HU223071B1 - Csökkentett viszkozitású szemészeti készítmény - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya szemészeti készítmény, amely vizes oldat alakjábantopikusan alkalmazható ember- és állatgyó- gyászatban. A találmányszerinti készítmény – szemgyógyászati szempontból hatásosanyagot, – 0,004–1,5 tömeg% ionérzékeny, hidrofil polimert, –0,01–2,0 tömeg% összes mennyiségben legalább egy sóként szervetlen sótés pufferanyagokat, – 0–3,0 tömeg% nedvesítőszert, –0–0,02 tömeg% mennyiségben tartósítószert, – vizet, és adottesetben – a készítmény 4,0–8,0 közötti pH-értékénekbiztosítására megfelelő mennyiségű pH-szabályozó szert tartalmaz, sahol a só- és polimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldatviszkozitása 1,1 s–1 nyírósebesség mellett mérve 1000 mPa·s-nálkisebb. Az ionérzékeny, savcsoportokat tartalmazó hidrofil polimeráltalában karboxi-vinil-polimer (például karbomer po- liakrilsav). ŕ

Description

A találmány tárgya szemészeti készítmény, topikusan (helyileg) alkalmazható, vizes oldat alakjában emberés állatgyógyászati használatra; különösen glaukóma és magas szemnyomás kezelésére.

Jól ismert polimerek alkalmazása önmagukban vagy más polimerekkel kombinálva szemészeti gyógyszerek és mesterséges könnykészítmények előállítására. A polimer beépítésének célja a készítmény viszkozitásának növelése egyrészt a szem szaruhártyájával végbemenő hosszabb érintkezés biztosítására, másrészt - például szemészeti hatóanyagokkal kapcsolatban - a hatóanyagnak szemben végbemenő tartós felszabadítására.

így például az 5 075 104 és 5 209 927 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírások szemészeti gélkészítményre, illetve szemészeti folyadékkészítményre vonatkoznak. Az említett, előbbi készítmény 0,25-8 tömeg% karboxi-vinil-polimert (karbomer típusú polimer), az utóbbi 0,05-0,25 tömeg% karboxi-vinil-polimert tartalmaz, s ennek eredményeként az előbbi készítmény viszkozitása 15 000-300 000, az utóbbi készítményé 10-20 000.

A WO 93/17664 számú szabadalmi közleményben nagy viszkozitású, polimert tartalmazó szemészeti készítményt írnak le, amely karbomer típusú karboxi-vinil-polimerek és cellulózos polimerek kombinációját tartalmazza. E közlés szerint a kívánt, nagyobb viszkozitás elérésére kisebb polimerkoncentrációk is alkalmazhatók. A polimerek koncentrációinak széles tartományát ismertetik: a feltüntetett legszélesebb tartomány 0,05-3 tömeg% karbomer és 0,05-5,0 tömeg% cellulózpolimer. Hasonló, két polimert tartalmazó rendszert ismertetnek a WO 91/19481 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben: ez a rendszer géllé alakul a szemfelületen uralkodó pH- és hőmérsékleti körülmények hatására. Ebben a közleményben 0,9%-ig terjedő sómennyiség befoglalását javasolják a viszkozitás szabályozására.

Számos közlemény áll rendelkezésre, amelyek különböző polimereket - többek között karboxi-vinil-polimereket - különböző koncentrációkban tartalmazó, gyógyászatilag hatásos szemészeti készítményekre vonatkoznak. Általában nemionos poliolokat javasolnak tonicitást szabályozó szerekként, hogy a gélszerkezet befolyásolását elkerüljék (lásd a WO 93/00887 és WO 90/13284 számú szabadalmi dokumentumokat). Az Int. J. Pharm. 81, 59-65 (1992) irodalmi helyen található közleményben vizes készítményeket ismertetnek, amelyek timolol-maleátot és 0,6% (250 000 molekulatömegű) poliakrilsavat, valamint a timololbázis 0,6% poliakrilsavval alkotott sóját, és a tonicitás szabályozására mannitot tartalmaznak. A kis nyíróerejű sebességeken mért viszkozitás 45 mPa-s.

A 28 39 752 számú német szabadalmi leírásban karboxi-vinil-polimereket 0,05-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazó szemészeti gélkészítményeket közölnek, amelyek viszkozitása 1000-100 000 mPa-s. E leírás szerint kis mennyiségű, 0,001-0,5 tömeg% nátrium-kloridot adnak hozzá, hogy a gél megtörését (leépülését) a szemfelületen megelőzzék (lásd a 4. hasáb 41. és következő sorait).

A találmány alapja az a felismerés, hogy a fenti típusú, viszkozitást növelő szereket tartalmazó szemészeti készítmények kedvező hatása inkább a készítményben lévő polimer koncentrációjának, mint viszkozitásának tulajdonítható. így a találmány célja olyan szemészeti készítmény kidolgozása, amely a polimert megfelelően magas koncentrációban tartalmazza polimer film kialakulásának szabályozására a szem szaruhártyáján; amely készítmény azonban a szemészeti, topikus alkalmazás céljára még eléggé folyékony. A találmánynak egy további célja olyan felhasználásra kész szemcseppkészítmény kialakítása, amely a beteg jobb együttműködését teszi lehetővé.

A találmány értelmében kimutattuk, hogy ha a polimer koncentrációját egy bizonyos érték fölé növeljük, ahol a készítmény normális körülmények között inkább gél, mint folyadék, és annak viszkozitását ezzel egyidejűleg csökkentjük, akkor elérhetjük a hatóanyagnak szemben kifejtett, kívánt kedvező hatását, és ezzel egy időben - a gél formájú készítmény adagolásával összehasonlítva - a beteg szemén fellépő kényelmetlen érzést csökkenthetjük. A szemen így is kialakuló töretlen és egyenletes polimer film előmozdítja víz kötődését és visszatartását a szem felületén, így további nedvesítő hatással szolgál, s egyszersmind biztosítja a jobb érintkezést, és ennek következtében a hatóanyag szabályozott felszívódását a szembe.

Ennek alapján a találmány folyékony, felhasználásra kész formában olyan szemészeti készítményt biztosít, amely a hatóanyagnak a szemben végbemenő, mind megnövelt, mind tartós idejű felszívódására megfelelő mennyiségű polimert tartalmaz. így a találmány lehetővé teszi például glaukóma és magas szemnyomás kezelését a szemgyógyászati szempontból hatásos anyag naponta mindössze egyszeri vagy még ritkább adagolásával; valamint az adag csökkentését nyilvánvalóan a jelenleg alkalmazott dózisok alatti értékre.

A találmány értelmében kimutattuk, hogy a hatóanyagnak szembe történő jó felszívódásának szempontjából inkább a készítményben lévő polimernek a mennyisége, mint a készítmény viszkozitása lényeges. Ez különösen nyilvánvaló az alábbiakban leírt tesztek alapján. A 2. ábrán például bemutatjuk, hogy ugyanazon mennyiségű polimert különböző viszkozitású készítményekben alkalmazva a készítmények lényegében ugyanúgy szívódnak fel. A technika jelenlegi állása szerint azt várhattuk volna, hogy a nagyobb viszkozitású készítmény biztosítja a nagyobb mértékű felszívódást.

Közelebbről, a találmány tárgya szemészeti készítmény topikus, vizes oldat alakjában, amely lényegében

- szemgyógyászati szempontból hatásos anyagot,

- 0,004-1,5 tömeg% mennyiségben ionérzékeny, hidrofil polimert,

- 0,01-2,0 tömeg% összes mennyiségben legalább egy sóként szervetlen sót és pufferanyagokat,

- 0-3,0 tömeg% mennyiségben nedvesítőszert,

- 0-0,02 tömeg% mennyiségben tartósítószert,

- vizet, és adott esetben

- a készítmény 4,0-8,0 pH-értékének biztosítására megfelelő mennyiségben pH-szabályozó szert

HU 223 071 Bl tartalmaz, s ahol a só- és a polimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldat viszkozitása 1,1 s~* nyírósebesség mellett mérve 1000 mPa s-nál kisebb.

A találmány szerint alkalmazható ionérzékeny, hidrofil polimer savcsoportokat tartalmaz, és általában karboxi-vinil-polimer vagy hialuronsav. A karboxi-vinilpolimerek tipikus képviselői a poliakrilsavpolimerek, amelyek karbomerek elnevezéssel ismertek. A kereskedelmi forgalomból különböző molekulatömegű karbomerek szerezhetők be, amelyek molekulatömeg-tartománya általában például 450 000-4 000 000, védett kereskedelmi nevük Carbopol, például Carbopol 907, 910,934,934P, 940,941,971,971P, 974,974P, 980, illetve 981; előnyösen Carbopol 941-et vagy 981-et alkalmazhatunk.

A polimert előnyösen 0,01-0,8, még előnyösebben 0,01-0,4, legelőnyösebben 0,04-0,4 tömeg% mennyiségben használjuk.

A találmány értelmében megállapítottuk, hogy mind a terméknek a célzott hatóhelyen kifejtett hatékonysága, mind az alkalmazás könnyedsége szempontjából előnyös a készítmény viszkozitásának csökkentése 1000 mPa s alatti, még előnyösebben 500 mPas alatti értékre (25 °C hőmérsékleten Brookfield LVDV-III típusú viszkoziméterrel D=l,l s^_1 nyírási sebességgel mérve). Ezt a célt úgy éljük el, hogy a készítményhez valamilyen sót és/vagy valamilyen puffért adunk a megadott mennyiségben, előnyösen 0,01 és 1,5 tömeg% közötti mennyiségben. Viszkozitáscsökkentő sókra és pufferokra példaként többek között az alábbiak említhetők: nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-foszfátok (egyszer és kétszer bázisosak), nátrium-borát, nátrium-acetát, nátrium-citrát, valamint ezekkel egyenértékű sók és a fentiek keverékei. Ha sókat nem adunk a készítményhez, akkor elfogadhatatlanul magas viszkozitású összetételt kapunk.

Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti készítmény a szemfelületre juttatva a sók hozzáadása ellenére kedvező, nemnewtoni sajátságokat mutat.

Egyes célokra, például a küllem (külső megjelenés) javítására és tárolási célok szempontjából viszkozitáscsökkentő szerként előnyösebb valamilyen puffersó alkalmazása, mint például a nátrium- vagy kálium-klorid használata.

Ha a hatásos komponens (hatóanyag) bázisos csoportokat - például amincsoportokat - tartalmaz, akkor további kedvező hatást érhetünk el savcsoportokat például karboxilcsoportokat - tartalmazó polimerek használatával, a savas polimer és a bázisos hatóanyag közötti ioncserélő reakció vagy sóképződés következtében. A polimer és a hatóanyag között fellépő, megnövekedett, visszatartó ionos erők a hatóanyag kedvezőbb felszabadulását teszik lehetővé. Azon tény következtében, hogy a bázisos hatóanyagot a polimer megfelelően visszatartja, kívánt esetben a dózis és/vagy a hatóanyag adagolásának naponkénti száma is csökkenthető a hatás vesztése nélkül; következésképpen a mellékhatások is csökkenthetők.

A készítmény pH-értéke célszerűen 5,0-8, előnyösen 6,5-8,0 tartományban van. Ha hatóanyagként valamilyen bázist használunk, akkor a készítmény pH-értéke a savas polimer, illetve bázisos hatóanyag alkalmazott mennyiségeivel szabályozható. Ha azonban a szükség úgy kívánja, a készítmény pH-értéke további bázis vagy sav hozzáadásával is beállítható; erre a célra valamilyen alkálifém-hidroxid, különösen nátrium-hidroxid vagy ammónium-hidroxid, másrészt például sósav alkalmazható.

A szemészeti szempontból hatásos komponens előnyösen valamilyen glaukóma elleni hatóanyag, például szimpatomimetikus vagy szimpatolitikus hatóanyag így valamilyen β-blokkoló, karboanhidrázgátló - vagy valamilyen antibiotikum, gyulladáscsökkentő vagy allergia elleni hatóanyag, vagy ezek valamilyen kombinációja. Előnyösen glaukóma ellen hatásos anyagot, vagy a megnövekedett belső szemnyomás kezelésében hatásos anyagot alkalmazunk.

Amint fentebb megállapítottuk, e találmány körén belül különösen amincsoportot tartalmazó, gyógyászati szempontból hatásos anyagok alkalmazását vesszük fontolóra. Ennek alapján, a találmány szerint a figyelembe vett szemészeti hatóanyagok (szemgyógyászati hatóanyagok) primer, szekunder vagy tercier aminocsoportot, vagy szerves ammónium- vagy amidincsoportot tartalmazhatnak egy lánchoz vagy gyűrűhöz kötve; vagy egy vagy több nitrogénatom különböző bázisos heterociklusok részét képezheti, így például az imidazol, imidazolin, piridin, piperidin és piperazin származékaiban. Előnyösen glaukóma elleni hatóanyagot vagy a megnövekedett belső szemnyomás kezelésében hatékony anyagot alkalmazunk. Az ilyen vegyületeknek különösen előnyös csoportját képviselik olyan β-blokkoló hatóanyagok, amelyek szekunder amincsoportot tartalmaznak, amilyen például a betaxolol, kartaolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol és timolol bázis formában vagy valamilyen savaddíciós sójuk alakjában. A találmány egyik különösen előnyös kiviteli módja szerint timololt alkalmazunk könnyen kristályosodó S-timololmaleát vagy -hemihidrát alakjában.

A szemgyógyászatban (szemészeti terápiában), a találmány előnyös kiviteli formája szerint alkalmazott, bázisos hatóanyag-molekulákra további példaként a tobramicint és norfloxacint (antimikrobiális, antibakteriális hatóanyagok), ciklopentolátot, tropikamidot, atropint, fenilefrint, metaoxedrint (antikolinerg, midriatikus hatóanyagok), pilokarpint, karbacholt, ekothiopátot (cholinerg hatóanyag), adrenalint, dipifevrint, dopamint (adrenerg hatóanyagok), nafazolint, tetrizolint (érösszehúzó hatóanyag), verapamilt, nifedipint (értágító hatóanyagok), apraklonidint, klonidint, medetomidint (a₂-agonista hatóanyag), szezolamidot (karboanhidrázgátló), cetirizint (antihisztamin) bázisként, vagy azok savaddíciós sóit, észter- és prodrug-formáit említhetjük.

A találmányban különösen β-blokkolószer, például S-timolol használatát vesszük figyelembe önmagában, vagy például a pilokarpin bázis formájával alkotott kombinációban.

A hatóanyag mennyisége a végső készítményben váltakozhat, így például - különösen az S-timolol esetében - 0,001-5 tömeg%, általában azonban 0,01-0,5 tömeg% és általánosan 0,1 és 0,5 tömeg% között lehet.

HU 223 071 Bl

A találmány egyik előnyös kiviteli formája szerint a készítmény - nedvesítő hatásának növelése céljából kiegészitőleg előnyösen többértékű alkoholt, például glicerint tartalmaz nedvesítőszerként. A nedvesítőszer mennyisége általában legfeljebb 3,0 tömeg%, például 0,5 és 3,0 tömeg% között lehet.

Tartósítószerként például benzalkónium-kloridot, benzil-alkoholt, higanysókat, tiomerzált, klórhexidint vagy ezek kombinációját alkalmazhatjuk. A tartósítószer mennyisége általában a 0 és 0,02 tömeg% közötti tartományban van.

Egy találmány szerinti, előnyös készítmény - vizes oldat alakjában - lényegében az alábbi komponenseket tartalmazza (ahol a %-értékek a készítmény összes tömegére vonatkoztatott tömeg%-ot jelentenek):

- 0,1-0,5 tömeg% mennyiségben (a szabad bázisra vonatkoztatva) timololt maleátsója vagy hemihidrátja formájában,

- 0,04-0,4 tömeg% mennyiségben poliakrilsavat,

- 0,5-2,5 tömeg% mennyiségben glicerint, -0,01-1,5 tömeg% mennyiségben nátrium-foszfátokat,

- 0-0,02 tömeg% mennyiségben tartósítószert,

- vizet, és adott esetben

- a készítmény 6,5-8,0 közötti pH-értékének megtartására pH-szabályozó szert, s ahol az oldat viszkozitása 1,1 s~' nyírósebesség mellett mérve 800 mPas értéknél kisebb.

A találmány értelmében a „lényegében tartalmaz” kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény kizárólag vagy lényegében csak az ezen vonatkozásban felsorolt komponenseket tartalmazza. A készítmények azonban kiegészítőleg szemgyógyászati szempontból elfogadható adalékokat és segédanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek típusa és mennyisége a készítmény jellemzőit (paramétereit) lényegesen nem befolyásolják.

A találmány szerinti készítményt általában három lépésben állítjuk elő. Az első lépésben a polimert steril vízben diszpergáljuk és autoklávozással sterilizáljuk. Második lépésben a többi komponenst, így a hatásos komponens(eke)t, szervetlen sót (sókat) a tonicitást szabályozó szer(eke)t, tartósítószert és valamennyi többi adalékot steril vízben oldjuk, és szűrőn végzett szűréssel (a szűrő pórusmérete például 0,2 pm) sterilizáljuk. A harmadik, utolsó lépésben az előző két lépésben készült két oldatot aszeptikus körülmények között egyesítjük, és addig keverjük, amíg csekély viszkozitású, homogén oldat ki nem alakul. Az oldat pH-értékét szükség esetén valamilyen bázis vagy sav hozzáadásával szabályozhatjuk. Ezt követően a készítményt egy vagy több adagolási egységet tartalmazó formában csomagoljuk.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből :

Komponensek g

S-Timolol-hemihidrát 2,56

Carbopol 941 0,95

Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,08

Dinátrium-hidrogén-foszfát 1,80

Glicerin 23,0

Benzalkónium-klorid 0,06

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

A Carbopol 941 terméket szobahőmérsékleten 300 ml steril vízben diszpergáljuk. Az oldatot autoklávban sterilizáljuk, az autoklávozott oldatot szobahőmérsékletre hűtjük (1. oldat). A benzalkónium-kloridot, glicerint, nátrium-dihidrogén-foszfátot, dinátrium-hidrogén-foszfátot és S-timolol-hemihidrátot 700 ml steril vízben szobahőmérsékleten oldjuk, és 0,2 pm pórusméretű szűrőn szűréssel sterilizáljuk (2. oldat). Az utolsó lépésben a két előző lépésben előállított oldatokat (azaz az 1. és 2. oldatot) aszeptikus körülmények között egyesítjük, és homogén, csekély viszkozitású oldat kialakulásáig keverjük. Az így kapott oldat pH-értéke 7,4, viszkozitása 440 mPas (D=l,l s^_1). Ezt követően az oldatot hagyományos szemcseppüvegekbe csomagoljuk.

A készítmény viszkozitásának a nyírási sebességtől való függését ábrázoló görbe az 1. ábrán látható. Megjegyezzük, hogy a görbe alakja mutatja: reológiai sajátságai a sók hozzáadása ellenére még nemnewtoniak.

2. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

S-Timolol-maleát 3,42

Carbopol 941 2,00

Nátrium-klorid 3,5

Glicerin 15,0

Benzalkónium-klorid 0,06

Nátrium-hidroxid, amennyi szükséges pH 7,5 elérésére

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő, azzal a kivétellel, hogy az oldat pH-értékét sterilen szűrt nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,5-re állítjuk. Az oldat viszkozitása 430 mPas (D=1,1 s-¹).

A viszkozitás nyírási sebességtől való függésének görbéjét az 1. ábrán mutatjuk be.

3. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

S-Timolol-hemihidrát 2,56

Carbopol 981 1,4

Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,62

Dinátrium-hidrogén-foszfát 2,85

Glicerin 23,0

Benzalkónium-klorid 0,06

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. A kapott oldat pH-értéke 6,9, viszkozitása 70 mPa-s (D=l,l s^_l).

HU 223 071 ΒΙ

A viszkozitás nyírási sebességtől való függését ábrázoló görbét az 1. ábrán szemléltetjük.

4. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

S-Timolol-hemihidrát 1,02

Carbopol 941 2,28

N átrium-dihidrogén-foszfát 1,55

Dinátrium-hidrogén-foszfát 7,10

Glicerin 20,0

Nátrium-hidroxid, amennyi szükséges pH 6,8 elérésére

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az oldat pH-értékét nátrium-hidroxid-oldattal 6,8-ra állítjuk. Az oldat viszkozitása 590 mPa s (D=l,l s-*).

5. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

S-Timolol-maleát 6,84

Carbopol 941 3,0

Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,59

Dinátrium-hidrogén-foszfát 8,24

Benzalkónium-klorid 0,1

Nátrium-hidroxid, amennyi szükséges pH 7,2 elérésére

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az oldatot nátrium-hidroxiddal 7,2 pH-értékre állítjuk; az így kapott oldat viszkozitása 270 mPa s (D=l,l s^_1).

6. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

Klonidin (bázis) 1,25

Carbopol 981 0,70

Nátrium-dihidrogén-foszfát 0,04

Dinátrium-hidrogén-foszfát 0,6

Glicerin 23,0

Benzalkónium-klorid 0,06

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így kapott oldat pH-értéke 7,0, viszkozitása 540 mPa s (D=l,l s-i).

7. példa

Készítményt állítunk elő az alábbi komponensekből:

Komponensek g

Pilokarpin (bázis) 20,0

Carbopol 981 3,0

Nátrium-dihidrogén-foszfát 10,6

Dinátrium-hidrogén-foszfát 0,53

Glicerin 5,0

Benzalkónium-klorid 0,10

Injekciós célra alkalmas víz, amennyi szükséges 1000 ml-hez

Az oldatot az 1. példa szerint állítjuk elő. Az így kapott oldat pH-értéke 6,8, viszkozitása 900 mPa s (D=l,l s-i).

Ha az 1-3. és 5-7. példákban megadott összetéte10 lekből a benzalkónium-kloridot elhagyjuk, akkor a dózisegységnek megfelelő arányú összetételeket kapunk.

Ha a 4. példában leírt összetételhez 0,06 mg/ml koncentrációban benzalkónium-kloridot adunk, akkor a dózis többszörösének megfelelő arányú összetételt kapunk.

Timolol felszívódása (abszorpciója) a nyúl szemén (1. vizsgálat) (n = 6 állatszámon)

Nyúl szemébe az 1. példa szerinti (ez a példa a találmány szerinti jellemző példa) szemészeti készítményt csepegtettünk. A timolol koncentrációját a vizes szemfolyadékban mértük, fél és 1 óra elmúltával HPLC alkalmazásával. Az összehasonlító tennék azonos mennyiségű Carbopolt, timololt és tartósítószerként benzalkónium-kloridot tartalmazott, szervetlen sót azonban nem tartalmazott. Az összehasonlító termék viszkozitása sokkal magasabb volt (7300 mPa s; D=l,l s*¹). A timolol koncentrációit a nyúl csamokvizében a 2. ábra mutatja; e szerint a nyúl szemén a timolol felszívódása a különböző viszkozitás ellenére azonos.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Szemészeti készítmény topikusan alkalmazható

   35 vizes oldat alakjában, amely lényegében

   - szemgyógyászati hatóanyagot,

   - 0,004-1,5 tömegszázalék ionérzékeny, hidrofil polimert,

   -0,01-2,0 tömegszázalék összes mennyiségben

   40 legalább egy sóként szervetlen sót és pufferanyagot,

   - 0-3,0 tömegszázalék nedvesítőszert,

   - 0-0,02 tömegszázalék tartósítószert,

   - vizet, és adott esetben

   45 - a készítmény pH-értékének 4,0-8,0 pH-tartomány beállítására megfelelő mennyiségű pH-szabályozó szert tartalmaz, és a só- és polimerkomponensek olyan arányban vannak, hogy az oldat viszkozitása 1,1 s~* nyíróse50 besség mellett mérve 1000 mPa s-nál kisebb.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely a polimert 0,01-0,8 tömegszázalék, előnyösen 0,01-0,4 tömegszázalék, még előnyösebben 0,04-0,4 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza, és a polimer Carbopol

   55 907, 910, 934, 934P, 940, 941, 971, 971P, 974, 974P, 980 vagy 981.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely nedvesítőszerként glicerint tartalmaz.
4. 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely a glice60 rint 0,5-2,5 tömegszázalék mennyiségben tartalmazza.

   HU 223 071 Bl
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a só nátrium-klorid, kálium-klorid, nátrium-foszfátok, nátrium-borát, nátrium-acetát, nátriumcitrát, ezekkel egyenértékű anyagok vagy ezek keverékei; s ahol a só előnyösen 0,01-1,5 tömegszázalék mennyiségben van jelen.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynek viszkozitása 800 mPa s-nál kisebb.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelynek pH-értéke 5,0-8,0, előnyösen 6,5-8,0.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a szemgyógyászati hatóanyag valamilyen glaukóma elleni hatóanyag, szimpatomimetikus, szimpatolitikus hatóanyag - β-blokkoló, karboanhidrázgátló szer -, antibiotikum, gyulladáscsökkentő, allergia elleni hatóanyag vagy ezek kombinációja.
9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a gyógyászati hatóanyag betaxolol, karteolol, levobunolol, metipranolol, pindolol, propranolol vagy timolol; valamint ezek pilokarpinnal alkotott keverékei; különösen S-timolol, előnyösen maleátja vagy hemihidrátja alakjában.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely lényegében

    - a szabad bázisra számítva 0,1-0,5 tömegszázalék mennyiségben timololt, különösen S-timololt maleátsója vagy hemihidrátja alakjában,

    - 0,04-0,4 tömegszázalék mennyiségben poliakrilsavat,

    - 0,5-2,5 tömegszázalék mennyiségben glicerint,

    - 0,01-1,5 tömegszázalék mennyiségben nátriumfoszfátokat,

    - 0-0,02 tömegszázalék mennyiségben tartósítószert,

    - vizet, és

    - adott esetben a készítmény 6,5-8 közötti pHértékének fenntartására megfelelő mennyiségű pH-szabályozó szert tartalmaz, s ahol az oldat viszkozitása 1,1 s ¹ nyírósebesség mellett mérve 800 mPa s értéknél kisebb.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az oldat pH-értéke valamilyen pH-szabályozó szerként szerves vagy szervetlen bázis, vagy sav hozzáadásával különösen 6,5 és 8,0 közötti pH-értékre beállított.
12. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol a pHszabályozó szer nátrium-hidroxid.