TW201838646A - 眼用藥用組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有特定pH值之眼用藥用組合物，其包含作為活性成分之阿柏西普、一醋酸鹽緩衝劑，其中，該眼用藥用組合物不含離子滲壓劑。於加速條件與壓力條件以及低溫儲存條件下，本發明之眼用藥用組合物可明顯減少二聚體與多聚體雜質之形成，並可長時間維持高生物活性。

Description

眼用藥用組合物
本發明係關於一種眼用藥用組合物，其包含作為活性成分之阿柏西普（aflibercept）。更具體而言，本發明係有關一種含阿柏西普之眼用藥用組合物，其具有特定pH值，並包含醋酸鹽緩衝劑，但不含離子滲壓劑（ionic tonicity agent）。
已知血管新生（Angiogenesis）係與各種疾病，例如固態腫瘤（solid tumors）、增生性視網膜病變（proliferative retinopathies）、老年性黃斑部病變（age-related macular degeneration ，AMD）與類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis）之發病機制（pathogenesis）有關。血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）為血管新生所必需之因子之一，其表現於人類癌症中並對腫瘤血管新生（tumor neoangiogenesis）扮演重要角色。此外，眼液中所存在之高濃度血管內皮生長因子係與患糖尿病與其他缺血性視網膜病變病患中之血管形成（vascularization）活性高度相關（Aiello LP 等人，N Engl J Med 1994；331：1480-1487），並可能導致老年性黃斑部病變（AMD）患者之脈絡膜新生血管膜（choroidal neovascular membranes）中生長因子之定位（Amin R1等人Invest Ophthalmol Vis Sci . 1994 Jul；35（8）：3178-88）。因此，抗血管內皮生長因子抗體或血管內皮生長因子抑制劑可能為用於治療與眼睛中血管新生有關之固態腫瘤與疾病時具有前景之候選藥物。
阿柏西普（Aflibercept），為其中一種血管內皮生長因子抑制劑，其係為一種重組融合蛋白，由來自與人類IgG1免疫球蛋白（immunoglobulin）之Fc部分融合之人類血管內皮生長因子受體1與受體2之胞外區域之血管內皮生長因子結合蛋白（VEGF-binding portions）所組成。阿柏西普已於美國與歐洲獲得核准，商品名為EyleaTM ，用於治療濕性黃斑部病變。
於非最佳條件下，物化修飾係發生於含蛋白質之藥用組合物中。具體而言，例如蛋白質濃度、緩衝劑類型、安定劑（stabilizing agents）之類型與濃度、有機共溶劑（co-solvents）之類型與濃度、鹽類濃度、pH值、溫度與空氣接觸等因素係對蛋白質之氧化、脫醯胺作用（deamidation）、異構化（isomerization）及聚合作用（polymerization）有顯著影響。該等修飾會造成蛋白質之聚集、片段、異構物產生，而導致生物活性降低。特別是蛋白質聚集，其為非可溶性微粒形成之主要內部因素，會造成例如免疫反應之副作用。此外，因眼用製劑之特性，應嚴格限制或控制非可溶性粒子。
第10-1406811號韓國專利（國際專利公開號為WO 2007/149334）已揭露一種pH值為5.8至7.0之眼用製劑與可冷凍乾燥（lyophilizable）製劑，其包含阿柏西普、一有機共溶劑，例如聚山梨醇酯（polysorbate）、一離子滲壓劑，其選自氯化鈉或氯化鉀、一磷酸鈉緩衝劑、以及一安定劑，例如蔗糖，其等各自具有特定濃度。於第10-1406811號韓國專利中所揭露之製劑可應用至適用於玻璃體內（intravitreal）給藥之預填式注射器。
已描述於第10-1406811號韓國專利中所揭露之眼用製劑與冷凍乾燥製劑具有抑制因阿柏西普之聚集、碎裂與異構化所導致雜質與副產物生成之效果。然而，該製劑之問題在於，於壓力條件下，例如於40℃或更高之高溫條件下，穩定阿柏西普之效果係顯著降低（韓國專利公開號10-2017-0000356）。
技術問題 （Technical Problem）
本發明人進行各種研究以研發一種穩定眼用製劑，其於加速與壓力條件以及低溫儲存條件下可使阿柏西普（aflibercept）衍生雜質（二聚體或多聚體雜質）之形成減至最低。特別地，本發明人進行各種配方研究，包括緩衝劑、等滲劑、pH值範圍等。因此，本發明人發現利用如氯化鈉（NaCl）之離子滲壓劑會使由阿柏西普所衍生出之二聚體或多聚體之雜質形成。此外，本發明人已發現，當於未利用如氯化鈉（NaCl）之離子滲壓劑時，可透過控制糖類或糖醇量對滲壓性進行調節；並可透過利用一特定緩衝劑（醋酸鹽緩衝劑）將pH值調整為pH5.2至pH5.7，可使二聚體與多聚體雜質之形成顯著減少；並可長時間維持高生物活性（biological activity）。
因此，本發明提供一種含阿柏西普之眼用藥用組合物，其pH值為5.2至5.7，並包含一醋酸鹽緩衝劑，但不包含離子滲壓劑。技術方案 （Technical Solution）
根據本發明之一層面，於此提供一種眼用藥用組合物，其pH值範圍為pH5.2至pH5.7，並包含（a）有效治療量之阿柏西普；（b）5至50 mM之一醋酸鹽緩衝劑；（c）6至12 w/v%之糖類或3至7 w/v%之糖醇；以及（d）於水性介質中0.01至0.1 w/v%之界面活性劑，其中，該眼用藥用組合物不含離子滲壓劑。
該阿柏西普之濃度範圍可為20至50 mg/ml。
該醋酸鹽緩衝劑可為醋酸鈉緩衝劑。該醋酸鹽緩衝劑之濃度範圍較佳為10至20mM，更佳為10至15 mM。
該糖類較佳為蔗糖、海藻糖（ trehalose）或其等之混合物，較佳者為蔗糖或海藻糖，更佳者為蔗糖。該糖之濃度範圍為6至8 w/v%。此外，該糖醇為山梨醇（sorbitol）。該糖醇之濃度為5 w/v%。
該界面活性劑係可為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂（polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester）、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物（polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer）或其等之混合物，較佳者為聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂（polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate）或聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐單油酸酯（polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate），更佳者為聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂。於一實施例中，該界面活性劑之濃度為0.03 w/v%。
於本發明一實施例中，係提供一種眼用藥用組合物，其pH值為5.5，並由40 mg/ml之阿柏西普、10至15mM之醋酸鈉緩衝劑、7 w/v%之蔗糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂以及水性介質所組成。
於本發明一實施例中，係提供一種眼用藥用組合物，其pH值為5.5，並由40 mg/ml之阿柏西普、10至15mM之醋酸鈉緩衝劑、8 w/v%之海藻糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂以及水性介質所組成。有益效果 （Advantageous Effects）
本發明已發現利用如氯化鈉之離子滲壓劑不僅會導致由阿柏西普所衍生出之二聚體或多聚體雜質之形成，而且會影響其生物活性。於根據本發明之眼用藥物組合物中，於未利用如氯化鈉之離子滲壓劑情況下，可透過控制糖類或糖醇量調節滲壓性；並可透過利用一特定醋酸鹽緩衝劑將pH值調整為pH5.2至pH5.7，藉此於加速與壓力條件下，以及於低溫儲存條件下，能減少二聚體與多聚體雜質之形成；並可長時間維持高生物活性。因此，根據本發明之眼用藥用組合物能提升物化與生物穩定性，藉此可適用至一預填式注射器，係用於患有各種眼科疾病，例如濕性老年性黃斑部病變與糖尿病性黃斑部水腫（diabetic macular edema）患者之玻璃體內給藥與眼內（intraocular）給藥。
本發明提供一種眼用藥用組合物，其pH值範圍為pH5.2至pH5.7並包含（a）有效治療量之阿柏西普（aflibercept）；（b）5至50mM之醋酸鹽緩衝劑；（c）6至12 w/v%之糖類或3至7 w/v%之糖醇；以及（d）於水性介質中0.01至0.1 w/v%之界面活性劑，其中，該眼用藥用組合物係不含離子滲壓劑（ionic tonicity agent）。
於本發明之藥用組合物中作為活性成分之阿柏西普具有一有效治療量。例如，該阿柏西普之濃度範圍可為10至50 mg/ml、較佳之濃度範圍可為20至50 mg/ml、更佳之濃度為40 mg/ml，但不限於此述。
該水性介質包括能與醋酸鹽緩衝劑共同提供緩衝作用之任何水性介質。例如，該水性介質包括注射用水、無菌蒸餾水等。
該醋酸鹽緩衝劑包括鹼金屬醋酸鹽或鹼土金屬醋酸鹽。例如，該醋酸鹽緩衝劑可為醋酸鈉緩衝劑。可透過控制緩衝劑中醋酸鹽與金屬（例如鈉）間之比例獲得一期望pH值。該醋酸鹽緩衝劑之濃度範圍可為5至50 mM，較佳者為5至30 Mm，更佳者為10至20 mM，最佳者為10至15 mM， 但不限於此述。
該糖類較佳者係為蔗糖、海藻糖或其等之混合物，更佳者為蔗糖或海藻糖，最佳者為蔗糖。該糖類之濃度範圍可為6至12 w/v%，較佳者為6至10 w/v%。此外，本發明已發現，當糖類之濃度範圍為6至8 w/v%時，該藥用組合物展現出與生理食鹽水之滲透壓相似之滲透壓（290 mOsml / kg）以及優良穩定性。因此，該糖之濃度範圍較佳為6至8 w/v%。此外，該糖醇可為山梨醇。該糖醇之濃度係可為5 w/v%。
該界面活性劑係可為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂（例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等）、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物（例如泊洛沙姆188TM （Poloxamer 188TM ）等）或其等之混合物，較佳為聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂（polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate，Polysorbate 20）或聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐單油酸酯（polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate，Polysorbate 80），更佳為聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂。該界面活性劑之濃度範圍可為0.01至0.1 w/v%。於一實施例中，該聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂較佳濃度範圍可為0.01至0.03 w/v%，更佳濃度為0.03 w/v%。於另一實施例中，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之較佳濃度範圍為0.03至0.1 w/v%。
於本發明一實施例中，於此提供一種眼用藥用組合物，其pH值為5.5，並由40 mg/ml之阿柏西普、10至15 mM之醋酸鈉緩衝劑、7 w/v%之蔗糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂，以及水性介質所組成。
於本發明另一實施例中，於此提供一種眼用藥用組合物，其pH值為5.5，並由40 mg/ml之阿柏西普、10至15 mM之醋酸鈉緩衝劑、8 w/v%之海藻糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂，以及水性介質所組成。
本發明之藥用組合物可經充填至一玻璃藥瓶中。此外，本發明之藥用組合物可以一預填式注射器形式所提供。
將透過以下範例對本發明進一步詳細描述。該些範例僅為例示之用，並非用以限制本發明之範疇。範例：眼用組合物之製備與評估 （ 1 ）眼用組合物之製備
根據表1與表2中所示之成分與量值製備眼用組合物。透過改變醋酸鈉緩衝劑中鈉與醋酸鹽間之比例或改變檸檬酸鈉緩衝劑中鈉與檸檬酸鹽間之比例，各組合物之pH值係受到控制。具體地，於製備具各種pH值之醋酸鈉緩衝液或檸檬酸鈉緩衝液後，係於攪拌下將阿柏西普、糖類（蔗糖或海藻糖）或糖醇（山梨醇），以及聚山梨醇酯20（Polysorbate 20）溶解於其中，以製備各配方。此外，透過額外溶解作為離子滲壓劑之氯化鈉，可製備配方1-14、2-13與2-14。各所得配方之滲透壓係如表1與表2所示。
表1
表2 （ 2 ）於壓力與加速條件下，對由阿柏西普所衍生之片段、二聚體與多聚體形成進行之評估
於25℃或40℃下將上述所製備之各配方儲存於3ml玻璃藥瓶中達8周後，透過粒徑篩析高效液相層析（Size Exclusion HPLC，SEC-HPLC）與動態光散射（Dynamic Light Scattering，DLS）分析對阿柏西普（單體）及其片段、二聚體或多聚體之含量進行測量。該粒徑篩析高效液相層析之條件如下：管柱：TSK-GEL G3000SWXL, 7.8 X 30（ID mm X L cm） （Tosoh, Cat. # 08541）；流動相：200mM磷酸鉀緩衝液（Ph6.2），其含250mM之KCL與0.05%之NaN3 ；流速：0.5 ml/min，以及波長：280 nm。以Zetasizer Nano系統（Malvern）指定Z-Average與PDI（多分散性指數）進行DLS分析。
SEC-HPLC分析結果係如表3與表4所示；而DLS分析結果係如表5與表6所示。
表3 SEC-HPLC分析結果（於25℃下儲存達8周） * N.D：未檢測出
表4 SEC-HPLC分析結果（於40℃下儲存達8周） * N.D：未檢測出
表5 DLS分析結果（於25℃下儲存達8周）
表6 DLS分析結果（於40℃下儲存達8周）
如表3至表6中所示之結果，可發現到，當WO 2007/149334中所揭露之配方（例如，配方1-13）於加速條件（25℃）與壓力條件（40℃）下儲存時間達8周時，由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質其形成量高。此外，於配方1-14與2-13中，其等係利用與已知配方（例如配方1-13）相同之離子滲壓劑與糖，以及利用如配方1-3中之醋酸鈉緩衝液調整pH值所製備而成，由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質其形成量係與已知配方（例如配方1-13）相似。由該些結果可證實離子滲壓劑（例如NaCl）會使阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成顯著增加。此外，亦可證實出，於含檸檬酸鹽緩衝劑而非醋酸鹽緩衝劑之配方（例如，配方2-11與2-12）案例中，檸檬酸鹽係起到離子鹽類之作用，藉此使阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成顯著增加。
透過增加糖量，而非利用離子滲壓劑製備具多種pH值之眼用配方（例如，配方1-1至1-12，及配方2-1至2-10），於加速條件（25℃）與逆境（40℃）下儲存達8周，再經測量由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質。因此，具pH5.2至pH5.7之配方係不含離子滲壓劑，例如配方1-2、1-3、1-4、1-8、1-9以及2-1至2-10，其顯示出由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成係顯著減少。特別地，具pH5.5之配方係不含離子滲壓劑，例如配方1-3、1-9、2-2、2-3、2-4、2-7、2-8與2-9，其等顯示出由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成係顯著減少。此外，除利用糖醇（山梨醇）取代糖之外，利用與配方1-3相同其他成分所製備之配方1-15亦顯示出由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成係顯著減少。其中，配方1-15、2-2、2-3、2-4、2-7、2-8與2-9展現出於點眼液製劑中通常可接受之有效滲透壓範圍，例如滲透壓約為230至320 mOsmol/kg。特別地，因配方2-3與2-8之滲透壓範圍為270至310 mOsmol/kg，其係與生理食鹽水之滲透壓（290 mOsmol/kg）相容，因此，可得知該等配方能作為極佳之眼用配方。（ 3 ）於低溫儲存條件下（於 4 ℃條件下 ），對由阿柏西普所衍生之片段、二聚體與多聚體形成進行之評估
將配方2-1至2-10、1-13、2-13與2-14於4℃下儲存於3毫升玻璃藥瓶中達6個月與12個月後，根據與上述（2）之相同方法對阿柏西普（單體）及其片段、二聚體或多聚體之含量進行測量。SEC-HPLC分析結果係如表7與表8所示；而DLS分析結果係如表9與表10所示。
表7 SEC-HPLC分析結果（於4℃下儲存達6個月） * N.D：未檢測出
表8 SEC-HPLC分析結果（於4℃下儲存達12個月） * N.D：未檢測出
表9 DLS分析結果（於4℃下儲存達6個月）
表10 DLS分析結果（於4℃下儲存達12個月）
如表7與表10中所示之結果，可得知當該等配方於4℃下儲存達6個月與12個月時，不含離子滲壓劑之配方（例如配方2-1至2-10）以及含離子滲壓劑之配方（例如配方1-13、2-13與2-14）皆顯示出由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質含量較低。然而，與含離子滲壓劑之配方相比較，不含離子滲壓劑之配方顯示出由阿柏西普所衍生出之二聚體與多聚體雜質之形成係明顯較低。（ 4 ）天門冬醯胺（ asparagine ， Asn ）脫醯胺作用之分析
針對於加速條件（25℃）與壓力條件（40℃）下儲存達8周之該等配方1-2、1-3、1-4、1-8、1-9、1-10、1-13、1-14、1-15、2-1至2-10、2-13與2-14進行天門冬醯胺脫醯胺作用分析，例如，用於天門冬醯胺脫醯胺作用量化之異天門冬胺酸（isoaspartate）定量分析，藉此評估由其等所得之蛋白質修飾作用。此外，針對於4℃下儲存達6個月與12個月之該等配方2-1至2-10、1-13、2-13與2-14進行異天門冬胺酸定量分析，藉此評估其等之蛋白質修飾作用。
根據製造商操作指引以ISOQUANTTM 異天門冬胺酸檢測套組（Isoaspartate Detection Kit）（Promega，Cat. # MA1010）進行天門冬醯胺脫醯胺作用分析。所得之結果係顯示於表11至表14中。
表11 天門冬醯之胺脫醯胺作用分析結果（於25℃下儲存達8周）
表12 天門冬醯胺之脫醯胺作用分析結果（於40℃下儲存達8周）
表13 天門冬醯胺之脫醯胺作用分析結果（於4℃下儲存達6個月）
表14 天門冬醯胺之脫醯胺作用分析結果（於4℃下儲存達12個月）
所得之結果係如表11至表14所示，可得知本發明之組合物，例如於加速條件（25℃）與壓力條件（40℃）下儲存達8周之該等配方1-2、1-3、1-4、1-8、1-9、1-10及2-1至2-10顯示出脫醯胺作用產物之形成係顯著減少。特別地，pH值為5.5且不含離子滲壓劑之配方，例如，配方1-3、1-9、2-3與2-9顯示出脫醯胺作用產物之形成係顯著減少。
此外，當該等配方2-1至2-10、1-13、2-13與2-14於4℃下儲存達6個月與12個月時，不含離子滲壓劑之配方（例如，配方2-1至2-10）以及含離子滲壓劑之配方（例如，配方1-13、2-13與2-14）皆顯示出脫醯胺作用產物之含量較低。然而，與含離子滲壓劑之配方相比較，不含離子滲壓劑之配方顯示出脫醯胺作用產物之形成係明顯較少。（ 5 ）對細胞增生抑制之評估
對上述於加速條件（25℃）下儲存達8周以及於4℃下儲存達12周之該等配方1-3、1-13、2-3、2-8與2-13進行生物活性評估。若以血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）對人類臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）進行處理，會使細胞增生。於該情況下，根據對其等施予之阿柏西普治療，執行體外（in vitro ）測試以對細胞增生之抑制進行評估。
該測試係對於最終濃度為50 ng/ml之rhVEGF165 （Promokine，Cat. # C-64420）以及濃度梯度為2.4至2500 ng/ml之阿柏西普進行。於潮濕培養箱（37℃、5% CO2 ）中進行中和（Neutralization）反應3小時。以反應產物治療該細胞並培養3天。為對細胞增生之抑制進行評估，於吸光值為590nm下根據CellTiter 96TM AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（Promega, Cat. # G3580，MTS Solution） 操作步驟進行測量，以決定半（50%）抑制（IC50 ）之濃度需求。
表15顯示由上述細胞增生抑制測試中所獲得各配方之IC50 數值。
表15
如表15中結果所示，可得知，當於加速條件下長時間儲存時，根據本發明所獲得之眼用配方不僅具有優異穩定性，而且與傳統配方相比較，於生物活性上係提升20至25%。此外，亦可得知，當於4℃儲存條件下儲存時，不含離子滲壓劑之配方比起含離子滲壓劑之配方具有更優異之生物活性。（ 6 ）抑制管柱形成之評估
對上述於加速條件（25℃）下儲存達8周之該等配方1-3、1-13、2-3、2-8與2-13進行人類臍靜脈內皮細胞（HUVECs）之管柱形成試驗（Tube formation assay）。人類臍靜脈內皮細胞（HUVECs）係於塗覆基質膠（Matrigel-coated）之培養皿中形成管柱。以血管內皮生長因子（VEGF）治療人類臍靜脈內皮細胞（HUVECs）會增加人類臍靜脈內皮細胞之管柱形成能力。於該情況下，根據施予其等之阿柏西普治療，執行體外（in vitro ）測試以對管柱形成能力之抑制進行評估。
將10μl之基質膠（BD Matrigel， Growth Factor Reduced，Cat. #356231）加入易必迪（Ibidi）產品 μ-Slide Angiogenesis， ibiTreat (Cat. # 81506) 套組之各孔盤（well）中，並於37℃下進行2小時之聚合反應。將之最終濃度rhVEGF165 （Promokine，Cat. # C-64420）設定為1.56nM（約60 ng/ml），並將阿柏西普之濃度設定為10 nM（1150 ng/ml）。於37℃下具有5% CO2 之潮濕培養箱中進行3小時培養。該等細胞（1X104 cells/50μl）係與培養產物混合，並經添加至以基質膠塗覆之各μ-Slide Angiogenesis well。於16小時後，可觀察到管柱形成。
以顯微鏡拍攝人類臍靜脈內皮細胞之管柱形成，並利用國家衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）所發配用於血管新生分析儀之Image J 軟體評估管柱形成之程度。透過測量管柱數量以及形成管柱之分支點數量對管柱形成之抑制進行評估。
由針對上述人類臍靜脈內皮細胞管柱形成之抑制測試所獲得之各配方之結果係顯示於表16與圖1中。
表16 對人類臍靜脈內皮細胞（於25℃下儲存達8周）管柱形成抑制之評估
此外，亦對於4℃下儲存達12個月之配方進行與上述相同之測試。所得之結果顯示於表17中。
表17 對人類臍靜脈內皮細胞（於4℃下儲存達12個月）管柱形成抑制之評估
如表16與圖1中所示之結果，可得知，當於加速條件下長時間儲存時，相較於傳統配方，根據本發明所獲得之眼用配方不僅具有優異穩定性，而且能展現出與對照組程度相似之管柱形成能力，例如與含離子滲壓劑之配方相比較，係對管柱形成展現出明顯增加之抑制。此外，亦可得知，當於4℃儲存條件下儲存時，不含離子滲壓劑之配方比起含離子滲壓劑之配方對於人類臍靜脈內皮細胞之管柱形成具有優異之抑制活性。
圖1為利用本發明之眼用藥用組合物執行人類臍靜脈內皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）之管柱形成試驗（tube formation assay）所獲得之結果。

Claims (15)

  1. 一種眼用藥用組合物，其pH值範圍為pH5.2至5.7，並包含： （a） 有效治療量之阿柏西普； （b） 5至50mM之醋酸鹽緩衝劑； （c） 6至12 w/v%之糖類或3至7 w/v%之糖醇；以及 （d） 於水性介質中0.01至0.1 w/v%之界面活性劑； 其中，該眼用藥用組合物不含離子滲壓劑。
  2. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該阿柏西普之濃度範圍為20至50 mg/ml。
  3. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該醋酸鹽緩衝劑為醋酸鈉緩衝劑。
  4. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該醋酸鹽緩衝劑之濃度範圍為10至20 mM。
  5. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該糖類係選自由蔗糖、海藻糖（trehalose）及其等之混合物所組成之群組。
  6. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該糖類為蔗糖。
  7. 如請求項5或6所述之眼用藥用組合物，其中，該糖類之濃度範圍為6至8 w/v%。
  8. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該糖醇為山梨醇。
  9. 如請求項8所述之眼用藥用組合物，其中，該山梨醇之濃度為5 w/v%。
  10. 如請求項1所述之眼用藥用組合物，其中，該界面活性劑係選自由聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物及其等之混合物所組成之群組。
  11. 如請求項10所述之眼用藥用組合物，其中，該界面活性劑係選自由聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂及聚氧乙烯（20）山梨糖醇酐單油酸酯所組成之群組。
  12. 如請求項11所述之眼用藥用組合物，其中，該界面活性劑為聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂。
  13. 如請求項12所述之眼用藥用組合物，其中，該界面活性劑之濃度為0.03 w/v%。
  14. 一種pH值為5.5之眼用藥用組合物，其係由40 mg/ml之阿柏西普、10至15 mM之醋酸鈉緩衝劑、7 w/v%之蔗糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂以及水性介質所組成。
  15. 一種pH值為5.5之眼用藥用組合物，其係由40 mg/ml之阿柏西普、10至15 mM之醋酸鈉緩衝劑、8 w/v%之海藻糖、0.03 w/v%之聚氧乙烯（20）山梨醇酐單月桂酸脂以及水性介質所組成
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