KR20200110369A

KR20200110369A - 액적의 마이크로-용량 스트림으로 안구에 아트로핀을 전달하기 위한 방법 및 장치

Info

Publication number: KR20200110369A
Application number: KR1020207022954A
Authority: KR
Inventors: 촌쵸 이안추레프; 루크 클라우슨
Original assignee: 아이노비아 인코포레이티드
Priority date: 2018-01-17
Filing date: 2019-01-17
Publication date: 2020-09-23
Also published as: JP2021511856A; AU2019209832A1; CA3087969A1; CN111655231B; SG11202005867UA; JP7370329B2; CN111655231A; AU2019209832B2; EP3740194A4; WO2019143777A1; AU2019209832C1; US20200337896A1; IL276086A; EP3740194A1; JP2023176024A

Abstract

본 개시는 아트로핀을 안구에 전달하기 위한 종래의 방법 및 장치를 개선시키는 방법 및 장치를 제공한다. 특정 양태에서, 본 개시는 아트로핀을 포함하는 조성물을 액적의 마이크로-용량 스트림으로 이를 필요로 하는 대상체의 안구에 전달하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로, (a) 압전 액적 전달 장치를 통해 아트로핀을 포함하는 조성물을 포함하는 액적의 마이크로-용량 스트림을 생성하는 단계, 액적의 마이크로-용량 스트림은 15 미크론보다 큰 평균 배출된 액적 직경을 가짐; 및 (b) 액적의 마이크로-용량 스트림을 상기 대상체의 안구에 전달하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체인, 성인 및 어린이에서, 근시, 특히 진행성 근시 (근시)를 치료한다. 구체적으로, 본 개시는 현재의 경향과 달리 투여될 용액에서 비교적 높은 농도의 아트로핀을 사용하지만, 대상체에게 훨씬 적은 용량을 전달함으로써, 과잉의 유체가 표적 조직에 의해 흡수되지 않는 것을 감소시키고 심지어 방지한다. 투여될 용액에서 더 높은 농도의 아트로핀을 유지하는 것은 또한 더 낮은 농도의 용액의 불안정성 문제를 줄이거나 피할 수 있다.

Description

액적의 마이크로-용량 스트림으로 안구에 아트로핀을 전달하기 위한 방법 및 장치

본 발명은 액적 전달 장치, 투여 방법 및 그 용도, 특히 안구로 액적의 투여에 관한 것이다.

아트로핀 제형은 동공 확장 및 약시 치료를 위해 안과에서 사용되어 왔다. 또한, 최근의 연구에서는 아트로핀은 근시 치료에 사용될 수 있다고 제안한다. 최근의 학계 연구에서는 표준 1% 농도의 사용과 관련된 일부 부작용은 활성 성분보다 더 낮은 농도를 사용함으로써 피할 수 있다고 제안하고 있다. 이러한 연구는 1% 아트로핀 방울이 더 낮은 농도, 예를 들어 0.1% 및 0.01% 만큼 잘 용인되지 않음을 나타낸다. 저농도 제형은 전형적으로 1% 아트로핀 용액을 단순히 희석함으로써 제조된다. 그러나, 이러한 저용량 용액은 전형적으로 장기간 사용하기에 불안정하다.

또한, 점안기 병에 의해 분배되는 전형적인 의료용 액적은 유체의 점도 및 표면 장력에 따라 달라질 수 있다. 단일 액적에 투여되는 활성 성분의 양을 제어하기 위해서는, 활성 성분의 농도가 부피에 의해 조정된다. 일단 농도가 정의되면, 정확한 용량은 한 방울 이상이 필요할 수 있다. 그러나 인간의 안구는 전형적으로 한 번에 7μl의 유체만 유지할 수 있기 때문에, 심지어 단일 의료용 액적 조차도 안구로부터 약제의 일부가 흘러 넘치거나 손실되는 결과를 초래할 수 있다. 다수의 방울 용량은 종종 안구 내 약제 유지의 문제를 악화시킨다. 대상체는 전형적으로 한 번에 용량에 필요한 모든 액적을 투여할 것이고, 이는 문제를 악화시키며 약제의 50 내지 90% 가 흘러 넘쳐 안구 밖으로 누출되는 결과를 초래할 수 있다.

현재 안과적 전달의 상기 및 다른 제한들을 고려하면, 아트로핀과 같은 약제를 함유하는 용액을 포함하여, 안구로의 용액을 위한 효율적인 전달 시스템에 대한 필요성이 존재한다.

특정 양태에서, 본 개시는 아트로핀을 포함하는 조성물을 액적의 마이크로-용량 스트림으로 이를 필요로 하는 대상체의 안구에 전달하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로, (a) 압전 액적 전달 장치를 통해 아트로핀을 포함하는 조성물을 포함하는 액적의 마이크로-용량 스트림을 생성하는 단계, 액적의 마이크로-용량 스트림은 15 미크론보다 큰 평균 배출된 액적 직경을 가짐; 및 (b) 액적의 마이크로-용량 스트림을 상기 대상체의 안구에 전달하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체인, 성인 및 어린이의 근시 (myopia), 특히 진행성 근시 (progressive myopia) (근시; nearsightedness)를 치료한다.

특정 양태에서, 압전 액적 전달 장치는 이젝터 메커니즘을 포함하고, 이젝터 메커니즘은 발전기 플레이트 및 압전 액추에이터를 포함하고, 발전기 플레이트는 그 두께를 통해 형성된 복수의 개구부를 포함하고; 압전 액추에이터는 상기 저용량 부피의 약제 조성물의 액적의 직접 스트림을 발생시키기 위한 주파수에서, 발전기 플레이트를 직접적으로 또는 간접적으로 진동시키도록 작동될 수 있다.

특정 구현예에서, 대상체의 안구에 전달되는 액적의 마이크로-용량 스트림은 13 마이크로리터 미만, 10 마이크로리터 미만, 5 마이크로리터 미만, 3-7 마이크로리터 등이다. 다른 구현예에서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 적어도 약 3 m/s, 4 m/s 내지 약 12 m/s 등의 평균 초기 배출 속도를 갖는다. 다른 구현예에서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 적어도 15 미크론, 20-60 미크론 등의 평균 배출된 액적 직경을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 80 ms 미만으로 대상체의 안구에 전달된다.

특정 양태에서, 조성물은 적어도 0.5 중량%, 적어도 0.8 중량%, 1 중량% 이상, 0.5 내지 1.2 중량% 등의 농도로 아트로핀을 포함한다.

또 다른 양태에서, 압전 액적 전달 장치는 액적의 마이크로-용량 스트림의 생성 및 전달 동안 수평의 25°이내로 배향된다.

이들 및 다른 특징들은 바람직한 구현예, 청구 범위 및 도면에 대한 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.

본 개시는 아트로핀을 안구에 전달하기 위한 종래의 방법 및 장치를 개선시키는 방법 및 장치를 제공한다. 구체적으로, 본 개시는 현재의 경향과 달리, 투여될 용액에서 비교적 높은 농도의 아트로핀을 사용하지만, 대상체에게 훨씬 적은 용량을 전달함으로써, 과잉의 유체가 표적 조직에 의해 흡수되지 않는 것을 감소시키고 심지어 방지한다. 투여될 용액에서 더 높은 농도의 아트로핀을 유지하는 것은 또한 더 낮은 농도의 용액의 불안정성 문제를 줄이거나 피할 수 있다.

특정 양태에서, 본 개시는 아트로핀을 포함하는 조성물을 액적의 마이크로-용량 스트림으로 이를 필요로 하는 대상체의 안구에 전달하는 방법을 제공한다. 방법은 일반적으로, (a) 압전 액적 전달 장치를 통해 아트로핀을 포함하는 조성물을 포함하는 액적의 마이크로-용량 스트림을 생성하는 단계, 액적의 마이크로-용량 스트림은 15 미크론보다 큰 평균 배출된 액적 직경을 가짐; 및 (b) 액적의 마이크로-용량 스트림을 상기 대상체의 안구에 전달하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체인, 성인 및 어린이의 근시, 특히 진행성 근시 (근시)를 치료한다.

특정 양태에서, 본 발명의 방법 및 장치는 현재 선호되는 낮은 농도 제형의 안정성 문제를 피하기 위해 비교적 높은 농도의 아트로핀을 이용한다.

특정 구현예에서, 본 개시는 종래의 점안기보다 수배 더 정확한 마이크로-투여를 달성하도록 구성된 압전 액적 전달 장치를 제공한다. 특정 양태에서, 마이크로-투여는 대상체의 안구의 결막이 아니라 각막 표면 (80%의 안구 내 약물 침투가 발생함)을 직접 코팅하여 표적 방식으로 6-8 μL의 용량을 전달한다.

이론에 의해 제한되는 것을 의도하지 않으면서, 대상체의 안구에 직접 투여될 활성제의 유의한 부분 (즉, 50%, 60%, 70%, 80% 초과 등)을 결막이 아닌 각막 표면에 집중시키면 부수적인 조직 노출이 감소한다고 여겨진다. 이와 관련하여, 각막 표면으로의 직접 투여는 활성제의 잠재적 전신 노출의 75% 초과가 감소하여, 독성을 감소시키고 잠재적으로 더 온화하고 더 견딜 수 있는 치료를 초래할 것으로 여겨진다. 다른 양태에서, 본 개시의 마이크로-치료적 접근법은 또한 종래의 점안기와 관련된 노폐물을 감소시킨다.

또 다른 양태에서, 본 개시의 마이크로-투여 접근법의 장점은 하기를 포함한다:

용량 감소: 마이크로-투여는 마이크로리터 수준에서 정확한 부피 제어를 달성하여 6-8 μL을 전달하고, 이는 눈물 막의 생리학적 용량이며, 예를 들어 30-50 μL의 점안기 피펫 매크로-용량과 비교하여, 과다 투여, 안구 독성 및 혈장으로의 전신 침출을 초래한다.

표적 용량 주입: 본원에 기재된 압전 액적 전달 장치는 결막의 막힘을 피하면서, 안구 표면 및 각막으로의 표적 전달을 허용한다. 압전 진동에 의해 생성된 액적 마이크로-제트는 컬럼화되고 대부분의 안구 침투가 발생하는 각막 표면으로의 정확한 전달을 제공하기 위해 집중된다. 또한, 특정 구현예에서, 장치는 적절한 위치 설정 및 객관적인 정렬을 허용하는 LED 표적 메커니즘을 포함할 수 있다.

전달 속도: 단순한 에어로졸화 메커니즘과는 달리, 압전 액적 전달 장치는 80 밀리초 미만의 안구 표면으로 배출된 액적을 안구의 100 밀리초 깜박임 반사율을 이기고 제공하는, 빠르고 표적화된 마이크로-제트 전달을 생성하는 마이크로-액적 배출 제어를 제공한다.

스마트 전자 장치: 특정 구현예에서, 압전 액적 전달 장치는 스마트 전자 장치를 포함하고, 모바일 e-건강 기술은 환자가 치료를 관리하는 시기를 추적하도록 설계된다. 이를 통해 의사는 환자 순응을 정확하게 모니터링할 수 있다. 특정 양태에서, 이 기술은 환자와 의사가 보다 지능적이고 개인화된 치료 패러다임을 위한 동적, 실시간 모니터링 및 순응 데이터에 접근할 수 있도록 함으로써 순응 및 만성 질환 관리를 개선할 것이다.

다른 양태에서, 본 개시는 일반적으로, 예를 들어, 안과용, 보다 특히 안구에 안과 용액의 전달에 사용하기 위한 액적의 직접적인 스트림의 전달에 유용한 압전 액적 전달 장치에 관한 것이다. 액적은 이젝터 메커니즘에 연결된 저장소에 함유된 유체로부터 이젝터 메커니즘에 의해 형성될 수 있다. 본원에서 달리 기재된 것을 제외하고, 이젝터 메커니즘 및 저장소는 일회용 또는 재사용될 수 있고, 구성 요소는 이젝터 장치의 하우징에 포장될 수 있다.

특정 구현예에서, 선호 표적 (예를 들어, 표준 점안기 사용 및 용량 부피와 비교하여, 이를 필요로 하는 대상체의 안구)에 조성물의 치료적으로 유효한 낮은 부피 마이크로-용량의 재생가능한 전달을 위한 장치가 제공되고 방법이 기재된다. 특정 양태에서, 조성물의 낮은 부피 마이크로-용량은 적어도 0.5 중량%, 적어도 0.7 중량%, 적어도 0.8 중량%, 1 중량% 등의 농도로 아트로핀을 포함한다. 특정 양태에서, 장치 및 방법은 근시, 특히 성인 및 어린이의 진행성 근시 (근시)의 치료를 위한 것이다. 특정 양태에서, 조성물의 치료적으로 유효한 낮은 부피 마이크로-용량은 예를 들어 표준 점안기 부피의 3/4, 1/2, 1/4, 1/6, 1/8, (예를 들어, ~ 0.02-0.75) 등이 눈으로 전달될 수 있다. 예로서, 특정 구현예에서, 동등하거나 개선된 치료 효능을 수득하면서 표준 점안기를 통한 약 25 μl 내지 약 70 μl와 비교하여, 0.5 μl - 15 μl, 3 μl - 8 μl, 7 μl - 8 μl, 15 μl 미만, 13 μl 미만, 10 μl 미만, 8 μl 미만, 5 μl 미만의 조성물의 마이크로-용량 등이 대상체의 눈에 전달될 수 있다.

투여 전략은 또한 치료 개시, 치료 중단, 치료 전환 및 상이한 대상체 상태에 반응하기 위한 다양한 접근법을 포함할 수 있다. 투여 방식 또는 전략의 예는 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 1일 3회 투여, 연속 투여, 일시 투여, 매주 투여, 월간 투여, 테이퍼 투여, 필요-기반 투여, 및 의사, 제공자, 대상체 또는 가족의 피드백 투여를 포함한다. 또한, 투여 계획은 필요에 따라, 안구당 투여를 포함할 수 있다. 이들이 사용될 수 있는 임상 시나리오는 만성 질병, 질병 악화, 억제 치료의 필요성, 재발 치료의 필요성 또는 약제 내성과 같은 치료 상태를 포함한다.

일 구현예는 표준 점안기의 용량 부피와 비교하여, 조성물의 치료적으로 유효한 낮은 부피 마이크로-용량을 이를 필요로 하는 대상체의 눈에, 예를 들어, 근시, 특히 성인 및 어린이의 진행성 근시 (근시)의 치료를 위해, 전달하는 방법을 개시하고, 방법은 하기를 포함한다: (a) 조성물의 낮은 부피 마이크로-용량의 액적의 직접 스트림을 생성하는 단계, 액적은 선호 평균 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도를 가짐; 및 (b) 조성물의 낮은 부피 마이크로-용량의 액적의 치료적으로 유효한 양을 대상체의 안구에 전달하는 단계, 액적은 액적의 배출된 질량의 선호 백분율을 안구에 전달함. 또한, 특정 양태에서, 조성물의 낮은 부피 마이크로-용량은 적어도 0.5 중량%, 적어도 0.7 중량%, 적어도 0.8 중량%, 1 중량%, 0.5 내지 1.2 중량% 등의 농도로 아트로핀을 포함한다.

조성물의 치료적으로 유효한 낮은 부피 마이크로-용량을 안구에 제공하고 전달할 수 있는 장치가 본원에 기재된다. 예로서, 액적 전달 장치는 이젝터 메커니즘과 유체 연결하는 유체 저장소를 포함하는 하우징을 포함할 수 있다. 액적의 직접 스트림은 이젝터 메커니즘을 통해 생성될 수 있으며, 이젝터 메커니즘은 발전기 플레이트 및 압전 액추에이터를 포함하고, 발전기 플레이트는 그 두께를 통해 형성된 복수의 개구부를 포함한다. 압전 액추에이터는 낮은 부피 마이크로-투여 조성물의 액적의 직접 스트림을 생성하기 위한 주파수에서, 발전기 플레이트를 직접적으로 또는 간접적으로 진동시키도록 작동될 수 있다.

제한 없이, 액적 전달 장치는 US 8,684,980 또는 WO 2018/227190에 기재된 바와 같을 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

일 구현예에서, 장치는 액적 스트림의 배출을 촉진하는 유체 인클로저 시스템을 추가로 포함한다. 이러한 구현예에서, 안구로 전달될 유체는 인클로저에 함유되고, 이는 인클로저에 의해서 정의된 챔버 내에 분배될 유체를 유지한다. 인클로저는 유체가 짧은 시간에 그리고 잔류 부피가 거의 남지 않으면서 배출될 수 있도록 이젝터 메커니즘의 발전기 플레이트의 개구부에 근접하여 유체의 용량을 유지한다.

인클로저는 발전기 플레이트에 인접한 립을 갖는다. 립은 발전기 플레이트에 부착되지 않을 수 있지만, 여전히 발전기 플레이트와 접촉 상태로 있을 수도 있거나 또는 표면 장력이 챔버 내의 유체를 유지하도록 짧은 거리로 이격될 수도 있다. 발전기 플레이트는 진동시 립과 발전기 플레이트 사이의 평균 분리 거리보다 작거나, 또는 립과 발전기 플레이트 사이의 최소 분리 거리보다 작은, 비교적 작은 최대 진폭을 가질 수 있다.

인클로저는 또한 발전기 플레이트의 개구부 근처에서 모세관 공급 (capillary feed)을 피하기 위하여 발전기 플레이트와 협력하도록 성형될 수도 있다. 이를 위해, 인클로저는 개구부의 적어도 75%, 적어도 95%, 또는 전부가 인클로저의 가장 가까운 부분으로부터 적어도 0.014 이격되도록 발전기 플레이트로부터 이격될 수도 있다. 인클로저는 또한 모든 유체가 짧은 시간 기간 내에 발전기 플레이트의 개구부에 도달할 수 있도록 성형될 수도 있다. 인클로저는 내부 표면의 적어도 75%, 적어도 95%, 또는 심지어 전부가 발전기 플레이트의 복수의 개구부들의 가장 가까운 것으로부터 0.060 인치 이하, 또는 0.040 인치 이하가 되도록 유체와 접촉 상태로 있는 내부 표면 형상으로 구성될 수 있다. 다르게 말하면, 인클로저는 내부 표면의 적어도 75%, 적어도 95% 또는 전부로 형성된 챔버가 발전기 플레이트의 개구부들의 적어도 하나에 대한 다이렉트 가시선 (direct line of sight)을 갖도록 성형된 내부 표면을 갖는다. 인클로저의 내부 표면은 유체와 접촉 상태로 있는 내부 표면의 적어도 70% 에 대해 소수성일 수 있다.

립은 진동을 과도하게 감쇠시키지 않으면서 유체가 빠져 나가는 것을 방지하도록 적당한 힘으로 발전기 플레이트에 대해 편향될 수 있다. 립은 진동 요소의 중심 축 방향으로 측정된 진동 요소에 3 gf (gram-f) 이하의 힘을 가할 수 있다. 립은 또한 온도, 압력 또는 충격 (낙하 (dropped))으로부터의 쇼크로 인한 작은 변위들이 수용될 수 있도록 발전기 플레이트에 스프링 부하를 인가할 수 있다. 스프링 부하는 또한 립에 의해서 발전기 플레이트에 인가된 부하에 영향을 미치는 제조 공차를 해결하는데 도움이 될 수 있다. 립은 최대 0.050 mm의 변위에 대해 60 gf/mm 이하의 평균 스프링 상수로 발전기 플레이트에 스프링 부하를 가할 수 있다. 인클로저 자체는 인클로저의 벽이 유연성을 제공하기 위해 비교적 얇은 벽이 있는 테이퍼진 부분을 갖고 있어 탄성적일 수 있다. 벽의 테이퍼진 부분은 적어도 1 대 3, 적어도 1 대 2, 및 적어도 1 대 1 일 수도 있는 반경 방향 변위 대 종방향 변위의 비율을 갖는다. 다르게 말하면, 테이퍼진 부분은 또한 인클로저의 개방 단부의 유효 반경의 적어도 절반에 대해 인클로저의 개방 단부에 대하여 반경 방향으로 연장된다. 립 및/또는 진동 요소는 이들 사이의 마찰을 감소시키기 위하여 다른 것에 인접하여 PTFE 코팅을 가질 수 있다. 코팅(들)은 중심 축을 따라서 볼 때 약 적어도 270도 정도로 연장될 수 있다.

인클로저는 공기가 발전기 플레이트의 개구부들을 통하여 및/또는 립과 발전기 플레이트 사이에서 배출된 유체를 대체할 수 있으며, 전용 벤트 개구부를 포함하지 않을 수 있다. 최대 진폭은 유체가 챔버로부터 빠져 나가는 것을 여전히 방지하면서 공기가 챔버로 유입되는 것을 허용하도록 약간 작을 수 있다. 발전기 플레이트 인터페이스에 대한 인클로저는 인클로징된 공급 영역의 유효 반경의 적어도 0.3 배의 반경 방향 외측으로 연장되는 초과 영역이 있는 개구부들의 범위보다 약간 더 큰 인클로징된 경계 (발전기 플레이트 또는 인클로저에 의해서 정의될 수 있음)를 정의한다.

인클로저는 벽을 통하여 챔버를 노출시키는 벽을 관통하는 벽 개구부를 포함할 수 있다. 벽 개구부. 벽 개구부는 벽을 통해 연장되어 유체가 배출될 때 공기가 유입되는 것을 허용하면서 유체가 빠져 나가지 않고 벽을 통하여 챔버를 노출시킨다. 벽 개구부는 중심 축 방향으로 립으로부터 측정된 종방향 치수 및 중심 축에 대해 반경 방향으로 측정된 반경 방향 치수를 갖는다. 인클로저는 또한 발전기 플레이트의 개구부를 대면하는 측면이 있는 내부 벽을 갖는다. 벽 개구부의 종방향 치수는 발전기 플레이트와 개구부들을 대면하는 인클로저의 측면 사이의 분리 거리의 적어도 80% 이다. 벽 개구부의 반경 방향 치수는 립의 원주의 10% 이하, 또는 5% 이하일 수 있다.

벽 개구부는 그것이 립으로부터 멀리 근위로 연장됨에 따라 테이퍼진다. 벽 개구부는 립으로부터 근위로 연장되고, 벽 개구부의 원주 방향 치수는 벽 개구부가 립으로부터 근위로 연장됨에 따라 점점 테이퍼진다. 벽 개구부는 테이퍼진 형상이 중심 축을 따라서 볼 때 유체 입구의 방향으로 인클로저로 배향되도록 테이퍼진다. 벽 개구부는 또한 벽의 절두 원추형 부분을 통하여 연장될 수 있고, 절두 원추형 부분의 길이의 적어도 80% 에 대하여 립으로부터 근위로 연장될 수 있다.

유체는 유체의 전부가 챔버 내에 모이도록 촉진하기 위하여 비교적 높은 속도 및 압력으로 신속하게 전달될 수 있다. 챔버를 격리시키는 펌프 또는 밸브로부터의 유체 경로의 전체 하류 부피는 유체가 인클로저 내에서 약간 이동하도록 허용하고 표면 장력으로 인해 단일 액적으로 합체되도록 하는 부피보다 약간 더 크게 사이징될 수 있다. 유체의 부피는 전체 하류 부피의 40%-70% 일 수 있다.

인클로저는 또한 유체 유동을 챔버로의 적어도 2 개 (및 3 개, 4 개 또는 그 이상일 수 있음)의 입구로 분할할 수 있다. 각각의 입구는 복수의 발전기 플레이트의 개구부들로 향하기 전에 유체를 측벽으로 향하게 한다. 인클로저는 챔버로의 입구가 중심 축으로부터 60-90도로 배향되고 측벽으로 향하면서 중심 축으로부터 30도 이내의 방향으로 유동이 향하는 메인 입구를 갖는다. 인클로저는 챔버를 정의하는 일체로 형성된 구조일 수 있다.

펌프는 단일 사이클에서 저장된 위치로부터 전진 스트로크 위치로, 그리고 다시 저장된 위치로 왕복 운동하는 제 1 부분 및 제 2 부분을 가질 수 있다. 캐비티가 유체가 흡인되고 이어서 챔버 내로 배출되는 2 개의 부분 사이에 형성된다. 공기 보충 챔버는 또한 유체 저장소를 능동적으로 통기시키기 위하여 각각의 사이클 동안 공기가 유체 저장소 내로 강제되도록 펌프에 결합될 수 있다.

액적 전달 장치는 무수한 상이한 조합들로 재사용 가능한 및 일회용의 부분들로 분리될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 인클로저는 이젝터 메커니즘과 함께 재사용 가능한 장치의 부분을 형성할 수 있거나, 또는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 저장소와 함께 일회용일 수 있다.

특정 양태에서, 액적 스트림은 크기의 제어 가능한 분포로 본원에 기재된 장치에 의해 생성될 수 있으며, 각각의 분포는 평균 액적 크기를 갖는다. 특정 구현예에서, 평균 액적 크기는 적어도 약 15 미크론, 약 15 미크론 내지 약 100 미크론, 약 20 미크론 내지 약 100 미크론, 20 미크론 초과 내지 약 100 미크론, 약 20 미크론 내지 약 80 마이크론, 약 25 미크론 내지 약 75 미크론, 약 30 미크론 내지 약 60 미크론, 약 35 미크론 내지 약 55 미크론 등의 범위 내 일 수 있다.

장치는 또한 유체를 비교적 높은 속도로 전달할 수 있고, 이는 유체가 표적 조직에 유체 "고착"되는 것을 돕고, 이는 이 경우 유체로 직접 각막 표면 코팅이 되는 각막 조직이다. 한편, 점안기는 눈의 특정 영역을 표적으로 하고 유체를 고속으로 전달하는 능력이 없다. 점안액은 이동할 수 있을 만큼 충분히 크고 전달 후 바람직하지 않은 영역으로 스며든다. 이와 관련하여, 액적은 약 0.5 m/s 내지 약 20 m/s, 예를 들어, 약 0.5 m/s 내지 약 15 m/s, 약 0.5 m/s 내지 약 10 m/s, 약 1 m/s 내지 약 10 m/s, 약 4 m/s 내지 약 12 m/s, 약 1 m/s 내지 약 5 m/s, 약 1 m/s 내지 약 4 m/s, 적어도 약 2 m/s, 적어도 약 3 m/s, 적어도 약 4 m/s, 적어도 약 5 m/s 등의 평균 초기 배출 속도를 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 배출 크기 및 배출 초기 속도는 액적이 이젝터 플레이트를 떠날 때 액적의 크기 및 속도이다. 표적을 향한 액적의 스트림은 선호 위치에 조성물을 포함하는 액적의 질량 백분율을 침착시키는 결과를 가져올 것이다.

본 개시의 특정 양태에서, 이젝터 장치는 실질적인 증발, 공기의 비말동반, 또는 표적 표면 (예를 들어, 안구의 표면)으로부터 편향 없이 액적을 배출하여, 일관된 투여를 촉진할 것이다. 평균 배출 액적 크기 및 평균 초기 배출 속도는 유체 점도, 표면 장력, 이젝터 플레이트 특성, 기하형상 및 치수뿐만 아니라 구동 주파수를 포함한 압전 액추에이터의 작동 매개 변수를 포함한 요인에 따라 달라진다. 일부 구현들에서, 액적의 배출된 질량의 약 60 % 내지 약 100 %, 약 65 % 내지 약 100 %, 약 75 % 내지 약 100 %, 약 80 % 내지 약 100 %, 약 85 % 내지 약 100 %, 약 90 % 내지 약 100 %, 약 95 % 내지 약 100 % 등은 안구의 표면에 침착되며, 이러한 침착은 작동 및 사용 조건과 무관하게 반복 가능하다.

액적 스트림의 유동 방향은 수평일 수 있거나, 또는 사용자가 사용 중에 작동 메커니즘을 조준하도록 선택하는 임의의 방향일 수 있다. 특정 양태에서, 장치는 실질적으로 수평의 방향, 예를 들어 수평의 5°, 수평의 10°, 수평의 15°, 수평의 20°, 수평의 25°이내 등으로 배향될 수 있고, 사용자가 장치를 조준하는데 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 당업계에 알려진 바와 같이, 광, 거울 또는 다른 시각적 정렬 특징이 사용될 수 있다. 정렬 지원을 통한 수평 전달은 또한 "조준" 메커니즘이 없고 방울이 너무 커서 각막 조직만을 표적으로 하는 점안기에 비해 사용 용이성 및 반복성을 개선할 수 있다. 이와 관련하여, 수평 표적 각막 전달 및 코팅을 갖는 동일한 양의 약물이 점안기에 제공된 동일한 양의 약물에 비해 더 높은 약역학적 효과를 달성하는 것으로 밝혀졌다.

액적 성능은 일반적으로 입자 직경과 관련이 있다. 제한할 의도 없이, 배출된 액적은 공기 끌림 (즉, 배출된 액적의 정지 거리)에 의해 정지할 때까지 느려진다. 배출된 액적은 또한 중력으로 인해 수직으로 떨어진다. 짧은 가속 시간 후, 액적은 끌림의 힘이 중력의 힘과 같은 최종 속도에 도달한다. 배출된 액적은 그들과 함께 공기를 운반할 수 있으며, 이는 비말동반된 기류를 생성한 후 계산된 정지 거리 이상으로 배출된 액적을 운반하는 것을 돕는다. 그러나, 비말동반된 공기의 수준이 증가하면 비말동반된 기류가 그러한 표면에서 90도 회전해야 하기 때문에 배출된 액적이 충격 표면 (예를 들어, 안구 표면)을 가로 질러 유동할 수 있도록 한다. 작은, 배출된 액적 (예를 들어, 평균 직경이 약 17 미크론 미만, 약 15 미크론 미만인 액적 등)은 기류에 의해 눈의 표면을 따라 운반되며 표면에 충격을 주지 않을 수 있다. 이와 반대로, 더 큰 배출된 액적은 더 작은 액적의 동등한 질량보다 적은 비말동반 공기를 생성하며, 표면에 충격을 주도록 충분한 운동량을 갖는다. 배출된 액적 정지 거리는 이러한 효과의 척도이다.

본원에 기재된 것들을 포함하는, 많은 인자가 선호 용량에 영향을 줄 수 있다. 선호 용량이 결정되면, 또한 필요한 경우, 선호 빈도가 결정되면, 그러한 용량이 전달될 수 있다. 투여 빈도는 횟수, 주기성 또는 둘 다에 따라 달라질 수 있다.

용어 "치료적으로 유효한" 양은 확인된 안과 병태 (예를 들어, 질병 또는 질환)를 치료, 개선, 예방 또는 제거하거나, 또는 검출 가능한 치료 또는 예방 효과를 나타내기 위해 사용되는 활성제의 양을 지칭한다. 효과는 예를 들어 화학적 마커, 항원 수준, 또는 질병율 또는 사망률과 같은 측정 가능한 사건까지의 시간에 의해 검출될 수 있다. 대상체의 정확한 유효한 양은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 유효한 양은 임상의의 기술과 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 임의의 작용제는 유효한 양으로 제공될 수 있다.

일 양태에서, 약물 중 활성 성분의 농도는 용액 중 활성 성분의 백분율로 측정된다. 일 양태에서, 활성 성분의 농도는 약 0.0001% 내지 약 5%의 범위이다. 다른 양태에서, 약제 중 활성 성분의 농도는 약 0.05% 내지 약 1%의 범위이다. 다른 양태에서, 활성 성분의 농도는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.75%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 4% 및 약 5% 범위이고, 이는 용액의 중량 백분율로 측정되었다. 그러나, 본 개시의 방법에 의해 제공되는 더 적은 투여량으로, 더 높은 농도가 의도된 용도에 따라 사용될 수 있다.

본 발명은 특정 구현예들을 참조하여 기재되었지만, 다양한 변형들이 본 발명의 특징들 및 양태들로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims

하기 단계를 포함하는, 아트로핀을 포함하는 조성물을 액적의 마이크로-용량 스트림으로 이를 필요로 하는 대상체의 안구에 전달하는 방법:
(a) 압전 액적 전달 장치를 통해 아트로핀을 포함하는 조성물을 포함하는 액적의 마이크로-용량 스트림을 생성하는 단계로서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 15 미크론보다 큰 평균 배출된 액적 직경을 갖는 단계; 및
(b) 액적의 마이크로-용량 스트림을 상기 대상체의 안구에 전달하는 단계.
제 1 항에 있어서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서 근시를 치료하는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 대상체의 안구에 전달되는 액적의 마이크로-용량 스트림은 13 마이크로리터 미만인 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 대상체의 안구에 전달되는 액적의 마이크로-용량 스트림은 10 마이크로리터 미만인 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 대상체의 안구에 전달되는 액적의 마이크로-용량 스트림은 5 마이크로리터 미만인 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 대상체의 안구에 전달되는 액적의 마이크로-용량 스트림은 3-7 마이크로리터인 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 적어도 약 3 m/s의 평균 초기 배출 속도를 갖는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 약 4 m/s 내지 약 12 m/s의 평균 초기 배출 속도를 갖는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 조성물은 적어도 0.5 중량%의 농도로 아트로핀을 포함하는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 조성물은 적어도 0.8 중량%의 농도로 아트로핀을 포함하는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 조성물은 1 중량% 이상의 농도로 아트로핀을 포함하는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 조성물은 0.5 내지 1.2 중량%의 농도로 아트로핀을 포함하는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 80 ms 미만으로 대상체의 안구에 전달되는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 액적의 마이크로-용량 스트림은 20-60 미크론의 평균 배출된 액적 직경을 갖는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 압전 액적 전달 장치는 액적의 마이크로-용량 스트림의 생성 및 전달 동안 수평의 25°이내로 배향되는 전달 방법.
제 1 항에 있어서, 압전 액적 전달 장치는 이젝터 메커니즘을 포함하고, 이젝터 메커니즘은 발전기 플레이트 및 압전 액추에이터를 포함하고, 발전기 플레이트는 그 두께를 통해 형성된 복수의 개구부를 포함하고; 압전 액추에이터는 상기 낮은 용량 부피의 약제 조성물의 액적의 직접 스트림을 생성하기 위한 주파수에서 발전기 플레이트를 직접적으로 또는 간접적으로 진동시키도록 작동될 수 있는 전달 방법.