JPWO2012026609A1 - 点眼用水性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
β遮断薬においては、以前より高分子を添加した組成物において、投与した際に体温などの熱によって薬液が加温されること、もしくは眼表面をバリアーしている涙液と混ざることによってpHが変化すること、つまり、熱やpH変化を利用したゲル技術によって、ゾルゲル転移を利用して生じる滞留性を活用し、1日1回点眼を可能としてきた(特許文献1、特許文献2)。しかし、ゲル化点眼液においては、投与後の霧視又はべたつきが数分間持続することや、複数の点眼液を投与している患者において、注意が必要となることなどの使用方法で問題が生じていた。
かかる観点から、β遮断薬の角膜透過性を高めるために種々検討がなされている。その例示としてβ遮断薬含有点眼剤にC3〜C7脂肪酸(ソルビン酸など)を配合し薬物の透過性を上げる方法がある(特許文献3)。また、アルギン酸を含有する水溶液にβ遮断薬を加え、そしてそのpHを6〜8にした組成物を点眼した場合に、投与後に作用時間の延長効果が見られることなどが挙げられる(特許文献4)。
これら例示した方法は、チモロールマレイン酸塩点眼剤やカルテオロール塩酸塩点眼剤で既に適応されている。その結果、これらの方法を用いることで、通常の水溶液点眼剤が1日2回点眼であるのに対し、投与回数を減らした1日1回点眼で同等の効果が得られることを明らかにしている。
一方で、眼科用剤において、投与後の影響を考慮するために、浸透圧を調節する目的として等張化剤の用途を持つ糖アルコールとして代表的なマンニトールは一般的によく用いられる。別に、緩衝剤やある程度の抗菌作用を示す防腐剤として、ホウ酸あるいはホウ酸塩についても汎用されている。また、眼科用剤において、ホウ酸と糖アルコールを含むポリオールからなるホウ酸-ポリオール複合体によって、ホウ酸単独よりもA.nigerなどの微生物に対する抗菌作用が増強されることはすでに知られており、医薬品における水性組成物の保存効力として活用されている(特許文献5)。しかし、ホウ酸と糖アルコールによって、抗菌作用を増大する以外の効果については、全く知られていない。
すなわち、本発明により、(A)β遮断薬及び(B)糖アルコールを含有する点眼用水性組成物を提供する。
また、前述に加えてホウ酸を配合することで、β遮断薬の角膜透過性を増強することも見出した。
本発明はまた、(A)β遮断薬として、チモロールもしくは薬学的に許容される塩、(B)糖アルコールとして、マンニトール及び(C)ホウ酸を含む点眼用水性組成物であって、ジェランガム、キサンタンガム、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない前記点眼用水性組成物を提供する。
本発明はまた、糖アルコールを含有する、β遮断薬の角膜透過性向上剤を提供する。
本発明はまた、β遮断薬を含有する点眼用水性組成物を製造するための、糖アルコールの角膜透過性向上剤としての使用を提供する。
β遮断薬の使用濃度は、眼圧下降効果が得られれば特に制限はないが、通常はフリー体として、0.01〜10w/v%、好ましくは0.05〜5w/v%であり、より好ましくは0.1〜3w/v%である。
前述の中でも、ラタノプロスト、トラボプロストが好ましく、ラタノプロストがさらに好ましい。
これらの薬物の配合量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常0.0001〜10w/v%、好ましくは0.0005 〜 5w/v%であり、より好ましくは0.001〜 5w/v%である。
これらの薬物のこれらの薬物の配合量は、その効果が得られれば特に制限はないが、通常0.001〜10w/v%である。
等張化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロルヘキシジンなどの逆性石鹸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、パラヒドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウムが例示できる。
安定化剤としては、エチレンジアミン四酢酸及びそれらの薬学的に許容される塩、トコフェロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
本発明の組成物にゾルゲル転移を起すまでではないが、ポリマーを添加した場合において、粘性を上げた組成物を調製しても、本発明について相乗効果を示すものではない。ポリマーを添加せずとも、本発明の効果を得ることが可能である。
増粘剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、本発明の組成物において、20℃粘度は1〜15mPa・sであって、好ましくは1〜10mPa・s、さらに好ましくは1〜5mPa・s、最も好ましくは1mPa・sである。
増粘剤は0.5w/v%を上限として添加することができるが、本発明の組成物には、増粘剤により粘性を持たせることなく、β遮断薬の角膜透過性向上効果を得ることができるため、増粘剤を全く添加しないことがより好ましい。増粘剤を含まない組成物は、べたつきを生じることのないことから、取り扱いが良好になることからも好ましい。
本発明の組成物は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ジェランガム、キサンタンガム、カルボキシビニールポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸などの増粘剤を含まない。
β遮断薬と糖アルコール類、各種添加剤を滅菌精製水に添加し、良く攪拌する。すべての成分が溶解し、薬液が澄明になったことを確認後、pHを調整し、滅菌精製水でメスアップする。この水溶液をメンブレンフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルなどに充填する。
0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.5gのマンニトール、0.85gのホウ酸、1.0gのクエン酸ナトリウム、0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例1を調製した。
0.68gのチモロールマレイン酸塩及び1.39gのホウ酸、1.0gのクエン酸ナトリウム、0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加してpH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例1を調製した。
比較用点眼剤として、萬有製薬株式会社製品のチモプトール(登録商標)点眼液0.5%を比較例2として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、水酸化ナトリウムを含む、pH6.9の製剤である。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0〜2.5kg)に実施例1、比較例1あるいは比較例2を50μL点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はn=6眼とした。点眼1時間後の房水を採取し、チモロール濃度をHPLCで測定した。
表1に投与した各点眼剤の処方、表2に点眼1時間後の房水中チモロール濃度(各6眼の平均値)、比較例1及び比較例2に対する各組成物の房水中チモロール濃度比を示した。
この結果は、チモロールマレイン酸点眼剤にマンニトールとホウ酸を配合することにより、チモロールの角膜透過性が大きく向上することを示している。
2.0gのカルテオロール塩酸塩、2.0gのマンニトール、0.7gのホウ酸、及び1.0gのクエン酸ナトリウム及び、0.5gのヒドロキシエチルセルロースを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例2を調製した。
2.0gのカルテオロール塩酸塩、3.9gのマンニトール、1.0gのクエン酸ナトリウム、0.5gのヒドロキシエチルセルロース及び0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH7.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例3を調製した。
比較用点眼剤として、大塚製薬株式会社製品のミケラン(登録商標)点眼液2%を比較例3として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウムを含む製剤である。比較例3の20℃粘度は1 mPa・sである。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0〜2.5kg)に実施例2、3あるいは比較例3を30μL点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はn=6眼とした。点眼1.5時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をHPLCで測定した。
表3に投与した各点眼剤の処方、表4に点眼1.5時間後の房水中カルテオロール濃度(各6眼の平均値)、比較例3に対する各組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
この結果は、カルテオロール塩酸塩点眼剤にマンニトールもしくはマンニトールとホウ酸を配合することにより、カルテオロールの角膜透過性が大きく向上することを示している。
0.25gのニプラジロール、3.9gのマンニトール、1.0gのクエン酸ナトリウム、0.5gのヒドロキシエチルセルロース、及び0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH7.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例4を調製した。
比較用点眼剤として、興和株式会社製品のハイパジールコーワ(登録商標)点眼液0.25%を比較例4として用意した。本剤は添加剤としてリン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩酸、塩化ナトリウム、ベンザルコニウム塩化物液を含む製剤である。比較例4の20℃粘度は1 mPa・sであった。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0〜2.5kg)に実施例4もしくは比較例4を30μL点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はn=6眼とした。点眼0.5時間後の房水を採取し、ニプラジロール濃度をHPLCで測定した。
表5に投与した各点眼剤の処方、表6点眼1.5時間後の房水中ニプラジロール濃度(各6眼の平均値)、ハイパジールコーワ(登録商標)点眼液0.25%に対する本組成物の房水中ニプラジロール濃度比を示した。
この結果は、ニプラジロール点眼剤にマンニトールを配合することにより、ニプラジロールの角膜透過性が向上することを示している。
2.0gのカルテオロール塩酸塩及び2.0gのマンニトール、1.0gのホウ酸を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例5を調製した。
比較用点眼剤として、千寿製薬株式会社製品のミケラン(登録商標)LA点眼液2%を比較例5として用意した。本剤は添加剤としてベンザルコニウム塩化物液、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、アルギン酸を含む製剤である。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0〜2.5kg)に実施例5もしくは比較例5を30μL点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はn=6眼とした。点眼1時間後及び点眼2時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をHPLCで測定した。
表7に投与した各点眼剤の処方、表8に点眼1時間後及び点眼2時間後の房水中カルテオロール濃度(各6眼の平均値)、ミケラン(登録商標)LA点眼液2%に対する本発明組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
比較例5と比較して、マンニトールとホウ酸を含有する本発明の組成物は、1.4〜1.5倍の房水中カルテオロール濃度を示した。
この結果は、カルテオロール点眼剤にマンニトールとホウ酸を配合することにより、カルテオロールの角膜透過性が向上し、長時間にわたって眼組織内薬物濃度を高値に維持することを示唆している。
2.0gのカルテオロール塩酸塩及び任意の量のマンニトール、任意の量のホウ酸を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに、1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、表9に示した通り実施例6〜9を調製した。
2.0gのカルテオロール塩酸塩及び1.2gのホウ酸を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに、1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、表9に示したとおり比較例6を調製した。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0 〜 2.5 kg)に、実施例6〜10もしくは比較例6を30μL点眼した。異なる点眼剤を左右眼に点眼し、各点眼剤はn=6眼とした。点眼1.5時間後の房水を採取し、房水中カルテオロール濃度をHPLCで測定した。
表9に投与した各点眼剤の処方を、表10に実施例6〜10及び比較例6の点眼1.5時間後の房水中カルテオロール濃度(各6眼の平均値)と比較例6に対する本発明組成物の房水中カルテオロール濃度比を示した。
0.2gのベンザルコニウム塩化物を滅菌精製水700mLに添加し、溶解した。次に、0.05gのラタノプロストを添加し、溶解した。さらに、6.8gのチモロールマレイン酸塩、20.0gのマンニトール、及び10.0gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに、1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.7に調整した。次に、滅菌精製水を添加して1000mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、実施例10を調製した。
0.2gのベンザルコニウム塩化物を滅菌精製水700mLに添加し、溶解した。さらに、0.05gのラタノプロストを添加し、溶解した。さらに、6.8gのチモロールマレイン酸塩、3.6gの塩化ナトリウム、及び10.0gのホウ酸を添加し、溶解した。ここに、1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.8に調整した。次に、滅菌精製水を添加して1000mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、比較例8を調製した。
日本白色種家兎(性別:雄性、体重:2.0〜2.5kg)に実施例10もしくは比較例8を30μL点眼した。異なる点眼液を左右眼にそれぞれ点眼し、各点眼剤の各採取時間でn=5眼とした。点眼後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間に房水を採取し、房水中チモロール濃度をLC/MS/MSで測定した。
表11に投与した各点眼剤の処方を、表12に房水中の動態推移として点眼後15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間の房水中チモロール濃度(各5眼の平均値)から薬物動態パラメータを算出し、各パラメータの比較例8に対する本発明組成物、実施例10についての比をそれぞれ算出した。また、図1に動態推移を示した。
これにより、本発明の効果は、β遮断薬の単剤、配合剤を問わず発揮されるものであることが明白である。
0.68gのチモロールマレイン酸塩、1.0gのソルビトール、1.2gのホウ酸、1.0gのクエン酸ナトリウム、及び0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.9に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。これの5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
0.25gのニプラジロール、2.0gのキシリトール、1.4gのホウ酸、及び0.2mLの0.5w/v%塩化ベンザルコニウムを滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに1N水酸化ナトリウムを添加し、pH7.0に調整した。ここにさらに、滅菌精製水を添加し、100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
0.005gのラタノプロストと、0.5gのポリソルベート80を滅菌精製水70mLに添加し、溶解した。ここに0.68gのチモロールマレイン酸塩、2.0gのマンニトール、及び0.7gのホウ酸を添加し、溶解した。更に1N水酸化ナトリウムを添加し、pH6.7に調整した。次に、滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち2.5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
滅菌精製水を添加して100mLとし、メンブランフィルターでろ過をした。そのうち5mLをプラスチック製点眼ボトルに充填し、本発明の点眼用水性組成物を調製した。
Claims (13)
- (A)β遮断薬及び(B)糖アルコールを含有する点眼用水性組成物。
- (A)β遮断薬がチモロール、カルテオロール、ニプラジロール、ベタキソロール、レボブノロール及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも1種類である請求項1記載の点眼用水性組成物。
- (B)糖アルコールがマンニトール、ソルビトール及びキシリトールからなる群より選ばれる少なくとも1種類である請求項1〜2のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- さらに、(C)ホウ酸もしくは薬学的に許容される塩を含む請求項1〜3いずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- さらに、(D)プロスタグランジン誘導体を含む請求項1〜4のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- (D)プロスタグランジン誘導体がラタノプロストである請求項1〜4のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- (B)糖アルコールがマンニトールである請求項1〜6のいずれか1項記載の点眼用水性組成物。
- (A)β遮断薬がカルテオロールもしくは薬学的に許容される塩であって、(B)糖アルコールがマンニトールである請求項1記載の点眼用水性組成物。
- (A)β遮断薬がニプラジロールもしくは薬学的に許容される塩であって、(B)糖アルコールがマンニトールである請求項1記載の点眼用水性組成物。
- (A)β遮断薬として、チモロールもしくは薬学的に許容される塩、(B)糖アルコールとして、マンニトール及び(C)ホウ酸を含む点眼用水性組成物であって、ジェランガム、キサンタンガム、メチルセルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含まない前記点眼用水性組成物。
- さらに(D)プロスタグランジン誘導体としてラタノプロストを含む請求項10記載の点眼用水性組成物。
- 糖アルコールを含有する、β遮断薬の角膜透過性向上剤。
- β遮断薬を含有する点眼用水性組成物を製造するための、糖アルコールの角膜透過性向上剤としての使用。
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