CN1850274A - 包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液及其制备方法。它以枸杞活性物质包封磷酸钙纳米粒子作为载体传递脂溶性化合类药物，滴眼液中含有：磷酸钙纳米粒子、枸杞活性物质、脂溶性化合类药物、蒸馏水，还可含渗透压调节剂、防腐剂；pH值为6.2～7.5。制备方法包括：制备磷酸钙纳米粒子；在纳米粒子上包封枸杞活性物质；再在包封中药枸杞活性物质的磷酸钙纳米粒子外再用脂溶性化合类药物包封，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液。本发明的优点在于：改善了脂溶性化合类药物在水溶液中的扩散系数；改变了用药途径，使它们能通过角膜，增加房水中药物浓度；延长了药物在眼内维持治疗浓度的时间；生物利用度高，且无副作用。

Description

包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有脂溶性化合类药物的眼药组合物及其制备方法，尤其是一种以枸杞活性物质包封磷酸钙纳米粒子作为载体传递药物的、能穿透眼生物屏障的含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液及其制备方法。

背景技术

在眼科临床上药物治疗占有重要的地位。近年来，眼科药物的实验研究和临床治疗取得了可喜成果，为眼科疾病的治疗奠定了基础。由于大多数脂溶性化合类药物用于眼局部时受泪液屏障和角膜屏障等眼球特殊药代学特点的影响，不能有效进入眼内发挥作用，只有既具有水溶性又具有脂溶性的药物才能有效地用于眼局部。许多脂溶性化合类药物全身服用会引起一系列复杂的副作用，而改为眼局部使用又因为低水溶性、低生物利用度而无法发挥作用。人们迫切希望提供一种新的载药系统

纳米药物的研究是药物研究中的一个很有生命力的新方向，由于药物载体是纳米级，故具有一些特殊的性质，如改善药物的溶解速率、增强药物的缓释性、低毒性及智能性等。载药纳米粒还可以改变膜转运机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效的发挥。

钙纳米粒子是一种可生物降解的纳米传递系统，具有良好的生物相容性，对人体无副作用，近来国内外有研究报道将钙纳米粒子作为疫苗接种时的佐剂来减轻局部刺激作用和延长免疫作用时间。比如包含有碳酸酐酶抑制剂的钙纳米复合物制备滴眼剂用于治疗青光眼和降低眼压(IOP)。

青光眼是全球第二位不可逆致盲性病，2000年全球约有6680万原发性开角型和原发性闭角型青光眼患者，以及约600万继发性青光眼患者，其中约有670万患者因青光眼致盲。我国共有约940万青光眼患者，其中520万单眼致盲，170万双眼致盲。降眼压治疗是青光眼的主要治疗目的。正常人的眼压(10mmHg-21mmhg)是由于房水的生成和滤出保持动态平衡的结果。大部分房水从眼部的睫状体滤出生成，其中睫状体非色素上皮细胞的碳酸酐酶在房水生成中起着重要作用。青光眼的危害性在于其致盲的不可治愈性，但只要早期发现、合理治疗，绝大多数患者可终身保持有用的视功能，药物治疗具有不可取代的地位。

碳酸酐酶抑制剂(CAI)治疗青光眼和降低眼压(IOP)已有40多年的历史了，其作用机制是抑制眼部的碳酸酐酶II，减少房水的生成，从而起到减低眼压的作用。现在临床上常用的碳酸酐酶抑制剂水溶性差，不可局部用药，只能口服，比如：醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺，为在眼部达到治疗效果的用药浓度，口服剂量较大，从而导致一系列副作用。已有的报导如：精神错乱，斑疹，约翰逊氏综合征，等等。目前，局部用碳酸酐酶抑制剂眼药水布林唑胺和多佐胺已在临床上使用，但已报导有：眼刺激，视力模糊，结膜充血和角膜水肿，不可回逆的角膜失代偿等副作用而不能被病人长期耐受。目前，醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、布林唑胺和多佐胺等碳酸酐酶抑制剂只能作为各型青光眼急性发作时实施短期控制的辅助药物。

发明内容

本发明的目的在于：针对醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺等脂溶性化合类药物不能直接用于眼部，口服后又会产生一系列副作用，或用于眼部药效差并伴有刺激症状，比如：多唑胺或布林唑胺等只能作为各型青光眼急性发作时实施短期控制的辅助药物的实际情况，为解决脂溶性化合类药物能安全有效地直接用于眼部，提高药物的生物利用度，提供一种以枸杞多糖磷酸钙纳米粒子作为载体的脂溶性化合类药物眼药组合物及其制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，其特征在于：它以枸杞活性物质包封磷酸钙纳米粒子作为载体传递脂溶性化合类药物，每100ml滴眼液中含有下列成分：

      磷酸钙纳米粒子      0.01～2g，

      枸杞活性物质        0.1～50mg，

      脂溶性化合类药物    5～50mg，

      渗透压调节剂        0～1.0g，

      防腐剂              0～0.1g，

      蒸馏水              适量；

复合物滴眼液的PH值为6.2～7.5。

在本发明中，所述的枸杞活性物质为枸杞多糖；所述的脂溶性化合类药物是：醋甲唑胺，或乙酰唑胺，或双氯非那胺，或依索唑胺，或多唑胺，或布林唑胺，或匹罗卡品，或地塞米松，或强的松龙，或噻吗心胺，或倍他洛尔，或阿托品，或托吡卡胺，或酮康唑，或链霉素，或甲硝唑，或磺胺嘧啶，或氨苯磺胺，或氯霉素，或克拉霉素，或酮替芬；所述的防腐剂为有机汞类，或季铵盐类，或醇类，或酯类，或羟苯酯类，或酸类防腐剂；所述的渗透压调节剂为氯化钠、或硼酸、或葡萄糖。

实现上述复合物滴眼剂的制备方法，其特征在于：

a)制备磷酸钙纳米粒子：

将0.01～1.0摩尔的氯化钙溶液、0.01～1.0摩尔的磷酸溶液按1∶1混合后，在室温下搅拌48小时，在环境温度4℃，8500rpm离心15分钟，去除含有游离钙和磷上清液，用去离子水悬浮粒子，再超声处45分钟，形成磷酸钙纳米粒子，其大小尺寸为10-850nm；

b)在磷酸钙纳米粒子上再包封中药枸杞活性物质：

室温下将纳米粒子再与中药枸杞活性物质按1∶10重量比混合后，按10mg/ml的浓度悬浮在PH值6.8-7.0，0.01摩尔的磷酸缓冲液中，4℃下在摇床上摇动2小时，形成包封中药枸杞活性物质的纳米粒子；

c)在包封中药枸杞活性物质的磷酸钙纳米粒子外再用脂溶性化合类药物包封，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液：

包封中药枸杞活性物质的纳米粒子与脂溶性化合类药物的质量比为1∶2～6，脂溶性化合类药物中在适量的有机溶剂中全部溶解后，再加入已经悬浮有包封中药活性物质的纳米粒子的磷酸缓冲液中，4℃下继续在摇床上摇动2小时，在4℃下，8500rpm离心至少两次，每次15分钟，移去上清，获得含有脂溶性化合类药物和中药枸杞活性物质包封磷酸钙的纳米粒子，再加入蒸馏水稀释，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，PH值为6.2～7.5。

上述制备方法a步骤中获得的磷酸钙纳米粒子，PH值为6.2～7.5。

上述制备方法c步骤中的脂溶性化合类药物择一选择：醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、多唑胺或布林唑胺、匹罗卡品，地塞米松，强的松龙，噻吗心胺，倍他洛尔，阿托品，托吡卡胺，酮康唑，链霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，氨苯磺胺，氯霉素，克拉霉素，酮替芬；所述的有机溶剂为无水乙醇，或甲醇，或氯仿，或丙酮，或二甲基亚砜。

上述制备方法中，所述的包含有脂溶性化合类药物的纳米尺寸大小范围10～850nm，其中50％以上的颗粒为56～258nm，浓度范围400～500ug/ml，其zeta potential(my)-14～-28，粘滞度范围5～10(mPas)。

上述制备方法中，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液后，选择使用磷酸缓冲液或硼酸缓冲液或盐酸或氢氧化钠调整PH值。

上述制备方法中，在制备过程中按照常规方法添加渗透压调节剂和防腐剂，其中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、或硼酸、或葡萄糖，所述的防腐剂择一选择：有机汞类、季铵盐类、醇类、酯类、羟苯酯类、酸类防腐剂。其中，所述的有机汞类防腐剂为硫柳汞，或硝酸汞；所述的季铵盐类防腐剂为苯扎氯铵，或苯扎溴铵阳离子表面活性剂；所述的醇类防腐剂为苯甲醇，或三氯叔丁醇；所述的酸类防腐剂为山梨酸。

本发明的优点在于：由于纳米的特殊表面积作用，改善难溶于水的脂溶性化合类药物在水溶液中的扩散系数；利用纳米的传递作用，使药物能通过角膜，增加了房水中药物浓度；由于纳米的缓释作用，延长了药物在眼内维持治疗浓度的时间；纳米本身可以生物降解，其副产物为磷和碳，为人体骨头和牙齿等组织的组成成分，对人体无副作用；改变了传统的脂溶性化合类药物用药途径，直接滴入眼部，不仅使用方便，而且减少用药量和由其产生的副作用。以包含有醋甲唑胺的纳米复合物滴眼液为例，与同类布吲佐胺滴眼液比较，其降压效果和降压时间均有统计学意义上的提高，眼局部没有派立明引起的充血、分泌物多等副作用。生物利用度高，临床正常口服的醋甲唑胺用于治疗青光眼和降低眼压时，全身用药每天的剂量为830ug/kg，而包含有醋甲唑胺的纳米复合物滴眼液正常每天的剂量为33ug/kg。本发明制备工艺简单，成本低；且PH值6.2-7.5为生理范围。

附图说明

图1是1％纳米醋甲唑胺滴眼药与1％派立明滴眼药、蒸馏水的降眼压的效用比较。

具体实施方式

实施例1，包封有中药枸杞多糖的磷酸钙纳米粒子的制备

制备前的准备

盐溶液：用去离子水制备0.01～1.0摩尔的氯化钙。

磷酸溶液：用去离子水制备0.01～1.0摩尔的磷酸溶液。

中药的活性物质溶液：按每100ml生理盐水+1mg枸杞多糖的比例制备中药枸杞多糖的活性物质溶液(枸杞多糖外购)。

PH值为6.8-7.0，0.01摩尔的磷酸缓冲液可以外购。

主要设备：

回转式振荡恒温培养箱(760/760R美国)。

制备过程

a)制备磷酸钙纳米粒子：

将0.01～1.0摩尔的氯化钙溶液、0.01～1.0摩尔的磷酸溶液按1∶1混合后，在室温下搅拌48小时，在环境温度4℃，8500rpm离心15分钟，去除上清液，用去离子水悬浮粒子，再超声处理45分钟，在0.4712mg/ml的浓度形成磷酸钙纳米粒子，其大小尺寸为10～850nm；

b)室温下将磷酸钙纳米粒子再与中药枸杞多糖按1∶10混合后，按10mg/ml的浓度悬浮在PH值6.8-7.0，0.01摩尔的磷酸缓冲液中，4℃下在摇床上摇动2小时，形成包封中药枸杞活性物质的磷酸钙纳米粒子。

实施例2  1％纳米醋甲唑胺滴眼液(纳米醋甲唑胺滴眼液为本发明涉及的包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，下同)的制备主要设备：

回转式振荡恒温培养箱(760/760R美国)；

低温离心机(BECKMAN美国)。

生物活性物质溶液：按每1ml无水乙醇+2mg醋甲唑胺的比例，确保醋甲唑胺全部溶解。

包封有中药枸杞多糖的纳米粒子(由实施例1获得，下同)与醋甲唑胺的质量比为1∶2，将醋甲唑胺加无水乙醇至药物全部溶解，加入实施例1中b步骤获得的已经悬浮有包封中药活性物质的纳米粒子的磷酸缓冲液中，4℃下继续在摇床上摇动2小时，在4℃下，8500rpm离心三次，每次15分钟，移去上清，加入蒸馏水20ml稀释沉淀，获得1％纳米醋甲唑胺滴眼药，纳米浓度为5mg/ml，测PH值6.8-7.0。

实施例3 3％纳米醋甲唑胺滴眼液的制备

生物活性物质溶液：按每1ml无水乙醇+2mg醋甲唑胺的比例，确保醋甲唑胺全部溶解。

包封有中药枸杞活性物质的纳米粒子与醋甲唑胺的质量比为1∶6，将醋甲唑胺加无水乙醇至药物全部溶解，加入实施例1中b步骤获得的已经悬浮有包封中药活性物质的纳米粒子的磷酸缓冲液中，4℃下继续在摇床上摇动2小时，在4℃下，8500rpm离心三次，每次15分钟，移去上清，加入蒸馏水20ml稀释沉淀，获得3％纳米醋甲唑胺滴眼液，纳米浓度为5mg/ml，测PH值6.8-7.0。

实施例4药效实验

正常眼压青紫蓝兔15只，雌性，体重约1.8KG-2.0KG；将青紫蓝兔随机分为3组，每组5只，一组使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液，一组使用1％派立明(布林唑胺)滴眼药，一组使用蒸馏水。

受试物：

1％纳米醋甲唑胺滴眼药100ul(按照实施例2制备，下同)；

1％派立明滴眼药100ul(布林唑胺，美国爱尔康公司，下同)；

蒸馏水100ul(外购，下同)。

器材：

压陷式眼压计购自苏州医疗器械明仁有限公司(附眼压换算表)。

实验方法：

实验中，在各组青紫蓝兔眼睛的结膜囊内分别点入相应的受试物100ul，并在点药后1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时，12小时分别对各组测眼压，每次测3遍，取其平均值。其结果见图1。在图1中，横坐标是时间，纵坐标是眼压下降值，并以醋甲唑胺代表1％纳米醋甲唑胺滴眼液。由图可见，使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液与派立明滴眼药，青紫蓝兔的眼压均会下降，且在2小时时处于降眼压峰值，在2小时时使用派立明滴眼药与蒸馏水的效果无显著差异(p＞0.05)，使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液与蒸馏水的效果有显著差异(p≤0.05)，使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液与派立明滴眼药的效果也有显著差异(p≤0.05)。6小时时使用蒸馏水与派立明滴眼药组眼压值回升，两者无统计学差异(p＞0.05)，使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液与蒸馏水的效果仍然有显著差异(p≤0.05)。使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液在12小时时有降眼压效果。

实施例5毒理实验

1、单次刺激和多次刺激实验

动物模型的建立：

选用新西兰兔5只，雌性，体重1.8KG～2.0KG。每只兔一眼用药，另一眼做对照，用药眼使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液，对照眼使用蒸馏水。

受试物：

为1％纳米醋甲唑胺滴眼液、蒸馏水。

评分标准：国家食品药品监督管理局2005年《眼刺激反应分值标准》。

实验中，每只兔一眼点药，另一眼做对照，分别使用1％纳米醋甲唑胺滴眼液、蒸馏水。

单次刺激实验为每只用药眼结膜囊点药一次，100ul，点药结束后观察1小时、24小时，评分记录。单次刺激实验各用药眼与对照眼比较角膜透明，虹膜清晰，结膜不充血，无水肿及分泌物，评分均为0，根据《眼刺激反应分值标准》，0-3为无刺激，单次刺激实验证明1％纳米醋甲唑胺滴眼液无刺激性。结果见表1。

表1纳米醋甲唑胺滴眼剂单次对兔眼局部反应肉眼检查结果n＝5

组别	角膜(积分)	虹膜(积分)	结膜(积分)	分泌物(积分)	荧光小体(积分)	总分(积分)	均分(积分)
								给药组	0	0	0	0	0	0	0
对照组	0	0	0	0	0	0	0

多次刺激实验为每只用药眼结膜囊点药7天，每天1次，每次100ul，点药结束后观察2天、7天，评分记录。根据《眼刺激反应分值标准》，0-3为无刺激，多次刺激实验证明1％纳米醋甲唑胺滴眼液无刺激性。空气栓塞处死动物后，取眼球做病理检查。结果见表2。

表2纳米醋甲唑胺滴眼剂连续一周对兔眼局部反应肉眼检查结果n＝5

组别	角膜(积分)	虹膜(积分)	结膜(积分)	分泌物(积分)	荧光小体(积分)	总分(积分)	均分(积分)
								给药组	0	0	0	1	0	1	0.25
对照组	0	0	0	0	0	0	0

表3纳米醋甲唑胺滴眼液对家兔眼刺激作用的病理检查n＝4 A4对照

兔号	角膜		视网膜		睫状体		球后组织
									左眼	右眼	左眼	右眼	左眼	右眼	左眼	右眼
	A1	正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常									正常
A2									正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常
	A3	正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常									正常
A4									正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常	正常

2、急毒实验

a、选用新西兰兔5只，雌性，体重约1.8KG～2.0KG。

受试物为3％纳米醋甲唑胺滴眼液(按照实施例3制备，下同)、蒸馏水。

实验中，4只兔点药，使用3％纳米醋甲唑胺滴眼药作为用药组，1只兔使用蒸馏水作为对照。用药组24小时内点药10次，每次0.2ml，1小时1次，每次点药后评分记录。点药结束后观察7天、14天。

实验中无动物死亡，一般药理学观察无异常，眼最大耐受剂量70mg/KG，正常人眼临床用剂量0.15mg/kg(相当于1％纳米醋甲唑胺滴眼药点眼，一日三次)，是正常临床用量的466倍.最大浓度，最大容量无动物死亡，结果参见表4。14天恢复期观察，总分为0分。裂隙灯检查未见角膜、虹膜等炎性反应。

b、选择ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18g～19g，随机分为2组，对照组、用药组。受试物为3％纳米醋甲唑胺滴眼液、蒸馏水。对照组使用蒸馏水，用药组使用3％纳米醋甲唑胺滴眼药溶液。

实验中：各组的每只小鼠上午9:00PM分别腹腔注射0.4ml的受试物，观察1小时，下午14:00AM分别腹腔再注射0.4ml的受试物，观察1小时。然后对各组小鼠继续观察14天。

全身急毒实验第一次用药1小时后观察无异常的一般药理行为，无动物死亡，考虑本复合物低毒低刺激性，进行最大耐受量实验，第二次用药后观察无异常，无动物死亡，观察14天无小鼠死亡。最大浓度，最大容量无动物死亡。最大耐受量116mg/KG，人的临床口服常用量为0.8mg/KG，是正常用量的145倍，结果参见表5。

表4纳米醋甲唑胺滴眼剂急性毒性LD₅₀及95％可信限区间

剂量Mg/kg	对数剂量(X)	动物数(只)	死亡数(只)	死亡率(只)	机率单位(Y)	LD50及95％可信限区间Mg/kg
							70	1.845	6	0	0		最大给药量按纳米醋甲唑胺计算＞70mg/kg。为人用量466倍(人滴眼剂量为0.15mg/kg)。

表5纳米醋甲唑胺滴眼剂急性毒性LD₅₀及95％可信限区间(IP)

剂量Mg/kg	对数剂量(X)	动物数(只)	死亡数(只)	死亡率(只)	机率单位(Y)	LD50及95％可信限区间Mg/kg
							116	2.064	20	0	0		最大给药量＞116mg/kg，为临床人用量145倍左右(人口服剂量为0.8mg/kg)。

3、皮肤过敏实验

选择豚鼠16只，雌性，体重约40g，随机分为低药量组、高药量组、阳性对照组、阴性对照组。受试物为1％纳米醋甲唑胺滴眼药、3％纳米醋甲唑胺滴眼药、二-硝基甲苯、蒸馏水。

评分标准：食品药品监督管理局2005年《皮肤过敏性评价标准》。实验中，低药量组使用1％纳米醋甲唑胺滴眼药，高药量组使用3％纳米醋甲唑胺滴眼药，阳性对照组使用二-硝基甲苯，阴性对照组使用蒸馏水。

第一阶段：致敏阶段，每只豚鼠腹部皮肤涂相应的受试物，隔天1次，涂3次，观察皮肤有无潮红，水肿等过敏反应，并记录评分。低药量组、高药量组和阴性对照组动物皮肤无红斑、水肿过敏反应。

14天后进入第二阶段：攻击阶段，每只豚鼠腹部皮肤涂相应的受试物，方法与第一阶段相同。观察皮肤有无潮红，水肿等过敏反应，并记录评分。攻击阶段，低药量组、高药量组和阴性对照组动物皮肤无红斑、水肿过敏反应；阳性对照组出现严重红斑3分，中度水肿2分，实验结果见表6。

表6纳米醋甲唑胺滴眼剂对豚鼠皮肤过敏试验结果

组别	动物数	红斑积分	水肿积分	最高分平均值	反应率	致敏率
							0  1 2 3 4	0  1 2 3	(X±SD)	(x/n)	(％)
		空白对照组	10	10 0 0 0 0	10 0 0 0	0±0.0						0/10	0.0％
阳性对照2.4-二硝基氯苯	10						0  0 5 5 0	5  5 0 0	3.0±1.05	10/10	100％
		1％纳米醋甲唑胺受试物组	10	0  0 0 0 0	0  0 0 0	0±0.0						0/10	0.0％
3％纳米醋甲唑胺受试物组	10						0  0 0 0 0	0  0 0 0	0±0.0	0/10	0.0％

根据《皮肤过敏性评价标准》，1％纳米醋甲唑胺滴眼液和3％纳米醋甲唑胺滴眼液无皮肤过敏反应。

本发明涉及的上述实施例仅以醋甲唑胺为例，不是对本发明的唯一限制。通过上述实施例可以看出，以枸杞多糖包封磷酸钙纳米粒子作为载体传递脂溶性化合类药物(醋甲唑胺)提高脂溶性化合类药物的药效。在具体实施时，可以在制备方法中可以择一选择下列他脂溶性化合类药物，如：醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、多唑胺、或布林唑胺、匹罗卡品，地塞米松，强的松龙，噻吗心胺，倍他洛尔，阿托品，托吡卡胺，酮康唑，链霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，氨苯磺胺，氯霉素，克拉霉素，酮替芬；所述的有机溶剂除了无水乙醇外，还可根据上述各脂溶性化合类药物对有机溶剂的溶解特性按常规择一选择：无水乙醇、甲醇、氯仿、丙酮、二甲基亚砜；在满足每100ml滴眼液中含有下列成分：磷酸钙纳米粒子0.01～2g，枸杞活性物质0.1～50mg，脂溶性化合类药物5～50mg时，同样能够实现本发明的目的，获得满意的效果。

为了确保复合物滴眼液的PH值为6.2～7.5，在形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液后，一旦PH值偏离，可以选择使用磷酸缓冲液，或硼酸缓冲液，或盐酸，或氢氧化钠将PH值调整到上述生理范围。

为了使复合物滴眼液的渗透压与人泪液的生理渗透压相近(280～310mOsm/L)，减少眼部用药的不适感，在形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液后，可以按照常规方法添加渗透压调节剂，将渗透压调整到与人泪液的生理渗透压相近的范围内。渗透压调节剂的添加量应该控制在每100ml滴眼液中0～1.0g的范围内，所述的渗透压调节剂可以选择使用氯化钠、或硼酸、或葡萄糖。

为了防止微生物在复合物滴眼剂中生长与繁殖，可以采用日剂量包装形式，每支装量仅0.4ml～0.8ml，每日一支，用完即弃，避免在使用过程中的污染问题。对于需要单次包装，多次使用的，为了延长复合物滴眼液开封后的有效使用时间，可以在复合物滴眼剂中添加防腐剂，所述的防腐剂可以选择：有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵等阳离子表面活性剂；醇类，如苯甲醇、三氯叔丁醇；酯类，羟苯酯类；酸类，山梨酸等，防腐剂的添加量为每100ml滴眼液中可以添加0～0.1g，例如：选择尼泊金甲酯可以添加0.023g，选择尼泊金丙酯可以添加0.011g，选择硝酸苯汞可以添加0.002g，选择氯化苯甲羟铵溶液0.02g，选择醋酸苯汞可以添加0.002g。

Claims (9)

1、一种包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，其特征在于：它以枸杞活性物质包封磷酸钙纳米粒子作为载体传递脂溶性化合类药物，每100ml滴眼液中含有下列成分：

磷酸钙纳米粒子      0.01～2g，

枸杞活性物质        0.1～50mg，

脂溶性化合类药物    5～50mg，

渗透压调节剂        0～1.0g，

防腐剂              0～0.1g，

蒸馏水              适量；

复合物滴眼液的PH值为6.2～7.5。

2、根据权利要求1所述的包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，其特征在于：所述的枸杞活性物质为枸杞多糖；所述的脂溶性化合类药物是：醋甲唑胺，或乙酰唑胺，或双氯非那胺，或依索唑胺，或多唑胺，或布林唑胺，或匹罗卡品，或地塞米松，或强的松龙，或噻吗心胺，或倍他洛尔，或阿托品，或托吡卡胺，或酮康唑，或链霉素，或甲硝唑，或磺胺嘧啶，或氨苯磺胺，或氯霉素，或克拉霉素，或酮替芬；所述的防腐剂为有机汞类，或季铵盐类，或醇类，或酯类，或羟苯酯类，或酸类防腐剂；所述的渗透压调节剂为氯化钠、或硼酸、或葡萄糖。

3、如权利要求1或2所述复合物滴眼液的制备方法，其特征在于：

a)制备磷酸钙纳米粒子：

将0.01～1.0摩尔的氯化钙溶液、0.01～1.0摩尔的磷酸溶液按1∶1混合后，在室温下搅拌48小时，在环境温度4℃，8500rpm离心15分钟，去除含有游离钙和磷上清液，用去离子水悬浮粒子，再超声处理45分钟，形成磷酸钙纳米粒子，其大小尺寸为10-850nm。

b)在磷酸钙纳米粒子上再包封中药枸杞活性物质：

室温下将磷酸钙纳米粒子再与中药枸杞活性物质按1∶10重量比混合后，按10mg/ml的浓度悬浮在PH值6.8-7.0，0.01摩尔的磷酸缓冲液中，4℃下在摇床上摇动2小时，形成包封中药枸杞多糖活性物质的磷酸钙纳米粒子；

c)在包封中药枸杞活性物质的磷酸钙纳米粒子外再用脂溶性化合类药物包封，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液：

包封中药枸杞活性物质的纳米粒子与脂溶性化合类药物的质量比为1∶2～6，脂溶性化合类药物在适量的有机溶剂中全部溶解，再加入已经悬浮有包封枸杞多糖的纳米粒子的磷酸缓冲液中，4℃下继续在摇床上摇动2小时，在4℃下，8500rpm离心至少两次，每次15分钟，移去上清，获得含有脂溶性化合类药物和中药枸杞活性物质包封磷酸钙的纳米粒子，再加入蒸馏水稀释，形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，PH值为6.2～7.5。

4、根据权利要求3所述复合物滴眼液的制备方法，其特征在于：a步骤中获得的磷酸钙纳米粒子，PH值为6.2～7.5。

5、根据权利要求3所述复合物滴眼液的制备方法，其特征在于：c步骤中的脂溶性化合类药物择一选择：醋甲唑胺、乙酰唑胺、双氯非那胺、依索唑胺、多唑胺或布林唑胺、匹罗卡品，地塞米松，强的松龙，噻吗心胺，倍他洛尔，阿托品，托吡卡胺，酮康唑，链霉素，甲硝唑，磺胺嘧啶，氨苯磺胺，氯霉素，克拉霉素，酮替芬；所述的有机溶剂为无水乙醇，或甲醇，或氯仿，或丙酮，或二甲基亚砜。

6、根据权利要求3所述的包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液，其特征在于：所述的脂溶性化合类药物的颗粒大小尺寸范围10～850nm，浓度范围400～500ug/ml，其zeta potential(mv)-14～-28，粘滞度范围5～10(mPas)。

7、根据权利要求3所述复合物滴眼液的制备方法，其特征在于：形成包含有脂溶性化合类药物的纳米复合物滴眼液后，选择使用磷酸缓冲液或硼酸缓冲液或盐酸或氢氧化钠调整PH值。

8、根据权利要求3所述的复合物滴眼液的制备方法，其特征在于：在制备过程中按照常规方法添加渗透压调节剂和防腐剂，其中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、或硼酸、或葡萄糖；所述的防腐剂择一选择：有机汞类、季铵盐类、醇类、酯类、羟苯酯类、酸类防腐剂。

9、根据权利要求8所述的复合物滴眼剂的制备方法，其特征在于：所述的有机汞类防腐剂为硫柳汞，或硝酸汞；所述的季铵盐类防腐剂为苯扎氯铵，或苯扎溴铵阳离子表面活性剂；所述的醇类防腐剂为苯甲醇，或三氯叔丁醇；所述的酸类防腐剂为山梨酸。

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