CN1481795A - 一种局部眼用制剂 - Google Patents

Abstract

一种局部眼用制剂，它以乙酰唑胺为有效成份，包括三种剂型。1.水剂：由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；调等渗物质0－0.9％；调pH物质0－1.91％；络合剂：0～2％，其余为水。2.膏剂：由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；羊毛脂1－10％；其余为眼膏基质。3.膜剂：由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～15％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；其余为成膜材料。本发明克服了乙酰唑胺以离子状态存在时局部使用不利于生物转运吸收及局部刺激性大等不良反应，解决了大部分患者不能耐受此药的问题。

Description

一种局部眼用制剂

                              技术领域

本发明涉及一种局部眼用制剂，具体涉及一种以乙酰唑胺为有效成份的局部眼用制剂。

                              背景技术

青光眼有原发性和继发性两种，原发性又分开角型和闭角型两种。青光眼临床发病率比较高，碳酸酐酶抑制剂的应用在国内正式批准的仅口服制剂。

乙酰唑胺作为口服治疗青光眼的碳酸酐酶抑制剂，临床已使用几十余年，疗效确切。它阻止HCO₃ ^-的生成，致使肾内H⁺和Na⁺的交换受到阻抑，使Na⁺、K⁺等随水份大量排出，房水生成减少，眼压降低。

乙酰唑胺通常口服给药，可出现全身不良反应，不良反应发生率64.1％，常见有四肢发麻、疼痛，恶心、食欲减退、倦怠、思睡及多尿，长期服用可致低血钾及尿路结石。

24版美国药典、新版马丁代尔大药典收载乙酰唑胺的口服、静脉用剂型，目前未见乙酰唑胺的局部眼用剂型。其主要原因是乙酰唑胺水溶性极低，在眼睛能耐受的生理范围内不易制得相应的溶液、混悬液等剂型，因此妨碍了其在眼科的使用。

                              发明内容

本发明要解决的技术问题就是现有的以乙酰唑胺为有效成份的用以治疗青光眼的药物只有口服和静脉用两种剂型、且副作用较明显、不良发生率较高的问题。

为解决上述技术问题，本发明选择适当的处方配比，运用微波超声，多相固体分散法，在一定的温度及时间下制备成乙酰唑胺的适宜眼用的制剂。具体如下：

1、外用水剂，它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；调等渗物质0-0.9％；调PH物质0-1.91％；络合剂：0～2％，其余为水。

其制备工艺如下：

将乙酰唑胺、增稠剂、表面活性剂、防腐剂加入水混合均匀，再加水下至100ml，经加热、过滤、振摇、静置、分装、灭菌即得。

为了使患者在使用本发明时感觉更加舒适，在制备过程中可加入调等渗物质调节本发明的渗透压，一般调至渗透压相当于浓度为0.7-1.0％的氯化钠溶液。

同时，还可加入调PH物质调节本发明的PH值，一般调至6-8。

按上述方法制备的本发明根据所用原料浓度的不同，其最终成品有溶液和混悬液两种。

2、外用膏剂，它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；羊毛脂1-10％其余为眼膏基质。

其制备工艺如下：

将增稠剂、表面活性剂、防腐剂加入适量水溶解后用羊毛脂吸收，再和乙酰唑胺一起加入眼膏基质中，搅拌均匀，经灭菌，分装即可。

3、外用膜剂，它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～15％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；其余为成膜材料。

其制备工艺如下：

将增稠剂、表面活性剂、络合剂加入水中制成浆液，再加入乙酰唑胺，混匀，涂膜。制成长10mm、宽5mm、厚0.15mm的药膜，灭菌、分装即得。

在上述三种制备工艺中，增稠剂是可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘露醇、山梨醇、羟乙基淀粉、羟丙甲基纤维素类、羧甲基纤维素钠、卡泊姆、壳聚糖、甲壳素、甘油中的任意一种或两种。

表面活性剂可以是吐温60，吐温80、普朗尼克中的任意一种；

眼膏基质是凡士林，包括白凡士林和黄凡士林。

调渗缓物质可以是氯化钠、羟乙基淀粉、葡萄糖中的任意一种。

调PH物质可以是硼酸、硼酸盐、磷酸、磷酸盐，硫酸盐，枸橼酸、枸橼酸盐中的任意一种或两种。

络合剂可以是依地酸钠、枸橼酸中的任意一种。

防腐剂是指：有机汞、季铵盐、醇、酯、酸中的一种，优选的是硝酸苯汞、氯化烃铵、苯氧乙醇、尼泊金乙酯、山梨酸中的任意一种。

成膜材料是指天然或合成高分子物质，其中天然高分子物质包括淀粉、糊精、纤维\素、明胶、胶元、虫胶、阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、玉米朊等；合成高分子物质有纤维素衍生物、聚乙烯胺类、聚乙烯氨基缩醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇等。在具体制备过程中可使用其中任意一种。

由于本发明的主药成分乙酰唑胺是以分子状态存在在制剂中，克服了乙酰唑胺以离子状态存在时局部使用不利于生物转运吸收及局部刺激性大等不良反应；同时，由于本发明是局部使用，因而解决了因全身给药引起的不良反应，眼局部用药提高临床效果，本发明可以降低因全身给药引起的副作用，解决了大部分患者不能耐受此药的问题，可达到药物长久应用的目的。

                            具体实施方式

实施例1：

首先，按下述用量准备原料：

乙酰唑胺                  0.1g

PVP30(增稠剂)             0.5g

依地酸钠(络合剂)          0.1g

尼泊金乙酯(防腐剂)        0.03g

氯化钠(调等渗物质)        0.62g

水                        加至100ml

然后，按下述步骤进行制备：

取水80ml，加入乙酰唑胺、PVP30、尼泊金乙酯、依地酸钠、氯化钠混合均匀，然后加水至100ml，再经加热40℃、过滤、振摇、静置、分装、灭菌即得。

实施例2：

各原料的用量如下：

乙酰唑胺                 0.3g

PVP30(增稠剂)            10g

磷酸氢二钠(调PH物质)     0.825g

磷酸二氢钠(调PH物质)     0.08g

依地酸钠(络合剂)         0.1g

尼泊金乙酯(防腐剂)       0.03g

水                       加至100ml

然后，取磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加水80ml，溶解后加入乙酰唑胺、PVP30、尼泊金乙酯、依地酸钠并混合均匀，然后加水至100ml，再经加热80℃、过滤，振摇，静置，分装、灭菌即得。

实施例3：

各原料的用量如下：

乙酰唑胺               0.5g

硼酸(调PH物质)         0.124g

硼砂(调PH物质)         1.719g

PVP30(增稠剂)          3g

甘露醇(增稠剂)         5g

枸橼酸(络合剂)         0.1g

尼泊金乙酯(防腐剂)     0.03g

土温60(表面活性剂)     0.5g

氯化钠(调等渗物质)     0.432g

水                     加至100ml

然后，按下述步骤进行制备：

取硼酸、硼砂加水80ml，溶解后加入乙酰唑胺、PVP30、甘露醇、土温60、尼泊金乙酯、枸橼酸、氯化钠混合均匀，然后加水至100ml，再经加热70℃、过滤、振摇、静置、分装、灭菌即得。

实施例4：

首先，按下述用量准备原料：

乙酰唑胺                   0.5g

羊毛脂                     6g

依地酸钠(络合剂)           0.1g

氯化烃铵(防腐剂)           0.03g

黄凡士林                   加至100g

然后，按下述步骤进行制备：

将依地酸钠、氯化烃铵用适量水溶解，经羊毛脂吸收后，再与乙酰唑胺一起加入经灭菌并过滤的黄凡士林中搅拌均匀，灭菌、分装即得。

实施例5：

乙酰唑胺                    2.0g

羊毛脂                      6g

依地酸钠(络合剂)        0.1g

硝酸苯汞(防腐剂)        0.003g

白凡士林                加至100g

将依地酸钠、硝酸苯汞用适量水溶解，经羊毛脂吸收后，再与乙酰唑胺一起加入经灭菌并过滤的黄凡士林中搅拌均匀，灭菌、分装即得。

实施例6：

首先，按下述用量准备原料：

乙酰唑胺                    10g

PVP05-88(成膜材料)          6g

甘油(增稠剂)                2g

尼泊金乙酯(防腐剂)          0.03g

水                          50ml

然后，按下述步骤进行制备：

把PVP05-88、尼泊金乙酯、甘油、水制成浆液，加入乙酰唑胺，混匀，涂膜。制成长10mm、宽5mm、厚0.15mm的药膜，灭菌、分装即得。

实施例7：

乙酰唑胺                       15g

PVP05-88(成膜材料)             8g

甘油(增稠剂)                   2g

尼泊金乙酯(防腐剂)             0.01g

水                             50ml

本实施例的制备工艺与实施例6相同。

经测试，本发明所述三种剂型的眼用制剂的稳定性完全符合眼用制剂的要求，且溶液内无结晶析出；混悬液内结晶不增长、无絮凝，极易摇匀。含量稳定，利予临床应用。试验显示使用方便，疗效显著，动物实验表明降低眼压的起效时间比经胃肠给药快20-30分钟，且应用主药的量很小，仅为全身给药的1/200-600，不良反应大大下降，动物实验表明未见全身不良反应。

本发明的保护范围并不局限于上述7个实施例。

Claims (15)

1、一种局部眼用制剂，它以乙酰唑胺为有效成份，其特征在于它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；调等渗物质0-0.9％；调PH物质0-1.91％；络合剂：0～2％，其余为水。

2、一种局部眼用制剂，它以乙酰唑胺为有效成份，其特征在于它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～10％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；羊毛脂1-10％；其余为眼膏基质。

3、一种局部眼用制剂，它以乙酰唑胺为有效成份，其特征在于它由下述组份按下列重量比制成：乙酰唑胺：0.01～15％；增稠剂：0～20％；表面活性剂：0～2％；防腐剂：0～0.8％；络合剂：0～2％；其余为成膜材料。

4、如权利要求1所述的局部眼用制剂，其特征在于其剂型为溶液或混悬液；

5、如权利要求2所述的局剖眼用制剂，其特征在于其剂型为膏剂。

6、如权利要求3所述的局部眼用制剂，其特征在于其剂型为膜剂。

7、如权利要求1或2或3所述的局部眼用制剂，其特征在于增稠剂是可以是聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、山梨醇、羟乙基淀粉、羟丙甲基纤维素类、羧甲基纤维素钠、卡泊姆、壳聚糖、甲壳素、甘油中的任意一种或两种。

8、如权利要求1或2或3所述的局部眼用制剂，其特征在于表面活性剂可以是吐温60，吐温80、普朗尼克中的任意一种；

9、如权利要求2所述的局部眼用制剂，其特征在于眼膏基质是凡士林。

10、如权利要求1所述的局部眼用制剂，其特征在于调等渗物质可以是氯化钠、羟乙基淀粉、葡萄糖中的任意一种。

11、如权利要求1所述的局部眼用制剂，其特征在于调PH物质可以是硼酸、硼酸盐、磷酸、磷酸盐，硫酸盐，枸橼酸、枸橼酸盐中的任意一种或两种。

12、如权利要求1或2或3所述的局部眼用制剂，其特征在于络合剂可以是依地酸钠、枸橼酸中的任意一种。

13、如权利要求1所述的局部眼用制剂，其特征在于防腐剂是指：有机汞、季铵盐、醇、酯、酸中的一种。

14、如权利要求13所述的局部眼用制剂，其特征在于防腐剂优先选用硝酸苯汞、氯化烃铵、苯氧乙醇、尼泊金乙酯、山梨酸中的任意一种。

15、如权利要求3所述的局部眼用制剂，其特征在于成膜材料是指天然或合成高分子物质。