CN111655231A - 用于以微剂量的液滴流向眼睛递送阿托品的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本公开内容提供了方法和装置，其改进了现有技术的用于向眼睛递送阿托品的方法和装置。在某些方面，本公开提供了以微剂量液滴流将包含阿托品的组合物递送至对其有需要的受试者的眼睛的方法。所述方法通常包括：(A)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，微剂量液滴流包括含有阿托品的组合物，其中微剂量液滴流的平均喷射液滴直径大于15微米；及(B)将微剂量液滴流递送到受试者的眼睛。在某些实施例中，在对其有需要的受试者中通过所述方法治疗近视，特别是成人和儿童的进行性近视(近视眼)。具体地，与当前趋势相反，本公开在待施用的溶液中使用相对较高浓度的阿托品，但是向受试者递送小得多的剂量，从而减少甚至防止过量的液体不被目标组织吸收。在待施用的溶液中保持较高浓度的阿托品也可以减少或避免低浓度溶液的不稳定性问题。

Description

用于以微剂量的液滴流向眼睛递送阿托品的方法和装置

技术领域

本公开涉及液滴递送装置、给药方法及其用途，特别涉及将液滴给药至眼睛。

背景技术

阿托品制剂已在眼科中使用用于瞳孔扩大和弱视治疗。此外，最近的研究建议，可以将阿托品用于治疗近视。最近的学术研究已建议，与使用标准1％浓度相关的一些副作用可以通过使用比活性成分低的浓度来避免。这些研究表明，1％的阿托品滴剂的耐受不如低浓度的阿托品滴剂(例如0.1％和0.01％)。通常，通过简单地稀释1％的阿托品溶液来制备低浓度制剂。然而，这些低体积的溶液通常对于长期使用是不稳定的。

此外，根据流体的粘度和表面张力，由滴眼瓶分配的典型医用液滴的量可以不同。为了控制以单滴液滴给药的活性成分的量，通过体积来调节活性成分的浓度。一旦确定了浓度，正确的剂量可能需要一滴或更多滴。然而，由于人眼通常一次只可以保留7μl液体，因此即使是单滴药物液滴也可能导致部分药物从眼中溢出和损失。多滴剂量通常会使药物在眼中滞留的问题更复杂。受试者通常在一口气施加剂量所需的所有液滴，这加剧了问题，并且可能导致50％至90％的药物从眼睛溢出并漏出。

鉴于目前眼科给药的上述和其它限制，需要一种用于递送到眼睛的溶液(包括含有诸如阿托品的药物的溶液)的有效递送系统。

发明内容

在某些方面，本公开提供了以微剂量液滴流将包含阿托品的组合物递送至对其有需要的受试者的眼睛的方法。方法通常包括：(a)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，微剂量液滴流包括含有阿托品的组合物，其中微剂量液滴流的平均喷射液滴直径大于15微米；以及(b)将微剂量液滴流递送到所述受试者的眼睛。在某些实施例中，在对其有需要的受试者中通过该方法治疗近视，特别是成人和儿童的进行性近视(近视眼)。

在某些方面，压电液滴递送装置包括喷射器机构，该喷射器机构包括发生器板和压电致动器，其中发生器板包括穿过其厚度形成的多个开口；并且其中压电致动器可操作，从而直接地或间接地以一频率振荡发生器板来产生所述低剂量体积药物组合物的定向液滴流。

在某些实施例中，递送到受试者眼睛的微剂量液滴流小于13微升、小于10微升、小于5微升、3至7微升等。在其它实施例中，微剂量液滴流的平均初始喷射速度为至少大约3m/s、4m/s至大约12m/s等。在其它实施例中，微剂量液滴流的平均喷射液滴直径为至少15微米、20至60微米等。在其它实施例中，微剂量液滴流在小于80毫秒中递送到受试者的眼睛。

在某些方面，其中组合物包含的阿托品浓度为至少0.5重量％、至少0.8重量％、1重量％或更大、0.5至1.2重量％等。

在其它方面，在微剂量液滴流的产生和递送过程中，压电液滴递送装置被定向成与水平面的夹角小于25°。

从下面对优选实施例、权利要求和附图的描述中，这些和其它特征将变得显而易见。

具体实施方式

本公开内容提供了方法和装置，其改进了现有技术的用于向眼睛递送阿托品的方法和装置。具体地，与当前趋势相反，本公开在待施用的溶液中使用相对较高浓度的阿托品，但是向受试者递送小得多的剂量，从而减少甚至防止过量的液体不被目标组织吸收。在待施用的溶液中保持较高浓度的阿托品也可以减少或避免低浓度溶液的不稳定性问题。

在某些方面，本公开提供了以微剂量液滴流将包含阿托品的组合物递送至对其有需要的受试者的眼睛的方法。方法通常包括：(a)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，微剂量液滴流包括含有阿托品的组合物，其中微剂量液滴流的平均喷射液滴直径大于15微米；以及(b)将微剂量液滴流递送到所述受试者的眼睛。在某些实施例中，在有此需要的受试者中通过该方法治疗近视，特别是成人和儿童的进行性近视(近视眼)。

在某些方面，本发明的方法和装置利用相对较高浓度的阿托品来避免目前优选的低浓度制剂的稳定性问题。

在某些实施例中，本公开提供了一种压电液滴递送装置，其配置成实现比传统滴眼器精确许多倍的微量给药。在某些方面，微量给药以靶向方式递送6至8μL的剂量，直接覆盖角膜表面(80％的眼内药物渗透在此处发生)，而不是覆盖受试者眼睛的结膜。

在不旨在受理论限制的情况下，据信，将待施用于受试者眼睛的大部分(即超过50％、60％、70％、80％等)的活性剂直接集中在角膜表面而不是结膜上减少了侧支组织的暴露。在这方面，据信，直接给药至角膜表面将减少超过75％的活性剂潜在的系统性暴露，从而降低毒性并实现潜在的更温和且更可耐受的治疗。在其它方面，本公开的微量治疗方法还减少了传统滴眼器带来的浪费。

在其它方面，本公开的微量给药方法的优点包括：

减少剂量：微量给药在微升水平实现精确的体积控制以递送6至8μL，此容量是泪膜的生理容量，例如，与滴眼器吸液管的30至50μL大剂量相比，后者会导致用药过量、眼部中毒和系统性渗入血浆。

靶向剂量滴注：本文描述的压电液滴递送装置允许靶向递送到眼表面和角膜，避开结膜穹窿。由压电振动产生的液滴射流被聚集和集中，以向其中发生大部分眼部渗透的角膜表面提供精确的递送。此外，在某些实施例中，装置可以包括LED靶向机构，以允许正确定位和目标对准。

递送速度：与简单的雾化机构不同，压电液滴递送装置提供微液滴喷射控制，这产生快速和靶向的微射流递送，其以小于80毫秒的时间将喷射的液滴提供到眼表面，击败眼睛的100毫秒的瞬目反射。

智能电子设备：在某些实施例中，压电液滴递送装置包括智能电子设备和移动电子健康技术，其设计用于在患者进行治疗时进行跟踪。这使得医生能够准确监控患者的依从性。在某些方面，此技术将通过准许患者和医生访问动态的实时监控和依从性数据来提高依从性并改善慢性病管理，从而实现更智能和个性化的治疗模式。

在其它方面，本公开一般涉及压电液滴递送装置，例如其可用于递送用于眼科用途的定向液滴流，更具体地，用于将眼药流体递送至眼睛。可以通过喷射器机构由包含在储存器中的流体形成液滴，该储存器联接到喷射器机构。除非在本文中另外描述，喷射器机构和储存器可以是一次性的或可重复使用的，并且组件可以包装在喷射器装置的壳体中。

在某些实施例中，提供了装置并描述了用于将在治疗上有效的小体积微剂量组合物可重复地递送至所需目标(例如，对其有需要的受试者的眼睛，与使用标准滴眼器和剂量体积相对照)的方法。在某些方面，低体积微剂量的组合物包含的阿托品浓度为至少0.5重量％、至少0.7重量％、至少0.8重量％、1重量％等。在某些方面，装置和方法用于治疗近视，特别是成人和儿童的进行性近视(近视眼)。在某些方面，在治疗上有效的低体积微剂量的组合物可以例如以标准滴眼器体积的3/4、1/2、1/4、1/6、1/8(例如，大约0.02至0.75)体积递送到眼睛。通过示例，在某些实施例中，相比于通过标准滴眼器递送大约25μl至大约70μl的微剂量组合物，可以将0.5μl至15μl、3μl至8μl、7μl至8μl、小于15μl、小于13μl、小于10μl、小于8μl、小于5μl等的微剂量组合物递送到受试者的眼睛，同时获得等效或改善的治疗效果。

给药策略还可以包括各种方法以开始治疗、停止治疗、转换治疗和响应不同受试者状态。给药模式或策略的示例包括由医生、给药人、受试者或家庭进行的每日一次给药、每日两次给药、每日三次给药、连续给药、单次给药(bolus dosing)、每周给药、每月给药、逐渐给药、基于需求的给药以及按反馈给药。此外，根据需要，给药方案可以包括按每只眼给药。其中可以采用这些方法的临床方案包括慢性疾病、疾病恶化、需要抑制治疗、需要复发治疗或治疗状态如药物耐受性。

一个实施例公开了一种方法，与标准滴眼器的剂量体积相比，其向对其有需要的受试者的眼睛递送在治疗上有效的低体积微剂量组合物，例如用于治疗近视，特别是成人和儿童的进行性近视(近视眼)，该方法包括：(a)产生低体积微剂量组合物的定向液滴流，其中液滴具有期望的平均液滴尺寸和平均初始喷射速度；以及(b)将低体积微剂量组合物的在治疗上有效的量的液滴递送到受试者的眼睛，其中液滴将所需百分比的液滴喷射物递送到眼睛。同样，在某些方面，低体积微剂量的组合物包含的阿托品浓度为至少0.5重量％、至少0.7重量％、至少0.8重量％、1重量％、0.5至1.2重量％等。

本文描述了能够向眼睛提供和递送在治疗上有效的低体积微剂量组合物的装置。通过示例，液滴递送装置可以包括壳体，该壳体包括与喷射器机构流体连通的流体储存器。可以经由喷射器机构产生定向液滴流，喷射器机构包括发生器板和压电致动器，其中发生器板包括穿过其厚度形成的多个开口。压电致动器可以是可操作的，从而直接地或间接地以一频率振荡发生器板来产生低体积微剂量组合物的定向液滴流。

非限制性地，液滴递送装置可以如US 8,684,980或WO 2018/227190中所述，其全部内容以引用方式并入本文。

在一个实施例中，装置还包括流体外壳系统，以便于喷射液滴流。在此类实施例中，待递送到眼睛的流体包含在外壳中，该外壳将待分配的流体保持在由外壳限定的腔室中。外壳将一定剂量的流体保持在喷射器机构的发生器板的开口附近，使得可以在短时间内喷射流体，并且几乎没有剩余体积。

外壳具有毗邻发生器板定位的唇部。唇部可以不附接到发生器板，但是仍然与发生器板接触，或者可以间隔一小段距离，使得表面张力将流体保持在腔室中。当振动时，发生器板可以具有相对较小的最大振幅，该振幅小于唇部和发生器板之间的平均间隔距离或者小于唇部和发生器板之间的最小间隔距离。

外壳可以成形为与发生器板配合，以避免在发生器板开口附近发生毛细进给。为此目的，外壳可以与发生器板间隔开，使得至少75％、至少95％或所有开口与外壳的最近部分间隔开至少0.014。外壳也可以成形为使得所有流体可以在短时间内到达发生器板的开口。外壳可以配置成具有与流体接触的内部表面形状，使得至少75％、至少95％或甚至全部内部表面距离发生器板的多个开口中最近的开口不超过0.060英寸或不超过0.040英寸。换句话说，外壳具有内部表面，该内部表面形状设计成使得腔室形成有至少75％、至少95％或全部的内部表面，该内部表面具有到发生器板的开口中的至少一个开口的直接视线。外壳的内部表面在至少70％的与流体接触的内部表面上可以是疏水的。

可以用适度的力将唇部偏压在发生器板上，以防止流体逸出，同时不会过度阻尼振动。唇部可以在振动元件上施加不超过3g-f的力，该力是在振动元件的中心轴线方向上测量的。唇部还可以向发生器板施加弹簧载荷，从而可以适应由于温度、压力或由冲击(跌落)引起的震动造成的微小位移。弹簧载荷还可以有助于解决制造公差，制造公差影响由唇部施加到发生器板上的载荷。唇部可以在发生器板上施加弹簧载荷，其中对于高达0.050毫米的位移，平均弹簧常数不超过60g-f/mm。外壳本身可以是弹性的，其中外壳的壁具有锥形部分，该锥形部分具有相对较薄的壁以提供柔性。壁的锥形部分的径向位移与纵向位移之比为至少1比3，至少1比2，并且可以为至少1比1。换句话说，锥形部分也相对于外壳的开口端部径向延伸出至少一半的外壳开口端部的有效半径。唇部和/或振动元件可以具有彼此相邻的PTFE涂层以减少其间的摩擦。当沿着中心轴线观察时，涂层可以大约延伸至少270度。

外壳可以允许空气进入以替换通过发生器板的开口和/或在唇部和发生器板之间喷射的流体，并且可以不包括专用的排气开口。最大振幅可以稍微小一些，这允许空气进入腔室，同时仍然防止流体从腔室中逸出。外壳到发生器板的交界限定了封闭的边界(其可以由发生器板或外壳限定)，该边界比开口的范围稍大，其具有额外的区域，该区域径向向外延伸出闭合进给区域的有效半径的至少0.3倍。

外壳可以包括穿过壁的壁开口，该开口穿过壁使腔室暴露。壁开口。壁开口延伸穿过壁以穿过壁使腔室暴露，而不允许流体逸出，同时当喷射流体时允许空气进入。壁开口具有在中心轴线方向上从唇部测量的纵向尺寸和在相对于中心轴线的径向方向上测量的径向尺寸。外壳还具有内壁，内壁的一侧面向发生器板中的开口。壁开口的纵向尺寸至少是发生器板和外壳面向开口的那侧之间的间隔距离的80％。壁开口的径向尺寸可以不超过唇部周缘的10％，或者不超过5％。

壁开口随着其远离唇部向近侧延伸而逐渐变细。壁开口从唇部向近侧延伸，并且随着壁开口从唇部向近侧延伸，壁开口的周缘尺寸逐渐减小。壁开口逐渐变细，使得当沿着中心轴线观察时，锥形形状沿外壳的流体入口的方向定向。壁开口也可以延伸穿过壁的截头圆锥部分，并且可以从唇部向近侧延伸截头圆锥部分长度的至少80％。

可以以相对较高的速度和压力快速递送流体，以促使所有流体集中在腔室中。自隔离腔室的泵或阀的流体路径的总下游体积的尺寸可以稍微大于允许流体在外壳内稍微移动并由于表面张力而聚结成单个液滴的体积。流体的体积可以是总下游体积的40％至70％。

外壳还可以将流体流分成到腔室的至少两个(并且可以是三个、四个或更多个)入口。入口中的每个入口在流体被引导到发生器板的多个开口之前在侧壁处引导流体。外壳具有主入口，该主入口在中心轴线的30度范围内的方向上引导流体，而腔室的入口与中心轴线成60至90度定向并引导至侧壁。外壳可以是限定腔室的整体形成的结构。

泵可以具有第一部分和第二部分，它们在单个循环中在存储位置、前进冲程位置和返回存储位置之间往复运动。在两个部分之间形成空腔，其中流体被吸入该空腔并随后排入腔室中。空气补给腔室也可以联接到泵，以在每个循环期间迫使空气进入流体储存器，从而使流体储存器主动地通气。

应当理解，可以以无数不同的组合将液滴递送装置分成可重复使用和一次性使用的部分。例如，在不脱离本发明的范围的情况下，外壳可以与喷射器机构一起形成可重复使用装置的一部分，或者可以与储存器一起丢弃。

在某些方面，可以由本文所述的装置以可控的尺寸分布产生液滴流，每个分布具有平均液滴尺寸。在某些实施例中，平均液滴尺寸可以在至少约15微米、约15微米至约100微米、约20微米至约100微米、大于20微米至约100微米、约20微米至约80微米、约25微米至约75微米、约30微米至约60微米、约35微米至约55微米等范围内。

装置还可以以相对高的速度递送流体，这有助于流体“粘附”到目标组织，在这种情况下，目标组织是角膜组织，从而实现用流体直接覆盖角膜表面。另一方面，滴眼器不具有靶向眼睛的特定区域并以高速递送液体的能力。眼药液滴大到足以在递送后迁移并渗入不期望的区域。在这方面，液滴的平均初始喷射速度可以为约0.5m/s至约20m/s，例如约0.5m/s至约15m/s、约0.5m/s至约10m/s、约1m/s至约10m/s、约4m/s至约12m/s、约1m/s至约5m/s、约1m/s至约4m/s、至少约2m/s、至少约3m/s、至少约4m/s、至少约5m/s等。如本文所用，喷射尺寸和喷射初始速度是液滴离开喷射器板时液滴的尺寸和速度。被引导至目标的液滴流将导致一定质量百分比的液滴(包括它们的组合物)沉积到所需位置。

在本公开的某些方面，喷射器装置将喷射液滴，而没有实质上的蒸发、夹带空气或偏离目标表面(例如，眼睛的表面)，这有利于一致地给药。平均喷射液滴尺寸和平均初始喷射速度取决于多种因素，包括流体粘度、表面张力、喷射器板特性、几何形状和尺寸，以及压电致动器的操作参数，包括其驱动频率。在一些实施例中，约60％至约100％、约65％至约100％、约75％至约100％、约80％至约100％、约85％至约100％、约90％至约100％、约95％至约100％等的液滴喷射物沉积在眼睛的表面上，此种沉积是可重复的，与操作和使用条件无关。

液滴流的流动方向可以是水平的，或者是用户在使用过程中选择瞄准致动机构的任何方向。在某些方面，装置可以定向为基本水平，例如，与水平面的夹角在5°以内、与水平面的夹角在10°以内、与水平面的夹角在15°以内、与水平面的夹角在20°以内、与水平面的夹角在25°以内等，并且可以帮助用户瞄准所述装置。例如，可以使用现有技术中已知的光、镜或其它视觉对准特征。与没有“瞄准”机构并且液滴太大而不能仅瞄准角膜组织的滴眼器相比，具有对准辅助的水平递送还可以提高易用性和可重复性。在这方面，已经发现的是，与在滴眼器中给予相同量的药物相比，具有水平靶向角膜递送和覆盖的相同量的药物实现了更好的药效效果。

液滴性能通常与颗粒直径有关。不旨在限制，喷射的液滴通过空气阻力减速至停止(即喷射液滴的停止距离)。喷射的液滴也会由于重力而竖直下落。在短暂的加速时间后，液滴达到最终速度，此时阻力等于重力。喷射的液滴可能会自身携带空气，从而产生夹带气流，这有助于然后将喷射的液滴携至超出所计算的停止距离的范围。然而，夹带空气水平的增加可能导致喷射的液滴跨过冲击表面(例如，眼睛表面)流动，因为夹带的气流必须在这种表面处转过90度。喷射的液滴(例如，平均直径小于大约17微米、小于大约15微米等的液滴)由气流沿着眼睛表面携带，并且可能不会冲击表面。与此相反，较大的喷射液滴比同等质量的较小液滴产生更少的夹带空气，并且有足够的动量来冲击表面。喷射的液滴停止距离是这种效果的量度。

包括本文所述的因素在内的多种因素可以影响所需的剂量。一旦确定了所需的剂量，以及如果还需要，确定了所需的频率，就可以递送这种剂量。给药频率可以根据次数、周期或两者变化。

术语“在治疗上有效”的量是指用于治疗、改善、防止或消除所识别的眼科病症(例如，疾病或障碍)或用于表现出可检测的治疗效果或预防效果的活性剂的量。可以通过例如化学标记、抗原水平或达到可测事件的时间(诸如发病率或死亡率)来检测效果。受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合。可以在临床医生技能和判断范围内通过常规实验来确定给定情况下的有效量。可以以有效量提供试剂中的任何试剂。

在一个方面，以溶液中活性成分的百分比来测量药物中活性成分的浓度。在一个方面，活性成分的浓度范围在大约0.0001％至大约5％。在另一方面，药物中活性成分的浓度范围在大约0.05％至大约1％。在其它方面，活性成分的浓度范围以溶液的重量百分比测量大约为0.1％、大约0.2％、大约0.3％、大约0.4％、大约0.5％、大约0.75％、大约1％、大约1.5％、大约2％、大约2.5％、大约3％、大约4％和大约5％。然而，考虑到由本公开方法提供的较低剂量，可以根据预期用途使用较高的浓度。

已经参考某些实施例描述了本发明，然而，在不脱离本发明的特征和方面的情况下，可以进行各种修改。

Claims (16)

1.一种以微剂量液滴流将包含阿托品的组合物递送至对其有需要的受试者的眼睛的方法，所述方法包括：

(a)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，所述微剂量液滴流包括含有阿托品的所述组合物，其中所述微剂量液滴流的平均喷射液滴直径大于15微米；以及

(b)将所述微剂量液滴流递送到所述受试者的眼睛。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法治疗对其有需要的受试者的近视。

3.根据权利要求1所述的方法，其中递送至受试者的眼睛的所述微剂量液滴流小于13微升。

4.根据权利要求1所述的方法，其中递送至受试者的眼睛的所述微剂量液滴流小于10微升。

5.根据权利要求1所述的方法，其中递送至受试者的眼睛的所述微剂量液滴流小于5微升。

6.根据权利要求1所述的方法，其中递送至受试者的眼睛的所述微剂量液滴流为3至7微升。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述微剂量液滴流的平均初始喷射速度为至少约3m/s。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述微剂量液滴流的平均初始喷射速度为约4m/s至约12m/s。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含浓度为至少0.5重量％的阿托品。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含浓度为至少0.8重量％的阿托品。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含浓度为1重量％或更高的阿托品。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含浓度为0.5至1.2重量％的阿托品。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述微剂量液滴流以小于80ms递送到受试者的眼睛。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述微剂量液滴流的平均喷射液滴直径为20至60微米。

15.根据权利要求1所述的方法，其中在所述微剂量液滴流的产生和递送过程中，所述压电液滴递送装置取向为与水平面的夹角小于25°。

16.根据权利要求1所述的方法，其中所述压电液滴递送装置包括喷射器机构，所述喷射器机构包括发生器板和压电致动器，其中所述发生器板包括穿过其厚度形成的多个开口；并且其中所述压电致动器能够操作，从而直接地或间接地以一频率振荡所述发生器板来产生低剂量体积药物组合物的定向液滴流。