KR20170129298A - 안과용 약물 전달 - Google Patents

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버나드 엘 주니어 벨루
마크 파커
러셀 존 멈퍼
촌쵸 이안추레프
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아이노비아 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법을 포함 및 제공한다: (a) 특정 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 약제를 눈에 전달하는 단계.

Description

안과용 약물 전달 {OPHTHALMIC DRUG DELIVERY}
관련된 출원
본 출원은 미국 가출원 번호 61/400,864 (2010 년 7 월 15 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,850 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,920 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,918 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,848 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,849 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/462,576 (2011 년 2 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/462,791 (2011 년 2 월 5 일 출원), 미국 가출원 번호 61/463,280 (2011 년 2 월 15 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,462, (2011 년 4 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,496 (2011 년 4 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,495 (2011 년 4 월 4 일 출원) 및 미국 가출원 번호 61/516,694 (2011 년 4 월 6 일 출원) 의 출원일의 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전체 내용이 모든 목적에 대하여 본원에서 구체적으로 참조 인용된다. 본 출원은 또한 미국 가출원 번호 61/396,531 (2010 년 5 월 28 일 출원) 에 관한 것이고, 이의 전체 내용이 모든 목적으로 본원에서 구체적으로 참조 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 배출된 액적의 발생을 위한 장치, 투여 방법 및 이의 용도, 및 이를 위해 제형화된 약제 조성물에 관한 것이다.
점안기 병에 의해 제공되는 전형적 의료용 액적은 유체의 점도 및 표면 장력에 따라 변화될 수 있다. 단일 액적으로 투여되는 활성 성분의 양을 조절하기 위해, 활성 성분의 농도는 부피로써 조절된다. 일단 농도가 정의되면, 정확한 투약량은 1 액적 이상을 필요로 할 수 있다. 그러나, 인간 눈은 전형적으로 한 번에 오직 7 ㎕ 의 유체를 유지할 수 있기 때문에, 심지어 단일 의료용 액적이 눈으로부터 약제 일부의 넘쳐 흐름 및 손실을 야기할 수 있다. 다수 액적 투약은 흔히 눈에서의 약제 유지 문제를 악화시킨다. 대상체는 전형적으로 앉아있을 때 투약에 필요한 모든 액적을 투여할 것인데, 이는 상기 문제를 악화시키고 약제 중 50 % 내지 90 % 가 눈에서 넘쳐 흐르고 새어나오는 것을 야기할 수 있다.
또다른 추가적 문제는, 정의된 농도의 단일 액적이 투약량 및 그와 같이 정의된 농도로 투여될 수 있는 활성 성분의 양의 하한을 나타낸다는 것이다. 예를 들어, 낮은 투약량이 흔히 권장되는 소아 적용은 액적의 크기/투약량이 문제가 될 수 있는 실례이다.
상기 주어진 것 및 현재 안과용 전달의 기타 제한은, 약제를 함유하는 용액을 포함하는, 눈에 대한 용액의 효과적 전달 시스템을 필요로 한다.
상기 요구 및 기타 사항을 다루기 위해, 본원에서 주어지는 것은 안정한 약제 조성물 및 이의 용도이다.
한 구현예는 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법을 제공한다: (a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론이고 평균 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s 인, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 대한 약제의 전달 단계.
또다른 구현예는 하기 단계를 포함하는, 약제 용액의 액적 크기 및 액적 침착 매개 변수를 제어함으로써 이를 필요로 하는 대상체에 약제 용액을 전달하는 방법을 제공한다: (a) 이를 필요로 하는 대상체에 바람직한 약제 용액의 투약량을 결정하는 단계; 및 (b) 액적 크기 및 침착 매개 변수를 결정함으로써 단일 적용으로 원하는 투약량을 제공하는 단계.
보다 또다른 구현예는 하기 단계를 포함하는, 눈에 용액을 제공하는 방법을 제공한다: (a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론이고 평균 초기 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s 인, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는 눈에 약제를 전달하는 단계.
본 발명의 이러한 및 기타 양상은 당업자에게 명백해질 것이다.
A. 배출된 액적의 발생 방법
본 발명은 투약 전략을 수행하기 위한 효과적 접근을 제공한다. 투약 전략은 또한 치료 개시, 치료 중단, 치료 전환 및 상이한 대상체 상태에 대한 반응에 관한 다양한 접근을 포함할 것이다.
투약 방식 또는 전략의 예는 밤 시간 투여, 기상 이전 투여, 1 달 1 주, 1 일 3 회의 증가된 투여, 지속적 투약, 덩어리 투약, 첨형 투약, 요구-기반 투약 및 의사, 제공자, 대상자 또는 가족에 의한 피드백 투약을 포함한다. 상기가 사용될 수 있는 임상 시나리오는 만성 질환, 질환 악화, 억제 치료 요구, 반복 치료 요구 또는 약물 내성과 같은 치료 상태를 포함한다.
B. 전달 및 치료 방법
제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법이다: (a) 특정 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 눈에 약제를 전달하는 단계.
눈에 안과용 유체와 같은 유체를 제공 및 전달할 수 있는 장치가 제공된다. 특정 양상에서, 배출 장치는 유체 액적의 제어가능한 스트림을 발생 또는 제공하는 배출 조립물을 포함한다. 유체는 제한 없이, 배출 메카니즘을 사용하여 액적 형성이 가능한 범위의 점도를 갖는 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 본원에서 더 자세하게 설명되는 바와 같이, 본 개시 내용의 특정 양상에 따르면 작동기 메카니즘은 목표로 향할 수 있는 액적의 비직접적 스트림을 형성할 수 있다. 액적은 크기의 분포로 형성될 것이고, 각각의 분포는 평균 액적 크기를 갖는다. 평균 액적 크기는 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 초과 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 내지 약 80 마이크론, 약 25 마이크론 내지 약 75 마이크론, 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론, 약 35 마이크론 내지 약 55 마이크론 등의 범위일 수 있다. 그러나, 평균 액적 크기는 의도된 적용에 따라, 2500 마이크론 만큼 클 수 있다. 또한, 액적은 평균 초기 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s, 예를 들어 약 1 m/s 내지 약 10 m/s, 약 1 m/s 내지 약 5 m/s, 약 1 m/s 내지 약 4 m/s, 약 2 m/s 등일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 배출 크기 및 배출 초기 속도는 액적이 배출 플레이트를 나갔을 때의 액적의 크기 및 속도이다. 목표로 향하는 액적의 스트림은 원하는 위치에 그 조성물을 포함하는 액적의 질량 중 소정의 백분율의 침착을 산출할 것이다.
개시된 기술은 실질적 증발, 공기의 연행 또는 눈 표면의 굴절 없이 액적을 배출할 것이고, 이는 지속적 투약을 용이하게 한다. 평균 배출 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도는 유체 점도, 표면 장력, 배출 플레이트 특성, 기하학 및 치수를 포함하는 인자, 및 이의 구동 빈도를 포함하는 압전 작동기의 작동 매개 변수에 가변적이다. 일부 실행에서, 배출된 액적의 질량 중 약 60 % 내지 약 100 %, 약 65 % 내지 약 100 %, 약 75 % 내지 약 100 %, 약 80 % 내지 약 100 %, 약 85 % 내지 약 100 %, 약 90 % 내지 약 100 %, 약 95 % 내지 약 100 % 등이 눈의 표면에 침착되고, 상기 침착은 작동 및 사용 조건에 관계없이 반복될 수 있다. 액적의 스트림 흐름의 방향은 수평, 또는 사용 동안의 활동 메카니즘을 목적으로 사용자가 선택한 임의의 방향일 수 있다.
액적 성능은 일반적으로 입자 직경에 관한 것이다. 제한되지 않는 것을 의도하면서, 배출된 액적은 공기 움직임에 의한 정지를 위해 (즉, 배출된 액적의 정지 거리) 느려진다. 배출된 액적은 또한 중력으로 인해 수직으로 낙하된다. 짧은 가속 시간 이후, 액적은 끄는 힘이 중력과 동일한 최종 속도에 도달한다. 배출된 액적은 그와 함께 공기를 운반할 수 있는데, 이는 연행된 공기 스트림을 발생시키고, 이후 계산된 정지 거리를 넘어 배출된 액적을 운반하는 것을 돕는다. 그러나, 증가된 수준의 연행 기체는 배출된 액적이 충돌 표면 (예를 들어 눈 표면) 을 가로질러 흐르는 것을 야기할 수 있는데, 이는 상기 표면에서 연행된 공기 흐름이 90 도를 돌아야 하기 때문이다. 작은, 배출 액적 (예를 들어, 약 17 마이크론 미만, 약 15 마이크론 미만 등의 평균 직경을 갖는 액적) 은 공기 스트림에 의해 눈의 표면을 따라 운반되고 표면에 충격을 주지 않을 수 있다. 이와 대조되어, 큰 배출 액적은 동일한 질량의 작은 액적보다 더 적은 연행 공기를 창출하고, 표면에 충격을 주기에 충분한 가속도를 갖는다. 배출 액적 정지 거리는 이러한 효과의 측정값이다.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 약제 용액의 액적 크기 및 침착 매개 변수를 제어함으로써 이를 필요로 하는 대상체에게 약제 용액을 전달하는 방법이다: (a) 이를 필요로 하는 대상체에 바람직한 약제의 투약량을 결정하는 단계; 및 (b) 액적 크기 및 침착 매개 변수를 결정함으로써 단일 적용 또는 다수 적용으로 원하는 투약량을 제공하는 단계.
본원에 기재된 이러한 것들을 포함하는 많은 인자는 바람직한 투약량에 영향을 줄 수 있다. 일단 바람직한 투약량이 결정되면, 및 또한 바람직한 빈도인 경우, 상기 투약량이 전달될 수 있다. 투약의 빈도는 횟수, 주기 또는 이들 모두에 의해 변화될 수 있다.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 눈에 용액을 제공하는 방법이다: (a) 액적이 직경으로의 소정의 평균 액적 크기 및 소정의 평균 초기 배출 속도를 갖는, 용액을 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는 눈에 용액을 전달하는 단계.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 녹내장, 감염 또는 기타 눈 징후를 포함하는 눈 상태 장애, 및 관련된 불편감 또는 이를 필요로 하는 대상체의 기타 요구를 치료하는 방법이다: (a) 구체화된 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 상기 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 눈에 대한 약제의 전달 단계.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 눈에 약제의 감소된 투약량 형태를 제공하는 방법: (a) 액적이 평균 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 명시된 액적의 침착 질량을 전달하는, 눈에 약제를 전달하는 단계. 이러한 또는 기타 양상에서, 액적은 30 ㎕, 20 ㎕, 15 ㎕, 10 ㎕, 5 ㎕ 또는 2 ㎕ 의 총 부피를 눈에 제공할 수 있다.
C. 배출 장치
본원에 기재된 유형의 액적을 발생시킬 수 있는 예시적 배출 장치는, 액적-발생 장치라는 명칭의, 본 출원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US03 에 제공되어 있고, 본원에서 그 전체가 참조 인용된다. 한 상기 장치의 양상에서 배출기 플레이트는 작동기에 연결된다. 플레이트에 대한 작동기 부착 방식 및 위치는 배출 조립물의 작동 및 압전 작동기인 작동기 옵션을 사용한 액적 스트림의 창출에 영향을 준다.
D. 약제 및 기타 조성물
바람직한 안과적 활성을 나타내는 임의의 약제가 투여될 수 있다. 양상에서, 약제는 처방에 의해 이용될 수 있다. 또다른 양상에서, 약제는 일반의약품을 이용할 수 있다. 양상에서, 약제는 생물학적 작용제이거나 이를 포함한다. 양상에서, 생물학적 작용제는 전장 항체, 전장 항체의 활성 분절, 펩티드, 페길화 펩티드 및 효소 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 생물학적 성분은 베바시주마브 (bevacizumab), 라니비주마브 (ranibizumab), FV 분절, 2중특이성 항체, 융합 분자, Pegaptanib, 플라스민 (plasmin) 및 마이크로플라스민 (microplasmin) 으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 생물학적 작용제는 라니비주마브 항체 (ranibizumab antibody) FAB (LucentisTM 포함), VEGF 트랩 융합 분자 (Trap fusion molecule) (VEGF Trap-EyeTM 포함), 마이크로플라스민 효소 (microplasmin enzyme) (OcriplasminTM 포함), 마쿠젠 페길화 폴리펩티드 (macugen pegylated polypeptide) (PegaptanibTM 포함), 및 베바시주마브 (AvastinTM 포함) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 소분자이거나 이를 포함한다. 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 시클로스포린, 네오마이신, 비오모니딘 및 아미노글리코시드 항생제 (예를 들어, 토브라마이신 및 젠타마이신을 포함) 로 이루어지는 군으로부터 선택된 약제를 포함한다.
다양한 양상에서, 용액은 상이한 염도를 가질 수 있다. 염도는 비중계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 염도는 0 %, 또는 순수한 수용액, 내지 2.5 % 의 범위일 수 있다. 기타 양상에서, 염도는 약 0.1 % 내지 약 1 %, 약 0.5 % 내지 약 1 %, 약 0.7 % 내지 약 1 %, 약 0.8 % 내지 약 1 % 의 범위일 수 있다. 추가 양상에서, 약제의 염도는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4% 또는 약 1.5% 일 수 있다. 기타 양상에서, 염도는 약 1.5 % 미만, 약 1 % 미만, 약 0.5 % 미만 또는 약 0.2 % 미만일 수 있다. 양상에서, 용액은 전달 부위와 등장성이다. 예를 들어, 다양한 양상에서, 약제는 인간 눈물, 혈액 또는 눈 조직과 등장성일 수 있다.
양상에서, 전달하고자 하는 약제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 테트라히드로졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 케토티펜 푸마레이트, 옥시메타졸린 HCl, 나파졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 목시플록사신 히드로클로라이드, 브롬페낙, 프로파라카인 히드로클로라이드, 디플루프레드네이트, 가티플록사신, 트라보프로스트, 베포타스틴 베실레이트, 가티플록사신, 로테프로드놀 에타보네이트, 티몰롤 안과용제, 올로파타딘 히드로클로라이드, 페닐레프린 히드로클로라이드, 레보플록사신, 케토로락 트로메타민, 레타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다. 또다른 양상에서, 약제는 Refresh TearsTM, Visine Advanced ReliefTM, Naphcon ATM, Sensitive EyesTM, RenuTM, Opti-freeTM rewetting drops, Visine A.C. TM, Hypo tearsTM, AlawayTM, Visine L.R. TM, VisineTM original, Rohto CoolTM, Soothe XPTM, ZaditorTM, Bausch & Lomb Advanced Eye Relief RednessTM, Visine ATM, Opcon-ATM, Walgreens artificial tears, VisineTM dry eye relief, Advanced Eye Relief Dry EyeTM, Opti-free ReplenishTM, Clear EyesTM redness relief, VigamoxTM, BromdayTM, DurezolTM, ZymaxidTM, Travatan ZTM, TropicamideTM, BepreveTM, ZymarTM, LotemaxTM, IstalolTM, PatadayTM, AK-DilateTM, ToradolTM, XalatanTM 및 LumiganTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양상에서 전달하고자 하는 약제는 플루오로실리콘 아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 테트라히드로졸린 HCl, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 프로필렌 글리콜, 히프로멜로오스, 아연 술페이트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 아지트로마이신, 브리모니딘 타르트레이트, 네파페낙, 브린졸라미드, 베시플록사신, 도르졸라미드 HCl, 프레니손 아세테이트, 로테르로드놀 에타보네이트, 토브라마이신/덱사메타손 및 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다. 또다른 양상에서, 약제는 Tears Naturale IITM, Optimum NWNTM, Thera TearsTM, Systane UltraTM, GenTealTM, Systane Lubricant Eye DropsTM, BlinkTM tears, Visine Max Redness ReliefTM, Refresh OptiveTM, Muro128TM, Systane BalanceTM, Rohto HydraTM, Rohto IceTM, Walgreens sterile artificial tears, Rohto ArcticTM, Clear EyesTM natural tears lubricant, SimilasanTM pink eye relief, SimilasanTM allergy eye relief, CosoptTM, AzaSiteTM, Alphagan PTM, NevanacTM, AzoptTM, BesivanceTM, TrusoptTM, AlrexTM 및 RestasisTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
양상에서, 전달하고자 하는 안과용 약제는 녹내장을 치료하는데 사용된다. 양상에서, 녹내장 약제는 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가적 양상에서, 약제는 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 약제는 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드 및 도르졸라미드 HCl 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 양상에서, 녹내장 약제는 TravatanTM, IstalolTM, XalatanTM, LumiganTM, CosoptTM, Alphagan PTM, AzoptTM 및 TrusoptTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 약제는 TravatanTM, IstololTM, XalatanTM 및 LumiganTM 로 이루어지는 약제로부터 선택된다. 추가적 양상에서, 약제는 CosoptTM, Alphagan PTM, AzoptTM 및 도르졸라미드 HClTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
양상에서, 약제 중 활성 성분의 농도는 용액 중 활성 성분의 백분율로 측정된다. 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 범위이다. 또다른 양상에서, 약제 중 활성 성분의 농도는 약 0.0005 % 내지 약 1 % 범위이다. 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.0005 % 내지 약 0.0001 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.001 %, 또는 약 0.0005 % 내지 약 0.001 % 범위이다. 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.005 % 내지 약 0.001 % 또는 약 0.001 % 내지 약 0.01 % 범위이다. 또다른 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.001 % 내지 약 0.5 % 범위이다. 다양한 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 용액의 백분율로 측정된, 약 0.0001%, 약 0.0005%, 약 0.001%, 약 0.0025%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.025%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 4%, 및 약 5% 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 그러나, 본 발명의 개시 내용의 방법에 의해 제공되는 더 적은 투약량을 고려해 볼 때, 더 높은 농도가 의도된 용도에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 용액의 백분율로 측정된, 약 10 %, 약 20 %, 약 25 % 의 약제 중 활성 성분이 이용될 수 있다.
양상에서, 약제는 약 0.02 % 내지 약 0.03 % 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.24 % 내지 약 0.36 % 페니라민 말레에이트, 약 0.02 % 내지 0.03 % 케토티펜 푸마레이트, 약 0.028 % 내지 약 0.042 % 케토티펜 푸마레이트, 약 0.02 % 내지 약 0.03 % 옥시메타졸린 HCl, 약 0.0096 % 내지 약 0.0144 % 나파졸린 HCl, 약 0.024 % 내지 약 0.036 % 나파졸린 HCl, 약 0.24 % 내지 0.36 % 페니라민 말레에이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 목시플록사신 히드로클로라이드, 약 0.072 % 내지 약 0.108 % 브롬페낙, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 프로파라카인 히드로클로라이드, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 디플루프레드네이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 가티플록사신, 약 0.0032 % 내지 약 0.0048 트라보프로스트, 약 1.2 % 내지 약 1.8 % 베포타스틴 베실레이트, 약 0.24 % 내지 약 0.36 % 가티플록사신, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 로테프레드놀 에타보네이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 티몰롤 안과용제, 약 0.16 % 내지 약 0.24 % 올로파타딘 히드로클로라이드, 약 2 % 내지 약 3 % 페닐레프린 히드로클로라이드, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 레보프록사신, 약 0.32 % 내지 약 0.48 % 케토롤락 트로메타민, 약 0.004 % 내지 약 0.006 % 레타노프로스트 및 약 0.024 % 내지 약 0.036 % 비마토프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
양상에서, 약제는 0.025% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.05% 테트라히드로졸린 HCl, 0.5%, 테트라히드로졸린 HCl, 0.3% 페니라민 말레에이트, 0.025% 케토티펜 푸마레이트, 0.035% 케토티펜 푸마레이트, 0.025% 옥시메타졸린 HCl, 0.012% 나파졸린 HCl, 0.03% 나파졸린 HCl, 0.3% 페니라민 말레에이트, 0.5% 목시플록사신 히드로클로라이드, 0.09% 브롬페낙, 0.5% 프로파라카인 히드로클로라이드, 0.05% 디플루프레드네이트, 0.5% 가티플록사신, 0.004% 트라보프로스트, 1.5% 베포타스틴 베실레이트, 0.3% 가티플록사신, 0.5% 로테프레드놀 에타보네이트, 0.5% 티몰롤 안과용제, 0.2% 올로파타딘 히드로클로라이드, 2.5% 페닐프린 히드로클로라이드, 0.5% 레보플록사신, 0.4% 케토롤락 트로메타민, 0.005% 레타노프로스트 및 0.03% 비마토프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 약 0.02% 내지 약 0.3% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.04% 내지 약 0.06% 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.4% 내지 약 0.6% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.48% 내지 약 0.72% 프로필렌 글리콜, 약 0.24% 내지 약 0.36% 히프로멜로오스, 약 0.2% 내지 약 0.3% 아연 술페이트, 약 0.8% 내지 약 1.2% 아지트로마이신, 약 0.08% 내지 약 0.12% 브리모니딘 타르트레이트, 약 0.08% 내지 약 0.12% 네파페낙, 약 0.8% 내지 약 1.2% 브리졸라미드, 약 0.48% 내지 약 0.72% 베시플록사신, 약 1.6% 내지 약 2.4% 도르졸라미드 HCl, 약 0.8% 내지 약 1.2% 프레니손 아세테이트, 약 0.16% 내지 약 0.24% 로테프레드놀 에타보네이트, 약 0.32% 내지 약 0.48% 토브라마이신/덱사메타손, 및 약 0.04% 내지 약 0.06% 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 0.025% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 0.05% 테트라히드로졸린 HCl, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.6% 프로필렌 글리콜, 0.3% 히프로멜로오스, 0.25% 아연 술페이트, 1% 아지트로마이신, 0.1% 브리모니딘 타르트레이트, 0.1% 네파페낙, 1% 브리졸라미드, 0.6% 베시플록사신, 2% 도르졸라미드 HCl, 1% 프레니손 아세테이트, 0.2% 로테프레드놀 에타보네이트, 0.4% 토브라마이신/덱사메타손 및 0.05% 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
양상에서, 투여하고자 하는 약제는 수용성이 아니다. 또다른 양상에서 투여하고자 하는 약제는 불량한 수용성이다. 바람직한 양상에서, 약제는 수용성, 높은 수용성 또는 매우 높은 수용성이다. 양상에서, 불량한 수용성은 10 ㎍/㎖ 미만이다. 기타 양상에서, 수용성은 10 내지 60 ㎍/㎖ 이고, 높은 수용성은 60 초과 내지 120 ㎍/㎖ 이고, 매우 높은 수용성은 120 ㎍/㎖ 초과이다.
또다른 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 에멀전 또는 현탁액으로 제형화된다. 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 디플루프레드네이트 또는 로테프레드놀 에타보네이트를 포함한다. 양상에서, 약제는 DurezolTM 또는 LotemaxTM 이다.
당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같이, 활성 작용제의 목록은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 산을 포함한다.
양상에서, 전달하고자 하는 약제는 눈에 사용하는데 허용가능한 방부제 또는 기타 첨가제를 포함한다. 양상에서, 약제는 20 % 이하의 방부제 또는 기타 첨가제, 또는 15 % 이하, 12 % 이하, 10 % 이하, 8 % 이하, 6 % 이하, 5 % 이하, 4 % 이하, 3 % 이하, 2 % 이하, 1 % 이하, 0.5 % 이하, 0.4 % 이하, 0.3 % 이하, 0.2 % 이하, 0.1 % 이하의 방부제 또는 기타 첨가제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 중합체성 성분을 포함한다. 양상에서, 약제는 글리세린, 피마자 오일, 카르보머, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함한다. 양상에서, 중합체의 농도는 중량에 의한 총 용액 중의 백분율로 측정된다. 다양한 양상에서, 약제는 10% 이하의 중합체, 5% 이하의 중합체, 4% 이하의 중합체, 3% 이하의 중합체, 2% 이하의 중합체, 1.5% 이하의 중합체, 1% 이하의 중합체, 0.5% 이하의 중합체, 0.4% 이하의 중합체, 0.3% 이하의 중합체, 0.2% 이하의 중합체, 0.1% 이하의 중합체, 0.05% 이하의 중합체 또는 검출 불가능한 중합체를 포함한다. 다양한 양상에서, 약제는 10% 이하의 글리세린, 5% 이하의 글리세린, 4% 이하의 글리세린, 3% 이하의 글리세린, 2% 이하의 글리세린, 1.5% 이하의 글리세린, 1% 이하의 글리세린, 0.5% 이하의 글리세린, 0.4% 이하의 글리세린, 0.3% 이하의 글리세린, 0.2% 이하의 글리세린, 0.1% 이하의 글리세린, 0.05% 이하의 글리세린을 포함하거나 글리세린을 포함하지 않는다.
다양한 양상에서, 약제는 상이한 긴장성을 가질 수 있다. 긴장성은 비중계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 긴장성은 0 %, 또는 순수한 수용액, 내지 2.5 % 의 범위일 수 있다. 기타 양상에서, 긴장성은 0.1 % 내지 1 %, 0.5 % 내지 1 %, 0.7 % 내지 1 %, 0.8 % 내지 1 % 의 범위일 수 있다. 추가 양상에서, 약제의 긴장성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4% 또는 1.5% 일 수 있다. 양상에서, 약제는 전달 부위와 등장성이다. 예를 들어, 다양한 양상에서 약제는 인간 눈물, 혈액 또는 눈 조직과 등장성이다. 활성 성분을 갖지 않는 용액, 예를 들어 습윤제가 투여될 수 있는 것으로 생각된다.
양상에서, 대상체는 150 kg 미만, 100 kg, 50 kg 미만, 25 kg 미만 또는 10 kg 미만이다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 12 또는 13 세의 연령 미만일 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 인간, 남성 또는 여성으로 분류될 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 농업 동물일 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 인간이 아닐 수 있다.
투여하고자 하는 약제의 점도는 변화될 수 있다. 약제 제형의 점도는 점도계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 약제의 점도는 25 ℃ 에서 약 0.3 내지 약 300 cP, 약 0.3 내지 약 200 cP, 약 0.3 내지 약 100 cP, 약 0.3 내지 약 50 cP, 약 0.3 내지 약 40 cP, 약 0.3 내지 약 30 cP, 약 0.3 내지 약 20 cP, 약 0.3 내지 약 10 cP, 약 0.3 내지 약 5 cP, 약 0.3 내지 약 2 cP, 약 0.3 내지 약 1.5 cP, 약 0.3 내지 약 1 cP, 약 0.3 내지 약 0.9 cP, 약 0.3 내지 약 0.8 cP, 약 0.3 내지 약 0.7 cP, 약 0.3 내지 약 0.6 cP, 약 0.3 내지 약 0.5 cP, 또는 약 0.3 내지 약 0.4 cP 의 범위일 수 있다. 다양한 기타 양상에서, 투여하고자 하는 약제의 점도는 실온 25 ℃ 에서 약 0.4 내지 약 1.4 cP, 약 0.5 내지 약 1.3 cP, 약 0.6 내지 약 1.2 cP, 약 0.7 내지 약 1.1 cP 또는 약 0.8 내지 약 1.0 cP 이다. 다양한 기타 양상에서, 약제의 점도는 25 ℃ 에서 약 0.3 cP, 약 0.4 cP, 약 0.5 cP, 약 0.6 cP, 약 0.7 cP, 약 0.8 cP, 약 0.9 cP, 약 1 cP, 약 1.1 cP, 약 1.2 cP, 약 1.3 cP, 약 1.4 cP 또는 약 1.5 cP 이다.
일부 양상에서, 활성 작용제는 산 또는 알칼리성 pH 에서 증가된 안정성 및/또는 용해도를 나타낼 수 있고, 상기 형태로 중추 투여될 수 있다. 기타 양상에서, 생리적으로 적합한 pH (예를 들어 눈의 부분에 따라 약 pH 6.8 내지 8.2 의 범위임) 는 안과적 투여에 바람직할 수 있다. 그러나, 생리학적 pH 를 위한 적정은 많은 활성 작용제에 관한 용해도 및/또는 안정성 사안을 야기할 수 있다. 따라서, 활성 작용제가 생리학적으로 적합한 pH 에서 용해도-향상제 또는 안정화 부형제와 제형화되는 수성 제형을 개발하는 것이 일부 경우에 바람직할 수 있다. 적정이 바람직한 경우, 약제 업계에 공지된 임의의 적합한 완충액 (예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 글리신, 시트레이트, 이미다졸, TRIS, MES, MOPS) 이 사용될 수 있다.
또한, 생리학적 등장성을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 특정 양상에서, 약 100 내지 약 1000 mmol/kg, 더욱 특히 약 280 내지 약 320 mmol/kg 범위의 삼투질 농도가 바람직할 수 있다. 약학 업계에서 공지된 긴장성을 조절하는 임의의 적합한 방식, 예를 들어 NaCl 을 사용한 조절이 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양상에 따르면, 약제 조성물은 안과적 적용에서의 용해도 및 안정도를 최대화시키고 눈에 대한 투여를 위한 사용의 조건 하에 있도록 고안된다.
1. 용해도 향상제
또다시, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 생리학적 pH 및 긴장성에서 수용액 중 제형 활성 작용제가 착수된다. 그러나, 조성물에 적절한 용해도를 제공하기 위해, 용해도 향상제의 사용이 임의로 요구될 수 있다.
이론에 의한 제한이 의도되지 않으면서, 특정 양상에서, 용해도 향상제는 수중 활성 작용제의 용해도를 증가시키기 위해 이의 양친매적 특성을 이용할 수 있다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 비극성 및 친수성 부분을 모두 갖는 다양한 용해도 향상제가 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 그러나, 더 강한 소수성 특성을 갖는 양친매성 작용제는 세포벽과 상호 작용하고 독성 효과를 생산할 가능성을 갖는다. 따라서, 또다시 이론에 의한 제한이 의도되지 않으면서, 최소 소수성 특성을 갖는 용해도 향상제는 본 발명의 맥락의 특정 양상에서 바람직할 수 있어, 상기 작용제가 익히 허용될 것이다.
사용된 용해제의 소수성 특성을 최소화하는 것 이외에, 용해도 향상제가 쉽게 세포 환경에서 분해되는 경우 투여 동안 독성이 감소될 수 있다. 화합물을 분해하는 세포의 능력은 만성 투여 동안 이의 축적을 방지한다. 이를 위해, 용해도 향상제는 임의로 낮은 독성에 기여하는 화학적-불활성 에스테르 및 에테르 연결을 포함하고, 이에 따라 만성 투여 동안 유의한 세포 축적을 방지한다.
이와 관련하여, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 용해도 향상제는 시클로덱스트린, 예를 들어 β-히드록시프로필-시클로덱스트린, 술포부틸-에테르-β-시클로덱스트린 등으로부터 선택될 수 있는 것을 포함한다.
기타 양상에서, 용해도 향상제가 수크로오스 에스테르로부터 선택될 수 있다. 상기 작용제는 매우 불활성인 에스테르 결합에 의해 연결된 2 개의 온건한 (benign) 성분 (수크로오스 및 지방산) 으로 형성된다. 비록 쉽게 분해가능한 연결이 독성 면에서 유익할지라도, 용해도 향상제는 원하는 사용 조건 동안 활성 작용제를 용해시키는 그 능력을 유지하기에 충분히 강해야 한다.
일반적으로, 본 발명의 특정 조성물은 적합한 용해도 향상제 중 원하는 활성 작용제의, 치료적으로-유효한 양일 수 있는 원하는 양을 제형화함으로써 제조될 수 있다. 용해도 향상제는 제한 없이, 예를 들어 시클로덱스트린, 옥틸글루코시드, 플루로닉 F-68, Tween 20, 수크로오스 에스테르, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 알코올, 프로필렌 글리콜, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 솔루톨, 이의 혼합물 등을 포함한다. 기타 용해도 향상제는 제한 없이, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아르기닌, 프롤린, 베타인, 폴리아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 소르비톨, 나트륨 도데실술페이트 (SDS), 당 에스테르, 기타 계면활성제, 기타 세제 및 플루로닉 및 이의 혼합물을 포함한다. 대안적으로, 안정한 다중상 시스템은 척추 강내 전달을 위한 치료약을 안전하게 용해시키는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 리포솜, 마이크로/나노 에멀전, 나노입자, 덴드리머, 마이크로/나노스피어).
원하는 농도로 관심이 있는 활성 작용제를 안정화시키는데 충분한 임의의 적합한 양의 용해도 향상제가 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 약 0.5:1 내지 약 1:10, 특히 약 1:1 내지 약 1:5, 더욱 특히 1:1 내지 약 1:2 의 범위인 활성 작용제 대 용해도-향상제의 몰 비가 원하는 농도로의 적절한 활성 작용제의 용해도를 달성하는데 사용될 수 있다.
2. 안정화 부형제
용해도 이외에, 활성 작용제는 투여 동안 생물학적 활성을 유지하기 위한 가수분해 및 산화적 분해를 견디기 위해 조성물 내에서 충분히 안정해야 한다. 활성 작용제는 일반적으로 통상적 투여 동안 관찰된 치료적 효과를 갖고; 중추 투여에 앞선 조성물 중 약제의 안정성이 또한 중요하다. 이를 위해, 특정 양상에서 본 발명의 조성물은 또한 눈에 사용하기에 허용가능한 안정화 부형제 및 완충제를 포함할 수 있다.
산화가 통상적 분해 경로를 나타내는 것을 고려하여, 특정 양상에서 본 발명의 조성물은 탈산소 (예를 들어 질소 기체에 의해 포화됨으로써) 되어 저장 동안 활성 작용제를 분해할 반응성 산소 종의 형성을 최소화한다. 또다른 방법은 제형이 빛의 통과를 허용하지 않는 용기에 저장되는 것을 보장하여, 광-유도 분해를 최소화할 것이다. 또한, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 안정화 부형제는 예를 들어 활성 작용제의 산화 및/또는 가수 분해에 의한 분해를 방지하거나 느려지게 하기 위해 임의로 사용될 수 있다. 예를 들어, 비타민 E, 메티오닌, 켈레이터 및 만니톨이 사용되어 산화적 분해를 감소시킬 수 있다. 많은 분해 반응의 속도가 pH-의존적이므로, 상기 제형은 당업계에 공지된 임의의 적합한 완충제 (예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 글리신, 시트레이트, 이미다졸, TRIS, MES, MOPS) 를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 맥락에서 유용한 안정화 부형제는 본 발명의 조성물에서 활성화 작용제의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성을 향상시키는 기능을 하는 임의의 약학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 본원에 기재된 약제 성분은 하나 이상의 안정화 부형제를 포함할 수 있고, 각각의 부형제는 하나 이상의 안정화 기능을 가질 수 있다.
한 양상에서, 안정화 부형제는 화학적 분해, 예를 들어 산화, 탈아미드화, 탈아미노화 또는 가수 분해에 대해 활성 작용제를 안정화시키는 기능을 할 수 있다. 이와 관련하여, 안정화 부형제는 임의로 항산화제, 예컨대 아스코르브산 (비타민 C), 비타민 E, 토코페롤 복합물, 토코페롤 숙시네이트, PEG화 토코페롤 숙시네이트, 토코페롤 숙시네이트의 3염, 트롤록스, 만니톨, 수크로오스, 피트산, 트리머카프롤 또는 글루타티온으로부터 선택될 수 있다.
용어 "유효량" 은 식별된 안과적 병상 (예를 들어, 질환 또는 장애) 을 치료, 개선, 예방 또는 제거하거나 검출가능한 치료적 또는 예방적 효과를 나타내는데 사용되는 활성 작용제의 양을 나타낸다. 효과는 예를 들어 화학적 마커, 항원 수준 또는 측정가능한 사건까지의 시간, 예컨대 질병률 또는 사망률에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병상의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료 또는 치료 조합에 가변적일 것이다. 주어진 상황에 유효한 양은 임상자의 기술 및 판단 이내의 반복적 실험에 의해 측정될 수 있다. 임의의 작용제가 유효량으로 제공될 수 있다.
임의의 활성 작용제의 경우, 유효량은 세포 배양 어세이, 예를 들어 동물 모델, 예컨대 래트 또는 마우스 모델에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 정보는 이후 인간에서의 유용한 투약량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 본원에 기재된 실험은 당연히 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 당업자의 이해 범위 내에 있을 이제 공지된 또는 이후 전개될 본 발명의 상기 변형은 본원에 기재된 및 이하 청구되는 본 발명의 범주 이내에 있는 것으로 고려된다.
"액적 발생 장치" 의 명칭으로 본원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US03 및 "원격 치료 및 모니터링을 수행하기 위한 방법 및 시스템" 의 명칭으로 본원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US02 는 또한 각각 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
실시예
표 A 는 개별적 점안기 용기로부터 다양한 약제의 투약량의 최대 수 및 평균 액적 크기의 정량화를 기재하고 있다. 각각의 실험은 3 회 시험에서 반복되어 더 정확한 평균 액적 크기를 계산하였다. 개별적 병의 부피를 취하고 이를 평균 액적 크기로 나눔으로써, 점안기 당 투약량의 최대 수를 계산하였다.
A 열은 약제의 상품명을 포함하고 있다. B 열에는, 약제의 활성 성분의 농도가 대중적으로 이용가능한 백분율로 열거되어 있다. C 열은 약제 중 사용된 방부제의 명칭을 포함하고, D 열은 용액 중 방부제의 백분율을 나타내고 있다. E 열은 약제의 제조사이고, F 열은 일반의약품 (OTC) 으로서 또는 처방전 (Rx) 에 의한 이의 분류이다. G, H 및 I 열은 개별적 시험으로부터의 값을 나타낸다. J 열의 평균은 G, H 및 I 의 값을 사용하여 계산하였다. 모든 병은 약제의 설정된 양을 포함하기 위한 특유의 부피를 갖고, 이는 K 열에 나타나 있다. K 열의 값은 J 열의 평균으로 나뉘어져, L 열에 나타낸 가능한 투약 수를 결정한다.
[표 A]
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Figure pat00005

Claims (1)

  1. 본원 명세서에 기재된 모든 발명.
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