CN1144477A - 低粘度的眼药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及呈水溶液滴剂形式的眼药组合物，其基本组成为：眼科学上的活性剂、0.004-1.5％(重量)的离子敏感的亲水聚合物、至少一种选自无机盐和缓冲剂其总量为0.01-2.0％(重量)的盐、0-3.0％(重量)的润湿剂、0-0.02％(重量)的防腐剂、水和含或不含pH调节剂，其量足以使该组合物的pH为4.0-8.0。其中盐和聚合物组分之间的比例是要使该溶液显示的粘度小于1000mPas。该组合物所含聚合物的量要足以使药物在眼内能受控地吸收，并降低药物的粘度，从而使其具有较好的治疗处理性能。

Description

低粘度的眼药组合物

本发明涉及人和兽医用的呈水溶液滴剂形式的眼药组合物以及该溶液的应用，特别是用于治疗青光眼和眼压过高。

用聚合物(单独或与其它聚合物相结合)制备眼药和人工催泪剂是众所周知的。内含聚合物目的在于增加该组合物的粘度以使其与眼角膜有较长的接触时间，例如，与眼药接触可使药物持续释放进入眼内。

例如，美国专利US 5,075,104和5,209,927分别涉及眼药膏组合物和眼药水组合物。其中第一件专利所述的组合物含有0.25-8％(重量)的羧乙烯基聚合物(聚羧乙烯制剂型聚合物)，后者含0.05-0.25％(重量)。所得到的这二种组合物的粘度范围分别为15000-300000或10-20000。

在WO 93/17664说明书中公开了高粘度的含聚合物的眼药组合物，它含有复合的聚羧乙烯制剂型的羧乙烯基聚合物和纤维素聚合物。该说明书中公开了可用较低浓度的聚合物而仍能获得所要的较高粘度。其中给出了聚合物浓度的一个宽范围，最宽的范围为0.05-3％(重量)的聚羧乙烯制剂，和0.05-5.0％(重量)的纤维素聚合物。类似的二-聚合物体系在WO公开WO91/19481中描述，该体系在眼表面的PH和温度条件下为胶体。在该公开说明书中提出用含量高达0.9％的盐调节粘度。

还有许多出版物涉及的活性眼药组合物含有不同浓度的各种聚合物，尤其是羧乙烯基聚合物。一般采用非离子型多元醇作为张力调节剂，以致不会影响凝胶结构(WO 93/00887，WO 90/13284)。在出版物Int.J.Pharm.81(1992)59-65中叙述的含水组合物含有噻吗洛尔马来酸盐和0.6％的聚丙烯酸(MW为250.000)，也可以是含噻吗洛尔碱与0.6％聚丙烯酸的盐，它们都含有作为张力调节剂的甘露糖醇。在低剪切率下测得粘度为45mPas。

在德国专利说明书DE 2839752中叙述的眼药膏组合物含有羧乙烯基聚合物，其量为0.05-5.0％(重量)，粘度为1000-100.000mPas。该说明书中提到，加入少量(0.001-0.5％(重量))氯化钠能防止该眼药在眼表面分解(见第4栏41行)。

本发明是基于这样的发现，即含有增粘剂的上述类型眼药组合物的有益效果的获得是由于组合物中所含的聚合物浓度的作用，而不是其粘度的作用。因此本发明目的是提供一种眼药组合物，它虽含有足够高浓度的聚合物以控制眼角膜上聚合物膜的形成，而该组合物仍是适用于眼局部施药的液体。本发明另一目的是提供一种易于使用的眼滴剂，改进了患者对它的顺应性。

本发明已表明，由于将聚合物浓度提高到使其超过通常条件下组合物为凝胶而不为液体的数值，并同时降低其粘度，因而，与施用膏状眼药相比该活性剂在眼中有可能获得较好的疗效，而同时又能减少患者眼中的任何不适感。在眼中形成完整而平坦的聚合物膜，有利于水粘结和保持在眼表面，因此而产生了润湿作用，同时使接触更好，从而使眼内能有控制地吸收活性剂。

因此，本发明提供一种易于使用的液态眼药组合物，它的聚合物含量足以增加并延长活性剂在眼内的吸收。故本发明的活性眼药制剂只需一天用一次或少于常用次数就能治疗例如青光眼和眼压过高等的眼疾，其剂量明显低于目前所用剂量。

按本发明，我们已证明，从获得眼睛对药物良好吸收的观点看，重要的是组合物中聚合物的含量，而不是组合物粘度。这一点从下述试验特别明显可见。例如图2表明在不同粘度的一些组合物中，用相同量聚合物，这些组合物实质上具有相同的吸收。然而按现有技术，人们总是认为粘度较高的组合物，眼睛对其吸收也较多。

更准确地说，本发明目的是提供一种呈水溶液滴剂形式的眼药组合物，其基本组成为：(％是指组合物总重量的％)

-眼科学上的活性剂，

-离子敏感的亲水聚合物，其量为0.004-1.5％(重量)，

-至少一种选自无机盐和缓冲剂的盐，其总量为0.01-2.0％(重量)，

-润湿剂，其量为0-3.0％(重量)，

-防腐剂，其量为0-0.02％(重量)，

-水，以及

-含或不含PH调节剂，其量足以使该组合物的PH为4.0-8.0，

盐和聚合物之间的比例是这样的，它使该溶液的粘度小于1000mPas。

本发明所用的离子敏感的亲水聚合物含有酸基，一般是羧乙烯基聚合物或透明质酸。常用的有代表性的羧乙烯基聚合物是一些聚丙烯酸聚合物，称为聚羧乙烯制剂(carbomer)。市售的聚羧乙烯制剂具有不同的分子量，一般范围为例如，450.000-4000.000，以商品名Carbopol销售，例如，Carbopol907、910、934、934P、940、941、971、971P、974、974P、980和981，优选为Carbopol 941和981。

聚合物用量优选为0.01-0.8％(重量)，更优选为0.01-0.4％(重量)，最好为0.04-0.4％(重量)。

按本发明，现已证实，从产品在靶位上的效能以及易于施用的观点看，将组合物粘度减小到小于1000mPas的水平，适宜的是小于500mPas(在25℃，用布氏LVDV-III型粘度计在剪切率D为1.1^S-1测定时)是有利的。而组合物中加入一定量(优选为0.01-1.5％(重量))的盐和/或缓冲剂可达到这目的。作为降低粘度的盐和缓冲剂，可提出如下这些：氯化钠、氯化钾、磷酸钠(碱价和二碱价的)、硼酸钠、乙酸钠、和柠檬酸钠，以及它们的同等物或混合物。在不加盐的情况下，得到的制剂具有令人难以接受的高粘度。值得注意的是本发明的组合物尽管加了盐但施用于眼表面时仍显示出较好的非牛顿流体的性能。

为某种目的，例如，外观和贮存的目的，作粘度降低剂用的缓冲盐优选采用例如钠或钾的氯化物。

在活性剂含有碱性基，例如胺基的情况下，当用含酸基，例如羧基的聚合物时，由于酸性聚合物和碱性活性剂之间的离子交换反应或生成盐，可获得另外的有益效果。聚合物和活性剂之间离子阻滞力增加，为提高活性剂的运送创造了条件。由于碱性药物完全被聚合物阻滞，就可根据需要，降低剂量和/或每日给药量可减少，而不会失去活性作用，而且还能减少副作用。

合适的组合物PH为5.0-8，优选为6.5-8.0。当用碱作活性剂时，该组合物的PH可分别通过酸性聚合物和碱性活性剂的用量加以调节。然而，必要时，组合物的PH也可通过加另外的碱或酸来调节，视具体情况而定，例如，加碱金属氢氧化物、尤其是氢氧化钠或氢氧化铵，或加盐酸等。

眼科学上的活性剂较有效的是抗青光眼剂、拟交感神经药剂、抗交感神经药剂例如β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂或抗生素、消炎药、抗过敏剂等，或它们的复合物。优选使用抗青光眼或治疗高眼压有效的活性剂。

如上所述，在本发明范围内特别注视用含胺基的活性药物。因此本发明的眼药可含有一个伯、仲或叔氨基、或有机铵、或脒，连接到一个链或一个环上，或者氮原子(一个或几个)可以是各种碱性杂环中的一部分，例如，咪唑、咪唑啉、吡啶、哌啶或哌嗪。优选使用抗青光眼或治疗高眼压有效的活性剂。特别优选的一类化合物包括具有仲胺官能团的β-阻滞剂，例如，倍他索洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔，其本身或呈其酸加成盐形式。本发明特别优选的方案是噻码洛尔，采用其易结晶的S-噻码洛尔的马来酸盐或半水合物。

在本发明最佳方案中用于治疗眼疾的碱性药物分子的其它典型例子，包括托普霉素和诺氟沙星(抗微生物剂、抗菌剂)、环戊醇胺酯、托品酰胺、阿托品、脱羟肾上腺素、苯福林(抗胆碱能药、散瞳药)、匹鲁卡品(毛果芸香碱)、氯化氨甲酰胆碱、二乙氧磷酰硫胆碱(胆碱能药)、肾上腺素、双特戊酰肾上腺素、多巴胺(类肾上腺素能药)、萘甲唑啉、四氢唑啉(血管收缩药)、戊脉安、硝苯吡啶(血管舒张药)、安普尼定(apraclonidine)、可乐亭、美托咪定(α₂-显效药)、sezolamide(碳酸酐酶抑制剂)、噻替利嗪(抗组胺药)，其本身或其酸加成物、酯和前药形式。

在本发明中特别考虑用的β-阻滞剂，例如S-噻码洛尔，只用该药物，或用它与碱式毛果芸香碱等的复合物。

在最终组合物中活性剂的量是可改变的，例如在0.001-5％(重量)之间改变，而通常为0.01-0.5％(重量)，一般为0.1-0.5％(重量)，尤其在S-噻吗咯尔情况下。

按本发明的最佳实施方案，为了增加其润湿作用，该组合物另外还含有润湿剂，优选为多元醇，例如甘油。润湿剂的量通常最多为3.0％(重量)，例如约为0.5-3.0％(重量)。

作为防腐剂，例如苯扎氯铵、苯甲醇、汞盐、乙基汞硫代水杨酸钠、洗必太或类似物，其本身或其复合物。防腐剂的量通常在0-0.02％(重量)范围内。

按本发明，优选的组合物呈水溶液形式，它的基本组成为如下组分(％为组合物总重量的％)。

-噻吗洛尔，其马来酸盐或半水合物形式，以游离碱计算，其量为0.1-0.5％(重量)，

-聚丙烯酸，其量为0.04-0.4％(重量)，

-甘油，其量为0.5-2.5％(重量)，

-磷酸钠，其量为0.01-1.5％(重量)，

-防腐剂，其量为0-0.02％(重量)，

-水，以及

-含或不含PH调节剂，使该组合物的PH为6.5-8.0，并且溶液中粘度小于800mPas。

按本发明，术语“基本组成”意思是指该组合物只含有或基本上只含有所列出的与其有关的组分。然而，该组合物另外还可含有眼科学上适用的添加剂和如此类的辅剂，其量对组合物的性能基本没有影响。

本发明组合物一般分三步制备。第一步使聚合物分散在无菌的水中，用高压蒸汽灭菌。第二步，将其它成分，即活性成分、无机盐、张力调节剂、防腐剂和其它一切添加剂溶于无菌的水中，在过滤器(孔径如0.2μm)中通过过滤灭菌。第三和最后一步，使前二步中制得的溶液在无菌条件下合并，混合直到它们生成均匀的具有低粘度的溶液。必要时，可加入碱或酸来调节该溶液的PH。此后，将该组合物按多次剂量或单位剂量形式包装。

下面实施例更详细地说明本发明，不是限制本发明。

实施例1

制备下述组合物：

组分                      (g)

S-噻码洛尔半水合物        2.56

Carbopol 941             0.95

一碱价磷酸钠              0.08

二碱价磷酸钠              1.80

甘油                      23.0

苯扎氯铵                  0.06

注射用水                 至1000ml

在室温下使Carbopol 941分散在300ml无菌水中。将该溶液在高压釜中灭菌。使经高压灭菌的溶液冷至室温(溶液1)。在室温下使苯扎氯铵、甘油、一碱价和二碱价磷酸钠、以及噻码洛尔半水合物溶于700ml无菌水中，在孔径为0.2μm的过滤器中通过过滤灭菌(溶液2)。在最后步骤中，将前二步中制得的溶液(溶液1和2)在无菌条件下合并，混合直到它们生成均匀的低粘性溶液。所得溶液的PH为7.4，其粘度为4.40mPas(D＝1.1S^-1)。此后将该溶液分装在传统的滴眼瓶内。

该组合物的粘度对剪切率的曲线图如图1所示。值得注意的是该曲线的形状表明尽管加了盐，仍为非牛顿流变学性质。

实施例2

制备下述组合物：

组分                       (g)

S-噻码洛尔马来酸盐          3.42

Carbopol 941               2.00

氯化钠                     3.5

甘油                       15.0

苯扎氯铵                   0.06

氢氧化钠              适量至PH为7.5

注射用水                至1000ml

按实施例1的方法制备该溶液，只是通过加入过滤灭菌过的氢氧化钠溶液使该溶液的PH调至7.5。该溶液的粘度为430mPas(D＝1.1^S-1)。粘度对剪切速率的曲线图如图1所示。

实施例3

制备下述组合物：

组分                      (g)

S-噻码洛尔半水合物        2.56

Carbopol 981             1.4

一碱价磷酸钠              0.62

二碱价磷酸钠              2.85

甘油                      23.0

苯扎氯铵                  0.06

注射用水                至1000ml

按实施例1方法制备该溶液，所得溶液的PH为6.9。该溶液的粘度为70mPas(D＝1.1S^-1)。

粘度对剪切速率的曲线图如图1所示。

实施例4

制备下述组合物：

组分                      (g)

S-噻码洛尔半水合物        1.02

Carbopol 941             2.28

一碱价磷酸钠              1.55

二碱价磷酸钠              7.10

甘油                      20.0

氢氧化钠              适量调至PH 6.8

注射用水                 至1000ml

按实施例1方法制备该溶液。用氢氧化钠溶液调节该溶液的PH至PH6.8。该溶液的粘度为590mPas(D＝1.1S^-1)。

实施例5

制备下述组合物：

组分                         (g)

S-噻码洛尔马来酸盐           6.84

Carbopol 941                3.0

一碱价磷酸钠                 0.59

二碱价磷酸钠                 8.24

苯扎氯铵                     0.1

氢氧化钠                 适量至PH 7.2

注射用水                   至1000ml

按实施例1方法制备该溶液。用氢氧化钠溶液调节该溶液的PH至7.2。该溶液的粘度为270mPas(D＝1.1S^-1)。

实施例6

制备下述组合物：

组分                      (g)

可乐亭(碱)                1.25

Carbopol 981             0.70

一碱价磷酸钠              0.04

二碱价磷酸钠              0.6

甘油                      23.0

苯扎氯铵                  0.06

注射用水               至1000ml

按实施例1的方法制备该溶液。所得溶液的PH为7.0。粘度为540mPas(D＝1.1S^-1)。

实施例7

制备下述组合物：

组分                   (g)

毛果芸香碱(碱)         20.0

Carbopol 981          3.0

一碱价磷酸钠           10.6

二碱价磷酸钠           0.53

甘油                   5.0

苯扎氯铵               0.10

注射用水            至1000ml

按实施例1制备该溶液。所得溶液的PH为6.8。粘度为900mPas(D＝1.1S^-1)。

从这些配方(实施例1-3，5-7)中去掉苯扎氯铵，可得到相应的单位剂量制剂。

在该配方(实施例4)中加入苯扎氯铵0.06mg/ml，可得到相应的多次剂量制剂。

噻码洛尔在兔眼中的吸收作用(试验1)

将本发明典型实例的眼药制剂(实施例1)滴入兔眼中(n＝6)。1/2和1小时后用高效液体色谱测定含水体液中的噻吗洛尔浓度。参照产品含有等量的Carbopol、噻码洛尔和防腐剂苯扎氯铵，但不含任何无机盐。参照产品的粘度高得多(7300mPas，D＝1.1S^-1)。兔的含水体液中噻吗洛尔浓度如图2所示，按图2，尽管粘度不同，兔眼中噻吗洛尔的吸收是相等的。

Claims (12)

1、呈水溶液滴剂形式的眼药组合物，其基本组成如下，其中％为该组合物总重量的％：

-眼科学上的活性剂，

-离子敏感的亲水聚合物，其量为0.004-1.5％，

-至少一种选自无机盐和缓冲剂的盐，其总量为0.01-2.0％，

-润湿剂，其量为0-3.0％，

-防腐剂，其量为0-0.02％，

-水，和

-含或不含PH调节剂，其量足以使该组合物的PH为4.0-8.0，

盐和聚合物组分之间的比例是使该溶液显示的粘度小于1000mPas。

2、权利要求1的组合物，其特征为其中的聚合物含量为0.01-0.8％，优选为0.01-0.4％，最好为0.04-0.4％，它选自Carbopol 907、910、934、934P、940、941、971、971P、974、974P、980和981。

3、权利要求1或2的组合物，其特征为其中的润湿剂是甘油。

4、权利要求3的组合物，其特征为其中的甘油的含量是0.5-2.5％。

5、上述任一项权利要求的组合物，其特征为其中的盐选自氯化钠、氯化钾、磷酸钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、它们的同等物和混合物，优选含量为0.01-1.5％。

6、上述任一项权利要求的组合物，其特征为其溶液的粘度小于800mPas。

7、上述任一项权利要求的组合物，其PH为5.0-8.0，优选为6.5-8.0。

8、上述任一项权利要求的组合物，其特征为其中眼科学上的活性剂选自抗青光眼剂、拟交感神经药剂、抗交感神经药剂例如β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、抗生素、消炎药、抗过敏剂及它们的复合物。

9、权利要求8的组合物，其特征为其中的活性剂选自倍他索洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和噻码洛尔，以及它与毛果芸碱的混合物，尤其是S-噻吗洛尔，优选为其马来酸盐或半水合物。

10、权利要求1的组合物，其基本组成如下，其中％为该组合物总重量的％：

-噻吗洛尔，尤其为S-噻码洛尔，呈其马来酸盐或其半水合物形式，以游离碱计算，其量为0.1-0.5％，

-聚丙烯酸，其量为0.04-0.4％，

-甘油，其量为0.5-2.5％，

-磷酸钠，其量为0.01-1.5％，

-防腐剂，其量为0-0.02％，

-水，和

-含或不含PH调节剂，其量足以使该组合物的PH为6.5-8，其中该溶液中粘度小于800mPas。

11、上述任一项权利要求的组合物，该溶液的PH可通过添加选自有机和无机碱和酸的PH调节剂加以调节，尤其是调至PH为6.5-8.0。

12、权利要求11的组合物，其特征为PH-调节剂为氢氧化钠。

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