CN105496955A - 一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法 - Google Patents

一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防腐剂含有聚季铵盐-1，用量为0.0005~0.01%w/v。本发明采用的新型防腐剂聚季铵盐-1对眼角膜及眼表组织基本无损伤作用，在发挥药效的同时，不对患者产生二次伤害。

Description

一种二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含二氟泼尼酯的眼用乳剂及其制备方法。
背景技术
二氟泼尼酯也称二氟孕甾丁酯或地氟孕甾丁酯，其属于肾上腺皮质激素类药物，是泼尼松龙的二氟衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用，许多种刺激因子引发的炎症反应会延缓伤口愈合，皮质激素类药物能减少与炎症相关的水肿、纤维素沉积、毛细血管膨胀、白细胞迁移、毛细血管增生、成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积以及疤痕形成等。目前对眼用局部的作用机制尚不确切，一般认为是通过抑制磷酸酯酶A2而发挥抗炎作用。抑制磷酸酯酶A2可以抑制炎症因子的生物前体花生四烯酸的释放，从而减少炎症因子(如前列腺素、白细胞介素)的生物合成。该药起初为皮肤用药，作为为局部使用的眼科专科用药能快速有效地穿过角膜上皮。然后快速地去乙酰化转化为一种活性代谢物二氟泼尼松丁酸盐，是强活性的皮质类固醇受体激动剂。
二氟泼尼酯眼用乳剂商品名为Durezol，是由SirionTherapeutics公司研究开发，于2008年6月23日通过优先审批程序获得FDA批准。该药可用于治疗眼科手术后出现的炎症和疼痛。该药的主要成分为二氟泼尼酯，其中采用山梨酸作为防腐剂。山梨酸在pH4.5时抗细菌活性最强，当pH超过6时无活性。其次，山梨酸容易被氧化，如果山梨酸溶液保存于聚丙烯、聚氯乙烯或聚乙烯容器中而不加入抗氧剂，山梨酸会很快降解，失去防腐效果。
因此，有必要选择新的防腐剂。目前常用的眼用制剂防腐剂按化学结构主要分为季铵盐类、汞剂、醇类、羧酸类、酚类和乙二胺四乙酸盐类等，其中苯扎氯铵(BAC)是最常用的季铵盐类广谱杀菌剂，但早在1941年，Swan就证实，0.04％的BAC会造成角膜上皮的点状炎症，0.1％的BAC会导致角膜水肿和上皮细胞的脱落。近来又发现较低浓度的BAC(0.0001％)就会引起细胞生长阻滞和死亡。中国专利申请CN98109772.3公开含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物，其中防腐剂选择季铵盐，阳离子化合物，P-羟基苯甲酸酯，醇化合物，脱氢乙酸钠，乙基汞硫代乙杨酸钠，山梨酸等。中国专利CN201080002750公开具有二氟泼尼酯的黄斑水肿治疗用滴眼剂，采用季铵盐，山梨酸等作为抑菌剂。中国专利申请CN201110392102.9公开一种含二氟泼尼酯乳剂，采用季胺盐，阳离子化合物，尼泊金酯，醇化合物，过氧乙酸钠、硫柳汞钠、山梨酸做防腐剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种使用新型防腐剂的二氟泼尼酯眼用乳剂及其制备方法。
为了解决上述问题，本发明提供下述技术方案：
一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其中，所述的防腐剂含有聚季铵盐-1(polyquaternium-1，PQ-1)，聚季铵盐-1的用量为0.0005～0.01％w/v。
所述防腐剂进一步优选为聚季铵盐-1和依地酸二钠的组合，聚季铵盐用量为0.0005～0.005％w/v，依地酸二钠用量为0.005～0.05％w/v。
所述二氟泼尼酯眼用乳剂中，二氟泼尼酯用量为0.01～0.1％w/v，油用量为1～10％w/v，乳化剂用量为1～10％w/v。
其中，所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯或其组合。
所述乳化剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—硬脂酸酯或其组合。
所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有缓冲剂，缓冲剂选自醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐中或其组合。
所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有等渗剂，等渗剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。
所述的二氟泼尼酯眼用乳剂中含有pH调节剂，选自盐酸、磷酸、醋酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或其组合。
本发明提供一种二氟泼尼酯眼用乳剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相制备：将油加热至约50～70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使其溶解，得到油相。
(2)水相制备：将水加热至约50～70℃，分别向水中加入乳化剂，防腐剂，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)中初乳高压匀化，得精乳，即得。
其中，所述步骤(3)的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为1000～10000rpm；所述步骤(4)的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～8次。
本发明首次将聚季铵盐-1应用于二氟泼尼酯眼用乳剂，所制备产品的有益效果如下：
(1)本发明采用的新型防腐剂聚季铵盐-1对眼角膜及眼表组织基本无损伤作用，在发挥药效的同时，不对患者产生二次伤害。
(2)与山梨酸相比，聚季铵盐-1制备的乳剂粒径分布更优。
(3)聚季铵盐-1与依地酸二钠具有协同作用，比单用具有更好的防腐效果。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细说明。
对比例1
处方：
原辅料 用量 ％w/v
二氟泼尼酯 0.5g 0.05
蓖麻油 50g 5
吐温-80 40g 4
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
依地酸二钠 0.2g 0.02
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
实施例1
处方：
原辅料 用量 ％w/v
二氟泼尼酯 0.5g 0.05
蓖麻油 50g 5
吐温-80 40g 4
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
聚季铵盐-1 0.01g 0.001
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
对比例2
处方：
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，山梨酸，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
实施例2
处方：
原辅料 用量 ％w/v
二氟泼尼酯 0.5g 0.05
蓖麻油 50g 5
吐温-80 40g 4
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
依地酸二钠 0.2g 0.02
聚季铵盐-1 0.01g 0.001
氢氧化钠 适量 4 -->
水 加水至1000ml
工艺过程：
(5)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(6)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(7)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(8)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
实施例3
处方：
原辅料 用量 ％w/v
二氟泼尼酯 0.5g 0.05
蓖麻油 50g 5
吐温-80 40g 4
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
依地酸二钠 0.2g 0.01
聚季铵盐-1 0.01g 0.0005
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散10min，剪切速度为10000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化6次，匀化压力为1200bar，得精乳，即得。
实施例4
处方：
原辅料 用量 ％(w/v)
二氟泼尼酯 1g 0.1
蓖麻油 50g 5
吐温-80 40g 4
甘油 22g 2.25 -->
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
依地酸二钠 0.05g 0.005
聚季铵盐-1 0.05g 0.005
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散30min，剪切速度为6000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，，高压匀化4次，匀化压力为1800bar，得精乳，即得。
实施例5
处方：
原辅料 用量 ％(w/v)
二氟泼尼酯 0.1g 0.01
蓖麻油 10g 1
吐温-80 10g 1
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
依地酸二钠 0.5g 0.05
聚季铵盐-1 0.005g 0.0005
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入吐温-80，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散20min，剪切速度为9000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，高压匀化5次，匀化压力为1000bar，得精乳，即得。
测试例1
工作菌液的制备
取37℃条件下分别培养24h的大肠杆菌(ATCC8739)、金黄色葡萄球菌(ATCC6538)、铜绿假单胞菌(ATCC9027)及20～25℃条件下培养48h的白色念珠菌(ATCC10231)新鲜培养物，用适量无菌生理盐水洗脱，3000r/min离心5min，弃上清，加适量生理盐水振荡混合，580nm波长处测定儿确定菌悬液浓度为107～108CFU/mL，备用。
取20～25℃条件下培养6～10d的黑曲霉(ATCC16404)新鲜培养物，用适量含聚山梨酯80的无菌生理盐水洗脱孢子，必要时用纱布过滤，5000r/min离心8min，弃上清，加适量生理盐水振荡混合，580nm波长处测定儿确定菌悬液浓度为107～108CFU/mL，备用。
0天接菌试验
分别取PBS缓冲液、对比例1和2、实施例1-5各20mL各5份于50mL离心管中，分别记为PBS组、对比例1组、对比例2组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组，各组5份每份分别依次种大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和黑曲霉的工作菌液0.1mL。将PBS组、对比例1组、对比例2组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组放入20～25℃培养箱中进行培养。PBS组按十倍系列稀释，分别取浓度适当的稀释液各lmL接种至培养皿中，用以测定初始菌液浓度，每个稀释级别平行做2个培养皿。
7天\14天\28天试验结果
取对比例1和2、实施例1-5溶液各1mL，用Letheen中和肉汤按10倍系列稀释，取浓度适当的连续两个稀释级别的稀释液进行注皿培养，每个稀释级别平行做2个培养皿。细菌加入TSA培养基，于30～35℃条件下培养3d，真菌加入SDA培养基，于20～25℃条件下培养5d，计菌落数。与0天相比，7天细菌数下降不少于1个对数值(应<-1)，14天不少于3个对数值(<-3)，28天相对于14天应不增加；真菌(白色念珠菌，黑曲霉)7、14、28天的菌数与0天初始值相比，应均不增加。不增加是指与前一个时间点相比，即实验菌增加的数量不超过0.5个对数值(<+0.5)。试验结果如表所示
<1000*：稀释1000倍菌落数为0，按1000计算对数下降值
<10*：稀释10倍菌落数为0，按10计算对数下降值
TNTC：表示数量太多至无法计数
——：表示未进行试验
0*表示28天和14天在稀释10倍的条件下菌落数均为0，都按10计算对数变化值
实施例1防腐效果优于对比例1，说明聚季铵盐-1防腐效果优于EDTA；
实施例2整体防腐效果略优于对比例2，对于铜绿假单细胞菌的防腐效果，实施例2显著优于对比例2；
实施例3中EDTA和聚季铵盐-1的用量分别为对比例1和实施例1中用量的一半，运用改良的Burgi公式，q＝实施例3防腐效果/(对比例1+对比例2)/2，以铜绿假单细胞菌7天防腐效果按下式计算q值。q＝(-3.05)/(-2.23-2.70)/2＝1.24>1.15，说明聚季铵盐-1和EDTA对铜绿假单细胞菌的抑制具有协同作用。
测试例2乳粒测定
检查方法：动态激光散射粒径测定法
具体试验操作：取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径0.22μm的膜过滤)稀释5000倍，混匀，做为供试液，用动态激光散射粒径测定法测定，乳粒的平均粒径应为0.1～0.3μm，粒径分布应小于0.2。
将对比例2和实施例2的样品同时放置高温试验(60℃)，检查高温对乳粒的影响。
结果表明，实施例2的粒径分布优于对比例2，而且放置过程中粒径几乎不增加。
测试例3刺激性试验
药物：实施例2所得样品
动物：白色家兔，2.0～2.5kg，雌雄兼用。
试验分阴性对照组(0.9％氯化钠注射液)及受试药物(实施例2)，同体左右眼自身给药对比，每次给药0.1ml，每天给药4次，连续14天。
眼部观察：给药期间，每天给药前以及最后一次给药后1、2、2、24、48和72小时先用注射用水润湿过的荧光条涂擦动物眼球表面，然后对眼部进行检查，并进行数码照相。如果在72小时未见任何刺激症状，试验则可介绍。如存在持久性损伤，有必要延长观察期限。其中，最后一次给药后用裂隙灯观察，其他观察点均用放大镜直接观察眼部。
每次检查，记录眼部反应，对于角膜观察是否出现混浊，对于结果观察充血、水肿情况，并且记录眼部分泌物情况，除了观察结膜、角膜和虹膜外，其他所观察到的损伤也应记录和报告。
最终结果表明，给药期间及最后一次给药后72小时内未发现实施例2所制得样品对家兔眼部有刺激性反应。
实施例6
处方：
原辅料 用量 ％(w/v)10 -->
二氟泼尼酯 1g 0.1
蓖麻油 50g 5
中链甘油三酯 50g 5
聚氧乙烯蓖麻油 100g 10
甘油 22g 2.2
醋酸钠 0.5g 0.05
硼酸 1g 0.1
聚季铵盐-1 0.1g 0.01
依地酸二钠 0.1g 0.01
氢氧化钠 适量
水 加水至1000ml
工艺过程：
(1)油相制备：将蓖麻油和中链甘油三酯加热至约70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使溶解，作为油相。
(2)水相制备：将水加热至约70℃，加入聚氧乙烯蓖麻油，甘油，醋酸钠，硼酸，依地酸二钠，聚季铵盐-1，搅拌使其溶解，作为水相。
(3)初乳的制备：将所述步骤(1)获得的油相加入所述步骤(2)获得的水相中，高速剪切分散30min，剪切速度为6000rpm，形成初乳，保持溶液温度在70℃左右；
(4)高压匀化：将所述步骤(3)获得的初乳用0.1M氢氧化钠溶液将pH调至5.2～5.8，，高压匀化4次，匀化压力为1800bar，得精乳，即得。

Claims (10)

1.一种二氟泼尼酯眼用乳剂，包含二氟泼尼酯，油，乳化剂，防腐剂，其特征在于，所述的防腐剂含有聚季铵盐-1，聚季铵盐-1用量为0.0005~0.01%w/v。
2.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的防腐剂为聚季铵盐-1和依地酸二钠，聚季铵盐用量为0.0005~0.005%w/v，依地酸二钠用量为0.005~0.05%w/v。
3.根据权利要求2所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的聚季铵盐-1用量为0.001%w/v，依地酸二钠用量为0.02%w/v。
4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述的二氟泼尼酯用量为0.01~0.1%w/v，所述的油用量为1~10%w/v，所述的乳化剂用量为1~10%w/v。
5.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、蓖麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月硅酸甘油酯或其组合。
6.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，所述乳化剂为非离子表面活性剂，选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇—硬脂酸酯或其组合。
7.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，含有缓冲剂，所述的缓冲剂选自醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，6-氨基己酸，氨基酸盐，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐中或其组合。
8.根据权利要求1所述的二氟泼尼酯眼用乳剂，其特征在于，含有等渗剂，所述的等渗剂选自氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。
9.权利要求1至6任一权利要求所述的二氟泼尼酯眼用乳剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）油相制备：将油加热至约50~70℃，加入二氟泼尼酯，搅拌使其溶解，得到油相；
（2）水相制备：将水加热至约50~70℃，分别向水中加入乳化剂，防腐剂，搅拌使其溶解，作为水相；
（3）初乳的制备：将步骤（1）油相加入步骤（2）水相中，高速剪切分散，形成初乳；
（4）高压匀化：将步骤（3）中初乳高压匀化，得精乳，即得。
10.根据权利要求9所述的二氟泼尼酯眼用乳剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）的高速剪切分散时间为10~60分钟，剪切速度为1000~10000rpm；所述步骤（4）的高压匀化压力为600~2000bar，匀化次数3~8次。
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