互作
用しなかった。
【００９６】 他の広く使用されるNSAIDs（すなわち、アセトアミノフェンおよびインドメタ
シン）も、それらがHEPEへの変換を変化させるか否かを調べるために表1のよう
に組換えCOX-2およびC20：5に関して試験した（表2）。それぞれは11-HEPEを＞9
5％阻害した。興味深いことに、18R-HEPEおよび15R-HETE形成はアセトアミノフ
ェンまたはインドメタシンのいずれか2 mMの存在下で持続（〜1：1の比）したが
、15R-および18R-HEPEのレベルは阻害剤の非存在下でのそれらのレベルの1／3〜
1／8に低下した（n＝3）。これらの発見は、ω3脂肪酸のR-含有モノヒドロ（ペ
ルオキシ）-含有生成物への酸素化はASA処理およびアラキドネートに限定されな
いことを示す。実際、C18：2、C18：3およびC22：6もNSAID-COX-2複合体により
新規反応生成物に変換された（図11A、BおよびC参照）。したがって、これらの
一般に使用されるNSAIDsおよび選択的COX-2阻害剤（表1および2）はNSAIDsに暴
露された活性化ECsによるPUFA酸素化をなお可能にし、炎症部位では薬物とCOX-2
の相互作用の程度がPUFAsの新規に酸素化された形状の生成を可能にする。
【００９７】 ヒトにおけるω-3 PUFAs（すなわちC20：5）の可能性のある有益な影響の報告
にもかかわらず、ヒトまたは単離された細胞において新規生理活性化合物を生成
するCOX-2による酸素化については検討されずにきた。魚類においては、C20：5
およびC20：4はともにマクロファージおよび血小板において動員されて、PG、LT
、およびLXを含む5-および4-系列エイコサノイドを本質的に等しく豊富に生み出
す（参考文献26）。本発明は、ASAおよびEPAで処理されたマウスの炎症浸出液が
新規化合物を生成し（図4）、それらはヒトECs、組換えCOX-2、およびPMNsによ
っても産生されることを提供する（図5）。栄養補給物（参考文献1-6）としてω
-3 PUFAをミリグラムからグラム量摂取すると仮定すると、広い面積の微小血管
がアップレギュレートされたCOX-2を運搬し、本実験で観察されたように（図4-8
）局所微小環境において著しい量のECsおよび近傍細胞によるEPAの変換が認めら
れる。これらのω-3 PUFAのCOX-2-NSAID-依存的変換が、COX-2がアップレギュレ
ートされる炎症または疾患組織内でおそらく上昇し、NSAIDが治療的利点を有す
るとき脂肪酸代謝に影響を与える、つまり微小炎症に関する決定因子である。
【００９８】 15-エピ-LX生合成と類似して、EPA COX-2由来15R-HETEは白血球中で5（6）-エ
ポキシ化形成とともに5-リポキシゲネーションにより変換されて、15-エピ-LX5
系列になった（図11）。C15位から20位までかさ高い基で修飾された、15-エピ-L
XA4の安定類似体は不活性化酵素に影響を受けずに、PMN輸送ならびに重要な前炎
症性サイトカインの形成および作用を阻害する（参考文献10および16）。したが
って、5-系列15-エピ-LXsはΔ17-182重結合を有し、従ってω-3由来15-エピ-LX
類似体として機能できるため、類似した様式で作用すべきであろう。
【００９９】 COX-2-NSAID-依存的酸素化（例えば、18Rおよび15R）がPMN経内皮細胞遊走お
よび浸潤を阻害するin vivoにおける生理活性化合物を導くため、発見はNSAIDs
およびω-3栄養補助の新規作用機序の基礎、すなわち脂質シグナルの内因性機能
的アレイの生成（表1および図4および7）を提供し、そのようなアレイは微小炎
症における重要な事象を阻害することにより、ヒトでの試験においてω-3療法に
対して認められた有益な作用のいくつかを媒介することが可能である。このよう
な状況において、血小板-EC相互作用をダウンレギュレートする、認識されたリ
ポキシゲナーゼ生成物（29．Buchanan, M.R., P. Horsewood, and S.J. Brister
. 1998. Regulation of endotherial Cell and platelet receptor-ligand bind
ing by the 12-and 15-lipoxygenase monohydroxides, 12-、15-HETE and 13-HO
DE. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 58：339-346）もCOX-2によ
り生成され（表1および2）DHA（C22：6）（図10C）のようにこの経路アレイおよ
びメディエータのクラスに加わる（図12）DHAも新規反応生成物に変換された（
図13）。さらにCOX-2のASA処理によりC17対C13の異なる比の生成物が得られた（
図14B-G）。これらの新規COX-2生成物は脳血管系で役割を果たすらしく、そこで
はCOX-2およびDHAが上昇する。したがって、これらの化合物は神経組織の炎症疾
患（すなわち、パーキンソン病、アルツハイマー病など）の治療に使用すること
ができる。したがって、驚くべきことに、NSAIDsとCOX-2の相互作用が広範囲の
脂質前駆体の新規酸素化を導き、図15に説明されるような生理活性化合物を産生
し、そして治療的処置に使用できるということが見出されてきた。
【０１００】 心血管疾患（Ridker, P.M. Cushman, M.J. Stampfer, R.P. Tracy, and C.H.
Hennekens. 1997. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular d
isease in apparently healthy men。N. Eng. J. Med. 336：973-979）およびPM
N媒介組織傷害が影響を与える臨床症候群（参考文献11）に不適当な炎症反応が
関与することが現在認められているため、細胞-細胞相互作用により引き起こさ
れるこれらの新規化合物ω-3 PUFAプロセシング経路の同定およびNSAIDsの思い
がけない影響が、ω-3 PUFAを基礎にした補充により提供される潜在的な臨床的
保護、および微小炎症を制御する強力な局所的内因性媒介を生み出す機序を検討
するための新規手段を開拓する（図4-11）。さらに、本発明は現在行われている
抗炎症療法の望ましくない作用を妨げるための基礎および効果的なω-3栄養補助
の潜在的な生化学的指標および／またはマーカーを提供する。
【０１０１】 表1．ASAまたはCOX-2阻害剤を伴ったPUFAおよび組換えヒトCOX-2から生成され
るヒドロキシ化合物
【０１０２】
【表１】
【０１０３】 結果は平均±SEM、3．選択的COX-2阻害剤NS398は100 uMで使用された。すべて
の生成物は抽出され、同定され、そして内部標準およびLC／MS／MSを使用して定
量された。関心のある化合物はボールド型で示す。
【０１０４】 表2．NSAID-ヒト組換えCOX2（n-3 C20：5の変換）
【０１０５】
【表２】
【０１０６】 値は平均（ng）±SEM、n＝3である。 実施例 材料と方法 ザイモサン、ヘマチン、NADPH、およびASAはSigma-Aldrichから購入した。EPA
（Cayman Chemical）および他の合成標準物質、ヒドロキシ-脂肪酸、および同定
に使用される中間体はCascade Biochem Ltdから購入した。B. megateriumはAmer
ican Type Culture Collectionから購入した。液体クロマトグラフィータンデム
質量分析法（LC／MS／MS）に使用される材料は（20．Gronert, K., C.B. Clish,
M. Romano, and C.N. Serhan. 1999. Transcellular regulation of eicosanoi
d biosynthesis. In Eicosanoid Protocols. E.A. Lianos, 編、Humana Press,
Totowa, NJ. 119-144）に記載された業者から購入した。
【０１０７】 ヒトPMNは健康なボランティア（供与2週間前から薬物を摂取しなかった；Brig
ham and Women's Hospital Protocols no. 88-02642）の静脈血からFicollグラ
ジエントにより新たに単離し、数え上げた。ヒト臍帯静脈または微小血管ECs（
それぞれHUVECsまたはHMVECs）は経内皮細胞遊走のために培養し（参考文献10）
、HMVEC単層（1、2、または3継代培養）は、NSAIDおよびPUFAとのインキュベー
ションのために0.1％ゼラチンでプレコートしたポリカーボネート透過性支持体
上に播かれた（〜2×105細胞／cm2）。
【０１０８】 炎症浸出液は6〜8週齢雄FVBマウス（0.26％ n-3脂肪酸を含有する標準齧歯類
食5001で飼育された）の6日の背側空気嚢へのTNF-α（R＆Dシステム）の嚢内注
入とともに開始され（参考文献16）、続いて3.5時間後にASA（500μg）、そして
4時間後に300μg C20：5／嚢を注入した。6時間後に嚢を洗浄（3 ml 生理食塩水
）し、浸出細胞を数え上げ、37℃で20分間、94μM A23187で活性化した。18R-ヒ
ドロキシエイコサペンタエン酸（HEPE）、5,12,18R-HEPE、または15-エピ-LXA類
似体のいずれかの静脈内尾注射によるTNF-α刺激（100 ng／嚢、FVB系統）PMN浸
潤の阻害は4時間後に採取した嚢洗浄液で測定（参考文献16）した。
【０１０９】 特異的〔3H〕LTB4、（NEN Life Science Products）結合はヒトLTB4受容体を
安定にトランスフェクトされたヒト胎児腎〔HEK〕293細胞で行った（Chiang, N.
, K. Groner, C.B. Clish, J.A. O'Brien, M.W. Freeman, and C.N. Serban. 19
99. Leukotriene B4 receptor transgenic mice reveal novel protective role
s for lipoxins and aspirin-triggered lipoxins in reperfusion。J. Clin. I
nvest. 104：309-316）。ヒト組換えCOX-2（Dr. R.A. Copeland, DuPont Merck,
Wilmington, DEから恵与された）は、参考文献21．George, H.J.D.E. Van Dyk,
R.A. Straney, J.M. Trzaskos, and R.A. Copeland. 1996. Expression purifi
cation and characterization of recombinant human inducible prostaglandin
G／H synthase from baculovirus-infected insect cells. Protein Expres. Pu
rif. 7：19-26. のようにTris（100 mM、pH8.0）中に懸濁されたミクロソーム画
分（〜8μl）により、5／9昆虫細胞（American Type Culture Collection）中に
過剰発現された。NSAIDはPUFA（20μM）添加の前に30分間、37℃でインキュベー
ト（すなわちASA〜1 mM）し、変換は1-14C-標識C20：4（図2Aおよび2B参照）ま
たはC20：5（NEN Life Science Products）（図2Cおよび2D参照）を使用してモ
ニターした。
【０１１０】 中間体および参照化合物のために、B. megateriumをBacto Nutrient Broth（F
isher Scientific）中、30℃で、振とう培養した。18R-HEPEの標準物質を調製す
るために、2 M Trisバッファー、pH8.1中でNADPH（2 mM）およびC20：5（EPA）
（330μM）と共にインキュベートしたB. megaterium超音波処理物を生合成に使
用した。同様の条件を使用して、LTB5（15μM）を新規生成物に変換した。結果
を参照。インキュベーション物は重水素標識内部標準（15-HETEおよびC20：4）
で抽出し、LUNA C18-2（150X 2 mm；5μM）カラムおよび迅速スペクトルスキャ
ニングUV／Vis検出器を備えたFinniganLCQを使用して、LC／MS／MS分析を行った
。また、アイソクラティック溶離液（ヘキサン／イソプロパノール 96：4 vol／
vol）を使用したChiralcel CB-Hカラム（J.T. Baker）を使用して、モノヒドロ
キシ-PUFAのRおよびSアルコール立体配置を決定した。脂質由来メディエータの
単離、定量、および構造決定の詳細な方法は最近報告され、新規生成物の説明の
ために記載されたように、本質的に本明細書で使用された。
【０１１１】 ヒドロキシ-DHA化合物の製造： ヒドロキシ-DHA化合物はアスピリンアセチル化の存在および非存在下の両方に
おいて、組換えCOX-IIを使用してin vivoで製造された。簡単に述べると、イン
キュベーション混合物は、酵素を発現しているSF9細胞由来の膜調製物として精
製された組換えヒトCOX-IIを使用して製造された。酵素は5 mMフェノールを含む
1 M Trisバッファー（pH8.0） 400μl中に懸濁した。COX-IIのアスピリンアセチ
ル化のために、アスピリン（2 mM）を混合物に添加し、37℃で30分間インキュベ
ートした。次にDHA（5μM）を添加し、37℃で5分間インキュベートした。反応は
冷却したエタノール 400μlの添加により停止した。その後、生成物を固相抽出
カートリッジ（SepPak C18）を使用して抽出した。
【０１１２】 新規DHA化合物、13-ヒドロキシ-DHA、14-ヒドロキシ-DHA、16-ヒドロキシ-DHA
、17-ヒドロキシ-DHA、19-ヒドロキシ-DHAまたは20-ヒドロキシ-DHAは先に記載
の、例えば図9Aおよび9Cで示した結果と同様の、EPA由来の化合物に相当する効
力を有した。
【０１１３】 当業者は、常用の実験法を使用するだけで、本明細書に記載された発明の具体
的な態様に対する多くの同等のものを知る、または確かめることができるであろ
う。これらおよびすべての他の同等のものは以下の請求項に包含されるように意
図されている。背景部分を含む、本明細書で引用したすべての出版物および参考
文献はそれらの全体を参照として明確に本明細書に援用する。
【図面の簡単な説明】
本発明は添付された図面に関連した以下の詳細な説明からさらに十分に理解さ
れるであろう。
【図１】 図1は経細胞脂質メディエータ（LM）生合成を表す。
【図２】 図2Aはシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）により14C-標識アラキドン
酸（AA、ω-6）から生成した生成物の薄層クロマトグラムを表す。 図2Bはアスピリン アセチル化COX-2により14C-標識アラキドン酸（AA、ω-6）
から生成した生成物の薄層クロマトグラムを表す。 図2CはシクロオキシゲナーゼII（COX-2）により14C-標識エイコサペンタエン
酸（EPA、ω-3）から生成した生成物の薄層クロマトグラムを表す。 図2Bはアスピリンアセチル化-COX-2により14C-標識EPA（ω-3）から生成した
生成物の薄層クロマトグラムを表す。
【図３】 図3はB. megateriumによるEPA（ω-3）の変換をLC／MSイオンクロ
マトグラムおよびマススペクトル分析により表す。
【図４】 図4Aはアスピリン処置マウスの背側空気嚢炎症浸出液においてEPA
から生成されたモノヒドロキシ生成物のLC／MSイオンクロマトグラムである。 図4Bはアスピリン処置マウスの背側空気嚢炎症浸出液においてEPAから生成さ
れた18R-HEPEのマススペクトル分析である。 図4Cはアスピリン処置マウスの背側空気嚢炎症浸出液においてEPAから生成さ
れた5S-HEPEのマススペクトル分析である。 図4Dはアスピリン処置マウスの背側空気嚢炎症浸出液においてEPAから生成さ
れた5,12,18R-トリHEPEのマススペクトル分析である。
【図５】 図5はB. megateriumにより5S,12R-ジヒドロキシ-6Z,8E,14Z,17Z-エ
イコサペンタエン酸（ω-3）から生成された5,12,18-トリHEPE異性体のLC／MSイ
オンクロマトグラムをマススペクトル分析とともに表す。
【図６】 図6は腫瘍壊死因子-アルファ（TNF-α）およびアスピリンで処理し
たマウス背側空気嚢を表す。
【図７】 図7AはアスピリンおよびEPA処理したIL-1β-刺激ヒト臍帯内皮細胞
（HUVEC）から生成された18-HEPEのLC／MSイオンクロマトグラムを表す。 図7Bはアスピリン アセチル化-COX-2および血清処理ザイモサン（zymosan）（
STZ）-刺激ヒトPMNによりEPAから生成されたトリHEPEsのLC／MSイオンクロマト
グラムを表す。 図7Cは図7BにおけるトリHEPE生成物I、5,12,18R-トリHEPEのマススペクトル分
析を表す。 図7Dは図7BにおけるトリHEPE生成物II、15-エピ-LXA5のマススペクトル分析を
表す。
【図８】 図8はアスピリンアセチル化-COX-2によりEPAから生成されたモノヒ
ドロキシ生成物の選択的イオンモニタリングLC／MS／MSクロマトグラムおよび18
-HEPE、15-HEPEおよび11-HEPEのマススペクトル分析を表す。
【図９】 図9Aは18-HEPE（○）、15,12,18R-トリHEPE（●）およびアスピリ
ン誘発リポキシン（ATL）類似体基準化合物（■）によるLTB4-刺激PMN経内皮細
胞遊走の阻害を示す。 図9BはHEK-293細胞において安定に発現された組換えヒトLTB4受容体に対する
、3H-LTB4を用いた18R-HEPE（○）、5,12,18R-トリHEPE（●）、LTB5（□）、ま
たはホモリガンドLTB4（■）間の競合的結合を示す。 図9Cは、18R-HEPE、5,12,18-トリHEPE、または比較のために使用されたATL類
似体基準化合物（類似体15（S）-16（パラ-フルオロ）-フェノキシ-LTB4のいず
れかの100 ngを静脈内注射後の、マウス背側空気嚢へのTNF-α誘発白血球輸送の
阻害を表し、結果はN＝4を表す。
【図１０】 図10Aはジホモ-γ-リノール酸（C20：3、ω-3）およびアスピリ
ンアセチル化-COX-2から生成されたモノヒドロキシ生成物のLC／MS／MSクロマト
グラムおよびマススペクトル分析を表す。 図10Bはリノレン酸（C18：3、ω-3）およびアスピリンアセチル化-COX-2から
生成されたモノヒドロキシ生成物のLC／MS／MSクロマトグラムおよびマススペク
トル分析を表す。 図10Cはリノール酸（C18：2、ω-6）およびアスピリンアセチル化-COX-2から
生成されたモノヒドロキシ生成物のLC／MS／MSクロマトグラムおよびマススペク
トル分析を表す。
【図１１】 経細胞プロセッシングによりω-3 PUFAから脂質シグナルの機能
的アレイを生成するための提案スキーム：微小炎症の内因性阻害物質。COX-2が
アップレギュレートされ、NSAIDsで処理される部位では、C20：4からのプロスタ
グランジン形成が阻害される。全身性ω-3 PUFAは、COX-2-NSAIDリポキシゲナー
ゼ型機序により変換されて、EPA（C20：5）の（パネルA）C16またはC13で立体特
異的に水素を抽出し、分子O2をR挿入し、エポキシドから15R-H（p）EPEまたは18
R-H（p）EPEを生成する、もしくはアルコールに還元されるか、または同様にDHA
（（C22：6）のC13またはC17（パネルB）で分子O2をR挿入して13-ヒドロキシ-DH
Aまたは17-ヒドロキシ-DHAを生成する。トリヒドロキシ化合物の完全な立体化学
は決定されないままであり、適当な立体配置で表す。これらの化合物は局所微小
環境において細胞と相互作用し、PMN補充を阻害する。COX-2-NSAID依存的水素抽
出および分子酸素の挿入は1,4-シスペンタジエン単位を有するすべてのω-3 PUF
Aに見出される。
【図１２】 図12はアスピリン処理のマーカーでもある新規脂質メディエータ
生成のためのアスピリンアセチル化-COX-2依存的経路を表す。
【図１３】 図13はドコサヘキサエン酸（DHA、C22：6、ω-3）およびアスピ
リンアセチル化-COX-2から生成される主要および少量生成物の構造を表す。
【図１４】 図14AはアスピリンによるCOX-2のアセチル化により誘発されるDH
A生成物の特色の変換を表す。左パネルのLC／MSイオンクロマトグラムは、アス
ピリン非存在下では13-ヒドロキシ-DHAが主要な生成物であることを示す。アス
ピリンによるCOX-2のアセチル化により、13-ヒドロキシ-DHA生成が抑制され、右
パネルに示すように17-ヒドロキシ-DHA生成が主要生成物になる。 図14Bはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された13-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。 図14Cはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された14-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。 図14Dはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された16-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。 図14Eはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された17-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。 図14Fはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された19-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。 図14Gはアスピリンアセチル化-COX-2によりDHAから生成された20-ヒドロキシ-
DHAのLC／MS／MSイオンクロマトグラムおよびマススペクトル分析を表す。
【図１５】 図15はアスピリンアセチル化-COX-2によるω-3およびω-6の酸素
化のための部位選択性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/06 11/06 17/04 17/04 17/06 17/06 17/08 17/08 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA17 MA02 NA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 4C206 DA07 MA02 NA05 NA14 ZA33 ZA36 ZA38 ZA40 ZA59 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 4H006 AA01 AA03 AB22 AB23 AB24 BS10

Claims (39)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式： 【化１】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  2. 【請求項２】 C-15炭素がR立体配置を有する、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 C-15炭素がS立体配置を有する、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 以下の式： 【化２】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  5. 【請求項５】 C-18炭素がR立体配置を有する、請求項4に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 C-18炭素がS立体配置を有する、請求項4に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の式： 【化３】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基、または
    それらの組合せである を有する化合物。
  8. 【請求項８】 C-5炭素がS立体配置を有し、C-12炭素がR立体配置を有し、C-1
    8炭素がR立体配置を有する、請求項7に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 以下の式： 【化４】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基、または
    それらの組合せである を有する化合物。
  10. 【請求項１０】 C-5炭素がS立体配置を有し、C-6炭素がR立体配置を有し、C-
    15炭素がR立体配置を有する、請求項7に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 対象において炎症が治療または予防されるように、オメガ-3
    脂肪酸およびアスピリンの組合せを投与するステップを含む、かかる対象におい
    て炎症を治療または予防するための方法。
  12. 【請求項１２】 オメガ-3脂肪酸およびアスピリンが2つの異なる時期に投与
    される、請求項11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 オメガ-3脂肪酸がエイコサペンタエン酸である、請求項11に
    記載の方法。
  14. 【請求項１４】 オメガ-3脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項11に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管疾患が治療
    または予防されるように、オメガ-3脂肪酸およびアスピリンの組合せを対象に投
    与するステップを含む、かかる対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管
    疾患を治療または予防するための方法。
  16. 【請求項１６】 オメガ-3脂肪酸およびアスピリンが2つの異なる時期に投与
    される、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 オメガ-3脂肪酸がエイコサペンタエン酸である、請求項15に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 オメガ-3脂肪酸がドコサヘキサエン酸である、請求項15に記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】 対象において炎症が治療または予防されるように、以下の式
    ： 【化５】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  20. 【請求項２０】 対象において炎症が治療または予防されるように、以下の式
    ： 【化６】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  21. 【請求項２１】 対象において炎症が治療または予防されるように、以下の式
    ： 【化７】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基またはそ
    れらの組合せである を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  22. 【請求項２２】 対象において炎症が治療または予防されるように、以下の式
    ： 【化８】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基またはそ
    れらの組合せである を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  23. 【請求項２３】 対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管疾患が治療
    または予防されるように、以下の式： 【化９】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において動脈性炎
    症、関節炎、または心血管疾患を治療するための方法。
  24. 【請求項２４】 対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管疾患が治療
    または予防されるように、以下の式： 【化１０】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そしてPは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与することを含む、かかる対象において動脈性炎症、
    関節炎、または心血管疾患を治療するための方法。
  25. 【請求項２５】 対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管疾患が治療
    または予防されるように、以下の式： 【化１１】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基またはそれら
    の組合せである を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む、かかる対象において動脈性炎
    症、関節炎、または心血管疾患を治療するための方法。
  26. 【請求項２６】 対象において動脈性炎症、関節炎、または心血管疾患が治療
    または予防されるように、以下の式： 【化１２】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして1以上のPは水素原子もしくは1以上の保護基またはそれら
    の組合せである を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む、かかる対象において動脈性炎
    症、関節炎、または心血管疾患を治療するための方法。
  27. 【請求項２７】 ヒドロキシル保護された、または保護されないモノヒドロキ
    シル-ドコサヘキサエン酸または薬剤的に受容できるその類似体。
  28. 【請求項２８】 以下の式： 【化１３】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  29. 【請求項２９】 以下の式： 【化１４】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  30. 【請求項３０】 以下の式： 【化１５】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  31. 【請求項３１】 以下の式： 【化１６】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  32. 【請求項３２】 以下の式： 【化１７】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  33. 【請求項３３】 以下の式： 【化１８】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物。
  34. 【請求項３４】 対象が治療されるように、以下の式： 【化１９】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  35. 【請求項３５】 対象が治療されるように、以下の式： 【化２０】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  36. 【請求項３６】 対象が治療されるように、以下の式： 【化２１】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  37. 【請求項３７】 対象が治療されるように、以下の式： 【化２２】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  38. 【請求項３８】 対象が治療されるように、以下の式： 【化２３】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
  39. 【請求項３９】 対象が治療されるように、以下の式： 【化２４】 式中Rは水素原子または薬剤的に受容できる塩、エステル、アミドまたはプロド
    ラッグであり、そして式中Pは水素原子または保護基である を有する化合物を対象に投与するステップを含む、かかる対象において炎症を治
    療または予防するための方法。
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