KR20130051476A - 안과용 약물 전달 - Google Patents
안과용 약물 전달 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20130051476A KR20130051476A KR1020137003800A KR20137003800A KR20130051476A KR 20130051476 A KR20130051476 A KR 20130051476A KR 1020137003800 A KR1020137003800 A KR 1020137003800A KR 20137003800 A KR20137003800 A KR 20137003800A KR 20130051476 A KR20130051476 A KR 20130051476A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- medicament
- eye
- hcl
- droplet
- microns
- Prior art date
Links
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
- G16H40/60—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
- G16H40/63—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for local operation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
- A61F9/0008—Introducing ophthalmic products into the ocular cavity or retaining products therein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/06—Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H30/00—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images
- G16H30/20—ICT specially adapted for the handling or processing of medical images for handling medical images, e.g. DICOM, HL7 or PACS
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H40/00—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
- G16H40/60—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
- G16H40/67—ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for remote operation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2210/00—Anatomical parts of the body
- A61M2210/06—Head
- A61M2210/0612—Eyes
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H10/00—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data
- G16H10/60—ICT specially adapted for the handling or processing of patient-related medical or healthcare data for patient-specific data, e.g. for electronic patient records
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H15/00—ICT specially adapted for medical reports, e.g. generation or transmission thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Primary Health Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Business, Economics & Management (AREA)
- General Business, Economics & Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법을 포함 및 제공한다: (a) 특정 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 약제를 눈에 전달하는 단계.
Description
관련된 출원
본 출원은 미국 가출원 번호 61/400,864 (2010 년 7 월 15 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,850 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,920 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,918 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,848 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/401,849 (2010 년 8 월 20 일 출원), 미국 가출원 번호 61/462,576 (2011 년 2 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/462,791 (2011 년 2 월 5 일 출원), 미국 가출원 번호 61/463,280 (2011 년 2 월 15 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,462, (2011 년 4 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,496 (2011 년 4 월 4 일 출원), 미국 가출원 번호 61/516,495 (2011 년 4 월 4 일 출원) 및 미국 가출원 번호 61/516,694 (2011 년 4 월 6 일 출원) 의 출원일의 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전체 내용이 모든 목적에 대하여 본원에서 구체적으로 참조 인용된다. 본 출원은 또한 미국 가출원 번호 61/396,531 (2010 년 5 월 28 일 출원) 에 관한 것이고, 이의 전체 내용이 모든 목적으로 본원에서 구체적으로 참조 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 배출된 액적의 발생을 위한 장치, 투여 방법 및 이의 용도, 및 이를 위해 제형화된 약제 조성물에 관한 것이다.
점안기 병에 의해 제공되는 전형적 의료용 액적은 유체의 점도 및 표면 장력에 따라 변화될 수 있다. 단일 액적으로 투여되는 활성 성분의 양을 조절하기 위해, 활성 성분의 농도는 부피로써 조절된다. 일단 농도가 정의되면, 정확한 투약량은 1 액적 이상을 필요로 할 수 있다. 그러나, 인간 눈은 전형적으로 한 번에 오직 7 ㎕ 의 유체를 유지할 수 있기 때문에, 심지어 단일 의료용 액적이 눈으로부터 약제 일부의 넘쳐 흐름 및 손실을 야기할 수 있다. 다수 액적 투약은 흔히 눈에서의 약제 유지 문제를 악화시킨다. 대상체는 전형적으로 앉아있을 때 투약에 필요한 모든 액적을 투여할 것인데, 이는 상기 문제를 악화시키고 약제 중 50 % 내지 90 % 가 눈에서 넘쳐 흐르고 새어나오는 것을 야기할 수 있다.
또다른 추가적 문제는, 정의된 농도의 단일 액적이 투약량 및 그와 같이 정의된 농도로 투여될 수 있는 활성 성분의 양의 하한을 나타낸다는 것이다. 예를 들어, 낮은 투약량이 흔히 권장되는 소아 적용은 액적의 크기/투약량이 문제가 될 수 있는 실례이다.
상기 주어진 것 및 현재 안과용 전달의 기타 제한은, 약제를 함유하는 용액을 포함하는, 눈에 대한 용액의 효과적 전달 시스템을 필요로 한다.
상기 요구 및 기타 사항을 다루기 위해, 본원에서 주어지는 것은 안정한 약제 조성물 및 이의 용도이다.
한 구현예는 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법을 제공한다: (a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론이고 평균 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s 인, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 대한 약제의 전달 단계.
또다른 구현예는 하기 단계를 포함하는, 약제 용액의 액적 크기 및 액적 침착 매개 변수를 제어함으로써 이를 필요로 하는 대상체에 약제 용액을 전달하는 방법을 제공한다: (a) 이를 필요로 하는 대상체에 바람직한 약제 용액의 투약량을 결정하는 단계; 및 (b) 액적 크기 및 침착 매개 변수를 결정함으로써 단일 적용으로 원하는 투약량을 제공하는 단계.
보다 또다른 구현예는 하기 단계를 포함하는, 눈에 용액을 제공하는 방법을 제공한다: (a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론이고 평균 초기 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s 인, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는 눈에 약제를 전달하는 단계.
본 발명의 이러한 및 기타 양상은 당업자에게 명백해질 것이다.
A. 배출된 액적의 발생 방법
본 발명은 투약 전략을 수행하기 위한 효과적 접근을 제공한다. 투약 전략은 또한 치료 개시, 치료 중단, 치료 전환 및 상이한 대상체 상태에 대한 반응에 관한 다양한 접근을 포함할 것이다.
투약 방식 또는 전략의 예는 밤 시간 투여, 기상 이전 투여, 1 달 1 주, 1 일 3 회의 증가된 투여, 지속적 투약, 덩어리 투약, 첨형 투약, 요구-기반 투약 및 의사, 제공자, 대상자 또는 가족에 의한 피드백 투약을 포함한다. 상기가 사용될 수 있는 임상 시나리오는 만성 질환, 질환 악화, 억제 치료 요구, 반복 치료 요구 또는 약물 내성과 같은 치료 상태를 포함한다.
B. 전달 및 치료 방법
제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법이다: (a) 특정 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 눈에 약제를 전달하는 단계.
눈에 안과용 유체와 같은 유체를 제공 및 전달할 수 있는 장치가 제공된다. 특정 양상에서, 배출 장치는 유체 액적의 제어가능한 스트림을 발생 또는 제공하는 배출 조립물을 포함한다. 유체는 제한 없이, 배출 메카니즘을 사용하여 액적 형성이 가능한 범위의 점도를 갖는 현탁액 및 에멀전을 포함한다. 본원에서 더 자세하게 설명되는 바와 같이, 본 개시 내용의 특정 양상에 따르면 작동기 메카니즘은 목표로 향할 수 있는 액적의 비직접적 스트림을 형성할 수 있다. 액적은 크기의 분포로 형성될 것이고, 각각의 분포는 평균 액적 크기를 갖는다. 평균 액적 크기는 약 15 마이크론 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 초과 내지 약 100 마이크론, 약 20 마이크론 내지 약 80 마이크론, 약 25 마이크론 내지 약 75 마이크론, 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론, 약 35 마이크론 내지 약 55 마이크론 등의 범위일 수 있다. 그러나, 평균 액적 크기는 의도된 적용에 따라, 2500 마이크론 만큼 클 수 있다. 또한, 액적은 평균 초기 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s, 예를 들어 약 1 m/s 내지 약 10 m/s, 약 1 m/s 내지 약 5 m/s, 약 1 m/s 내지 약 4 m/s, 약 2 m/s 등일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 배출 크기 및 배출 초기 속도는 액적이 배출 플레이트를 나갔을 때의 액적의 크기 및 속도이다. 목표로 향하는 액적의 스트림은 원하는 위치에 그 조성물을 포함하는 액적의 질량 중 소정의 백분율의 침착을 산출할 것이다.
개시된 기술은 실질적 증발, 공기의 연행 또는 눈 표면의 굴절 없이 액적을 배출할 것이고, 이는 지속적 투약을 용이하게 한다. 평균 배출 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도는 유체 점도, 표면 장력, 배출 플레이트 특성, 기하학 및 치수를 포함하는 인자, 및 이의 구동 빈도를 포함하는 압전 작동기의 작동 매개 변수에 가변적이다. 일부 실행에서, 배출된 액적의 질량 중 약 60 % 내지 약 100 %, 약 65 % 내지 약 100 %, 약 75 % 내지 약 100 %, 약 80 % 내지 약 100 %, 약 85 % 내지 약 100 %, 약 90 % 내지 약 100 %, 약 95 % 내지 약 100 % 등이 눈의 표면에 침착되고, 상기 침착은 작동 및 사용 조건에 관계없이 반복될 수 있다. 액적의 스트림 흐름의 방향은 수평, 또는 사용 동안의 활동 메카니즘을 목적으로 사용자가 선택한 임의의 방향일 수 있다.
액적 성능은 일반적으로 입자 직경에 관한 것이다. 제한되지 않는 것을 의도하면서, 배출된 액적은 공기 움직임에 의한 정지를 위해 (즉, 배출된 액적의 정지 거리) 느려진다. 배출된 액적은 또한 중력으로 인해 수직으로 낙하된다. 짧은 가속 시간 이후, 액적은 끄는 힘이 중력과 동일한 최종 속도에 도달한다. 배출된 액적은 그와 함께 공기를 운반할 수 있는데, 이는 연행된 공기 스트림을 발생시키고, 이후 계산된 정지 거리를 넘어 배출된 액적을 운반하는 것을 돕는다. 그러나, 증가된 수준의 연행 기체는 배출된 액적이 충돌 표면 (예를 들어 눈 표면) 을 가로질러 흐르는 것을 야기할 수 있는데, 이는 상기 표면에서 연행된 공기 흐름이 90 도를 돌아야 하기 때문이다. 작은, 배출 액적 (예를 들어, 약 17 마이크론 미만, 약 15 마이크론 미만 등의 평균 직경을 갖는 액적) 은 공기 스트림에 의해 눈의 표면을 따라 운반되고 표면에 충격을 주지 않을 수 있다. 이와 대조되어, 큰 배출 액적은 동일한 질량의 작은 액적보다 더 적은 연행 공기를 창출하고, 표면에 충격을 주기에 충분한 가속도를 갖는다. 배출 액적 정지 거리는 이러한 효과의 측정값이다.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 약제 용액의 액적 크기 및 침착 매개 변수를 제어함으로써 이를 필요로 하는 대상체에게 약제 용액을 전달하는 방법이다: (a) 이를 필요로 하는 대상체에 바람직한 약제의 투약량을 결정하는 단계; 및 (b) 액적 크기 및 침착 매개 변수를 결정함으로써 단일 적용 또는 다수 적용으로 원하는 투약량을 제공하는 단계.
본원에 기재된 이러한 것들을 포함하는 많은 인자는 바람직한 투약량에 영향을 줄 수 있다. 일단 바람직한 투약량이 결정되면, 및 또한 바람직한 빈도인 경우, 상기 투약량이 전달될 수 있다. 투약의 빈도는 횟수, 주기 또는 이들 모두에 의해 변화될 수 있다.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 눈에 용액을 제공하는 방법이다: (a) 액적이 직경으로의 소정의 평균 액적 크기 및 소정의 평균 초기 배출 속도를 갖는, 용액을 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는 눈에 용액을 전달하는 단계.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 녹내장, 감염 또는 기타 눈 징후를 포함하는 눈 상태 장애, 및 관련된 불편감 또는 이를 필요로 하는 대상체의 기타 요구를 치료하는 방법이다: (a) 구체화된 평균 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는 상기 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 배출된 액적의 질량 중 소정의 백분율을 눈에 전달하는, 눈에 대한 약제의 전달 단계.
또한 제공되는 것은 하기 단계를 포함하는, 눈에 약제의 감소된 투약량 형태를 제공하는 방법: (a) 액적이 평균 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도를 갖는, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및 (b) 액적이 명시된 액적의 침착 질량을 전달하는, 눈에 약제를 전달하는 단계. 이러한 또는 기타 양상에서, 액적은 30 ㎕, 20 ㎕, 15 ㎕, 10 ㎕, 5 ㎕ 또는 2 ㎕ 의 총 부피를 눈에 제공할 수 있다.
C. 배출 장치
본원에 기재된 유형의 액적을 발생시킬 수 있는 예시적 배출 장치는, 액적-발생 장치라는 명칭의, 본 출원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US03 에 제공되어 있고, 본원에서 그 전체가 참조 인용된다. 한 상기 장치의 양상에서 배출기 플레이트는 작동기에 연결된다. 플레이트에 대한 작동기 부착 방식 및 위치는 배출 조립물의 작동 및 압전 작동기인 작동기 옵션을 사용한 액적 스트림의 창출에 영향을 준다.
D. 약제 및 기타 조성물
바람직한 안과적 활성을 나타내는 임의의 약제가 투여될 수 있다. 양상에서, 약제는 처방에 의해 이용될 수 있다. 또다른 양상에서, 약제는 일반의약품을 이용할 수 있다. 양상에서, 약제는 생물학적 작용제이거나 이를 포함한다. 양상에서, 생물학적 작용제는 전장 항체, 전장 항체의 활성 분절, 펩티드, 페길화 펩티드 및 효소 성분으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 생물학적 성분은 베바시주마브 (bevacizumab), 라니비주마브 (ranibizumab), FV 분절, 2중특이성 항체, 융합 분자, Pegaptanib, 플라스민 (plasmin) 및 마이크로플라스민 (microplasmin) 으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 생물학적 작용제는 라니비주마브 항체 (ranibizumab antibody) FAB (LucentisTM 포함), VEGF 트랩 융합 분자 (Trap fusion molecule) (VEGF Trap-EyeTM 포함), 마이크로플라스민 효소 (microplasmin enzyme) (OcriplasminTM 포함), 마쿠젠 페길화 폴리펩티드 (macugen pegylated polypeptide) (PegaptanibTM 포함), 및 베바시주마브 (AvastinTM 포함) 으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 소분자이거나 이를 포함한다. 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 시클로스포린, 네오마이신, 비오모니딘 및 아미노글리코시드 항생제 (예를 들어, 토브라마이신 및 젠타마이신을 포함) 로 이루어지는 군으로부터 선택된 약제를 포함한다.
다양한 양상에서, 용액은 상이한 염도를 가질 수 있다. 염도는 비중계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 염도는 0 %, 또는 순수한 수용액, 내지 2.5 % 의 범위일 수 있다. 기타 양상에서, 염도는 약 0.1 % 내지 약 1 %, 약 0.5 % 내지 약 1 %, 약 0.7 % 내지 약 1 %, 약 0.8 % 내지 약 1 % 의 범위일 수 있다. 추가 양상에서, 약제의 염도는 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4% 또는 약 1.5% 일 수 있다. 기타 양상에서, 염도는 약 1.5 % 미만, 약 1 % 미만, 약 0.5 % 미만 또는 약 0.2 % 미만일 수 있다. 양상에서, 용액은 전달 부위와 등장성이다. 예를 들어, 다양한 양상에서, 약제는 인간 눈물, 혈액 또는 눈 조직과 등장성일 수 있다.
양상에서, 전달하고자 하는 약제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 테트라히드로졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 케토티펜 푸마레이트, 옥시메타졸린 HCl, 나파졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 목시플록사신 히드로클로라이드, 브롬페낙, 프로파라카인 히드로클로라이드, 디플루프레드네이트, 가티플록사신, 트라보프로스트, 베포타스틴 베실레이트, 가티플록사신, 로테프로드놀 에타보네이트, 티몰롤 안과용제, 올로파타딘 히드로클로라이드, 페닐레프린 히드로클로라이드, 레보플록사신, 케토로락 트로메타민, 레타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다. 또다른 양상에서, 약제는 Refresh TearsTM, Visine Advanced ReliefTM, Naphcon ATM, Sensitive EyesTM, RenuTM, Opti-freeTM rewetting drops, Visine A.C. TM, Hypo tearsTM, AlawayTM, Visine L.R. TM, VisineTM original, Rohto CoolTM, Soothe XPTM, ZaditorTM, Bausch & Lomb Advanced Eye Relief RednessTM, Visine ATM, Opcon-ATM, Walgreens artificial tears, VisineTM dry eye relief, Advanced Eye Relief Dry EyeTM, Opti-free ReplenishTM, Clear EyesTM redness relief, VigamoxTM, BromdayTM, DurezolTM, ZymaxidTM, Travatan ZTM, TropicamideTM, BepreveTM, ZymarTM, LotemaxTM, IstalolTM, PatadayTM, AK-DilateTM, ToradolTM, XalatanTM 및 LumiganTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또다른 양상에서 전달하고자 하는 약제는 플루오로실리콘 아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 테트라히드로졸린 HCl, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 프로필렌 글리콜, 히프로멜로오스, 아연 술페이트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 아지트로마이신, 브리모니딘 타르트레이트, 네파페낙, 브린졸라미드, 베시플록사신, 도르졸라미드 HCl, 프레니손 아세테이트, 로테르로드놀 에타보네이트, 토브라마이신/덱사메타손 및 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다. 또다른 양상에서, 약제는 Tears Naturale IITM, Optimum NWNTM, Thera TearsTM, Systane UltraTM, GenTealTM, Systane Lubricant Eye DropsTM, BlinkTM tears, Visine Max Redness ReliefTM, Refresh OptiveTM, Muro128TM, Systane BalanceTM, Rohto HydraTM, Rohto IceTM, Walgreens sterile artificial tears, Rohto ArcticTM, Clear EyesTM natural tears lubricant, SimilasanTM pink eye relief, SimilasanTM allergy eye relief, CosoptTM, AzaSiteTM, Alphagan PTM, NevanacTM, AzoptTM, BesivanceTM, TrusoptTM, AlrexTM 및 RestasisTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
양상에서, 전달하고자 하는 안과용 약제는 녹내장을 치료하는데 사용된다. 양상에서, 녹내장 약제는 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 추가적 양상에서, 약제는 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 약제는 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드 및 도르졸라미드 HCl 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 양상에서, 녹내장 약제는 TravatanTM, IstalolTM, XalatanTM, LumiganTM, CosoptTM, Alphagan PTM, AzoptTM 및 TrusoptTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또다른 양상에서, 약제는 TravatanTM, IstololTM, XalatanTM 및 LumiganTM 로 이루어지는 약제로부터 선택된다. 추가적 양상에서, 약제는 CosoptTM, Alphagan PTM, AzoptTM 및 도르졸라미드 HClTM 로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
양상에서, 약제 중 활성 성분의 농도는 용액 중 활성 성분의 백분율로 측정된다. 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.0001 % 내지 약 5 % 의 범위이다. 또다른 양상에서, 약제 중 활성 성분의 농도는 약 0.0005 % 내지 약 1 % 범위이다. 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.0005 % 내지 약 0.0001 %, 약 0.0001 % 내지 약 0.001 %, 또는 약 0.0005 % 내지 약 0.001 % 범위이다. 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.005 % 내지 약 0.001 % 또는 약 0.001 % 내지 약 0.01 % 범위이다. 또다른 양상에서, 활성 성분의 농도는 약 0.001 % 내지 약 0.5 % 범위이다. 다양한 기타 양상에서, 활성 성분의 농도는 용액의 백분율로 측정된, 약 0.0001%, 약 0.0005%, 약 0.001%, 약 0.0025%, 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.025%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 4%, 및 약 5% 로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 그러나, 본 발명의 개시 내용의 방법에 의해 제공되는 더 적은 투약량을 고려해 볼 때, 더 높은 농도가 의도된 용도에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 용액의 백분율로 측정된, 약 10 %, 약 20 %, 약 25 % 의 약제 중 활성 성분이 이용될 수 있다.
양상에서, 약제는 약 0.02 % 내지 약 0.03 % 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.24 % 내지 약 0.36 % 페니라민 말레에이트, 약 0.02 % 내지 0.03 % 케토티펜 푸마레이트, 약 0.028 % 내지 약 0.042 % 케토티펜 푸마레이트, 약 0.02 % 내지 약 0.03 % 옥시메타졸린 HCl, 약 0.0096 % 내지 약 0.0144 % 나파졸린 HCl, 약 0.024 % 내지 약 0.036 % 나파졸린 HCl, 약 0.24 % 내지 0.36 % 페니라민 말레에이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 목시플록사신 히드로클로라이드, 약 0.072 % 내지 약 0.108 % 브롬페낙, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 프로파라카인 히드로클로라이드, 약 0.04 % 내지 약 0.06 % 디플루프레드네이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 가티플록사신, 약 0.0032 % 내지 약 0.0048 트라보프로스트, 약 1.2 % 내지 약 1.8 % 베포타스틴 베실레이트, 약 0.24 % 내지 약 0.36 % 가티플록사신, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 로테프레드놀 에타보네이트, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 티몰롤 안과용제, 약 0.16 % 내지 약 0.24 % 올로파타딘 히드로클로라이드, 약 2 % 내지 약 3 % 페닐레프린 히드로클로라이드, 약 0.4 % 내지 약 0.6 % 레보프록사신, 약 0.32 % 내지 약 0.48 % 케토롤락 트로메타민, 약 0.004 % 내지 약 0.006 % 레타노프로스트 및 약 0.024 % 내지 약 0.036 % 비마토프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
양상에서, 약제는 0.025% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.05% 테트라히드로졸린 HCl, 0.5%, 테트라히드로졸린 HCl, 0.3% 페니라민 말레에이트, 0.025% 케토티펜 푸마레이트, 0.035% 케토티펜 푸마레이트, 0.025% 옥시메타졸린 HCl, 0.012% 나파졸린 HCl, 0.03% 나파졸린 HCl, 0.3% 페니라민 말레에이트, 0.5% 목시플록사신 히드로클로라이드, 0.09% 브롬페낙, 0.5% 프로파라카인 히드로클로라이드, 0.05% 디플루프레드네이트, 0.5% 가티플록사신, 0.004% 트라보프로스트, 1.5% 베포타스틴 베실레이트, 0.3% 가티플록사신, 0.5% 로테프레드놀 에타보네이트, 0.5% 티몰롤 안과용제, 0.2% 올로파타딘 히드로클로라이드, 2.5% 페닐프린 히드로클로라이드, 0.5% 레보플록사신, 0.4% 케토롤락 트로메타민, 0.005% 레타노프로스트 및 0.03% 비마토프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 약 0.02% 내지 약 0.3% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 약 0.04% 내지 약 0.06% 테트라히드로졸린 HCl, 약 0.4% 내지 약 0.6% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 약 0.48% 내지 약 0.72% 프로필렌 글리콜, 약 0.24% 내지 약 0.36% 히프로멜로오스, 약 0.2% 내지 약 0.3% 아연 술페이트, 약 0.8% 내지 약 1.2% 아지트로마이신, 약 0.08% 내지 약 0.12% 브리모니딘 타르트레이트, 약 0.08% 내지 약 0.12% 네파페낙, 약 0.8% 내지 약 1.2% 브리졸라미드, 약 0.48% 내지 약 0.72% 베시플록사신, 약 1.6% 내지 약 2.4% 도르졸라미드 HCl, 약 0.8% 내지 약 1.2% 프레니손 아세테이트, 약 0.16% 내지 약 0.24% 로테프레드놀 에타보네이트, 약 0.32% 내지 약 0.48% 토브라마이신/덱사메타손, 및 약 0.04% 내지 약 0.06% 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 0.025% 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 0.05% 테트라히드로졸린 HCl, 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 0.6% 프로필렌 글리콜, 0.3% 히프로멜로오스, 0.25% 아연 술페이트, 1% 아지트로마이신, 0.1% 브리모니딘 타르트레이트, 0.1% 네파페낙, 1% 브리졸라미드, 0.6% 베시플록사신, 2% 도르졸라미드 HCl, 1% 프레니손 아세테이트, 0.2% 로테프레드놀 에타보네이트, 0.4% 토브라마이신/덱사메타손 및 0.05% 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함한다.
양상에서, 투여하고자 하는 약제는 수용성이 아니다. 또다른 양상에서 투여하고자 하는 약제는 불량한 수용성이다. 바람직한 양상에서, 약제는 수용성, 높은 수용성 또는 매우 높은 수용성이다. 양상에서, 불량한 수용성은 10 ㎍/㎖ 미만이다. 기타 양상에서, 수용성은 10 내지 60 ㎍/㎖ 이고, 높은 수용성은 60 초과 내지 120 ㎍/㎖ 이고, 매우 높은 수용성은 120 ㎍/㎖ 초과이다.
또다른 양상에서, 투여하고자 하는 약제는 에멀전 또는 현탁액으로 제형화된다. 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 디플루프레드네이트 또는 로테프레드놀 에타보네이트를 포함한다. 양상에서, 약제는 DurezolTM 또는 LotemaxTM 이다.
당업자에게 일반적으로 이해되는 바와 같이, 활성 작용제의 목록은 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 산을 포함한다.
양상에서, 전달하고자 하는 약제는 눈에 사용하는데 허용가능한 방부제 또는 기타 첨가제를 포함한다. 양상에서, 약제는 20 % 이하의 방부제 또는 기타 첨가제, 또는 15 % 이하, 12 % 이하, 10 % 이하, 8 % 이하, 6 % 이하, 5 % 이하, 4 % 이하, 3 % 이하, 2 % 이하, 1 % 이하, 0.5 % 이하, 0.4 % 이하, 0.3 % 이하, 0.2 % 이하, 0.1 % 이하의 방부제 또는 기타 첨가제를 포함한다.
또다른 양상에서, 전달하고자 하는 약제는 중합체성 성분을 포함한다. 양상에서, 약제는 글리세린, 피마자 오일, 카르보머, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트 80 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 포함한다. 양상에서, 중합체의 농도는 중량에 의한 총 용액 중의 백분율로 측정된다. 다양한 양상에서, 약제는 10% 이하의 중합체, 5% 이하의 중합체, 4% 이하의 중합체, 3% 이하의 중합체, 2% 이하의 중합체, 1.5% 이하의 중합체, 1% 이하의 중합체, 0.5% 이하의 중합체, 0.4% 이하의 중합체, 0.3% 이하의 중합체, 0.2% 이하의 중합체, 0.1% 이하의 중합체, 0.05% 이하의 중합체 또는 검출 불가능한 중합체를 포함한다. 다양한 양상에서, 약제는 10% 이하의 글리세린, 5% 이하의 글리세린, 4% 이하의 글리세린, 3% 이하의 글리세린, 2% 이하의 글리세린, 1.5% 이하의 글리세린, 1% 이하의 글리세린, 0.5% 이하의 글리세린, 0.4% 이하의 글리세린, 0.3% 이하의 글리세린, 0.2% 이하의 글리세린, 0.1% 이하의 글리세린, 0.05% 이하의 글리세린을 포함하거나 글리세린을 포함하지 않는다.
다양한 양상에서, 약제는 상이한 긴장성을 가질 수 있다. 긴장성은 비중계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 긴장성은 0 %, 또는 순수한 수용액, 내지 2.5 % 의 범위일 수 있다. 기타 양상에서, 긴장성은 0.1 % 내지 1 %, 0.5 % 내지 1 %, 0.7 % 내지 1 %, 0.8 % 내지 1 % 의 범위일 수 있다. 추가 양상에서, 약제의 긴장성은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4% 또는 1.5% 일 수 있다. 양상에서, 약제는 전달 부위와 등장성이다. 예를 들어, 다양한 양상에서 약제는 인간 눈물, 혈액 또는 눈 조직과 등장성이다. 활성 성분을 갖지 않는 용액, 예를 들어 습윤제가 투여될 수 있는 것으로 생각된다.
양상에서, 대상체는 150 kg 미만, 100 kg, 50 kg 미만, 25 kg 미만 또는 10 kg 미만이다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 12 또는 13 세의 연령 미만일 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 인간, 남성 또는 여성으로 분류될 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 농업 동물일 수 있다. 이러한 또는 기타 양상에서, 대상체는 인간이 아닐 수 있다.
투여하고자 하는 약제의 점도는 변화될 수 있다. 약제 제형의 점도는 점도계를 사용하여 측정될 수 있다. 다양한 양상에서, 약제의 점도는 25 ℃ 에서 약 0.3 내지 약 300 cP, 약 0.3 내지 약 200 cP, 약 0.3 내지 약 100 cP, 약 0.3 내지 약 50 cP, 약 0.3 내지 약 40 cP, 약 0.3 내지 약 30 cP, 약 0.3 내지 약 20 cP, 약 0.3 내지 약 10 cP, 약 0.3 내지 약 5 cP, 약 0.3 내지 약 2 cP, 약 0.3 내지 약 1.5 cP, 약 0.3 내지 약 1 cP, 약 0.3 내지 약 0.9 cP, 약 0.3 내지 약 0.8 cP, 약 0.3 내지 약 0.7 cP, 약 0.3 내지 약 0.6 cP, 약 0.3 내지 약 0.5 cP, 또는 약 0.3 내지 약 0.4 cP 의 범위일 수 있다. 다양한 기타 양상에서, 투여하고자 하는 약제의 점도는 실온 25 ℃ 에서 약 0.4 내지 약 1.4 cP, 약 0.5 내지 약 1.3 cP, 약 0.6 내지 약 1.2 cP, 약 0.7 내지 약 1.1 cP 또는 약 0.8 내지 약 1.0 cP 이다. 다양한 기타 양상에서, 약제의 점도는 25 ℃ 에서 약 0.3 cP, 약 0.4 cP, 약 0.5 cP, 약 0.6 cP, 약 0.7 cP, 약 0.8 cP, 약 0.9 cP, 약 1 cP, 약 1.1 cP, 약 1.2 cP, 약 1.3 cP, 약 1.4 cP 또는 약 1.5 cP 이다.
일부 양상에서, 활성 작용제는 산 또는 알칼리성 pH 에서 증가된 안정성 및/또는 용해도를 나타낼 수 있고, 상기 형태로 중추 투여될 수 있다. 기타 양상에서, 생리적으로 적합한 pH (예를 들어 눈의 부분에 따라 약 pH 6.8 내지 8.2 의 범위임) 는 안과적 투여에 바람직할 수 있다. 그러나, 생리학적 pH 를 위한 적정은 많은 활성 작용제에 관한 용해도 및/또는 안정성 사안을 야기할 수 있다. 따라서, 활성 작용제가 생리학적으로 적합한 pH 에서 용해도-향상제 또는 안정화 부형제와 제형화되는 수성 제형을 개발하는 것이 일부 경우에 바람직할 수 있다. 적정이 바람직한 경우, 약제 업계에 공지된 임의의 적합한 완충액 (예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 글리신, 시트레이트, 이미다졸, TRIS, MES, MOPS) 이 사용될 수 있다.
또한, 생리학적 등장성을 유지하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 특정 양상에서, 약 100 내지 약 1000 mmol/kg, 더욱 특히 약 280 내지 약 320 mmol/kg 범위의 삼투질 농도가 바람직할 수 있다. 약학 업계에서 공지된 긴장성을 조절하는 임의의 적합한 방식, 예를 들어 NaCl 을 사용한 조절이 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 양상에 따르면, 약제 조성물은 안과적 적용에서의 용해도 및 안정도를 최대화시키고 눈에 대한 투여를 위한 사용의 조건 하에 있도록 고안된다.
1. 용해도 향상제
또다시, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 생리학적 pH 및 긴장성에서 수용액 중 제형 활성 작용제가 착수된다. 그러나, 조성물에 적절한 용해도를 제공하기 위해, 용해도 향상제의 사용이 임의로 요구될 수 있다.
이론에 의한 제한이 의도되지 않으면서, 특정 양상에서, 용해도 향상제는 수중 활성 작용제의 용해도를 증가시키기 위해 이의 양친매적 특성을 이용할 수 있다. 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같이, 비극성 및 친수성 부분을 모두 갖는 다양한 용해도 향상제가 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다. 그러나, 더 강한 소수성 특성을 갖는 양친매성 작용제는 세포벽과 상호 작용하고 독성 효과를 생산할 가능성을 갖는다. 따라서, 또다시 이론에 의한 제한이 의도되지 않으면서, 최소 소수성 특성을 갖는 용해도 향상제는 본 발명의 맥락의 특정 양상에서 바람직할 수 있어, 상기 작용제가 익히 허용될 것이다.
사용된 용해제의 소수성 특성을 최소화하는 것 이외에, 용해도 향상제가 쉽게 세포 환경에서 분해되는 경우 투여 동안 독성이 감소될 수 있다. 화합물을 분해하는 세포의 능력은 만성 투여 동안 이의 축적을 방지한다. 이를 위해, 용해도 향상제는 임의로 낮은 독성에 기여하는 화학적-불활성 에스테르 및 에테르 연결을 포함하고, 이에 따라 만성 투여 동안 유의한 세포 축적을 방지한다.
이와 관련하여, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 용해도 향상제는 시클로덱스트린, 예를 들어 β-히드록시프로필-시클로덱스트린, 술포부틸-에테르-β-시클로덱스트린 등으로부터 선택될 수 있는 것을 포함한다.
기타 양상에서, 용해도 향상제가 수크로오스 에스테르로부터 선택될 수 있다. 상기 작용제는 매우 불활성인 에스테르 결합에 의해 연결된 2 개의 온건한 (benign) 성분 (수크로오스 및 지방산) 으로 형성된다. 비록 쉽게 분해가능한 연결이 독성 면에서 유익할지라도, 용해도 향상제는 원하는 사용 조건 동안 활성 작용제를 용해시키는 그 능력을 유지하기에 충분히 강해야 한다.
일반적으로, 본 발명의 특정 조성물은 적합한 용해도 향상제 중 원하는 활성 작용제의, 치료적으로-유효한 양일 수 있는 원하는 양을 제형화함으로써 제조될 수 있다. 용해도 향상제는 제한 없이, 예를 들어 시클로덱스트린, 옥틸글루코시드, 플루로닉 F-68, Tween 20, 수크로오스 에스테르, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 알코올, 프로필렌 글리콜, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 솔루톨, 이의 혼합물 등을 포함한다. 기타 용해도 향상제는 제한 없이, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 아르기닌, 프롤린, 베타인, 폴리아미노산, 펩티드, 뉴클레오티드, 소르비톨, 나트륨 도데실술페이트 (SDS), 당 에스테르, 기타 계면활성제, 기타 세제 및 플루로닉 및 이의 혼합물을 포함한다. 대안적으로, 안정한 다중상 시스템은 척추 강내 전달을 위한 치료약을 안전하게 용해시키는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 리포솜, 마이크로/나노 에멀전, 나노입자, 덴드리머, 마이크로/나노스피어).
원하는 농도로 관심이 있는 활성 작용제를 안정화시키는데 충분한 임의의 적합한 양의 용해도 향상제가 사용될 수 있다. 특정 양상에서, 약 0.5:1 내지 약 1:10, 특히 약 1:1 내지 약 1:5, 더욱 특히 1:1 내지 약 1:2 의 범위인 활성 작용제 대 용해도-향상제의 몰 비가 원하는 농도로의 적절한 활성 작용제의 용해도를 달성하는데 사용될 수 있다.
2. 안정화 부형제
용해도 이외에, 활성 작용제는 투여 동안 생물학적 활성을 유지하기 위한 가수분해 및 산화적 분해를 견디기 위해 조성물 내에서 충분히 안정해야 한다. 활성 작용제는 일반적으로 통상적 투여 동안 관찰된 치료적 효과를 갖고; 중추 투여에 앞선 조성물 중 약제의 안정성이 또한 중요하다. 이를 위해, 특정 양상에서 본 발명의 조성물은 또한 눈에 사용하기에 허용가능한 안정화 부형제 및 완충제를 포함할 수 있다.
산화가 통상적 분해 경로를 나타내는 것을 고려하여, 특정 양상에서 본 발명의 조성물은 탈산소 (예를 들어 질소 기체에 의해 포화됨으로써) 되어 저장 동안 활성 작용제를 분해할 반응성 산소 종의 형성을 최소화한다. 또다른 방법은 제형이 빛의 통과를 허용하지 않는 용기에 저장되는 것을 보장하여, 광-유도 분해를 최소화할 것이다. 또한, 본 발명의 특정 양상에 따르면, 안정화 부형제는 예를 들어 활성 작용제의 산화 및/또는 가수 분해에 의한 분해를 방지하거나 느려지게 하기 위해 임의로 사용될 수 있다. 예를 들어, 비타민 E, 메티오닌, 켈레이터 및 만니톨이 사용되어 산화적 분해를 감소시킬 수 있다. 많은 분해 반응의 속도가 pH-의존적이므로, 상기 제형은 당업계에 공지된 임의의 적합한 완충제 (예를 들어, 포스페이트, 아세테이트, 글리신, 시트레이트, 이미다졸, TRIS, MES, MOPS) 를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 조성물의 맥락에서 유용한 안정화 부형제는 본 발명의 조성물에서 활성화 작용제의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성을 향상시키는 기능을 하는 임의의 약학적으로 허용가능한 성분을 포함한다. 본원에 기재된 약제 성분은 하나 이상의 안정화 부형제를 포함할 수 있고, 각각의 부형제는 하나 이상의 안정화 기능을 가질 수 있다.
한 양상에서, 안정화 부형제는 화학적 분해, 예를 들어 산화, 탈아미드화, 탈아미노화 또는 가수 분해에 대해 활성 작용제를 안정화시키는 기능을 할 수 있다. 이와 관련하여, 안정화 부형제는 임의로 항산화제, 예컨대 아스코르브산 (비타민 C), 비타민 E, 토코페롤 복합물, 토코페롤 숙시네이트, PEG화 토코페롤 숙시네이트, 토코페롤 숙시네이트의 3염, 트롤록스, 만니톨, 수크로오스, 피트산, 트리머카프롤 또는 글루타티온으로부터 선택될 수 있다.
용어 "유효량" 은 식별된 안과적 병상 (예를 들어, 질환 또는 장애) 을 치료, 개선, 예방 또는 제거하거나 검출가능한 치료적 또는 예방적 효과를 나타내는데 사용되는 활성 작용제의 양을 나타낸다. 효과는 예를 들어 화학적 마커, 항원 수준 또는 측정가능한 사건까지의 시간, 예컨대 질병률 또는 사망률에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병상의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료 또는 치료 조합에 가변적일 것이다. 주어진 상황에 유효한 양은 임상자의 기술 및 판단 이내의 반복적 실험에 의해 측정될 수 있다. 임의의 작용제가 유효량으로 제공될 수 있다.
임의의 활성 작용제의 경우, 유효량은 세포 배양 어세이, 예를 들어 동물 모델, 예컨대 래트 또는 마우스 모델에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 정보는 이후 인간에서의 유용한 투약량 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 본원에 기재된 실험은 당연히 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 당업자의 이해 범위 내에 있을 이제 공지된 또는 이후 전개될 본 발명의 상기 변형은 본원에 기재된 및 이하 청구되는 본 발명의 범주 이내에 있는 것으로 고려된다.
"액적 발생 장치" 의 명칭으로 본원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US03 및 "원격 치료 및 모니터링을 수행하기 위한 방법 및 시스템" 의 명칭으로 본원과 동시에 출원된 미국 출원 대리인 사건 번호 24591.003-US02 는 또한 각각 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.
실시예
표 A 는 개별적 점안기 용기로부터 다양한 약제의 투약량의 최대 수 및 평균 액적 크기의 정량화를 기재하고 있다. 각각의 실험은 3 회 시험에서 반복되어 더 정확한 평균 액적 크기를 계산하였다. 개별적 병의 부피를 취하고 이를 평균 액적 크기로 나눔으로써, 점안기 당 투약량의 최대 수를 계산하였다.
A 열은 약제의 상품명을 포함하고 있다. B 열에는, 약제의 활성 성분의 농도가 대중적으로 이용가능한 백분율로 열거되어 있다. C 열은 약제 중 사용된 방부제의 명칭을 포함하고, D 열은 용액 중 방부제의 백분율을 나타내고 있다. E 열은 약제의 제조사이고, F 열은 일반의약품 (OTC) 으로서 또는 처방전 (Rx) 에 의한 이의 분류이다. G, H 및 I 열은 개별적 시험으로부터의 값을 나타낸다. J 열의 평균은 G, H 및 I 의 값을 사용하여 계산하였다. 모든 병은 약제의 설정된 양을 포함하기 위한 특유의 부피를 갖고, 이는 K 열에 나타나 있다. K 열의 값은 J 열의 평균으로 나뉘어져, L 열에 나타낸 가능한 투약 수를 결정한다.
[표 A]
Claims (52)
- 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법:
(a) 평균 액적 크기가 약 15 마이크론 이상이고 평균 초기 배출 속도가 1 m/s 내지 5 m/s 인, 약제를 함유하는 액적을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 액적의 배출된 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 약제를 전달하는 단계. - 제 1 항에 있어서, 약제가 액적 수용액으로 전달되는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 약제가 오일/물 에멀전 액적으로 전달되는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 오일/물 에멀전 액적 중 오일이 글리세린, 피마자 오일 또는 폴리소르베이트 80 혼합물인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 녹내장 약제인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 항생제인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 평균 액적 배출 크기가 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론의 범위인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 평균 초기 액적 배출 속도가 약 1 m/s 내지 약 4 m/s 인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 라니비주마브 항체 FAB (Lucentis 포함), VEGF 트랩 융합 분자 (VEGF Trap-Eye 포함), 마이크로플라스민 효소 (Ocriplasmin 포함), 매쿠젠 페길화 폴리펩티드 (Pegaptanib 포함) 및 베바시주마브 (Avastin 포함) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 테트라히드로졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 케토티펜 푸마레이트, 옥시메타졸린 HCl, 나파졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 목시플록사신 히드로클로라이드, 브롬페낙, 프로파라카인 히드로클로라이드, 디플루프레드네이트, 가티플록사신, 트라보프로스트, 베포타스틴 베실레이트, 가티플록사신, 로테프레드놀 에타보네이트, 티몰롤 안과용제, 올로파타딘 히드로클로라이드, 페닐레프린 히드로클로라이드, 레보플록사신, 케토롤락 트로메타민, 레타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 플루오로실리콘 아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 테트라히드로졸린 HCl, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 프로필렌 글리콜, 히프로멜로오스, 아연 술페이트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 아지트로마이신, 브리모니딘 타르트레이트, 네파페낙, 브린졸라미드, 베시플록사신, 도르졸라미드 HCl, 프레니손 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 토브라마이신/덱사메타손 및 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 약제가 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 약제 용액의 평균 액적 크기 및 침착 매개 변수를 제어함으로써 이를 필요로 하는 대상체의 눈에 약제 용액을 전달하는 방법:
(a) 이를 필요로 하는 대상체에 바람직한 약제 용액의 투약량을 결정하는 단계; 및
(b) 약제 용액의 평균 액적 크기 및 침착 매개 변수를 결정함으로써 단일 적용으로 원하는 투약량을 눈에 제공하는 단계. - 제 13 항에 있어서, 약제가 액적 수용액으로 전달되는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 약제가 오일/물 에멀전 액적으로 전달되는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 오일/물 에멀전 액적이 글리세린, 피마자 오일 또는 폴리소르베이트 80 혼합물인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 녹내장 약제인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 항생제인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 평균 액적 배출 크기가 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론 범위인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 평균 액적 초기 배출 속도가 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s 인 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 라니비주마브 항체 FAB (Lucentis 포함), VEGF 트랩 융합 분자 (VEGF Trap-Eye 포함), 마이크로플라스민 효소 (Ocriplasmin 포함), 매쿠젠 페길화 폴리펩티드 (Pegaptanib 포함) 및 베바시주마브 (Avastin 포함) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 테트라히드로졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 케토티펜 푸마레이트, 옥시메타졸린 HCl, 나파졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 목시플록사신 히드로클로라이드, 브롬페낙, 프로파라카인 히드로클로라이드, 디플루프레드네이트, 가티플록사신, 트라보프로스트, 베포타스틴 베실레이트, 가티플록사신, 로테프레드놀 에타보네이트, 티몰롤 안과용제, 올로파타딘 히드로클로라이드, 페닐레프린 히드로클로라이드, 레보플록사신, 레보플록사신, 케토롤락 트로메타민, 레타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 플루오로실리콘 아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 테트라히드로졸린 HCl, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 프로필렌 글리콜, 히프로멜로오스, 아연 술페이트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 아지트로마이신, 브리모니딘 타르트레이트, 네파페낙, 브린졸라미드, 베시플록사신, 도르졸라미드 HCl, 프레니손 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 토브라마이신/덱사메타손 및 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 약제가 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 눈에 용액을 제공하는 방법:
(a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 이상이고 평균 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 5 m/s 인, 약제를 포함하는 액적을 제공하는 단계; 및
(b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 약제를 전달하는 단계. - 제 25 항에 있어서, 용액이 등장성 식염수인 방법.
- 제 25 항에 있어서, 용액이 약제를 포함하고 약제가 액적 수용액으로 전달되는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 용액이 약제를 포함하고 약제가 오일/물 에멀전 액적으로 전달되는 방법.
- 제 28 항에 있어서, 오일/물 에멀전 액적 중 오일이 글리세린, 피마자 오일 또는 폴리소르베이트 80 혼합물인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 녹내장 약제인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 항생제인 방법.
- 제 25 항에 있어서, 평균 액적 배출 크기가 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론 범위인 방법.
- 제 25 항에 있어서, 평균 액적 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 약 4 m/s 인 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 라니비주마브 항체 FAB (Lucentis 포함), VEGF 트랩 융합 분자 (VEGF Trap-Eye 포함), 마이크로플라스민 효소 (Ocriplasmin 포함), 매쿠젠 페길화 폴리펩티드 (Pegaptanib 포함) 및 베바시주마브 (Avastin 포함) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 테트라히드로졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 케토티펜 푸마레이트, 옥시메타졸린 HCl, 나파졸린 HCl, 페니라민 말레에이트, 목시플록사신 히드로클로라이드, 브롬페낙, 프로파라카인 히드로클로라이드, 디플루프레드네이트, 가티플록사신, 트라보프로스트, 베포타스틴 베실레이트, 가티플록사신, 로테프레드놀 에타보네이트, 티몰롤 안과용제, 올로파타딘 히드로클로라이드, 페닐레프린 히드로클로라이드, 레보플록사신, 케토롤락 트로메타민, 레타노프로스트, 비마토프로스트 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 플루오로실리콘 아크릴레이트, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 테트라히드로졸린 HCl, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 프로필렌 글리콜, 히프로멜로오스, 아연 술페이트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 아지트로마이신, 브리모니딘 타르트레이트, 네파페낙, 브린졸라미드, 베시플록사신, 도르졸라미드 HCl, 프레니손 아세테이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 토브라마이신/덱사메타손 및 시클로스포린으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약제를 포함하는 방법.
- 제 27 항에 있어서, 약제가 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 녹내장 치료 방법:
(a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 이상이고 평균 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 5 m/s 인, 약제를 포함하는 액적을 제공하는 단계; 및
(b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 약제를 전달하는 단계. - 제 38 항에 있어서, 약제가 액적 수용액으로 전달되는 방법.
- 제 39 항에 있어서, 약제가 오일/물 에멀전 액적으로 전달되는 방법.
- 제 40 항에 있어서, 오일/물 에멀전 액적 중 오일이 글리세린, 피마자 오일 또는 폴리소르베이트 80 혼합물인 방법.
- 제 38 항에 있어서, 평균 액적 배출 크기가 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론 범위인 방법.
- 제 38 항에 있어서, 평균 액적 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 약 4 m/s 인 방법.
- 제 38 항에 있어서, 약제가 트라보프로스트, 티몰롤 안과용제, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 도르졸라미드 HCl 티몰롤 말레에이트, 브리모니딘 타르트레이트, 브린졸라미드, 도르졸라미드 HCl 및 무 BAK 라타노프로스트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 감염을 치료하는 방법:
(a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 이상이고 평균 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 약 5 m/s 인, 약제를 포함하는 액적을 제공하는 단계; 및
(b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되는, 눈에 약제를 전달하는 단계. - 제 45 항에 있어서, 약제가 액적 수용액으로 전달되는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 약제가 오일/물 에멀전 액적으로 전달되는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 오일/물 에멀전 액적 중 오일이 글리세린, 피마자 오일 또는 폴리소르베이트 80 혼합물인 방법.
- 제 46 항에 있어서, 평균 액적 배출 크기가 약 30 마이크론 내지 약 60 마이크론의 범위인 방법.
- 제 46 항에 있어서, 평균 액적 초기 배출 속도가 약 1 m/s 내지 약 4 m/s 인 방법.
- 제 46 항에 있어서, 약제가 토브라마이신 및 젠타마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
- 하기 단계를 포함하는, 눈에 약제의 감소된 투약 형태를 제공하는 방법:
(a) 평균 액적 크기가 직경으로 약 15 마이크론 이상이고 평균 초기 배출 속도가 1 m/s 내지 5 m/s 인, 약제를 포함하는 액적을 제공하는 단계; 및
(b) 배출된 액적의 질량 중 약 80 % 내지 약 100 % 가 눈에 침착되고 액적이 눈에 30 ㎕ 미만의 총 부피를 제공하는, 눈에 약제를 전달하는 단계.
Applications Claiming Priority (27)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40086410P | 2010-07-15 | 2010-07-15 | |
US61/400,864 | 2010-07-15 | ||
US40192010P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
US40191810P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
US40184910P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
US40185010P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
US40184810P | 2010-08-20 | 2010-08-20 | |
US61/401,918 | 2010-08-20 | ||
US61/401,849 | 2010-08-20 | ||
US61/401,920 | 2010-08-20 | ||
US61/401,850 | 2010-08-20 | ||
US61/401,848 | 2010-08-20 | ||
US201161462576P | 2011-02-04 | 2011-02-04 | |
US61/462,576 | 2011-02-04 | ||
US201161462791P | 2011-02-05 | 2011-02-05 | |
US61/462,791 | 2011-02-05 | ||
US201161463280P | 2011-02-15 | 2011-02-15 | |
US61/463,280 | 2011-02-15 | ||
US201161516462P | 2011-04-04 | 2011-04-04 | |
US201161516495P | 2011-04-04 | 2011-04-04 | |
US201161516496P | 2011-04-04 | 2011-04-04 | |
US61/516,495 | 2011-04-04 | ||
US61/516,462 | 2011-04-04 | ||
US61/516,496 | 2011-04-04 | ||
US201161516694P | 2011-04-06 | 2011-04-06 | |
US61/516,694 | 2011-04-06 | ||
PCT/US2011/044278 WO2012009696A2 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | Ophthalmic drug delivery |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR20157004382A Division KR20150031340A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20130051476A true KR20130051476A (ko) | 2013-05-20 |
Family
ID=48808079
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020137003800A KR20130051476A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
KR1020177033258A KR20170129298A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
KR20157004382A KR20150031340A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177033258A KR20170129298A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
KR20157004382A KR20150031340A (ko) | 2010-07-15 | 2011-07-15 | 안과용 약물 전달 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9087145B2 (ko) |
EP (1) | EP2485691B1 (ko) |
JP (2) | JP2013531044A (ko) |
KR (3) | KR20130051476A (ko) |
CN (1) | CN103124541B (ko) |
AU (1) | AU2011278924B2 (ko) |
CA (1) | CA2805425C (ko) |
EA (1) | EA201390120A3 (ko) |
ES (1) | ES2787254T3 (ko) |
MX (1) | MX2013000604A (ko) |
WO (1) | WO2012009696A2 (ko) |
ZA (1) | ZA201301155B (ko) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA201390121A8 (ru) | 2010-07-15 | 2014-02-28 | Коринтиан Офтэлмик, Инк. | Способ и система для выполнения дистанционного лечения и контроля |
ES2835886T3 (es) | 2010-07-15 | 2021-06-23 | Eyenovia Inc | Dispositivo generador de gotas |
US10154923B2 (en) | 2010-07-15 | 2018-12-18 | Eyenovia, Inc. | Drop generating device |
JP5960840B2 (ja) | 2011-12-12 | 2016-08-02 | アイノビア,インコーポレイティド | エジェクタ機構、エジェクタ装置及びそれらの使用方法 |
AU2013245946A1 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-27 | Eyenovia, Inc. | Spray ejector mechanisms and devices providing charge isolation and controllable droplet charge, and low dosage volume opthalmic administration |
WO2013158967A2 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-24 | Corinthian Ophthalmic, Inc. | Spray ejector device and methods of use |
CN104602653B (zh) | 2012-05-14 | 2018-02-16 | 艾诺维亚股份有限公司 | 层流液滴发生器装置以及使用方法 |
BR112014028400A2 (pt) | 2012-05-15 | 2018-04-24 | Eyenovia Inc | dispositivos ejetores, métodos, acionadores e circuitos para os mesmos |
US20150374820A1 (en) * | 2013-02-15 | 2015-12-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Difluprednate emulsion composition containing zinc |
EP3013790A1 (en) | 2013-06-27 | 2016-05-04 | Mylan Laboratories Ltd. | Process for the preparation of nepafenac |
PT3099362T (pt) | 2014-01-31 | 2018-12-04 | Eye Go As | Dispositivo para aplicar um fluido oftálmico |
US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
WO2016172712A2 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
JP6567648B2 (ja) | 2014-07-28 | 2019-08-28 | サン、ファーマ、アドバンスト、リサーチ、カンパニー、リミテッドSun Pharma Advanced Research Company Limited | 薬物のバイオアベイラビリティーの増加および/または眼作用の持続方法 |
US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
ES2954412T3 (es) | 2014-10-20 | 2023-11-22 | Sentiss Pharma Private Ltd | Solución oftálmica |
US10624781B2 (en) | 2015-01-12 | 2020-04-21 | Kedalion Therapeutics, Inc. | Micro-droplet delivery device and methods |
JP2018515153A (ja) * | 2015-04-10 | 2018-06-14 | ケダリオン セラピューティックス,インコーポレイテッド | 交換式アンプルを備えた圧電式ディスペンサ |
WO2016196367A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Sydnexis, Inc. | D2o stabilized pharmaceutical formulations |
AU2017259982B2 (en) | 2016-05-03 | 2021-04-01 | Pneuma Respiratory, Inc. | Systems and methods for pulmonary health management |
KR20230107693A (ko) | 2017-01-20 | 2023-07-17 | 노파르티스 아게 | 압전 유체 분배기 |
US20180318319A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-11-08 | Ocular Science, Inc. | Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation |
EP3634552A4 (en) | 2017-05-19 | 2021-03-03 | Pneuma Respiratory, Inc. | DRY POWDER ADMINISTRATION DEVICE AND METHODS OF USE |
CN115300226A (zh) | 2017-06-10 | 2022-11-08 | 艾诺维亚股份有限公司 | 用于将一体积的流体输送到眼睛的设备 |
JP6996733B2 (ja) * | 2017-07-27 | 2022-01-17 | 学校法人帝京大学 | 手指消毒剤測定装置 |
CA3077475A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Pneuma Respiratory, Inc. | Electronic breath actuated in-line droplet delivery device and methods of use |
US11458267B2 (en) | 2017-10-17 | 2022-10-04 | Pneuma Respiratory, Inc. | Nasal drug delivery apparatus and methods of use |
CN111479604B (zh) | 2017-11-08 | 2022-12-30 | 精呼吸股份有限公司 | 具有小体积安瓿的电动呼吸致动直列液滴输送装置及使用方法 |
EP3713530A4 (en) | 2017-11-21 | 2021-08-18 | Sydnexis, Inc. | OPHTHALMIC COMPOSITION AND DELIVERY DEVICE FOR IT |
CN111712219A (zh) | 2017-12-08 | 2020-09-25 | 科达莱昂治疗公司 | 流体递送对准系统 |
KR20200110369A (ko) * | 2018-01-17 | 2020-09-23 | 아이노비아 인코포레이티드 | 액적의 마이크로-용량 스트림으로 안구에 아트로핀을 전달하기 위한 방법 및 장치 |
US20210145278A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-05-20 | Carl Zeiss Ag | Combination device for tonometrical measuring and drug application on an eye |
US11679028B2 (en) * | 2019-03-06 | 2023-06-20 | Novartis Ag | Multi-dose ocular fluid delivery system |
AU2020231242A1 (en) * | 2019-03-06 | 2021-08-12 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Multi-dose ocular fluid delivery system |
US11510809B2 (en) * | 2019-05-14 | 2022-11-29 | Twenty Twenty Therapeutics Llc | Non-gravitational fluid delivery device for ophthalmic applications |
US11071724B2 (en) | 2019-05-17 | 2021-07-27 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for treating presbyopia |
IL296675A (en) * | 2020-03-23 | 2022-11-01 | Kiora Pharmaceuticals Inc | Preparations and methods for the treatment of eye conditions |
BR112022020948A2 (pt) | 2020-04-17 | 2023-04-11 | Kedallion Therapeutics Inc | Sistema de distribuição livre de conservantes hidrodinamicamente atuado |
US11938057B2 (en) | 2020-04-17 | 2024-03-26 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Hydrodynamically actuated preservative free dispensing system |
AU2021289250A1 (en) | 2020-06-10 | 2023-02-16 | Ocular Science, Inc. | Compositions and uses in method for post-operative ocular care |
CN112500490B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-05-03 | 华南农业大学 | 一种抗左旋氧氟沙星抗体的F(ab)2片段及其制备方法和应用 |
WO2022092868A1 (ko) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | 주식회사태준제약 | 안과용 조성물 |
CA3203779A1 (en) * | 2021-01-21 | 2022-07-28 | Joon Youb Lee | Ophthalmic composition |
WO2022271848A1 (en) | 2021-06-22 | 2022-12-29 | Pneuma Respiratory, Inc. | Droplet delivery device with push ejection |
US20230120997A1 (en) | 2021-10-18 | 2023-04-20 | Ocular Science, Inc. | Compositions and methods for myopia control and orthokeratology lenses treatment |
Family Cites Families (405)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7011A (en) * | 1850-01-08 | Mill foe | ||
US1482747A (en) | 1921-11-26 | 1924-02-05 | Howe Frank Morgan | Spraying outfit |
US1988637A (en) | 1933-02-01 | 1935-01-22 | Mccord Radiator & Mfg Co | Fire extinguisher |
US2189643A (en) | 1936-04-25 | 1940-02-06 | Lawrence T Ward | Dispensing apparatus |
US2200008A (en) | 1938-03-04 | 1940-05-07 | John J Nowak | Therapeutic apparatus for vapor treatment of the ear |
US2249608A (en) | 1939-07-03 | 1941-07-15 | Fred E Greene | Fluid gas gun |
US2322808A (en) | 1940-05-21 | 1943-06-29 | American Can Co | Lubricating dispenser |
GB558866A (en) | 1942-04-01 | 1944-01-25 | Walter Albin Robinson | Improvements in and relating to nozzles for the discharge of fluids |
US2595317A (en) | 1946-05-06 | 1952-05-06 | Jr Roby Byron White | Spray gun |
US2552857A (en) | 1946-09-18 | 1951-05-15 | Knapp Monarch Co | Aerosol bomb |
US2987439A (en) | 1958-01-07 | 1961-06-06 | William Cooper & Nephews Inc | Method of applying an aerosol to the eye |
FR1271341A (fr) | 1959-12-14 | 1961-09-08 | Hitachi Ltd | Procédé d'application de matériaux de revêtement et dispositifs pour sa mise en oeuvre |
US3170462A (en) | 1962-01-05 | 1965-02-23 | Merck & Co Inc | Aerosol ophthalmic device |
US3187757A (en) | 1962-12-17 | 1965-06-08 | J & J Casting Inc | Plural dispensing units and toilet kit with central compartmented storage member |
FR1355588A (fr) | 1963-01-07 | 1964-06-19 | Oreal | Nouveau dispositif de fixation pour flacons et en particulier pour flacons contenantune solution aérosol |
US3314426A (en) | 1964-05-20 | 1967-04-18 | Lever Brothers Ltd | Eyecup and spray dispenser |
US3310830A (en) | 1965-01-18 | 1967-03-28 | Daniel H Gattone | Self-contained applicator for use with pressurized containers |
US3439674A (en) | 1966-02-18 | 1969-04-22 | Jhon Lelicoff | Liquid eyewash dispensing device including eyelid engaging means |
BE756003A (fr) | 1969-09-11 | 1971-02-15 | Nordson Corp | Ajutage de pulverisation |
US3602399A (en) | 1969-09-16 | 1971-08-31 | Gen Ordnance Equip | Non-lethal weapon dispenser |
US3934585A (en) | 1970-08-13 | 1976-01-27 | Maurice David M | Method and apparatus for application of eye drops |
US3795351A (en) | 1971-01-05 | 1974-03-05 | Polaroid Corp | Apparatus for dispensing a metered amount of fluid |
US3709235A (en) | 1971-03-17 | 1973-01-09 | Washburn W & Sons Inc | Travel cases |
US3826258A (en) | 1972-02-07 | 1974-07-30 | S Abraham | Gradual release medicine carrier |
US3780950A (en) | 1972-02-07 | 1973-12-25 | W Brennan | Paint accomodating modules adapted for use with spray guns |
US3906949A (en) | 1972-05-03 | 1975-09-23 | Research Corp | Corneal bath |
US3845764A (en) | 1972-06-13 | 1974-11-05 | R Windsor | Device for applying material to the area of the eye |
US3779245A (en) | 1972-06-13 | 1973-12-18 | R Windsor | Device for applying materials to the area of the eye |
US3812854A (en) | 1972-10-20 | 1974-05-28 | A Michaels | Ultrasonic nebulizer |
US3901443A (en) | 1973-02-06 | 1975-08-26 | Tdk Electronics Co Ltd | Ultrasonic wave nebulizer |
US3913575A (en) | 1973-11-08 | 1975-10-21 | Robert K Windsor | Eye dropper device with a mirror |
US4002168A (en) | 1975-04-24 | 1977-01-11 | Tor Petterson | Method of, and dispenser for introducing an opthalmic product into the occular cavity |
DE2537765B2 (de) | 1975-08-25 | 1981-04-09 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Medizinisches Inhalationsgerät zur Behandlung von Krankheiten der Atmungswege |
US4012798A (en) | 1975-09-29 | 1977-03-22 | Liautaud John R | Portable emergency eye wash fountain |
US4067499A (en) | 1976-02-17 | 1978-01-10 | Cohen Milton J | Non-aerosol continuous spray dispenser |
US4175704A (en) | 1976-02-17 | 1979-11-27 | Cohen Milton J | Non-aerosol continuous spray dispenser |
US4052985A (en) | 1976-06-28 | 1977-10-11 | Coleman D Jackson | Apparatus for medicinally spraying an eyeball |
IE45426B1 (en) | 1976-07-15 | 1982-08-25 | Ici Ltd | Atomisation of liquids |
GB1569707A (en) | 1976-07-15 | 1980-06-18 | Ici Ltd | Atomisation of liquids |
US4131115A (en) | 1976-09-20 | 1978-12-26 | Peng Sung S | Eyelids-turning and eye-washing fixture |
USD249709S (en) | 1976-11-22 | 1978-09-26 | Trovinger Douglas J | Eye drop bottle guide |
US4098431A (en) | 1977-01-13 | 1978-07-04 | Cine Magnetics Inc. | Chemical replenishing system |
US4122556A (en) | 1977-03-23 | 1978-10-31 | Stanley Poler | Intra-ocular lens |
DD136026A5 (de) | 1977-04-20 | 1979-06-13 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zum bespruehen der verdichtungswerkzeuge mit schmiermitteln |
US4175706A (en) | 1977-07-18 | 1979-11-27 | Scientific Energy Systems Corporation | Spray nozzle |
US4173226A (en) | 1977-11-10 | 1979-11-06 | Alza Corporation | Device for administering solid drug particles to an eye |
FR2421513A1 (fr) | 1978-03-31 | 1979-10-26 | Gaboriaud Paul | Atomiseur ultra-sonique a pilotage automatique |
ES485764A1 (es) | 1978-11-15 | 1980-10-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para el recubrimiento de utiles de moldeo pa- ra la fabricacion de cuerpos moldeados. |
DE2851532C2 (de) | 1978-11-29 | 1981-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Pipette mit elastischem Balg |
JPS5848225B2 (ja) | 1979-01-09 | 1983-10-27 | オムロン株式会社 | 超音波液体霧化装置の霧化量制御方式 |
US4465234A (en) | 1980-10-06 | 1984-08-14 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Liquid atomizer including vibrator |
US4338936A (en) | 1980-10-27 | 1982-07-13 | Byron Nelson | Device and method for delivering solid medication to an eye |
US4390542A (en) | 1980-12-02 | 1983-06-28 | Schachar Ronald A | Method for inhibiting contraction of opthalmic wounds or incisions |
US4580721A (en) | 1981-02-12 | 1986-04-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Fluid container |
JPS5861857A (ja) | 1981-10-09 | 1983-04-13 | Matsushita Electric Works Ltd | 液体噴霧器 |
AU553251B2 (en) | 1981-10-15 | 1986-07-10 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Arrangement for ejecting liquid |
US4398909A (en) | 1981-12-31 | 1983-08-16 | Portnoff Joel B | Unit dose applicator |
EP0083782B1 (de) | 1982-01-09 | 1987-08-12 | Firma M. Baumann | Vorrichtung zur Behandlung der Augen mit einer Badeflüssigkeit |
CA1206996A (en) | 1982-01-18 | 1986-07-02 | Naoyoshi Maehara | Ultrasonic liquid ejecting apparatus |
US4471890A (en) | 1982-04-29 | 1984-09-18 | St. Luke's Hospital | Eye drop dispenser |
US4564016A (en) | 1982-05-24 | 1986-01-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus for introducing ionized drugs into the posterior segment of the eye and method |
US4543096A (en) | 1983-08-05 | 1985-09-24 | Thomas Keene | Eyedrop dispenser with eyelid opening means |
US4659012A (en) | 1983-08-18 | 1987-04-21 | Imperial Chemical Industries Plc | Electrostatic spraying process and apparatus |
US4917274A (en) | 1983-09-27 | 1990-04-17 | Maurice Asa | Miniscule droplet dispenser tip |
US4658290A (en) | 1983-12-08 | 1987-04-14 | Ctba Associates | Television and market research data collection system and method |
US4798599A (en) | 1984-01-03 | 1989-01-17 | George Thomas | Eye washing method and apparatus |
US4544570A (en) | 1984-01-26 | 1985-10-01 | Nordson Corporation | Electrostatic high voltage isolation system with internal charge generation |
EP0156409A3 (en) | 1984-02-23 | 1986-06-25 | Jean Michel Anthony | Device for moistening parts of the human body |
US4605398A (en) | 1984-04-20 | 1986-08-12 | Herrick Robert S | Dispensing device for container having fluid to be controllably dispensed into an eye |
US4742713A (en) | 1984-06-01 | 1988-05-10 | Omron Tateisi Electronics Co. | Ultrasonic flaw detecting system |
US4750650A (en) | 1984-06-12 | 1988-06-14 | Ling Carl P C | Extended surface apparatus for use in dispensing liquids |
FR2569663B1 (fr) | 1984-08-28 | 1986-10-17 | Oreal | Flacon souple permettant d'effectuer soit une pulverisation, soit une distribution goutte a goutte, d'un liquide qu'il contient |
EP0173334B1 (en) | 1984-08-29 | 1989-11-23 | Omron Tateisi Electronics Co. | Ultrasonic atomizer |
DE3582287D1 (de) | 1984-09-07 | 1991-05-02 | Omron Tateisi Electronics Co | Schwingungserzeuger fuer ein inhalationsgeraet mit ultraschallzerstaeubung. |
US5048727A (en) | 1984-11-02 | 1991-09-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Preassembled unit dose dispenser having a compressible container and a tube prefilled with a unit dose of opthalmic gel. |
US4627845A (en) | 1984-12-04 | 1986-12-09 | Demotte Frank E | Eyes-bathing faucet-mateable structure |
US4759755A (en) | 1985-03-05 | 1988-07-26 | Lincoln Diagnostics, Inc. | Device for transferring liquid from a vial to a multi-pointed applicator |
SE451295B (sv) | 1985-03-27 | 1987-09-28 | Fagersta El & Diesel Ab | Ogondusch |
SE447337B (sv) | 1985-03-27 | 1986-11-10 | Tobin Ab | Fickforpackning for ogonskoljvetska |
EP0200258A3 (en) | 1985-04-29 | 1988-02-03 | Jean Michel Anthony | Ultrasonic spraying device |
US4642581A (en) | 1985-06-21 | 1987-02-10 | Sono-Tek Corporation | Ultrasonic transducer drive circuit |
US4750902A (en) | 1985-08-28 | 1988-06-14 | Sonomed Technology, Inc. | Endoscopic ultrasonic aspirators |
US4659014A (en) | 1985-09-05 | 1987-04-21 | Delavan Corporation | Ultrasonic spray nozzle and method |
US4702418A (en) | 1985-09-09 | 1987-10-27 | Piezo Electric Products, Inc. | Aerosol dispenser |
US4701167A (en) | 1985-09-16 | 1987-10-20 | The Kendall Company | Multi-dimensional applicator |
GB8528032D0 (en) | 1985-11-13 | 1985-12-18 | Ici Plc | Ocular treatment |
US5053000A (en) | 1985-11-13 | 1991-10-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Ocular treatment |
US4758727A (en) | 1986-02-12 | 1988-07-19 | Ohio State University Research Foundation | Method and apparatus for the measurement of low-level laser-induced fluorescence |
US4641384A (en) | 1986-02-14 | 1987-02-10 | Maddak, Inc. | Battery operated eyewash system |
US4685906A (en) | 1986-03-31 | 1987-08-11 | Murphy William F | Eye-drops application device |
DE3616713A1 (de) | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Siemens Ag | Ultraschall-mhz-schwinger, insbesondere zur fluessigkeitszerstaeubung |
DE3627222A1 (de) | 1986-08-11 | 1988-02-18 | Siemens Ag | Ultraschall-taschenzerstaeubergeraet |
EP0261649B2 (en) | 1986-09-22 | 1995-04-26 | Omron Tateisi Electronics Co. | Nebulizer |
US4706848A (en) | 1986-10-06 | 1987-11-17 | Andrade Bruce M D | High efficiency battery operated water gun |
GB8624670D0 (en) | 1986-10-15 | 1986-11-19 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
US4826025A (en) | 1986-11-21 | 1989-05-02 | Toppan Printing Co., Ltd. & Mect Corp. | Ampoule package |
US4863457A (en) | 1986-11-24 | 1989-09-05 | Lee David A | Drug delivery device |
US4758237A (en) | 1987-01-20 | 1988-07-19 | Herman Sacks | Device for applying liquid to the corneal surface of the eye |
EP0282616B1 (de) | 1987-03-17 | 1989-10-04 | Lechler GmbH & Co.KG | Ultraschall-Flüssigkeitszerstäuber |
US4850534A (en) | 1987-05-30 | 1989-07-25 | Tdk Corporation | Ultrasonic wave nebulizer |
US4969869A (en) | 1987-07-09 | 1990-11-13 | Burgin Kermit H | Pillow construction and medication dispenser |
US4779768A (en) | 1987-07-24 | 1988-10-25 | St. Amand Manufacturing Co., Inc. | Volumetric dispensing pipette |
US4896832A (en) | 1987-09-07 | 1990-01-30 | Bespak Plc | Dispensing apparatus for metered quantities of pressurised fluid |
US5032111A (en) | 1987-09-22 | 1991-07-16 | Vitreoretinal Development, Inc. | Method and apparatus for ocular perfusion |
US5047009A (en) | 1987-09-22 | 1991-09-10 | Vitreoretinal Development, Inc. | Method and apparatus for ocular perfusion |
US4792334A (en) | 1987-11-06 | 1988-12-20 | Py Daniel C | Occular treatment apparatus |
US4981479A (en) | 1987-11-06 | 1991-01-01 | Py Daniel C | Ocular treatment apparatus |
US4946452A (en) | 1987-11-06 | 1990-08-07 | Py Daniel C | Ocular treatment apparatus |
US5133702A (en) | 1987-11-06 | 1992-07-28 | O.P.T.I.C. | Ocular treatment apparatus |
US4863443A (en) | 1988-01-15 | 1989-09-05 | Sterwin Laboratories Inc. | Automatic spray apparatus |
US4886189A (en) | 1988-02-29 | 1989-12-12 | Vanderjagt John A | System for selectively containing metering and dispensing liquids |
US4908024A (en) | 1988-05-04 | 1990-03-13 | Py Daniel C | Ocular self-treatment apparatus and method |
US4880146A (en) | 1988-06-08 | 1989-11-14 | Hudgins J S | Drop dispenser which automatically stirs the contents of the dispenser when the cap is removed |
US5614545A (en) | 1988-06-09 | 1997-03-25 | Leonard Bloom | Topical composition for treatment of blepharitis |
US5066276A (en) | 1988-06-21 | 1991-11-19 | Alcon Laboratories, Inc. | Method and apparatus for injecting viscous fluid into the eye to lift pre-retinal and post-retinal membrane with linear pressure control |
CA1325568C (en) | 1988-06-24 | 1993-12-28 | Pineway (Uk) Ltd. | Eye-bathing devices |
US4881283A (en) | 1988-09-09 | 1989-11-21 | Liautaud John R | Self contained eye wash fountain |
US4927062A (en) | 1988-09-22 | 1990-05-22 | Walsh James W | Precision micro-liter drop dispenser |
US4871091A (en) | 1988-09-29 | 1989-10-03 | Mason-Keller Corporation | Disposable package for liquids |
JPH0520456Y2 (ko) | 1988-10-01 | 1993-05-27 | ||
EP0373237A1 (de) | 1988-12-13 | 1990-06-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Inhalationsgerät, insbesondere Taschen-Inhalationsgerät |
US5029579A (en) | 1989-01-13 | 1991-07-09 | Ballard Medical Products | Hyperbaric oxygenation apparatus and methods |
US5178856A (en) | 1989-02-02 | 1993-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Enhancing growth of megakaryocytes in mammals using interleukin 6 |
WO1990010469A1 (en) | 1989-03-07 | 1990-09-20 | Karl Holm | An atomizing nozzle device for atomizing a fluid and an inhaler |
US5085651A (en) | 1989-03-13 | 1992-02-04 | Py Daniel C | Ocular vial |
US5163929A (en) | 1989-03-13 | 1992-11-17 | O.P.T.I.C., Inc. | Ocular vial |
US5040706A (en) | 1989-03-17 | 1991-08-20 | Insite Vision, Inc. | Liquid droplet dispensing apparatus |
EP0389665A1 (de) | 1989-03-31 | 1990-10-03 | Siemens Aktiengesellschaft | Ultraschall-Flüssigkeitszerstäuber |
US4927115A (en) | 1989-05-26 | 1990-05-22 | Masco Corporation Of Indiana | Valve for a hand held spray nozzle |
IL90763A (en) | 1989-06-27 | 1994-04-12 | Menchel Jehoshua | Applicator for liquid eye preparations |
US5019037A (en) | 1989-07-06 | 1991-05-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Pneumatic retinopexy injector |
DE3922746C1 (ko) | 1989-07-11 | 1990-08-23 | Richard Wolf Gmbh, 7134 Knittlingen, De | |
GB8917285D0 (en) | 1989-07-28 | 1989-09-13 | Harris Pharma Ltd | A valve for an aerosol dispenser |
GB8919131D0 (en) | 1989-08-23 | 1989-10-04 | Riker Laboratories Inc | Inhaler |
US4961885A (en) | 1989-11-24 | 1990-10-09 | Elecsys Ltd. | Ultrasonic nebulizer |
US5152456A (en) | 1989-12-12 | 1992-10-06 | Bespak, Plc | Dispensing apparatus having a perforate outlet member and a vibrating device |
US5276867A (en) | 1989-12-19 | 1994-01-04 | Epoch Systems, Inc. | Digital data storage system with improved data migration |
US5065024A (en) | 1990-02-07 | 1991-11-12 | Inframetrics, Inc. | Infrared imaging system with simultaneously variable field of view and resolution and fixed optical magnification |
US5007905A (en) | 1990-02-20 | 1991-04-16 | Bauer George C | Eye drop applicator |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
US5252318A (en) | 1990-06-15 | 1993-10-12 | Allergan, Inc. | Reversible gelation compositions and methods of use |
US5030214A (en) | 1990-11-01 | 1991-07-09 | Larry Spector | Ocular delivery system |
US5064420A (en) | 1990-11-16 | 1991-11-12 | Kc Medical Industries Corporation | Eyelid opener |
US5269291A (en) | 1990-12-10 | 1993-12-14 | Coraje, Inc. | Miniature ultrasonic transducer for plaque ablation |
US5139496A (en) | 1990-12-20 | 1992-08-18 | Hed Aharon Z | Ultrasonic freeze ablation catheters and probes |
JPH0499258U (ko) | 1991-01-14 | 1992-08-27 | ||
WO1994002369A1 (en) | 1991-03-01 | 1994-02-03 | Plastic Processing Corporation | Dual bottle container |
US5171306A (en) | 1991-03-13 | 1992-12-15 | Vo Van T | Eyedrop delivery system |
US5364405A (en) | 1991-04-23 | 1994-11-15 | Allergan, Inc. | Ophthalmic instrument with curved suction conduit and internal ultrasound needle |
US6540154B1 (en) | 1991-04-24 | 2003-04-01 | Aerogen, Inc. | Systems and methods for controlling fluid feed to an aerosol generator |
US6629646B1 (en) | 1991-04-24 | 2003-10-07 | Aerogen, Inc. | Droplet ejector with oscillating tapered aperture |
US5164740A (en) | 1991-04-24 | 1992-11-17 | Yehuda Ivri | High frequency printing mechanism |
US5938117A (en) | 1991-04-24 | 1999-08-17 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for dispensing liquids as an atomized spray |
US5299739A (en) | 1991-05-27 | 1994-04-05 | Tdk Corporation | Ultrasonic wave nebulizer |
US5152435A (en) | 1991-06-13 | 1992-10-06 | Ben Zane Cohen | Ophthalmic dispensing pump |
WO1992022385A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Halcro Nominees Pty. Ltd. | Ultrasonic vibration generation and use |
US5265288A (en) | 1991-07-07 | 1993-11-30 | Gary Allison | Automatic emergency spray means |
US5145113A (en) | 1991-08-30 | 1992-09-08 | United Technologies Corporation | Ultrasonic generation of a submicron aerosol mist |
US5170782A (en) | 1991-09-12 | 1992-12-15 | Devilbiss Health Care, Inc. | Medicament nebulizer with improved aerosol chamber |
GB9122739D0 (en) | 1991-10-25 | 1991-12-11 | The Technology Partnership Ltd | System for controlling fluid flow |
EP0615460B1 (en) | 1991-12-02 | 1999-06-02 | PY, Daniel | Apparatus for applying medicament to an eye |
EP0615470B1 (en) | 1991-12-04 | 1995-12-13 | The Technology Partnership Public Limited Company | Fluid droplet production apparatus and method |
US5203506A (en) | 1991-12-16 | 1993-04-20 | Product Development (Z.G.S.) Ltd. | Liquid pump and nebulizer constructed therewith |
US5259385A (en) | 1991-12-23 | 1993-11-09 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Apparatus for the cannulation of blood vessels |
DE69302048T2 (de) | 1992-01-21 | 1997-01-09 | Medicorp Holding | Vorrichtung zum aufbewahren von flüssiger medizinsubstanz und zur ausgabe von augentropfen |
US5401259A (en) | 1992-04-06 | 1995-03-28 | Py Daniel C | Cartridge for applying medicament to an eye |
US5267986A (en) | 1992-04-06 | 1993-12-07 | Self-Instill & Co., Inc. | Cartridge for applying medicament to an eye from a dispenser |
US5405614A (en) | 1992-04-08 | 1995-04-11 | International Medical Associates, Inc. | Electronic transdermal drug delivery system |
EP0933138B1 (en) | 1992-04-09 | 2004-03-03 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Ultrasonic atomizer |
WO1993020949A1 (en) | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Omron Corporation | Ultrasonic atomizer, ultrasonic inhalator and method of controlling same |
US5435465A (en) | 1992-04-28 | 1995-07-25 | El-Amin; Hassan A. | Hygiene device |
FR2690634B1 (fr) | 1992-04-29 | 1994-10-14 | Chronotec | Dispositif de micro-pulvérisation générée par ondes ultra-sonores. |
US5226538A (en) | 1992-07-29 | 1993-07-13 | The Procter & Gamble Company | Filled package exhibiting a substantially colorless transparent appearance |
US5366739A (en) | 1992-08-06 | 1994-11-22 | Deo Corporation | Method of ophthalmic drug delivery |
US5368582A (en) | 1992-08-10 | 1994-11-29 | The Schepens Eye Research Institute | Method and apparatus for introducing fluid material into an eye |
US5318014A (en) | 1992-09-14 | 1994-06-07 | Coraje, Inc. | Ultrasonic ablation/dissolution transducer |
ES2099187T3 (es) | 1992-09-22 | 1997-05-16 | Schablonentechnik Kufstein Ag | Tobera electroestatica, especialmente para la eyeccion de liquidos de alta viscosidad. |
GB2272389B (en) | 1992-11-04 | 1996-07-24 | Bespak Plc | Dispensing apparatus |
US5346132A (en) | 1992-11-12 | 1994-09-13 | Gary S. Hahn | Mist generator |
US5320845A (en) | 1993-01-06 | 1994-06-14 | Py Daniel C | Apparatus for delivering multiple medicaments to an eye without premixing in the apparatus |
US5607410A (en) | 1993-02-16 | 1997-03-04 | Branch; John D. | Vision directed eye wash |
US5665079A (en) | 1993-02-18 | 1997-09-09 | Stahl; Norman O. | Eye drop dispenser including slide |
GB9306680D0 (en) | 1993-03-31 | 1993-05-26 | The Technology Partnership Ltd | Fluid droplet apparatus |
AU6705894A (en) | 1993-04-20 | 1994-11-08 | Medchem Products, Inc. | Apparatus and method for applying a particulate hemostatic agent to living tissue |
JP3211525B2 (ja) | 1993-04-22 | 2001-09-25 | オムロン株式会社 | 薄材メッシュ、その製造方法及びその製造装置 |
US6203759B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-03-20 | Packard Instrument Company | Microvolume liquid handling system |
FR2705911B1 (fr) | 1993-06-02 | 1995-08-11 | Oreal | Appareil de nébulisation piézoélectrique. |
ATE214575T1 (de) | 1993-06-29 | 2002-04-15 | Ponwell Entpr Ltd | Spender |
JP2854223B2 (ja) | 1993-09-08 | 1999-02-03 | ジャパンゴアテックス株式会社 | 撥油防水性通気フィルター |
GB9324250D0 (en) | 1993-11-25 | 1994-01-12 | Minnesota Mining & Mfg | Inhaler |
GB9412669D0 (en) | 1994-06-23 | 1994-08-10 | The Technology Partnership Plc | Liquid spray apparatus |
US5564016A (en) | 1993-12-17 | 1996-10-08 | International Business Machines Corporation | Method for controlling access to a computer resource based on a timing policy |
GB9405952D0 (en) | 1994-03-25 | 1994-05-11 | Zeneca Ltd | Aqueous ophthalmic sprays |
US5435282A (en) | 1994-05-19 | 1995-07-25 | Habley Medical Technology Corporation | Nebulizer |
IL114154A0 (en) | 1994-06-17 | 1995-10-31 | Trudell Medical Ltd | Nebulizing catheter system and methods of use and manufacture |
US5803106A (en) | 1995-12-21 | 1998-09-08 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic apparatus and method for increasing the flow rate of a liquid through an orifice |
IT1274879B (it) | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
JP3368501B2 (ja) * | 1994-08-13 | 2003-01-20 | 耕司 戸田 | 超音波眼液噴霧装置 |
GB9417399D0 (en) * | 1994-08-30 | 1994-10-19 | Scherer Corp R P | Ocular treatment device |
PL184059B1 (pl) | 1994-08-30 | 2002-08-30 | Scherer Ltd R P | Urządzenie dozujące do aplikowania płynów leczniczych w postaci strumieni i/lub niewielkich kropel |
FR2725247B1 (fr) | 1994-10-03 | 1996-12-20 | Py Daniel C | Pompe a fluide sans volume mort |
USD368774S (en) | 1994-10-19 | 1996-04-09 | Daniel Py | Eye medication applicator |
US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US6027450A (en) | 1994-12-30 | 2000-02-22 | Devices For Vascular Intervention | Treating a totally or near totally occluded lumen |
JP3443804B2 (ja) | 1995-02-14 | 2003-09-08 | 花王株式会社 | 物品保持装置 |
IL117474A (en) | 1995-03-14 | 2001-04-30 | Siemens Ag | Removable precise dosing unit containing inhaled drugs for a hearing aid device |
US6427682B1 (en) | 1995-04-05 | 2002-08-06 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for aerosolizing a substance |
US5758637A (en) | 1995-08-31 | 1998-06-02 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US5586550A (en) | 1995-08-31 | 1996-12-24 | Fluid Propulsion Technologies, Inc. | Apparatus and methods for the delivery of therapeutic liquids to the respiratory system |
US6085740A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-11 | Aerogen, Inc. | Liquid dispensing apparatus and methods |
US5657926A (en) | 1995-04-13 | 1997-08-19 | Toda; Kohji | Ultrasonic atomizing device |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US6357442B1 (en) | 1995-06-08 | 2002-03-19 | Innovative Devices, Llc | Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS) |
USD374719S (en) | 1995-06-22 | 1996-10-15 | Daniel Py | Eye medication applicator |
US5584823A (en) | 1995-07-20 | 1996-12-17 | Ontario Incorporated | Illuminated eye dropper device |
US5996903A (en) | 1995-08-07 | 1999-12-07 | Omron Corporation | Atomizer and atomizing method utilizing surface acoustic wave |
US5588564A (en) | 1995-08-21 | 1996-12-31 | Hutson; Clifford L. | Eye spray mist dispenser |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
US5735811A (en) | 1995-11-30 | 1998-04-07 | Pharmasonics, Inc. | Apparatus and methods for ultrasonically enhanced fluid delivery |
AU1201297A (en) | 1995-12-21 | 1997-07-17 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ophthalmic treatment |
US5984889A (en) | 1996-02-23 | 1999-11-16 | Allergan Sales, Inc. | Apparatus and method for delivering viscoelastic material to an eye |
US6083922A (en) | 1996-04-02 | 2000-07-04 | Pathogenesis, Corp. | Method and a tobramycin aerosol formulation for treatment prevention and containment of tuberculosis |
DE19616300A1 (de) | 1996-04-25 | 1997-10-30 | Gesim Ges Fuer Silizium Mikros | Verfahren und Vorrichtung zur kontaktfreien Applikation von flüssigen diagnostischen oder therapeutischen Pharmaka am menschlichen Auge |
US5740947A (en) | 1996-05-13 | 1998-04-21 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Dual compartment pump dispenser |
US6792940B2 (en) | 1996-05-13 | 2004-09-21 | Universidad De Sevilla | Device and method for creating aerosols for drug delivery |
US5843109A (en) | 1996-05-29 | 1998-12-01 | Allergan | Ultrasonic handpiece with multiple piezoelectric elements and heat dissipator |
US5724021A (en) | 1996-07-09 | 1998-03-03 | Stephen C. Perrone | Self-contained, programmable, time interval alarm reminder device for eyedrop medication administration and a means for affixing such to eyedrop/medication container |
US5881956A (en) | 1996-08-08 | 1999-03-16 | Ben Z. Cohen | Microdispensing ophthalmic pump |
GB9622623D0 (en) | 1996-10-30 | 1997-01-08 | Ici Plc | Dispensing devices |
WO1998019383A1 (fr) | 1996-10-30 | 1998-05-07 | Omron Corporation | Generateur de vibrations |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
US6221038B1 (en) | 1996-11-27 | 2001-04-24 | Pharmasonics, Inc. | Apparatus and methods for vibratory intraluminal therapy employing magnetostrictive transducers |
US6039565A (en) | 1997-01-14 | 2000-03-21 | Chou; Marilyn M. | Combined ultrasonic and laser device and method of use |
US5957943A (en) | 1997-03-05 | 1999-09-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and devices for increasing ultrasonic effects |
US6228046B1 (en) | 1997-06-02 | 2001-05-08 | Pharmasonics, Inc. | Catheters comprising a plurality of oscillators and methods for their use |
US6423040B1 (en) * | 1997-06-02 | 2002-07-23 | Pharmacia Ab | Eye fluid applicator |
USD413668S (en) | 1997-06-02 | 1999-09-07 | Pharmacia & Upjohn Ab | Aid device for applying eye drops |
US5807357A (en) | 1997-08-19 | 1998-09-15 | Kang; Meng-Che | Compact nebulizer for treating the eyes |
US5855322A (en) | 1997-09-10 | 1999-01-05 | Py; Daniel | System and method for one-way spray aerosol tip |
US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
DE69838845T2 (de) | 1997-10-06 | 2008-12-04 | Omron Healthcare Co., Ltd. | Zerstäuber |
US5997518A (en) | 1998-01-14 | 1999-12-07 | Laibovitz; Robert A. | Apparatus and method for delivery of small volumes of liquid |
US6159188A (en) | 1998-01-14 | 2000-12-12 | Robert L. Rogers | Apparatus and method for delivery of micro and submicro quantities of materials |
US6336917B1 (en) | 1998-02-04 | 2002-01-08 | Nulli Secundus, Inc. | Ocular inspection and eye mist apparatus |
IL123290A (en) | 1998-02-13 | 2001-12-23 | Hadasit Med Res Service | Iontophoretic device |
GB9808182D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | The Technology Partnership Plc | Liquid projection apparatus |
US6260549B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-17 | Clavius Devices, Inc. | Breath-activated metered-dose inhaler |
GB9820900D0 (en) | 1998-09-26 | 1998-11-18 | Glaxo Group Ltd | Inhalation device |
US6283935B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Hearten Medical | Ultrasonic device for providing reversible tissue damage to heart muscle |
GB9822150D0 (en) | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Dignes Roy | Ultrasound driven devices for accelerated transfer of substances across porous boundaries |
US6296626B1 (en) | 1998-11-13 | 2001-10-02 | Bradley Fixtures Corporation | Eye wash station |
GB2345010B (en) | 1998-12-17 | 2002-12-31 | Electrosols Ltd | A delivery device |
JP3312216B2 (ja) | 1998-12-18 | 2002-08-05 | オムロン株式会社 | 噴霧装置 |
US6135427A (en) | 1999-01-08 | 2000-10-24 | Kaz, Incorporated | Humidifier |
US6231515B1 (en) | 1999-01-13 | 2001-05-15 | Scimed Life Systems, Inc. | Safety mechanism and method to prevent rotating imaging guide device from exiting a catheter |
SE9900369D0 (sv) | 1999-02-04 | 1999-02-04 | Siemens Elema Ab | Ultrasonic nebuliser |
GB9903433D0 (en) | 1999-02-15 | 1999-04-07 | The Technology Partnership Plc | Droplet generation method and device |
US6196218B1 (en) | 1999-02-24 | 2001-03-06 | Ponwell Enterprises Ltd | Piezo inhaler |
US6244498B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-06-12 | Micron Semiconductor, Inc. | Ultrasonic vibration mode for wire bonding |
JP3709790B2 (ja) | 1999-04-28 | 2005-10-26 | オムロンヘルスケア株式会社 | 液体噴霧装置 |
US7306799B2 (en) * | 1999-06-08 | 2007-12-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders |
US6235024B1 (en) | 1999-06-21 | 2001-05-22 | Hosheng Tu | Catheters system having dual ablation capability |
ATE339982T1 (de) | 1999-07-12 | 2006-10-15 | Capnia Inc | Anordnung zur behandlung von kopfschmerzen, rhinitis und anderen leiden |
DE19934582C2 (de) | 1999-07-23 | 2003-09-18 | Otto Schill Gmbh & Co Kg | Aerosolerzeuger |
US6193683B1 (en) | 1999-07-28 | 2001-02-27 | Allergan | Closed loop temperature controlled phacoemulsification system to prevent corneal burns |
US6569387B1 (en) | 1999-08-10 | 2003-05-27 | S.C. Johnson & Son, Inc. | Dual function dispenser |
US6235177B1 (en) | 1999-09-09 | 2001-05-22 | Aerogen, Inc. | Method for the construction of an aperture plate for dispensing liquid droplets |
US6530370B1 (en) | 1999-09-16 | 2003-03-11 | Instrumentation Corp. | Nebulizer apparatus |
US6325811B1 (en) | 1999-10-05 | 2001-12-04 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Blades with functional balance asymmetries for use with ultrasonic surgical instruments |
US6254579B1 (en) | 1999-11-08 | 2001-07-03 | Allergan Sales, Inc. | Multiple precision dose, preservative-free medication delivery system |
JP4198850B2 (ja) | 1999-11-29 | 2008-12-17 | オムロンヘルスケア株式会社 | 液体噴霧装置 |
US6152383A (en) | 1999-11-22 | 2000-11-28 | King Ultrasonic Co., Ltd. | Ultrasonic nebulizer |
US20050195598A1 (en) | 2003-02-07 | 2005-09-08 | Dancs Imre J. | Projecting light and images from a device |
US6398766B1 (en) | 1999-12-27 | 2002-06-04 | Vista Innovations, Inc. | Eye wash system |
WO2001049194A2 (en) | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Pearl Technology Holdings, Llc | Face-lifting device |
US6877642B1 (en) | 2000-01-04 | 2005-04-12 | Joseph S. Kanfer | Wall-mounted dispenser for liquids |
US20010049608A1 (en) | 2000-01-25 | 2001-12-06 | Hochman Mark N. | Injection tracking and management system |
GB0003197D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Aid Medic Ltd | Improvements in and relating to controlling drug delivery |
TW436285B (en) | 2000-03-07 | 2001-05-28 | Lee Wen Tsao | Eye drop aiming device |
TW526464B (en) | 2000-03-10 | 2003-04-01 | Sharp Kk | Data transfer method, image display device and signal line driving circuit, active-matrix substrate |
US6685678B2 (en) | 2000-03-22 | 2004-02-03 | Docusys, Inc. | Drug delivery and monitoring system |
US6748944B1 (en) | 2000-05-03 | 2004-06-15 | Dellavecchia Michael Anthony | Ultrasonic dosage device and method |
MXPA02010884A (es) | 2000-05-05 | 2003-03-27 | Aerogen Ireland Ltd | Aparato y metodo para el suministro de medicamentos al sistema respiratorio. |
US7100600B2 (en) | 2001-03-20 | 2006-09-05 | Aerogen, Inc. | Fluid filled ampoules and methods for their use in aerosolizers |
US6328035B1 (en) | 2000-05-09 | 2001-12-11 | Iep Pharmaceutical Devices Inc. | Pneumatic breath actuated inhaler |
JP2001353221A (ja) | 2000-06-16 | 2001-12-25 | Omron Corp | 超音波霧化装置 |
US6341732B1 (en) | 2000-06-19 | 2002-01-29 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Method and apparatus for maintaining control of liquid flow in a vibratory atomizing device |
US6543443B1 (en) | 2000-07-12 | 2003-04-08 | Aerogen, Inc. | Methods and devices for nebulizing fluids |
KR100867392B1 (ko) | 2000-08-15 | 2008-11-06 | 더 보드 오브 트러스티즈 오브 더 유니버시티 오브 일리노이 | 마이크로입자 |
US20020043262A1 (en) | 2000-08-22 | 2002-04-18 | Alan Langford | Spray device |
AUPQ975100A0 (en) | 2000-08-29 | 2000-09-21 | Siemensindustrial Services Ltd | Re-locatable partial discharge transducer head |
JP3958511B2 (ja) | 2000-09-28 | 2007-08-15 | 株式会社リコー | トナー補給装置および画像形成装置 |
KR100485836B1 (ko) | 2000-10-05 | 2005-04-29 | 오므론 헬스캐어 가부시키가이샤 | 액체 분무 장치 |
US6964647B1 (en) | 2000-10-06 | 2005-11-15 | Ellaz Babaev | Nozzle for ultrasound wound treatment |
US6524287B1 (en) | 2000-10-10 | 2003-02-25 | Advanced Medical Optics | Housing apparatus with rear activated return button for instilling a medication into an eye |
US6610033B1 (en) | 2000-10-13 | 2003-08-26 | Incept, Llc | Dual component medicinal polymer delivery system and methods of use |
CN101091678B (zh) | 2000-10-23 | 2011-03-30 | 因斯蒂尔医学技术有限公司 | 具有在刚性小瓶内的气囊的流体分配器 |
US7331944B2 (en) | 2000-10-23 | 2008-02-19 | Medical Instill Technologies, Inc. | Ophthalmic dispenser and associated method |
US6601033B1 (en) | 2000-10-24 | 2003-07-29 | Richard F. Sowinski | Pollution credit method using electronic networks |
US6554801B1 (en) | 2000-10-26 | 2003-04-29 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Directional needle injection drug delivery device and method of use |
US6601581B1 (en) | 2000-11-01 | 2003-08-05 | Advanced Medical Applications, Inc. | Method and device for ultrasound drug delivery |
EP1205198A1 (en) | 2000-11-13 | 2002-05-15 | The Technology Partnership Public Limited Company | Aerosol drug-dispensing device with bleed valve for controlling vacuum during dispensing |
AUPR184500A0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-04 | Drug Delivery Solutions Pty Ltd | Dispensing device |
US7121275B2 (en) | 2000-12-18 | 2006-10-17 | Xerox Corporation | Method of using focused acoustic waves to deliver a pharmaceutical product |
US6622720B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-09-23 | Xerox Corporation | Using capillary wave driven droplets to deliver a pharmaceutical product |
US7914470B2 (en) | 2001-01-12 | 2011-03-29 | Celleration, Inc. | Ultrasonic method and device for wound treatment |
US20020124843A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-09-12 | Skiba Jeffry B. | Eye medication delivery system |
US20030032930A1 (en) | 2001-02-06 | 2003-02-13 | Vista Innovations, Inc. | Eye drop dispensing system |
US6610036B2 (en) | 2001-02-06 | 2003-08-26 | Vista Innovations, Inc. | Eye drop dispensing system |
SE0100418D0 (sv) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Pharmacia Ab | Liquid delivery device and use method |
US6758837B2 (en) * | 2001-02-08 | 2004-07-06 | Pharmacia Ab | Liquid delivery device and method of use thereof |
US6736904B2 (en) | 2001-03-02 | 2004-05-18 | Paper Quality Management Associates | Method and apparatus for the generation of ultrasonic energy fields within circular structures containing a liquid |
WO2002072169A2 (en) | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Antares Pharma, Inc. | Ocular drug delivery nebulizer |
US6546927B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-04-15 | Aerogen, Inc. | Methods and apparatus for controlling piezoelectric vibration |
US6550472B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-04-22 | Aerogen, Inc. | Devices and methods for nebulizing fluids using flow directors |
US7387612B2 (en) | 2001-03-28 | 2008-06-17 | Cybersonics, Inc. | Floating probe for ultrasonic transducers |
US6554201B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-04-29 | Aerogen, Inc. | Insert molded aerosol generator and methods |
US6732944B2 (en) | 2001-05-02 | 2004-05-11 | Aerogen, Inc. | Base isolated nebulizing device and methods |
DE10131174A1 (de) | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten auf die Augenoberfläche oder das Augenbindegewebe |
DE10131178A1 (de) | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Vernebler zur Applikation von Flüssigkeiten in die Augen |
US6885818B2 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-26 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and method for controlling electronic devices |
US20030185892A1 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-02 | Bell Steve J. D. | Intraocular delivery compositions and methods |
US7261102B2 (en) | 2001-09-12 | 2007-08-28 | Norton Healthcare Ltd. | Breath-enhanced ultrasonic nebulizer and dedicated unit dose ampoule |
EP1295647A1 (en) | 2001-09-24 | 2003-03-26 | The Technology Partnership Public Limited Company | Nozzles in perforate membranes and their manufacture |
US6913205B2 (en) | 2001-10-30 | 2005-07-05 | Valois S.A.S. | Fluid product distributor |
US6740107B2 (en) | 2001-12-19 | 2004-05-25 | Trimedyne, Inc. | Device for treatment of atrioventricular valve regurgitation |
US7677467B2 (en) | 2002-01-07 | 2010-03-16 | Novartis Pharma Ag | Methods and devices for aerosolizing medicament |
US6851626B2 (en) | 2002-01-07 | 2005-02-08 | Aerogen, Inc. | Methods and devices for nebulizing fluids |
JP4761709B2 (ja) | 2002-01-15 | 2011-08-31 | エアロジェン,インコーポレイテッド | エアロゾル発生器を作動するための方法およびシステム |
US8277411B2 (en) | 2002-01-31 | 2012-10-02 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Needle device |
EP1484054B1 (en) | 2002-02-22 | 2012-08-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for the subconjunctival administration of fine grains |
US6789741B2 (en) | 2002-03-27 | 2004-09-14 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Method and apparatus for atomizing liquids having minimal droplet size |
US7427115B2 (en) | 2002-03-28 | 2008-09-23 | Xerox Corporation | Fluid ejector including a drop size symbol, a method of disposing a drop size symbol in a fluid ejector, and an image forming device including a marking fluid ejector with a drop size symbol |
US6887642B2 (en) | 2002-04-05 | 2005-05-03 | Kodak Polychrome Graphies Llc | Multi-layer negative working imageable element |
US20030192532A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-16 | Hopkins Andrew David | Nebulizer |
PT1509266E (pt) | 2002-05-16 | 2009-08-17 | Boehringer Ingelheim Int | Sistema compreendendo um injector e um sistema de fixação |
US20070044792A1 (en) | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Aerogen, Inc. | Aerosol generators with enhanced corrosion resistance |
US7153315B2 (en) | 2002-06-11 | 2006-12-26 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Catheter balloon with ultrasonic microscalpel blades |
FR2841403B1 (fr) | 2002-06-21 | 2004-10-15 | Renault Sa | Procede de pilotage electronique d'un dispositif de commande d'un actuateur piezo-electrique ultrasonore |
TW532236U (en) | 2002-06-25 | 2003-05-11 | Wen-Bin Chen | Modular water mist generating device |
US20040039355A1 (en) | 2002-08-26 | 2004-02-26 | Gonzalez Jose M. | Fluid dispensing devices and methods |
GB0315791D0 (en) | 2003-07-07 | 2003-08-13 | 3M Innovative Properties Co | Two component molded valve stems |
US6684681B1 (en) | 2002-09-06 | 2004-02-03 | Siemens Westinghouse Power Corporation | Mechanical ultrasonic and high frequency sonic device |
TW538823U (en) | 2002-09-18 | 2003-06-21 | Kae Jyh Corp | Improved structure for percussion board of water mist |
US7070071B2 (en) | 2002-09-23 | 2006-07-04 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Dispensing apparatus and method for liquid products, particularly medicinal products |
US20050261641A1 (en) | 2002-09-26 | 2005-11-24 | Warchol Mark P | Method for ophthalmic administration of medicament |
US20070211212A1 (en) | 2002-09-26 | 2007-09-13 | Percy Bennwik | Eye state sensor |
ITMI20022323A1 (it) | 2002-10-31 | 2004-05-01 | Maria Rosa Gasco | Composizioni farmaceutiche atte al trattamento di malattie oftalmiche. |
JP2006518648A (ja) | 2003-02-20 | 2006-08-17 | プロリズム,インコーポレイテッド | 心臓アブレーションデバイス |
US6969165B2 (en) | 2003-02-24 | 2005-11-29 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Ink reservoirs |
US7089635B2 (en) | 2003-02-25 | 2006-08-15 | Palo Alto Research Center, Incorporated | Methods to make piezoelectric ceramic thick film arrays and elements |
US20040199192A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Takayuki Akahoshi | Phacoemulsification needle |
US7201732B2 (en) | 2003-04-10 | 2007-04-10 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Dispensing method and device for delivering material to an eye |
CN100381083C (zh) | 2003-04-29 | 2008-04-16 | 韩力 | 一种非可燃性电子喷雾香烟 |
US20100222752A1 (en) | 2003-05-20 | 2010-09-02 | Collins Jr James F | Ophthalmic fluid delivery system |
US8012136B2 (en) * | 2003-05-20 | 2011-09-06 | Optimyst Systems, Inc. | Ophthalmic fluid delivery device and method of operation |
WO2004103478A1 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Collins James F | Ophthalmic drug delivery system |
FR2855761B1 (fr) | 2003-06-03 | 2006-02-24 | Optis France Sa | Dispositif oculaire de delivrance variable de principes actifs par iontophorese |
JP3987011B2 (ja) | 2003-06-03 | 2007-10-03 | ソニー株式会社 | 振動発生装置および電子機器 |
US8128606B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-03-06 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Ophthalmic apparatus and method for administering agents to the eye |
US6976279B1 (en) | 2003-08-08 | 2005-12-20 | Berke-Tec, Inc. | Eye injury treatment station |
DE10347994A1 (de) | 2003-10-15 | 2005-06-16 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Wässrige Aerosol-Zubereitung |
US7678089B2 (en) | 2003-11-14 | 2010-03-16 | Medical Instill Technologies, Inc. | Delivery device and method of delivery |
US7819115B2 (en) | 2004-01-30 | 2010-10-26 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Inhalers and methods of controlling airflow in inhalers |
US7712466B2 (en) | 2004-02-20 | 2010-05-11 | Pneumoflex Systems, Llc | Intra-oral nebulizer |
MXPA06009515A (es) | 2004-02-24 | 2007-03-26 | Microdose Technologies Inc | Metodo y aparato para el suministro de medicamentos a base de un chorro sintetico. |
ATE483488T1 (de) | 2004-04-02 | 2010-10-15 | Us Gov Health & Human Serv | Aerosolabgabesysteme |
JP2005288009A (ja) * | 2004-04-05 | 2005-10-20 | Mikuni Corp | 化粧品又は薬剤の供給方法、及び同供給装置 |
DE102004016985B4 (de) | 2004-04-07 | 2010-07-22 | Pari Pharma Gmbh | Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationsvorrichtung |
US20050240162A1 (en) | 2004-04-21 | 2005-10-27 | Wen-Pin Chen | Eye treatment device |
CA2563365A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Mystic Pharmaceuticals, Inc. | Multiple unit dose drug delivery system |
JP3104861U (ja) * | 2004-04-27 | 2004-10-14 | 凱智實業股▲分▼有限公司 | 眼部保健器 |
USD533658S1 (en) | 2004-05-20 | 2006-12-12 | James F. Collins, Jr. | Misting device |
US20060057216A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Salamone Joseph C | Low-obscuration image transmitting particulate ocular therapeutic formulations |
ATE412400T1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-11-15 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential |
FR2879482B1 (fr) | 2004-12-20 | 2007-03-30 | Oreal | Dispositif de pulverisation d'un produit, notamment d'un parfum |
US7192129B2 (en) | 2004-12-20 | 2007-03-20 | Lexmark International, Inc. | Bridging wick and method for an inkjet printhead |
DE102005005540B4 (de) | 2005-02-07 | 2007-10-04 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | In verschiedenen Moden ansteuerbare Inhalationstherapievorrichtung |
EP1848541A4 (en) | 2005-02-07 | 2013-01-16 | Pharmalight Inc | METHOD AND DEVICE FOR OPHTHALMIC DELIVERY OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE INGREDIENTS |
DE102005006374B3 (de) | 2005-02-11 | 2006-07-20 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Aerosolerzeugungsvorrichtung und Inhalationstherapiegerät mit einer derartigen Vorrichtung |
US7631643B2 (en) | 2005-03-09 | 2009-12-15 | Ric Investments, Llc | Nebulizing drug delivery device with interlock detection and temperature protection |
JP4543284B2 (ja) | 2005-03-18 | 2010-09-15 | 富士フイルム株式会社 | ミスト噴射装置及び方法並びに画像形成装置 |
TWI262824B (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-01 | Ind Tech Res Inst | Device for creating fine mist |
TWI268179B (en) | 2005-04-12 | 2006-12-11 | Ind Tech Res Inst | Improved structure of atomizing nozzle the plate can be vibrated by the vibrator element to compress the fluid, so that the fluid is jet from the perforations in form of tiny particle |
US7219664B2 (en) | 2005-04-28 | 2007-05-22 | Kos Life Sciences, Inc. | Breath actuated inhaler |
US7954730B2 (en) | 2005-05-02 | 2011-06-07 | Hong Kong Piezo Co. Ltd. | Piezoelectric fluid atomizer apparatuses and methods |
USD537160S1 (en) | 2005-05-05 | 2007-02-20 | Lowell James R | Combined eye mist applicator and reservoir |
TW200704451A (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Sunnytec Electronics Co Ltd | An atomizer |
TW200733993A (en) | 2005-11-03 | 2007-09-16 | Reseal Internat Ltd Partnership | Continuously sealing one way valve assembly and fluid delivery system and formulations for use therein |
DE102005056488A1 (de) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Ing. Erich Pfeiffer Gmbh | Spender und Dosierbaugruppe für die Mediumdosierung |
CN101389313A (zh) | 2006-02-10 | 2009-03-18 | 帕锐制药两和公司 | 用于吸入疗法的雾化抗生素 |
GB0615303D0 (en) | 2006-08-02 | 2006-09-13 | Reckitt Benckiser Uk Ltd | An atomiser for the dispersal of a liquid |
FR2908329B1 (fr) | 2006-11-14 | 2011-01-07 | Telemaq | Dispositif et methode de distribution de fluide par ultrasons |
EP1927373B1 (en) | 2006-11-30 | 2012-08-22 | PARI Pharma GmbH | Inhalation nebulizer |
US7673820B2 (en) | 2006-12-18 | 2010-03-09 | Yehuda Ivri | Subminiature thermoelectric fragrance dispenser |
USD597206S1 (en) | 2007-02-16 | 2009-07-28 | Optimyst Systems, Inc. | Ophthalmic misting device |
JP5145514B2 (ja) * | 2007-09-19 | 2013-02-20 | 学校法人同志社 | 眼薬噴霧供給装置 |
EP2214660A2 (en) * | 2007-10-12 | 2010-08-11 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Omega-3 fatty acids, hydroxy polyunsaturated fatty acids, lipoxin compounds, or oxylipin compounds for the treatment of ophthalmic conditions |
US20090212133A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-08-27 | Collins Jr James F | Ophthalmic fluid delivery device and method of operation |
PT104086B (pt) | 2008-06-05 | 2011-07-22 | Blueworks Medical Expert Diagnostics Lda | Processo para monitorização do sucesso da aplicação de um fluido a um alvo biológico não estático e sistema para sua execução |
US20090192443A1 (en) | 2008-10-06 | 2009-07-30 | Collins Jr James F | Ophthalmic fluid delivery device and method of operation |
US20100211408A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-19 | Carl Hyunsuk Park | Systems and methods for generating medical diagnoses |
US8884752B2 (en) | 2009-05-11 | 2014-11-11 | Tai And Tseng Investments Llc | Medication usage monitoring and reminding device and method |
ES2835886T3 (es) | 2010-07-15 | 2021-06-23 | Eyenovia Inc | Dispositivo generador de gotas |
EA201390121A8 (ru) | 2010-07-15 | 2014-02-28 | Коринтиан Офтэлмик, Инк. | Способ и система для выполнения дистанционного лечения и контроля |
-
2011
- 2011-07-15 KR KR1020137003800A patent/KR20130051476A/ko active Application Filing
- 2011-07-15 CN CN201180040625.5A patent/CN103124541B/zh active Active
- 2011-07-15 MX MX2013000604A patent/MX2013000604A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 EA EA201390120A patent/EA201390120A3/ru unknown
- 2011-07-15 WO PCT/US2011/044278 patent/WO2012009696A2/en active Application Filing
- 2011-07-15 CA CA2805425A patent/CA2805425C/en active Active
- 2011-07-15 US US13/184,446 patent/US9087145B2/en active Active
- 2011-07-15 AU AU2011278924A patent/AU2011278924B2/en active Active
- 2011-07-15 KR KR1020177033258A patent/KR20170129298A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-15 JP JP2013519863A patent/JP2013531044A/ja not_active Withdrawn
- 2011-07-15 ES ES11738112T patent/ES2787254T3/es active Active
- 2011-07-15 EP EP11738112.9A patent/EP2485691B1/en active Active
- 2011-07-15 KR KR20157004382A patent/KR20150031340A/ko active Application Filing
-
2013
- 2013-02-13 ZA ZA2013/01155A patent/ZA201301155B/en unknown
-
2015
- 2015-07-08 US US14/793,895 patent/US20150328151A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-24 JP JP2016060347A patent/JP6408504B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-15 US US15/459,529 patent/US10073949B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201390120A3 (ru) | 2013-09-30 |
EA201390120A2 (ru) | 2013-05-30 |
CA2805425A1 (en) | 2012-01-19 |
US9087145B2 (en) | 2015-07-21 |
US20150328151A1 (en) | 2015-11-19 |
US20120070467A1 (en) | 2012-03-22 |
CN103124541A (zh) | 2013-05-29 |
JP2013531044A (ja) | 2013-08-01 |
MX2013000604A (es) | 2013-07-05 |
KR20170129298A (ko) | 2017-11-24 |
ZA201301155B (en) | 2014-04-30 |
CN103124541B (zh) | 2015-09-30 |
AU2011278924B2 (en) | 2015-06-18 |
JP6408504B2 (ja) | 2018-10-17 |
US20170344714A1 (en) | 2017-11-30 |
EP2485691B1 (en) | 2020-03-18 |
EP2485691A1 (en) | 2012-08-15 |
KR20150031340A (ko) | 2015-03-23 |
ES2787254T3 (es) | 2020-10-15 |
US10073949B2 (en) | 2018-09-11 |
WO2012009696A2 (en) | 2012-01-19 |
CA2805425C (en) | 2019-07-23 |
AU2011278924A1 (en) | 2013-02-21 |
JP2016154868A (ja) | 2016-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11839487B2 (en) | Ophthalmic drug delivery | |
US10073949B2 (en) | Ophthalmic drug delivery | |
JP6039719B2 (ja) | 点眼薬送達 | |
AU2020203052A1 (en) | Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport | |
US20050271705A1 (en) | Retinoid-containing sustained release intraocular drug delivery system and related methods | |
US11285163B2 (en) | Ophthalmic solution | |
JP2018521000A (ja) | D2oで安定化された医薬製剤 | |
CN105944105A (zh) | 一种眼科组合物中的防腐剂替代物聚维酮碘 | |
US9981041B2 (en) | Ophthalmic lubricating spray | |
SA521430043B1 (ar) | صياغات من المركب 4-(7- هيدروكسي-2- أيزوبروبيل-4- أوكسو-4h- كوينازولين-3- يل) - بنزونيتريل | |
TW202245759A (zh) | 用於老花眼之眼用組合物 | |
JP2023505841A (ja) | D2oを含む眼科用組成物 | |
Wilson | Ophthalmic Formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
A107 | Divisional application of patent |