CN101347620B - 一种药物组合物及其在制备治疗青光眼的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗青光眼的药物组合物。所述的用于治疗青光眼的药物组合物，由药学上可接受一种或几种辅料和活性成分构成，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为一种或几种前列腺素和一种或几种糖皮质激素。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗青光眼的药物组合物。
背景技术
青光眼是一组具有特征性、进行性视野丧失的视神经损害性眼病，其发生与眼压、遗传、家族史等多种因素有关。青光眼的治疗手段主要包括：药物治疗、激光和手术治疗。药物治疗对青光眼，特别是原发性开角型青光眼的治疗显得尤其重要。目前临床治疗的重点是降低眼压，因为有关青光眼治疗的研究发现：眼压是唯一已知的、也是唯一可被有效控制的导致视神经损害和视野丧失的危险因素，青光眼治疗的最终目的就是通过治疗使患者获得一个较为安全的眼压水平，在这个眼压水平下视功能不易发生进一步的视神经和视野损害。
前列腺素(prostaglandin，PG)是广泛存在于哺乳动物和人体的一组重要的活性物质其化学本质为具20个碳原子的不饱和脂肪酸。构成PG的基本骨架为前列烷酸，具一个环五烷核心和两条侧链。根据五元环或整个分子结构不同，可把前列腺素分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等型。研究较多的有E、F、A、B、I型(即PGE、PGF、PGA、PGB、PGI)。而前列腺素类药物PGF2α是目前认为最具潜力和最有效的眼局部降眼压药物，其降眼压作用主要是通过提高葡萄膜巩膜途径而非经典的小梁网途径的房水引流来实现，同时其具有良好的夜间降眼压作用，能减少昼夜眼压波动，减轻眼压波动对视野和视神经的损害。代表类药物包括拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和贝美前列腺素(Bimatoprost)，其化学结构式见图1。目前现有的前列腺素类药物PGF2α类滴眼液规格和使用剂量见表1
表1现有的前列腺素类药物PGF2α类滴眼液规格和使用剂量
| 现有药品名称 | 曲伏前列腺素滴眼液(苏为坦) | 拉坦前列腺素滴眼液(适利达) | 贝美前列腺素滴眼液(卢美根) |
| 规格％(m/v) | 0.004 | 0.005 | 0.03 |
| 常用单眼日剂量/滴 | 1 | 1 | 1 |
据中国文献，三种前列腺素类药物降眼压效果比较，孔祥梅等，眼视光学杂志，第8卷第4期，2006年8月，上述三种药物均有较好的降眼压的效果，用药四周后降眼压效果均能达到30％以上。
糖皮质激素在治疗免疫性眼病，眼结缔组织病、眼部的各种严重的非化脓性炎症，眼球挫伤、角膜移植后免疫排斥反应的预防和治疗，各种内眼手术以及眼部肿瘤的辅助治疗等方面，均有显著的作用。现有的主要糖皮质激素滴眼液规格和使用剂量见表2
表2：现有的主要糖皮质激素滴眼液规格和使用剂量表
| 药品名称 | 醋酸可的松滴眼液 | 醋酸氢化可的松滴眼液 | 地塞米松磷酸钠滴眼液 |
| 规格％(m/v) | 0.5 | 0.5 | 0.025 |
| 常用单眼日剂量/滴 | 3～8 | 3～6 | 3～6 |
注：每滴体积以30μL计
但长时间使用糖皮质激素可以诱发类固醇性青光眼，引起眼压升高。中国文献，前列腺素类药物治疗青光眼的临床评估，赵明慧等，世界临床药物，2006年第27卷第7期公开了前列腺素类药物PGF2α的眼部不良反应，最常见的为结膜充血(50％以上)，少量患者应用前列腺素类药物PGF2α后可以发生黄斑囊样水肿并因此而影响视力。停用后使用糖皮质激素类眼药水可以改善症状。
由此表明前列腺素类药物PGF2α虽然能够有效降低青光眼患者的眼压，但是不良反应的发生率相当高，从而影响患者的治疗效果，糖皮质激素虽然可以治疗和缓解前列腺素类药物PGF2α的不良反应，但容易诱发类固醇性青光眼。而且现有技术中在使用糖皮质激素类类滴眼剂治疗前列腺素类药物PGF2α的不良反应时均强调要停用前列腺类药物PGF2α，现有技术中没有将糖皮质激素和前列腺素类药物PGF2α联用以克服前列腺素类药物PGF2α的眼部不良反应的技术启示
发明内容
为克服前列腺素类药物的不良反应，本发明公开了一种药物组合物及其在制备治疗青光眼的药物中的应用。
所述的用于治疗青光眼的药物组合物，由药学上可接受一种或几种辅料和活性成分构成，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为一种或几种前列腺素和一种或几种糖皮质激素。
所述前列腺素的重量为药物组合物的0.002％～0.05％，所述的糖皮质激素的重量为药物组合物的0.001％～0.2％。
所述的药物组合物可以用于治疗哺乳动物尤其是人类的眼部疾病、优选治疗青光眼。特别优选治疗开角型青光眼。
所述的前列腺素，优选为拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)和贝美前列腺素(Bimatoprost)中的一种或几种；所述的糖皮质激素，优选为糠酸莫米松、氢化可的松、可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物的一种或几种。
所述的药物组合物可以配制成滴眼剂、眼膏剂、等所有适用于眼用的制剂。
所述的药物组合物用于治疗人类青光眼时可用的单眼日用量为5mg到100mg，优选单眼日用量10mg到50mg，特别优选单眼日用量为30mg。
所述的药物组合物用于治疗人类青光眼时，所述的活性成分的单眼日剂量为：糖皮质激素0.05μg到0.2mg，前列腺素0.1μg到0.05mg。
所述的前列腺素为拉坦前列腺素(Latanoprost，Xalatan)，曲伏前列腺素(Travoprost)时，优选重量为药物组合物的重量的0.001％～0.005％，
所述的前列腺素为贝美前列腺素(Bimatoprost)时，优选重量为药物组合物的重量的0.01％～0.05％
所述的糖皮质激素为氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物时、优选的重量比为占药物组合物的重量的0.05％～0.2％
所述的糖皮质激素为糠酸莫米松、地塞米松及其可药用的盐或酯化物时，优选的重量比为占药物组合物的重量的0.002～0.01％
所述的药物组合物的滴眼剂辅料包括pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、、粘度调节剂、表面活性剂。和其他适用于滴眼剂的辅料。
所述滴眼剂辅料中的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。
所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等。
所述抑菌剂可以举出但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。
所述增粘剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。
所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温—80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇—硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇及其类似物。
当所述的药物组合物为眼膏剂时，所述辅料中的基质可以但不仅限于由羊毛脂、凡士林、液状石蜡构成。
所述的眼膏剂辅料还可以包括、抑菌剂、稳定剂等所有可以用于眼膏剂的辅料。
本发明所述组合物中的前列腺素占组合物的优选重量比为现有技术的50％～200％，糖皮质激素占组合物的优选重量比为现有技术的10％～50％。
本发明所述的前列腺素特指前列腺素类药物PG2α。
本发明所述各种药物组合物在使用时，均能起到持久、高效降低眼压从而治疗青光眼的效果，治疗效果与单用同等剂量的前列腺素药物无显著差异，本发明所述的药物组合物中糖皮质激素的使用剂量远低于公知的使用剂量，而通过与本发明所述的剂量的糖皮质激素制成复方，本发明所述的药物组合物克服了前列腺素药物眼部不良反应，显著降低了结膜充血的发生率。
下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案，所述的实施例是为了解释和澄清本发明的技术方案，不能理解为对本发明的限制。
附图说明：
图1是曲伏前列腺素、拉坦前列腺素、贝美前列腺素的分子式。
图2是实验与对照组每次测量眼压变化曲线图。
具体实施方式
实施例1
曲伏前列腺素 40mg
醋酸氢化可的松 1.0g(粒径5～20μm)
羧甲基纤维素钠 2.0g
吐温-80 0.8g
磷酸二氢钠 4.35g
磷酸氢二钠 6.75g
氯化钠 4.0g
尼泊金乙酯 0.1g
尼泊金丙酯 0.1g
注射用水 1000ml
取处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯溶于处方量50％的注射用水中，加热至80～90℃，加入处方量的曲伏前列腺素、吐温-80 、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。调制好的滴眼剂pH为6.6
实施例2
拉坦前列腺素 50mg
醋酸氢化可的松 1.0g(粒径5～20μm)
羧甲基纤维素钠 1.5g
吐温-80 1.0g
磷酸二氢钠 8.35g
氯化钠 4.0g
尼泊金乙酯 0.15g
尼泊金丙酯 0.15g
注射用水 1000ml
取处方量50％的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、吐温-80、氯化钠使溶解，用1N的氢氧化钠溶液将pH调至6.5，再加入处方量的尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、拉坦前列腺素加热溶解用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羧甲基纤维素钠溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。
实施例3
贝美前列腺素 300mg
醋酸氢化可的松 0.5g(粒径5～20μm)
羟丙基甲基纤维素(非离子型) 2.0g
磷酸二氢钠 6.5g
磷酸氢二钠 5.2g
氯化钠 3.0g
1N氢氧化钠溶液
苯扎氯铵 0.25g
取处方量的苯扎氯铵溶于处方量50％的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、氯化钠使溶解，用1N的氢氧化钠溶液将pH调至6.5，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至80～90℃至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液和并，加入余量的注射用水。
实施例4
贝美前列腺素 100mg
醋酸氢化可的松 0.5g(粒径5～20μm)
羟丙基甲基纤维素(非离子型) 2.0g
磷酸二氢钠 6.5g
磷酸氢二钠 5.2g
氯化钠 3.0g
1N氢氧化钠溶液 适量
苯扎氯铵 0.25g
取处方量的苯扎氯铵溶于处方量50％的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至80～90℃至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的醋酸氢化可的松搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。
实施例5
贝美前列腺素 500mg
地塞米松磷酸钠 50mg
磷酸二氢钠 7.8g
氯化钠 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
尼泊金丙酯 0.1g
丙二醇 10g
注射用水 1000ml
取处方量的苯扎氯铵溶于500ml注射用水中，加入处方量的尼泊金丙酯、尼泊金乙酯、磷酸二氢钠、氯化钠使溶解、用1N的氢氧化钠溶液调pH至7.0，加入丙二醇，再加入处方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸钠加热至80～90℃至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。
实施例6
曲伏前列腺素 10mg
地塞米松磷酸钠 20mg
磷酸二氢钠 8.5g
氯化钠 1.0g
尼泊金乙酯 0.1g
尼泊金丙酯 0.1g
丙三醇 15g
注射用水 1000ml
取处方量50％的注射用水，加入处方量的磷酸二氢钠、、氯化钠使溶解、丙二醇、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，用1N的氢氧化钠溶液将pH调至7.0，再加入处方量的拉坦前列腺素、地塞米松磷酸钠加热至80～90℃至溶解，冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，加入余量的注射用水。
实施例7
拉坦前列腺素 50mg
糠酸莫美松 25mg(粒径5～20μm)
羟丙基甲基纤维素(非离子型) 2.0g
磷酸二氢钠 8.5g 磷酸氢二钠 5g
丙三醇 15g 氯化钠 2.0g
注射用水 1000ml
取处方量苯扎氯铵溶于处方量50％的注射用水中，加入处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠使溶解，，再加入处方量的拉坦前列腺素加热至80～90℃至溶解，再加入丙三醇冷却至室温，用3号垂熔漏斗过滤，作为<1>液待用，羟丙基甲基纤维素溶于处方量30％的注射用水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至80～90℃，加入处方量的糠酸莫美松搅匀，保温30min，冷至40～50℃作为<2>液，将<1>液与<2>液合并，加入余量的注射用水。
实施例8
曲伏前列腺素 40mg
醋酸氢化可的松 0.5g(粒径5～20μm)
凡士林 800g
液状石蜡 100g
羊毛脂 100g
苯扎氯铵 0.15g
将处方量的苯扎氯铵、醋酸氢化可的松、曲伏前列腺素，加注射用水20ml调成混悬液<1>，将处方量的凡士林、液状石蜡、羊毛脂混匀制成眼膏剂基质，将适量基质逐渐加入到混悬液<1>中，搅匀直至水吸尽后加入余量的基质混匀。
试验实施例1药效对比实验
实验动物：8周龄健康新西兰大白兔30只，体重约1.5kg，雌雄不限，基础眼压为(16.21±1.68)mmHg。
分为
正常对照组 10只
实验A组(采用苏为坦，0.004％曲伏前列腺素滴眼液) 10只
实验B组(采用实施例1所得滴眼液) 10只
实验药物：
自制1％地塞米松磷酸钠滴眼液、
滴眼液A(实施例1所得滴眼液)、
滴眼液B(0.004％曲伏前列腺素滴眼液，苏为坦，美国爱尔康生产)
实验方法：
1.动物造模与分组：
用自制1％地塞米松滴眼液对实验组的白兔造模，采用滴双眼的方法，每日3次，诱导时间为2周。第2周开始监测眼压，以每日上午9：00的眼压(IOP)>22mmHg并持续1周纳入诱发成功模型。30只兔双眼全部造模成功，平均眼压(24.12±2.01)mmHg(60只眼)，随机平均分成实验A组、实验B组和模型组。
2.对比实验：
实验A组选择左眼滴用滴眼液A，每日上午9：00滴一次，每次2滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周，
实验B组选择左眼滴用滴眼液B，每日上午9：00滴一次，每次2滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周，
实验A组和B组的右眼均作为对照眼，每日上午9：00滴一次无菌生理盐水，每次2滴，同样每次给药后4h测眼压一次，也持续2周。
对照组双眼每日上午9：00滴一次无菌生理盐水、每次两滴，每次给药后4h测眼压一次，持续2周
实验与对照组每次测量眼压变化曲线见图2
对比实验开始日起，每组每只眼每次测眼压的平均值见表3
表3：实验第二日开始每次测眼压的平均值表
| 左眼 | 右眼 | IOP降低率％ | |
| 实验A组 | 17.48±1.32 | 22.15±1.78 | 21.1％ |
| 实验B组 | 17.31±1.47 | 21.98±1.54 | 21.2％ |
| 正常对照组 | 16.78±1.31 | 16.51±1.24 | —— |
注：每滴以30μL计
从表3数据中看出，与作为模型对照组的右眼相比，实验A组与实验B组的测得的左眼眼压均具显著性差异(P<0.01)。而实验A组与实验B组测得的相比，不具有显著性差异。
不良反应：
实验中出现的不良反应为结膜充血，不同实验组不良反应的情况见表4
表4：实验不良反应发生情况表
| 不良反应发生数 | 结膜充血平均发生时间(给药后)h | |
| 实验A组 | 5 | 2.1±0.4 |
| 实验B组 | 2 | 3.5±0.9 |
表4数据表明，实验A组和实验B组相比不良反应发生数和发生时间相比均具有显著性(P<0.01)。由此说明，采用本发明技术方案的实施例制得的滴眼液与现有技术的0.004％曲伏前列腺素滴眼液(苏为坦，美国视尔康公司生产)相比，在降眼压效果相当的情况下，不良反应的发生率明显下降，不良反应的发生时间也显著推迟。
由此说明，本发明的技术方案与现有技术相比，在达到同样的降眼压效果的同时，显著降低了不良反应发生率。
Claims (12)
1.一种用于制备治疗哺乳动物青光眼药物的药物组合物，由作为活性成分的一种或几种前列腺素PGF2α和一种或几种糖皮质激素以及一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的辅料构成，其特征是，所述的前列腺素PGF2α的重量为药物组合物的0.002％至0.05％，糖皮质激素为可的松、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种，糖皮质激素的重量比为药物组合物的0.05％至0.2％。
2.一种用于制备治疗哺乳动物青光眼药物的药物组合物，由作为活性成分的一种或几种前列腺素PGF2α和一种或几种糖皮质激素以及一种或几种药学上可接受的可作用于眼部的辅料构成，其特征是，所述的前列腺素PGF2α的重量为药物组合物的0.002％至0.05％，糖皮质激素为糠酸莫米松、地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种，糖皮质激素的重量比为药物组合物的0.002～0.01％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2α是拉坦前列腺素、贝美前列腺素、曲伏前列腺素的一种或几种。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是所述的前列腺素类药物PGF2α为贝美前列腺素，重量比为药物组合物的0.01％至0.05％。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物是滴眼剂、眼膏剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的药物组合物的滴眼剂辅料包括pH调节剂、助溶剂、渗透压调节剂、粘度调节剂、表面活性剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇。
9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述粘度调节剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其特征是所述的表面活性剂选自吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯一聚氧丙烯二醇。
11.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是所述的眼膏剂的基质选自羊毛脂、凡士林、液状石蜡。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其特征是所述的眼膏剂的基质还含有抑菌剂、稳定剂。
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