ES2253821T3 - Derivados de purina inhibidores de quinasa que depende de ciclina. - Google Patents
Derivados de purina inhibidores de quinasa que depende de ciclina.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de purina que tiene la fórmula estructural general I: o una de sus sales y/o formas pro-fármacos farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para uso en terapia como agente antitumoral o inhibidor de la proliferación celular para el tratamiento de tumores u otros trastornos de la proliferación celular en mamíferos, proporcionando dicho compuesto de purina el agente terapéutico activo y estando caracterizado porque en la fórmula estructural I X es O, S ó CHRx donde Rx es H o alquilo C1-4; D es halo ó NZ1Z2 donde Z1 y Z2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4; A se selecciona de H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, CH2(CH2)nOH (n=1-4), y NRa1Ra2 donde Ra1 y Ra2 son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; B se selecciona de H, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3, un arilo opcionalmente sustituido o un aralquilo opcionalmente sustituido y un grupo hidroxi que proporciona un tautómero C=O; e Y es un anillo carbocíclicoo héterocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o consiste en una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada opcionalmente sustituida; sometido a la condición de que Y no es 4-clorofenilo cuando B es H, A es H, X es O y D es Cl.
Description
Derivados de purina inhibidores de quinasa que
depende de ciclina.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de purina que muestran actividad en sistemas biológicos
como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina (abreviadamente
CDK por la expresión inglesa cyclin dependent kinases y que
por consiguiente son de interés como agentes terapéuticos
potencialmente útiles que pueden incorporarse en composiciones o
formulaciones farmacéuticas para uso en controlar o inhibir el
crecimiento o la proliferación celular en mamíferos, por ejemplo, en
relación con el tratamiento antitumoral o anticanceroso.
Las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) son
una familia de enzimas que forman complejos con otras proteínas
activantes, conocidas como ciclinas, para proporcionar factores
reguladores claves que están implicados en el control del
crecimiento y la división en células animales. Más particularmente,
el progreso de las células animales a través del ciclo de división
celular (fases G1, S, G2 y M) está regulado por la formación,
activación y subsiguiente inactivación secuenciales de una serie de
complejos dímeros de CDK/ciclina que controlan los puntos de
comprobación y las transiciones del ciclo celular anteriores al paso
entre fases sucesivas del ciclo celular, actuando las CDK como
sub-unidades catalíticas de los complejos.
De hecho existe cierto número de diferentes
proteínas ciclinas que, a diferencia de las CDK, forman una familia
algo menos relacionada de las proteínas activantes CDK; los
diferentes complejos CDK/ciclina funcionan en diferentes etapas del
ciclo celular con aumento y disminución secuenciales en la expresión
de las ciclinas durante el ciclo celular y siendo la degradación de
ciclinas durante la fase M usualmente un factor importante en
determinar ordenadamente el progreso del ciclo celular. Así, el
progreso a través de la fase G1 a la fase S en células de mamíferos
se cree que está regulado principalmente por las quinasas
dependientes de ciclina CDK2, CDK3 y CDK4 (y posiblemente también
CDK6 en algunas células) en asociación con al menos las ciclinas D
y E, desempeñando los complejos de CDK2 y CDK4 (y posiblemente CDK6)
con las ciclinas de tipo D en particular un importante papel en
controlar el progreso a través del punto de restricción G1, mientras
que los complejos CDK2/ciclina E son esenciales para realizar la
transición de la fase G1 a la fase S. Una vez se entra en la fase S
se cree que el posterior progreso y la entrada en la fase G2
requiere luego complejos activados de CDK2 con otra ciclina que se
denomina ciclina A, es decir, complejos CDK2/ciclina A. Finalmente,
para la transición de la fase G2 a la fase M y la iniciación de la
mitosis, se requieren complejos activados de quinasa dependiente de
ciclina denominados CDK1 (también conocidos como Cdc2) con una
ciclina denominada ciclina B (y también complejos de CDK1 con
ciclina A).
En general, el control del ciclo celular y la
actividad de las CDK implican una serie de reacciones de
fosforilación y de desfosforilación estimuladoras e inhibidoras, y
que los complejos CDK/ciclina ejerzan sus funciones reguladoras
cuando están activados haciendo uso de ATP como sustrato para
fosforilar una variedad de otras proteínas celulares sustratos,
usualmente en sus grupos serina y treonina. El control del ciclo
celular también puede implicar inhibidores de los complejos
CDK/ciclina que bloquean la función catalítica de estas enzimas de
modo que conduzcan a la detención del ciclo celular. Ciertos
inhibidores naturales, tales como por ejemplo las proteínas
inhibidoras conocidas como p16 y p21, pueden bloquear el progreso
del ciclo celular uniéndose a los complejos CDK/ciclina para
inactivarlos.
El control por inhibidores de la función de las
CDK puede proporcionar por tanto un mecanismo más para controlar el
progreso del ciclo celular, y esto ha conducido a propuestas de usar
los inhibidores de CDK como agentes terapéuticos antiproliferantes,
en terapia antitumoral por ejemplo, para dianizar células
anormalmente proliferantes y lograr una detención en el progreso
del ciclo celular. Esto ha parecido ser especialmente apropiado
puesto que se sabe que en células tumorales ocurren frecuentemente
ciertos trastornos o irregularidades graves en el progreso del
ciclo celular, frecuentemente acompañados por la
sobre-expresión de las CDK y otras proteínas
asociadas con ellas. También, comparado con los fármacos
antitumorales citotóxicos establecidos, el uso de inhibidores de la
proliferación celular que actúan a través de las CDK podría tener la
ventaja de evitar una interacción directa con el DNA,
proporcionando con ello un riesgo reducido de desarrollo de un tumor
secundario.
Las aplicaciones terapéuticas potenciales y otros
posibles usos han conducido a buscar más inhibidores químicos de
las CDK, especialmente inhibidores selectivos que pueden ser
adecuados para uso farmacéutico. La actividad inhibidora y la
selectividad de los complejos CDK/ciclina seleccionados se analiza
generalmente midiendo la actividad de quinasa en fosforilar la
proteína histona H1 (uno de los principales constituyentes
proteínicos de la cromatina que generalmente proporciona un buen
sustrato para las CDK) en presencia del inhibidor sospechoso que es
objeto de análisis. Cierto número de compuestos que tienen
propiedades inhibidoras de las CDK potencialmente útiles que se han
identificado y descrito de este modo, se describen en un artículo de
revisión, cuyo contenido se incorpora en la presente memoria,
titulado "Chemical inhibitors of
cyclin-dependent kinases" de Laurent Meijer
publicado en Cell Biology (Vol. 6), October 1996. Entre los
compuestos mencionados en el artículo antes citado se encuentra un
derivado de adenina que es un potente inhibidor de CDK 1 y CDK2, a
saber la
2-(2-hidroxietilamino)-6-bencilamino-9-metil-purina,
denominado "olomoucina", y también un análogo muy próximo que
incorpora modificaciones en las posiciones 2, 6 y 9, a saber,
6-(bencilamino)-2(R)-[{1-(hidroxi-metil)propil}amino]-9-isopropilpurina.
Este último compuesto se denomina "roscovitina" y es incluso
más potente que la olomoucina como inhibidor de las CDK. Las
propiedades inhibidoras de las CDK, fuertes pero selectivas, de la
olomoucina se describieron por primera vez en un trabajo de J.
Vesely et al., titulado "Inhibition of
cyclin-dependent kinases by purine
analogues", Eur. J. Biochern. 224,
771-786 (1994), y posteriores estudiossobre
las propiedades inhibidoras de las CDK de una gama de compuestos de
purina en la forma de derivados de adenina, incluyendo olomoucina y
roscovitina se describen y estudian en un trabajo de L. Havlicek
et al., titulado "Citokinin-Derived
Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors: Synthesis and
cdc2 Inhibitory Activity of Olomoucine and Related Compounds"
J. Med. Chem. (1997),40, 408-412. De
nuevo, el contenido de estas publicaciones ha de considerarse
incorporado en la presente memoria como referencia.
Se ha mostrado que la actividad inhibidora de
tanto la olomoucina como la roscovitina resulta de que estos
compuestos actúan como inhibidores competitivos para la unión a ATP.
Debe advertirse que para la olomoucina al menos se describe que
tiene una falta total de actividad inhibidora en relación con muchas
quinasas comunes distintas de las CDK. La selectividad se
manifiesta además por el hecho de que tanto la olomoucina como la
roscovitina inhiben la actividad de CDK1, CDK2 y CDK5, pero no se ha
encontrado que sean activas contra CDK4 o CDK6.
La olomoucina en particular ha sido considerada
como un compuesto líder para ayudar a identificar y diseñar otros
inhibidores de las CDK basados en purinas, y basándose en estudios
de estructura/actividad se sugirió en el trabajo antes mencionado
de Vesely et al., que era importante la sustitución en N9 con
un residuo hidrófobo, tal como metilo,
2-hidroxietilo o isopropilo, por ejemplo para
proporcionar una interacción directa hidrófoba con la CDK, y que la
cadena lateral en C2 parecía ser esencial. Similarmente, en el
trabajo de Havlicek et al., además de observar que para la
actividad inhibidora de las CDK las posiciones 1 y 7, y posiblemente
la posición 3, del anillo de purina deben permanecer libres para
permitir la unión por hidrógeno, también se estableció que una
cadena lateral polar en la posición 2 parece ser esencial y que la
sustitución en N9 con un residuo hidrófobo, también es
probablemente importante para la unión positiva. Las posiciones 2, 6
y 9 del anillo de purina se identificaron como las posiciones que
controlan la unión a CDK1.
En el artículo de revisión de Meijer, también se
menciona que como resultado de la cristalización de los complejos
CDK-inhibidor, y en particular los estudios de
co-cristalización con CDK2, se ha encontrado que
inhibidores tales como olomoucina y roscovitina se localizan en la
cavidad de unión al ATP, que está situada en la hendidura entre los
lóbulos pequeño y grande de la mmolécula proteínica CDK, y que la
especificidad era proporcionada probablemente por porciones de las
mmoléculas inhibidoras que interactúan con la quinasa fuera de los
sitios de unión al ATP.
La presente invención se ha desarrollado a partir
de una observación hecha realizada en el curso de diversos ensayos
con derivados de guanina en cuanto a sus actividades como
inhibidores de la proteína de reparación del DNA
O^{6}-metilguanina-DNA-metiltransferasa
(MGMT) cuando se encontró inesperadamente que aunque el compuesto
O^{6}-ciclohexilmetilguanina tenía muy poca
actividad como inhibidor de MGMT, era sin embargo citotóxico y
mostraba muy alta actividad inhibidora, comparable a la de
olomoucina, contra los complejos CDK1(cdc2)/ciclina B. Esto
fue particularmente sorprendente, contrariamente a los fundamentos
antes estudiados en relación con la olomoucina, puesto que este
compuesto de guanina carece de sustituyentes en la posición
2-NH_{2} o la posición 9 del anillo de purina y
que el reemplazamiento de 6-NH por
6-O hizo que al compuesto menos similar al ATP con
el cual se cree al menos que compite la olomoucina para los sitios
de unión.
Subsiguientemente, se han identificado otros
derivados de guanina, más estrechamente relacionados con la
O^{6}-ciclohexilmetilguanina que con compuestos
tales como olomoucina y roscovitina, que muestran una actividad
inhibidora de las CDK significativa, y los estudios
cristalográficos han revelado que los complejos de CDK2 (homólogos
con CDK1, al menos respecto al sitio de unión catalítico) con
derivados de guanina, tales como
O^{6}-ciclohexilmetilguanina y
O^{6}-ciclohex-1-enilmetilguanina
se unen de un modo diferente del que los hacen los complejos de
CDK2 con olomoucina.
Esto se ilustra en los dibujos que se acompañan
en los cuales:
La Figura 1 es un diagrama que indica la manera
en la que la olomucina se une a CDK2.
La Figura 2 es un diagrama similar que indica la
manera en que el compuesto
O^{6}-ciclohexilmetilguanina se ha encontrado que
se une a CDK2;
La Figura 3 es un diagrama que representa una
estructura cristalina que muestra la manera en que la forma
enantiómera R del compuesto
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)guanina
se ha encontrado que se une a CDK2.
Aunque con la olomoucina es la cadena lateral
polar en N2 del anillo de purina la que se asienta en la cavidad de
unión ATP-ribosa de la proteína CDK2, y el
sustituyente metilo de N9 se aplica a una cavidad de especificidad
hidrófoba separada, estando el N7 y 6-NH implicados
en la unión por hidrógeno a la proteína, en el modelo de unión
ilustrado en la Figura 2 es el anillo de cicloalquilo del
sustituyente de la posición 6 el que se asienta en la cavidad de
unión ATP-ribosa, mientras que los enlaces de unión
por hidrógeno se forman en N9, N3 y 2-NH. En otras
palabras, la orientación en comparación con la unión de olomoucina
es completamente la inversa. Una situación similar se obtiene con
el modo de unión ilustrado en la Figura 3, donde también se indica
la implicación de algunas mmoléculas de agua.
Por consiguiente quedará claro que las
conclusiones alcanzadas respecto a las relaciones de
estructura/actividad en la serie de la adenina de compuestos
ejemplificados por olomoucina y roscovitina probablemente ya no son
válidas para todos los derivados de purina, especialmente los
derivados de guanina.
Los compuestos a los que se refiere la presente
invención son principalmente compuestos de purina que tienen
actividad inhibidora con respecto a al menos algunas CDK y que se
unen de la manera mostrada en la Figura 2 (o la Figura 3) en lugar
de la manera mostrada en la Figura 1. Aunque algunos de estos
compuestos son ya conocidos per se, no son conocidos en
cuanto a su capacidad como inhibidores de las CDK. En algunos casos
se ha encontrado que esta actividad inhibidora tiene selectividad
para diferentes CDK, lo cual es notablemente diferente de la
correspondiente a la olomoucina, y la presente invención ha
identificado en efecto una nueva clase de inhibidores de las CDK y
ha ampliado considerablemente la gama de compuestos disponibles para
uso como inhibidores de CDK.
Por consiguiente en un aspecto la presente
invención proporciona composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de trastornos de la proliferación celular en mamíferos,
por ejemplo tumores, conteniendo dichas composiciones como
ingrediente activo un compuesto de purina inhibidor de las CDK, que
tiene la fórmula estructural siguiente:
en donde, en las realizaciones
preferidas,
- X
- es O, S o CHR_{x}
- \quad
- donde R_{x} es H o alquilo C_{1-4};
- D
- es halo o NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- donde Z_{1} y Z_{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4} o hidroxialquilo C_{1-4};
- A
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2} donde R_{a1} y R_{a2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
- B
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, un arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) o un aralquilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo), y un grupo hidroxi que proporciona un tautómero C=O; y
- Y
- es un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
En algunos casos, sin embargo, Y puede comprender
una cadena hidrocarbonado lineal o ramificada opcionalmente
sustituida, especialmente una cadena que contiene un doble enlace,
por ejemplo, un derivado de alilo al que se hace referencia más
adelante. Y no es 4-clorofenilo, cuando B es H, A es
H, X es O y D es Cl.
Siempre y cuando se pueda encajar o adaptar en la
cavidad de unión ATP-ribosa de una proteína CDK y
que se permita la unión de la manera general representada en la
Figura 2 en lugar de en la Figura 1, hay una amplia gama de
sustituyentes que probablemente sean adecuados para Y. En algunos
casos, sin embargo, puede ser ventajoso para Y comprender una
estructura de anillo que incluya sustituyentes de hidroxilo
polares o similares.
En realizaciones que se refieren a los compuestos
per se Y será un anillo de cicloalcano o cicloalqueno,
preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros que tenga hasta dos
dobles enlaces. Uno o dos átomos de carbono pueden estar
reemplazados, sin embargo, por heteroátomos o grupos,
particularmente O, S, NR' (donde R' es H o alquilo
C_{1-4}) o, en un anillo de cicloalqueno, -N=.
Cuando el anillo está sustituido el sustituyente o cada
sustituyente (en cualquier posición) se seleccionará
preferentemente de H, alquilo C_{1-4}, OH,
alcoxi C_{1-4}, halógeno, CF_{3}, CN, N_{3} y
NR_{y1} y R_{y2} donde R_{y1} y R_{y2} son cada uno
independientemente H o alquilo C_{1-4}. Además, en
el caso donde hay dos sustituyentes en átomos adyacentes del
anillo, por ejemplo
estos sustituyentes P y Q pueden
estar unidos formando una estructura de anillo condensado adicional,
por ejemplo, un anillo carbocíclico o heterocíclico de 4, 5 ó 6-
miembros. Esta estructura de anillo adicional puede incluir por
ejemplo hasta dos heteroátomos o grupos tales como O, S o NH, y
también puede estar sustituida con uno o más sustituyentes, por
ejemplo, grupo o grupos alquilo C_{1-4} o un grupo
fenilo o fenilo sustituido. En algunas realizaciones, Y también
puede ser
adamantilo.
Ejemplos de estructuras de anillos representadas
por Y incluyen:
donde V y W se seleccionan cada una
independientemente
de
O, S, NR' (R' es H o alquilo
C_{1-4})
y CH_{2} (o =CH-); y
R_{1} y R_{2} son cada uno H o alquilo
C_{1-4}.
Como se ha indicado antes, estas estructuras de
anillos pueden opcionalmente llevar sustituyentes que pueden ser
los mismos o diferentes y que pueden entre otros ser seleccionados
de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, -OH, NR_{y1}R_{y2} (donde R_{y1} y
R_{y2} son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1-4}), CF_{3}, halógeno, N_{3}, CN, arilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, feniIo), y aralquilo
opcionalmente sustituido (por ejemplo, bencilo). También, como ya se
ha indicado, puede ser especialmente ventajoso para la estructura
de anillo tener una pluralidad de sustituyentes polares, tales como
por ejemplo hidroxilo.
Algunos ejemplos específicos de las estructuras
de compuestos inhibidores de CDK potencialmente útiles de acuerdo
con esta invención incluyen los siguientes:
X = O ó S
R_{1} = H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}
R_{2} =H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}.
En general, las composiciones farmacéuticas de
esta invención contendrán una cantidad no tóxica y eficaz inhibidora
de CDK del compuesto activo de purina, y se formularán de acuerdo
con cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de
farmacia para la administración en cualquier manera conveniente, y
puede presentarse por ejemplo en formas de dosis unitarias
mezcladas con al menos otros ingrediente que proporciona un aditivo,
vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y
compatible.
Se entenderá que donde se hace referencia en esta
memoria a compuestos de fórmula I, dicha referencia debe
interpretarse que se extiende también a sus sales farmacéuticamente
aceptables y otros bioprecursores (formas
pro-fármacos) farmacéuticamente aceptables cuando
sea relevante. El término "pro-fármaco" se usa
en la presente memoria para denominar formas modificadas o
derivados de un compuesto farmacológicamente activo que se
biodegradan in vivo y llegan a convertirse en dicho
compuesto activo después de la administración, especialmente
administración oral o intravenosa, en el curso del tratamiento
terapéutico de un mamífero. Dichos pro-fármacos se
eligen comúnmente debido a su mayor solubilidad en medios acuosos lo
que ayuda a superar los problemas de formulación, y también en
algunos casos a dar una liberación relativamente lenta o controlada
del agente activo.
Debe entenderse que cuando cualquiera de los
compuestos citados pueda existir en más de una forma enantiómera
y/o diastereoisómera, todas dichas formas, sus mezclas, y su
preparación y usos están dentro del alcance de la invención. Sin
embargo, debe advertirse, que las consideraciones estereoquímicas
son probablemente importantes y puede haber una selectividad
considerable, de tal modo que diferentes enantiómeros o
diastereoisómeros tengan actividad inhibidora significativamente
diferente.
La invención también incluye naturalmente el uso
de los compuestos de CDK citados para la fabricación medicamentos o
composiciones farmacéuticas como se ha indicado antes, y también
incluye el tratamiento de trastornos anormales de la proliferación
celular usando tales medicamentos o composiciones
farmacéuticas.
Preferiblemente, en compuestos de fórmula
estructural I que se usan en llevar a cabo la invención, D será un
grupo amino no sustituido -NH_{2}, y X será O, aunque en algunas
realizaciones el grupo amino puede estar mono- o
di-sustituido, con por ejemplo un grupo alquilo
inferior.
Aunque usualmente se preferirá que Y deba
comprender una estructura de anillo carbocíclica o heterocíclica
saturada o parcialmente saturada, debe reconocerse que en algunos
casos Y puede comprender un sistema de anillo aromático (por
ejemplo, arilo o aralquilo opcionalmente sustituido), o incluso una
cadena lineal o ramificada (incluyendo preferiblemente un doble
enlace, como por ejemplo en los derivados de alquilo) y todavía
proporciona compuestos de interés como inhibidores de CDK
potencialmente selectivos que pueden ser útiles en el contexto de
la presente invención, especialmente siempre y cuando puedan tener
una estructura tal que puedan unirse a las CDK en sustancialmente
la misma manera que la representada en la Figura 2.
Aunque cierto número de compuestos inhibidores de
CDK descritos en la presente memoria son ya conocidos per
se, como se ha indicado previamente, algunos de los compuestos
se cree que son nuevos y constituyen nuevas entidades químicas.
Ejemplos de dichos nuevos compuestos que se han preparado
incluyen:
O^{6}-ribofuranosIlguanina
2-amino-6-(2-tetrahidro-furanil)-metiloxipurina
2-amino-6-adamantil-metiloxipurina
O^{6}-galactosilguanina
2-amino-6-(2-naftil)-metiloxipurina
2-amino-6-(2-tetrahidropiranil)-metiloxipurina
2-amino-6-(1-naftil)-metiloxipurina
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)guanina
y
O^{6}-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-metoxi)guanina
Ejemplos de compuestos que actualmente son
especialmente preferidos para llevar a cabo la invención, y que
incluyen los inhibidores de CDK más potentes identificados, al menos
cuando se analizan in vitro contra CDK1 y/o CDK2, son los
siguientes:
Etilen-acetal de
2-amino-6-(3-metil-2-oxo)butiloxipurina
2-amino-6-ciclohexil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexilmetilguanina)
2-amino-6-ciclopentil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclopentilmetilguanina)
2-amino-6-ciclohex-3-enilmetiloxipurina
2-amino-6-ciclopent-1-enilmetiloxipurina
(O^{6}-ciclopentenilmetilguanina)
2-amino-6-(1-ciclohexenil)-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexenilmetilguanina)
y
2-amino-6-perililoximetilpurina.
Están disponibles ensayos para analizar la
actividad inhibidora de los compuestos de interés contra una gama
de complejos CDK/ciclina, incluyendo CDK1/ciclina A, CDK1/ciclina B,
CDKl/ciclina F, CDK2/ciclina A, CDK2/ciclina E, CDK4/ciclina D,
CDK5/35 y CDK6/ciclina D3, y es de particular interés advertir la
selectividad de alguno de los compuestos contra diferentes
CDK.
Los resultados del análisis muestran que los
valores de la actividad inhibidora de CDK medidos para algunos de
los compuestos que se han preparado se muestran en la Tabla 1 al
final de la presente descripción. Cuando los compuestos existen en
diferentes formas enantiomorfas, los análisis se han llevado a cabo
generalmente con mezclas racémicas. Además de los compuestos de
referencia, los compuestos enumerados en la Tabla van acompañados
por un número de código, referencia o identificación NU. La Tabla 1
incluye los compuestos que actualmente son los más preferidos de
los que se han preparado, aunque no todos han sido completamente
analizados. Cuatro compuestos, NU2036, NU2037, NU2038 y NU2051,
están incluidos en esta Tabla 1 principalmente para mostrar como
la actividad disminuye drásticamente si hay cadenas laterales en N9
o N7, o un sustituyente halo en C2.
Como se verá se han realizado ensayos de
inhibición en un número de casos y se han obtenido datos respecto a
CDK2 y/o CDK4, así como respecto a CDK1. Es de una considerable
importancia advertir que algunos de estos compuestos, a diferencia
de los inhibidores de CDK previamente conocidos olomoucina y
roscovitina, presentan una selectividad muy significativa como
entre CDK1 y CDK2. Además, presentan también algo de actividad
significativa contra CDK4.
En general, los estudios realizados soportan
completamente la creencia de que las características inhibidoras de
CDK de los compuestos analizados reflejan la capacidad de estos
compuestos para actuar como fármacos antitumorales eficaces.
Los ensayos de inhibición se han llevado a cabo
usando métodos basados en el artículo antes mencionado de J. Vesely
et al., y en el artículo de L. Azzi et al., (1992)
Eur. J. Biochem. 203, 353-360. Sólo a
modo de ejemplo se resume a continuación un protocolo típico.
El tampón C (que contiene
\beta-glicerofosfato 60 mM, fosfato de nitrofenilo
30 mM, MOPS 25 mM pH 7,0, EGTA 0,5 mM, MgCl_{2} 15 mM, MgCl_{2}
1 mM y ortovanadato de sodio 0,1 mM) se prepara como sigue:
| FW | g/100 ml | Conc. final | |
| \beta-glicerofosfato (TA) | 216 | 1,3 | 60 mM |
| MOPS (TA) | 209,3 | 0,52 | 25 mM |
| EGTA (TA) | 380,4 | 0,19 | 5 mM |
| MgCl_{2} (TA) | 203,4 | 0,305 | 15 mM |
| TA = temperatura ambiente. |
Los ingredientes se disuelven primeramente en
aproximadamente 80 ml de agua destilada y pH a 7,0
Luego se añade 1 ml de ortovanadato de sodio 10
mM (1,84 mg/ml - FW = 183,9 TA)
Conc. final = 0,1 mM
Se enfría a 4ºC
Luego se añaden:
| Fosfato de 4-nitrofenilo (-20ºC) | 279,2 | 1,112 | 30 mM |
| DTT (4ºC) | 154,2 | 0,0154 | 1 mM |
(Alternativamente, se completa hasta DTT 100mM
(15,4 mg/ml) y se conserva en partes alícuotas de 1,2 ml en un
congelador, se congela y se añaden 1 ml del tampón anterior).
Se completa hasta 100 ml y partes alícuotas de 5
ml se conservan en el congelador.
El complejo p34 edc2(CDK1)/ciclina B
purificado por afinidad de la fase M del pez estrella
(Marthasterias glacialis) en glicerol al 20% se conserva a
-80ºC en un armario congelador.
Olomoucina 100 mM (Nº de Catálogo
LC-0-3590-M025
Alexis Co. Bingham Nottingham). FW = 298,35 29.835 mg/ml = 100
mM, partes alícuotas de 25 ml se conservan en el congelador.
Ácido fosfórico al 1% (58,8 ml de ácido fosfórico
al 85% + 4,942 litros de agua).
Histona H1 (tipo III-S (Sigma)
4ºC) 5 mg/ml en tampón C.
[^{32}P]ATP 75 mM: Completar usando
(múltiplos de) las siguientes proporciones:
2 ml de [^{32}P]ATP (3000 Ci/mMol PB168
Amersham, conservado en un congelador para productos radiactivos) +
7,5 ml de ATP 1 mM frío (-20ºC) (0,551 mg/ml - partes alícuotas de
200 ml conservadas en congelador) \pm 90,5 ml de tampón C.
Conc. = 12,5 mM en el análisis final.
El DMSO no puede exceder de 1% en la mezcla de
análisis. Los inhibidores se añaden a un volumen de análisis final
de de 1/10 y una concentración final de 10x. La solución madre de
DMSO debe por tanto diluirse a 10 veces la concentración final
deseada en \leq 10% DMSO, \geq 90% tampón C.
Intervalos de concentraciones sugeridos = 0, 1,
10, 100 mM, por tanto las soluciones madres de DMSO 0, 100, 1.000 y
10.000 mM se diluyen 1/10 en tampón C antes de añadirlas al
análisis.
Conjunto de marcado de microtubos de 0,2 ml para
análisis (por ejemplo, A_{0}, A_{1}, A_{10}, A_{100}) en
una gradilla adecuada y otro conjunto de tubos Eppendorfs para
dilución del fármaco.
Marcar con lápiz filtros de fosfocelulosa (por
ejemplo, A_{0}, A_{1}, A_{10}, A_{100}) y doblarlos
longitudinalmente para hacer un "tejado de cubierta a dos
aguas".
Ajustar a 30ºC la temperatura del baño de agua
que contiene la segunda gradilla de microtubos.
Ajustar el vaso que contiene la pieza de malla de
alambre y la cabeza magnética por debajo de la pieza de malla,
junto con 400 ml de ácido fosfórico al 1%, y conectar el agitador
magnético.
Todos los reactivos (excepto las soluciones madre
de DMSO) deben mantenerse en hielo hasta que se inicia el
análisis.
Colocar la gradilla de tubos de ensayo en
hielo.
Poner en cada tubo:
16 ml de tampón C
1 ml de cdc2/ciclina B quinasa
5 ml de histona H1
3 ml de inhibidor
5 ml de [^{32}P]ATP agitando con
vórtice y colocar en la gradilla en baño de agua a 30ºC.
retirando 25 ml de mezcla de reacción y
depositando manchas sobre los filtros apropiadamente marcados,
dejándolos secar 20-30 segundos y transferirlos a
ácido fosfórico al 1% en agitación.
La incubación de la muestra en blanco se
realiza como antes pero sin la histona (se añaden 5 ml de tampón C
en su lugar). Lavar la muestra en blanco se añaden 5 ml de ATP
directamente al filtro.
Lavar los filtros 5-6 veces
durante 5 minutos cada uno.
Secar los filtros en una toalla de papel.
Contar los viales en un contador de minicentelleo
con 5 ml de agente de centelleo.
Contar también 3 patrones de 5 ml de ATP (375
pmmoles de ATP).
NB. El análisis puede simplificarse preparando la
mezcla de reacción madre como sigue:
(1 parte de cdc2/ciclina B, 16 partes de tampón
C, 5 partes de histona H1)x número de tubos de análisis +1 y
añadir 22 ml a cada tubo de análisis que contiene 3 ml de tampón C
\pm inhibidor. Todavía es necesario, sin embargo, preparar
muestras en blanco (es decir, sin histona) separadamente.
Los siguientes ejemplos y descripción de las
etapas en las rutas de síntesis de preparación de diversos
compuestos de interés sirven además para ilustrar más la presente
invención, pero en ningún caso deben entenderse como limitativos.
Una vez más, en muchos casos los compuestos descritos van
acompañados por un número de código, referencia o identificación
NU.
Los primeros dos compuestos cuya preparación se
describe, a saber cloruro de
2-amino-trimetilpurin-6-ilamonio
y cloruro de
2-amino-6-(1,4-diazabiciclo[2.2.2]oct-1-il)purinio
("DABCO-purina") son productos intermedios
usados en la preparación de muchos de los otros compuestos
subsiguientemente descritos.
Se burbujeó trimetilamina anhidra a través de una
solución de
2-amino-6-cloropurina
(10 g, 59 mmol) in N,N-dimetilformamida anhidra (80
ml) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas bajo una corriente de
nitrógeno. Elproducto bruto se recogió por filtración, se disolvió
en la cantidad mínima de agua fría y el producto precipitó por
adición de acetona. El compuesto del epígrafe se recogió en forma
de un sólido blanco (9,96 g, 74%)(p.f. 205-206ºC).
(Encontrado C, 41,8; H, 5,6; N, 36,9 C_{10}H_{13}N_{5}O
requiere C, 42,1; H, 5,7; N, 36,8%). \nu_{max}/cm^{-1} 3460
(NH_{2}), 3320 (NH),1640 (C=C), 1570 (C=C);
\lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 316;
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO) 13,40 (1H, s
ancho, NH), 8,35 (1H, s, C(8)H), 7,10 (2H, s,
NH_{2}), 3,70 (9H, s, N(CH_{3})_{3});
\delta_{C} (50,3 MHz, d_{6}-DMSO) 159,5 (C6),
154,9 (C2), 153,5 (C4), 135,0 (C8), 113,6 (C5), 37,8 (3 x CH_{3});
m/z (FAB) 192 (M^{+}-Cl, 8%), 178
(MH^{+}-CH_{3}Cl, 72), 163
(MH^{+}-(CH_{3})_{2}Cl, 35), 149
(MH_{2}^{+}-(CH_{3})_{3} Cl, 100), 134
(MH^{+}-N(CH_{3})_{3}Cl,
45).
Se añadió
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (3,30 g,
29,3 mmol) a una solución de
2-amino-6-cloropurina
(1,00 g, 5,9 mmol) en DMSO anhidro (20 ml) bajo nitrógeno. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas
y el producto se recogió por filtración bajo presión reducida y se
secó a vacío. La recristalización en isopropanol y agua
proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco
(1,49 g, 90%)(p.f. >230ºC) (Encontrado C, 45,35; H, 5,9; N,
33,65. C_{11}H_{16}N_{7}Cl + 0,5 M H_{2}O requiere C, 45,5;
H, 5,9; N, 33,8%). \nu_{max}/cm^{-1} 3450 (NH_{2}), 3300
(NH), 1640 (C=C), 1580 (C=N), 1250 (CO); \lambda_{max}
(CH_{3}OH)/nm 317; \deltaH (200 MHz, D_{2}O) 8,21 (1H, s,
C(8)H), 4,15 y 3,39 (2 x [6H, t, J 7], DABCO);
\delta_{C} (125,75 MHz, D_{2}O) 154,2 (C6), 152,0 (C2), 146,0
(C4), 138,9 (C8), 112,1 (C5), 48,7 y 39,5 (DABCO); m/z
(+E.I) 281 (M^{+}, 6%). 245 (M^{+},Cl, 8), 189 (7), 163
(51), 113 (DABCO-H^{+}, 5), 36
(100).
(100).
Se añadió sodio (2,5 g, 109 mmol) a alcohol
bencílico destilado (45 ml) bajo nitrógeno. Se disolvió
6-cloropurina (1,0 g, 6,47 mmol) en alcohol
bencílico destilado (73 ml) y se añadió a la solución anterior (27
ml, 64,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC bajo
nitrógeno durante 5 días. Después de enfriar a temperatura ambiente
y neutralización usando ácido acético glacial, el disolvente se
separó a vacío. Se añadió agua (70 ml) y el producto se
extrajo en acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente.
Después de más secado a vacío, el producto se recristalizó
en acetona para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
cristalino blanco (0,39 g, 28%), p.f.
173-175ºC;
(Encontrado: C, 63,14; H, 4,29; N, 24,80.
Calculado para C_{12}H_{10}N_{4}O: C, 63,71; H, 4,46; N,
24,76%);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,480 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 8,307 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 7,522-7,301 (5H, m, Ph),
5,592 (2H, s, OCH_{2});
m/z 226 (M^{+}, 36%), 197 (8), 120 (35),
91 (Bn^{+}, 100%), 81 (9), 65 (24), 57 (23), 43 (16), 32 (8).
Método
A
Se disolvió sodio (1,0 g, 44,2 mmol) en metanol
(30 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(1,5 g, 8,84 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo
nitrógeno durante 48 horas. Después de enfriar la mezcla de
reacción se neutralizó (ácido acético glacial), los disolventes se
separaron bajo presión reducida y el residuo se recristalizó en
agua. El compuesto del epígrafe se recogió en forma de un sólido
cristalino blanco (1,3 g, 89%)(p.f.>230ºC).
\newpage
Método
B
Se añadió metanol anhidro (64 mg, 1,99 mmol) a
hidruro de sodio (17 mg, 0,71 mmol) en DMSO anhidro (0,4 ml).
Después de 1 hora se añadió "DABCO-purina"
(0,10 g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12
horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,06 ml) y
los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice,
eluyendo con metanol al 10% en diclorometano. El compuesto del
epígrafese recogió en forma de un sólido blanco (52 mg, 88%)
(p.f.>230ºC). \nu_{max}/cm^{-1} 3399 (NH_{2}), 3346 (NH),
3177 (CH), 2453 (OCH_{3}); \lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 280;
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO) 7,92 (1H, s,
C(8)H), 6,35 (2H, s, NH_{2}), 4,04 (3H, s, OCH3);
m/z (+E.I) 165 (M^{+}, 100%), 134
(M^{+}-OCH_{3}, 20); M^{+} encontrado
165,0643, C_{6}H_{7}N_{5}O requiere 165,0651.
Se añadió alcohol bencílico (215 mg, 1,99 mmol) a
hidruro de sodio (0,017 g, 0,71 mmol) en DMSO anhidro (0,4 ml).
Después de 1 hora se añadió "DABCO-purina"
(0,10 g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48
horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,06 ml) y
los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice,
eluyendo con metanol al 10% en diclorometano. El compuesto del
epígrafese recogió en forma de un sólido blanco (69 mg, 81%).
\lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 285; \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,96 (1H, s, C(8)H),
7,40 (5H, m, Ph), 6,44 (2H, s, NH_{2}), 5,61 (2H, s,
OCH_{2}).
OCH_{2}).
Se añadió sodio (2,0 g, 86,96 mmol) a alcohol
alílico destilado (35 ml) bajo nitrógeno. Se disolvió
6-cloropurina (1,0 g, 6,47 mmol) en alcohol arílico
destilado (35 ml) y se añadió la solución de alilóxido de sodio (33
ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 20 horas,
bajo nitrógeno. Después de enfriar, la neutralización de la mezcla
de reacción, seguida por recristalización del residuo en agua, dio
un sólido cristalino blanco (550 mg, 48%), p.f.
199-200ºC;
Encontrado: 54,35; H, 4,49; N, 32,06. Calculado
para C_{8}H_{8}N_{4}O: C, 54,54; H, 4,58; N,
31,80%).
\nu_{max}/cm^{-1} 3052, 2977, 2811 (NH,
C-H)
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,526 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 8,438 (1H, s, C(2)H
o C(8)H),
6,280-6,086 (1H, dddd, CH CH2), 5,485 (1H,
dd, J_{gem} = 1,5Hz, J_{trans} = 17,2 Hz, =CH_{2}), 5,325
(1H, dd, J_{gem} = 1,5 Hz, J_{cis} = 10,4 Hz, =CH_{2}), 5,107
(2H, d, J = 5,5 Hz, OCH_{2});
m/z 176 (M^{+}, 43%), 174 (M^{+},
43%), 161 (31), 147 (39), 136
([MH-CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 21%), 120
(MH-OCH_{2}CH=
CH_{2}]^{+}, 49%), 108 (13), 93 (37), 81 (11), 69 (32), 66 (18), 53 (26), 41 ([CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 63%), 28 (62).
CH_{2}]^{+}, 49%), 108 (13), 93 (37), 81 (11), 69 (32), 66 (18), 53 (26), 41 ([CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 63%), 28 (62).
Se añadió sodio (0,4 g, 17,4 mmol) a
ciclohexilmetanol (10 ml) agitado bajo nitrógeno. La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC hasta que no quedó sodio. Se añadió
6-cloropurina (500 mg, 3,24 mmol), y la mezcla de
reacción se agitó bajo nitrógeno a 100ºC durante 5 días. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se neutralizó con
ácido acético glacial y el disolvente se separó a vacío. Se
añadió agua (20 ml) y el producto se extrajo en diclorometano (3 x
30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
MgSO_{4}, y se duplicó el volumen de disolvente. Después de
filtrar en caliente y separar el disolvente, la recristalización en
acetato de etilo dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
cristalino blanco (600 mg, 70%), p.f.
210-211ºC;
(Encontrado: C, 62,30; H, 6,93; N, 24,36.
Calculado para C_{17}H_{16}N_{4}O: C, 62,05; H, 6,94; N,
24,12%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3108, 3050, 2930, 2849,
2801 (NH, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,479 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 8,388 (1H, s, C(2)H o
C(8)H, 4,348 (2H, d, J = 6,2 Hz, OCH_{2}),
1,854-1,692 (6H, m, ciclohexilo),
1,357-0,984 (5H, m, ciclohexilo);
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 159,40, 155, 151,57, 142,88, 118,
71,41 (OCH_{2}), 37,08, 29,40, 26,24, 25,47 (ciclohexilo);
m/z 233 (MH^{+}, 76%), 202 (33). 149
([M-C_{6}H_{11}]^{+}, 32%), 137 (100),
120 ([MH-C_{7}H_{13}O]^{+}, 44%), 108
(30), 93 (27), 81 (65), 67 (62), 55 (88), 41 (89).
Se agitó bajo nitrógeno
2-feniletanol (13 ml) y se añadió sodio (0,75 g,
32,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Cuando no
quedaba sodio se añadieron THF anhidro (18 ml) y
6-cloropurina (1,0 g, 6,47 mmol). Después de llevar
a reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas la mezcla de reacción se
dejo enfriar a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido
acético glacial. El THF se separó y el alcohol restante se separó
a vacío. El producto se recristalizó en etanol y se aisló en
forma de un sólido cristalino blanco (962 mg, 62%), p.f.
209-210ºC;
(Encontrado: C, 64,57; H, 5,12; N, 23,54.
Calculado para C_{13}H_{12}N_{4}O: C, 64,99; H, 5,03; N,
23,34%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3135, 3063, 3031, 2948,
2897, 2797, 2672, 2583 (NH, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,483 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 8,365 (1H, s, C(2)H o
C(8)H), 7,366-7,194 (5H, m, Ph),
4,741 (2H, t, J = 7,0 Hz, OCH_{2}), 3,134 (2H, t, J = 7,0 Hz,
CH_{2}Ph);
m/z 240 (M^{+}, 11%), 149
([M-Bn]^{+}, 11%), 136
([M-CH_{2}CH_{2}F]^{+}, 87%), 119
([M-OCH_{2}CH_{2}Ph]^{+}, 40%), 104
([CH_{2}
CH_{2}Ph]^{+}, 100%), 91 (Bn^{+}, 37%), 77 (Ph^{+}, 55%), 69 (48), 65 (15), 51 (26).
CH_{2}Ph]^{+}, 100%), 91 (Bn^{+}, 37%), 77 (Ph^{+}, 55%), 69 (48), 65 (15), 51 (26).
Se añadió alcohol alílico (116 mg, 1,99 mmol) a
hidruro de sodio (0,017 g, 0,007 mmol) en DMSO anhidro (0,4 ml).
Después de 1 hora se añadió "DABCO-purina"
(0,10g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó bajo
nitrógeno a temperatura ambiente. Después de12 horas se añadió
ácido acético (0,06 ml) y los disolventes se separaron a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en
columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano. El compuesto del epígrafese recogió en forma de un
sólido blanco (59 mg, 87%). \lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 282;
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO) 8,42 (1H, s,
C(8)H), 7,92 (2H, s, NH_{2}), 6,20 (1H, tdd,
C(2')H), 5,51 (1H, d, J_{trans} 17,2,
C(3')H), 5,37 (1H, d, J_{cis} 10,4, C(3')H,
5,03 (2H, d, J_{vic} 5,5, CH_{2}O); m/z (+E.I)
191 (M^{+}, 47%), 165 (MH^{+}-CH=CH_{2}, 25),
135 (MH^{+}-OCH_{2}CH=CH_{2}, 25); M^{+}
encontrado 191,0814, C_{8}H_{9}N_{5}O requiere 191,0807.
Se añadió alcohol propargílico (110 mg, 1,99
mmol) a hidruro de sodio (0,017 g, 0,007 mmol) en DMSO anhidro (0,4
ml). Después de 1 hora se añadió "DABCO-purina"
(0,10 g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48
horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (0,06 ml) y
los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice,
eluyendo con metanol al 10% en diclorometano. El compuesto del
epígrafese recogió en forma de un sólido blanco (48 mg, 72%).
\nu_{max}/cm^{-1} (CH_{3}OH)/nm 290; \delta_{H} (200
MHz, d_{6}-DMSO) 8,42 (1H, s,
C(8)H), 6,47 (2H, s, NH_{2}), 5,20 (2H, s,
CH_{2}O), 3,69 (1H, t, J 2,4, C(3')H).
Se suspendió hidruro de sodio (231 mg, 9,6 mmol)
en THF anhidro (30 ml) y se añadió gota a gota
2,2-dimetoxi-2-feniletanol
(680 mg, 3,74 mmol) en THF anhidro(20 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 5 minutos y luego se añadió
2-amino-6-cloropurina
(317 mg, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido
acético glacial y se separó el THF. Después de disolver el residuo
en metanol, se añadió sílice. El disolvente se separó y el producto
se purificó por cromatografía en columna usando como eluyente
diclorometano/etanol (8,5:1,5), y se obtuvo en forma de un sólido
blanco (420 mg, 71%). Más purificación por recristalización en
acetato de etilo proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido blanco, p.f. 208-209ºC;
(Encontrado: C, 57,43; H, 5,40; N, 22,14.
Calculado para C_{15}H_{17}N_{5}O_{3}: C, 57,14; H, 5,43;
N, 22,21%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3497, 3438, 3310, 3206,
2946, 2832, 1626 (NH, C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,772 (1H, s, C(8)H),
7,571-7,530 (2H, m, Ph), 7,376-7,338
(3H, m, Ph), 6,288 (2H, s ancho, NH_{2}), 4,682 (2H, s,
CH_{2}), 3,180 (6H, s, OCH_{3});
m/z 315 (M^{+}, 42%), 284
([M-OMe]^{+}, 48%), 252 (34), 165
([M-CH_{2}C(OMe)_{2}Ph]^{+},
80%), 151 ([CH_{2}C(OMe)_{2}
Ph]^{+}, 79%), 134 (69), 105 ([PhCO]^{+}, 100%), 91 (Bn^{+}, 55%), 59 (42), 43 (82).
Ph]^{+}, 79%), 134 (69), 105 ([PhCO]^{+}, 100%), 91 (Bn^{+}, 55%), 59 (42), 43 (82).
Se disolvió
O^{6}-(2,2-dimetoxi-2-feniletil)guanina
(90 mg, 0,29 mmol) en ácido acético acuoso (3 M, 20 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 4 días. El disolvente se separó
a vacío. El producto se purificó disolviéndolo en metanol seguido
por precipitación con éter. El compuesto del epígrafe se obtuvo en
forma de un sólido blanco (27 mg, 35%), p.f. > 230ºC;
(Encontrado: C, 57,69: H, 4,20; N, 25,57.
Calculado para C_{13}H_{11}N_{5}O_{2:} C, 57,99; H, 4,12:
N, 26,01%);
\nu_{max}/cm^{-1} 4390, 3391, 3061, 2973,
2924 (NH, C-H, NH_{2}), 1690 (C=O);
\lambda_{max} (EtOH) 207 nm (\varepsilon
51.500), 241 nm (\varepsilon 28.200), 282 nm (\varepsilon
13.100);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,041-7,998 (2H, m,
Ph), 7,866 (1H, s, C(8)H), 7,707-7,545
(3H, m, Ph), 6,178 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,897 (2H, s.
CH_{2});
m/z 270 ([MH]^{+}. 50%), 241
(38), 164 ([M-PhCO]+, 51%), 134 (71), 105
([PhCO]^{+}, 100%), 91 (Bn^{+}, 65%), 77 (Ph^{+},
82%), 65 (50), 53 (55), 43 (67).
A
2-metil-2-propen-1-ol
(10 ml) se añadió sodio (0,4 g, 17,4 mmol). La adición se llevó a
cabo bajo nitrógeno. Cuando todo el sodio había reaccionado, se
añadieron
2-amino-6-cloropurina
(500 mg, 2,95 mmol) y THF (10 ml) y la mezcla se llevó a reflujo
durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla
de reacción se neutralizó con ácido acético glacial y el
disolvente se separó. Se añadió agua (20 ml) y el producto se
extrajo en acetato de etilo (4 x 35 ml). Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4} y se separó el disolvente. Se añadió
etanol/diclorometano (1:7) y la solución se trituró con éter. El
precipitado que se formó se recogió mediante filtración con succión
y se recristalizó en acetato de etilo para dar el producto en
forma de un sólido blanco (363 mg, 60%), p.f.
176-178ºC;
(Encontrado 205,0967, C_{9}H_{11}N_{5}O
requiere 205,09722);
\nu_{max}/cm^{-1} 3494, 3314, 3185, 2978,
2782 (NH, C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,839 (1H, s, C(8)H),
6,275 (2H, s, NH_{2}), 5,057 (1H, s, =CH_{2}), 4,933 (1H, s,
=CH_{2}), 4,855 (2H, s, OCH_{2}), 1,775 (3H, s, CH_{3});
m/z 205 (M^{+}, 42%), 188 (43), 176
(19), 135
([MH-OCH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}]^{+},
20%), 108 (15), 81 (14), 69 (35), 55
([OCH_{2}C(CH_{3})=CH_{2}]^{+}, 46%), 41 (35),
32 (100),
Se suspendió
O^{6}-(2,2-dietoxipropil)guanina (500 mg,
1,78 mmol) en ácido acético acuoso (1M, 12 ml) y la suspensión se
agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Después de este tiempo,
se había disuelto la totalidad del sólido y el disolvente se separó
a vacío. El residuo se recristalizó en acetona proporcionando
el producto requerido en forma de un sólido blanco (183 mg, 50%),
p.f. 195-196ºC; \nu_{max}/cm^{-1} 3355, 3119,
2780 (NH, NH_{2}, C-H), 1734 (C=O); \delta_{H}
(200 MHz, d_{6}-DMSO) 7,902 (1H, s,
C(8)H), 6,270 (2H, s, NH_{2}), 5,069 (2H, s,
OCH_{2}), 2,175 (3H, s, COCH_{3});
m/z 207 (M^{+}, 53%), 192
([M-CH_{3}]^{+}, 15%), 164
([M-COCH_{3}]+, 45%), 134
([M-OCH_{2}COCH_{3}]^{+}, 73%), 119
(10), 108 (23), 92 (12), 80 (11), 65 (12), 53 (25), 43
([COCH_{3}]^{+}, 85%), 32 (100).
Se hizo reaccionar sodio (0,3 g, 12,65 mmol) con
alcohol alílico (12 ml) y se añadió
N^{9}-alil-2-amino-6-cloropurina
(530 mg, 2,53 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 30 minutos, después de cuyo tiempo la mezcla se enfrió y se
neutralizó con ácido acético glacial. El disolvente se separó y se
añadió agua (30 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (3
x 40 ml) los extractos orgánicos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de separar el disolvente, el producto se
purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando acetato
de etilo como disolvente de elución. El compuesto del epígrafe se
obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco (500 mg, 86%) y se
purificó más por recristalización en acetato de etilo/bencina, p.f.
86-87ºC;
(Encontrado: C, 57,36; H, 5,75; N, 29,50.
Calculado para C_{11}H_{13}N_{5}O: C, 57,13; H, 5,67; N,
30,28%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3397, 3333, 3230, 3092,
2940 (NH_{2}, C-H);
\delta_{H} (200 Mz,
d_{6}-DMSO) 7,844 (1H, s, C(8)H),
6,446 (2H, s, NH_{2}), 6,216,-5,939 (2H, m,
NCH_{2}CH=CH_{2} y OCH_{2}
CH=CH_{2}), 5,476-4,900 (4H, serie de dd, NCH_{2}CH=CH_{2} y OCH_{2}CH=CH_{2}), 4,948 (2H, m, OCH_{2}CH=CH_{2}), 4,656 (2H, m. NCH_{2}CH=CH_{2});
CH=CH_{2}), 5,476-4,900 (4H, serie de dd, NCH_{2}CH=CH_{2} y OCH_{2}CH=CH_{2}), 4,948 (2H, m, OCH_{2}CH=CH_{2}), 4,656 (2H, m. NCH_{2}CH=CH_{2});
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 160,26, 160,13, 154,58, 140,05,
133,81, 133,68, 118,34, 117,21, 113,90, 66,34 (OCH_{2}), 44,92
(NCH_{2});
m/z 231 (M^{+}, 80%), 202 (22), 190
([M-CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 14%), 175
(20), 121 (21), 91 (23), 83 (40), 73 (60), 69, (79), 55 (100).
Se hizo reaccionar sodio (120 mg, 5,25 mmol) con
alcohol alílico (5 ml) y se añadió
N^{7}-alil-2-amino-6-cloropurina
(220 mg, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 30 minutos, después de cuyo tiempo la mezcla se enfrió y se
neutralizó con ácido acético glacial. El disolvente se separó y se
añadió agua (30 ml). El producto se extrajo en acetato de etilo (3
x 40 ml) y los extractos orgánicos se secaron Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se separó y el producto se purificó por cromatografía en
columna sobre sílice usando acetato de etilo como disolvente de
elución. El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de un sólido
cristalino blanco (175 mg, 72%), y se purificó más por
recristalización en acetato de etilo/bencina, p.f.
105-107ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3387, 3314, 3198, 3090,
3015, 2990, 2934, 2379 (NH_{2}, C-H):
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,089 (1H, s, C(8)H),
6,153 (2H, s, NH_{2}), 6,187-5,979 (2H, m,
NCH_{2}CH=CH_{2} y OCH_{2}CH=CH_{2}), 5,406
(1H, dd, J_{gem} = 1,6 Hz, J_{trans} = 17,3 Hz,
OCH_{2}CH=CH_{2}), 5,270 (1H, dd, J_{gem} = 1,6 Hz,
J_{cis} = 10,5 Hz, OCH_{2}CH=CH_{2}), 5,169 (1H, dd,
J_{gem} = 1,3 Hz, J_{cis} = 10,3 Hz,
NCH_{2}CH=CH_{2}), 4,978 (1H, dd, J_{gem} = 1,3 Hz,
NCH_{2}CH=CH_{2}), 4,921 (2H, d, J = 5,3 Hz,
OCH_{2}CH=CH_{2}), 4,826 (2H, d, J = 5,3 Hz.
NCH_{2}CH=CH_{2});
m/z 231 (M^{+}, 62%), 216
([MH-NH_{2,}]^{+}, 13%), 190
([M-CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 10%), 173
(MH-OCH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 7%), 151
(7), 1,22 (8), 91 (19), 83 (9), 68 (14), 60 (100).
Se enfrió alcohol alílico (15 ml) a 0ºC y se
añadió sodio (0,18 g, 7,7 mmol). Se dejó que la solución alcanzara
la temperatura ambiente y se añadió
2-amino-N^{9}-bencil-6-cloropurina
(400 mg, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo
nitrógeno durante 1¾ hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético glacial. Se
añadió agua (20 ml) y el producto se extrajo en acetato de etilo (3
x 35 ml). Los extractos orgánicos se reunieron y se secaron sobre
MgSO_{4}. El disolvente se separó y el residuo se recristalizó
en bencina/acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido cristalino blanco (300 mg, 69%), p.f.
113-114ºC;
(Encontrado: C, 63,66; H, 5,16; N, 24,72.
Calculado para C_{15}H_{15}N_{5}O: C, 64,04; H, 5,37; N,
24,90%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3499, 3320, 3195, 3087,
3058, 3023 (NH_{2}, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,967 (1H, s, C(8)H),
7,382-7,199 (5H, m, Ph), 6,460 (2H, s, NH_{2})
66,181-6,015 (1H, m, CH=CH_{2}), 5,415 (1H,
dd, J_{trans} = 17,2 Hz, J_{gem} = 1,7 Hz, CH=CH_{2}),
5,276 (1H, dd, CH=CH_{2}), 5,253 (2H, s, CH_{2}Ph), 4,945
(2H, d, J = 5,6 Hz, OCH_{2});
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 160,31, 160,21, 154,72, 140,21,
137,57, 133,67, 128,97, 127,89, 127,38, 118,35, 113,97, 66,35,
46,09;
m/z 281 (M^{+}, 61%), 252 (12), 225
([MH-OCH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 9%), 190
([MBn]^{+}, 44%),135
([MH-OCH_{2}CH=CH_{2}-Bn]^{+},
10%). 91 (Bn^{+}, 100%), 65 (29), 41
([CH_{2}CH=CH_{2}]^{+} 34%), 32 (72).
Se suspendió hidruro de sodio (265 mg, 11 mmol)
en THF anhidro (40 ml) y se añadió con enfriamiento
2-feniletanol (3 ml) en THF (7 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora y se dejó alcanzar la temperatura
ambiente. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(750 mg, 4,42 mmol), y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético
glacial y se separó el disolvente. Después de purificación por
cromatografía sobre sílice usando etanol al 15% en diclorometano
como eluyente, seguido por recristalización en acetato de etilo, se
obtuvo el producto en forma de un sólido blanco (549 mg, 49%), p.f.
206-207ºC;
(Encontrado: C, 61,32; H, 5,06; N, 26,64.
Calculado para C_{13}H_{13}N_{5}O: C, 61,17; H, 5,13; N,
27,43%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3495, 3366, 3127,
2982, 2801 (NH, NH_{2}, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,803 (1H, s, C(8)H),
7,371-7,221 (5H, m, Ph), 6,271 (2H, s, NH_{2}),
4,584 (2H, t, J = 7,2 Hz, OCH_{2}), 3,084 (2H, t, J = 7,2 Hz,
CH_{2}Ph);
m/z 255 (M^{+}, 26%), 151
([MH-CH_{2}CH_{2}Ph]^{+}, 100%), 134
([M-OCH_{2}CH_{2}Ph]^{+}, 24%), 105
[CH_{2}CH_{2}Ph]^{+}, 41%), 97 (38), 91 (Bn^{+},
23%), 81 (51), 69 (86), 55 (82).
Se suspendió hidruro de sodio (450 mg, 7,9 mmol)
en THF anhidro (30 ml) bajo nitrógeno. Se añadió lentamente
3-hidroxi-2-fenil-1-propeno
(820 mg, 6,12 mmol) en THF anhidro (20 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante15 minutos. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(700 mg, 4,13 mmol), y la mezcla se llevó a reflujo durante 12
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente y neutralizar
con ácido acético glacial, se separó el disolvente. El residuo se
agitó en metanol caliente y se filtró, seguido por la adición de
sílice y la separación del disolvente. El producto se aisló por
cromatografía en columna sobre sílice usando diclorometano/etanol
(9:1) como eluyente. El producto se recristalizó en acetato de
etilo y se obtuvo en forma de un sólido blanco (206 mg, 19%), p.f.
83-85ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3484, 3326, 3189, 2787,
1622, 1586 (NH, C-H, NH_{2});
\lambda_{max} (EtOH) 205 nm (\varepsilon
84.570), 228 nm (\varepsilon 32.450), 283 nm (\varepsilon
14.000); 8H (200 MHz, d_{4}-metanol) 8,023 (1H, s,
C(8)H), 7,750-7,565 (2H, m, Ph),
7,536-7,464 (3H, m, Ph), 5,817 (1H, s, =CH_{2}),
5,731 (1H, s, =CH_{2}), 5,652 (2H, s, OCH_{2});
m/z 267 (M^{+}, 80%), 250 (68), 151
([MH-CH_{2}C(Ph)=CH_{2}]^{+},
41%), 134 ([MOCH_{2}C(Ph)=CH_{2}]^{+}, 47%),
115 (100), 91 (Bn^{+}, 76%), 77 (Ph^{+}, 25%), 69 (43), 44
(50).
Se añadió sodio (0,35 g, 15,2 mmol) a
n-propanol anhidro (30 ml) bajo nitrógeno. Cuando todo el
sodio había reaccionado se añadió
2-amino-6-cloropurina
(500 mg, 2,95 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 24 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético glacial y se separó el disolvente. El
producto se recristalizó en agua para dar el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido blanco (204 mg, 36%), p.f.
199-201ºC;
(M^{+} Encontrado 193,0938,
C_{8}H_{11}N_{5}O requiere 193,09124);
\nu_{max}/cm^{-1} 3490, 3301, 3173, 2975,
2886, 2780, 2539 (NH, C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,795 (1H, s, C(8)H),
6,222 (2H, s, NH_{2}), 4,333 (2H, t, J = 7 Hz, OCH_{2}), 1,759
(2H, sextete, J = 7 Hz, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 0,968 (3H,
t, J = 7 Hz, CH_{3});
m/z 193(M^{+}, 37%) 164
([M-Et]^{+},8%), 151
_{(}[M-Pr]^{+}, 56%), 143 (4), 134
([M-OPr]^{+}, 25%), 109 (20), 69 (100), 51
(9), 43 (Pr^{+},10%), 32 (23).
Se añadió sodio (0,5 g, 22 mmol) a etanol anhidro
(50 ml) bajo nitrógeno. Cuando todo el sólido había reaccionado se
añadió
2-amino-6-cloropurina
(750 mg, 4,42 mmol). La mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético glacial y se separó el disolvente.
La recristalización en agua dio el producto en forma de un sólido
blanco (548 mg, 69%), p.f. >230ºC ;
(Encontrado: C, 46,76; H, 4,97; N, 39,09.
Calculado para C_{7}H_{9}N_{5}O: C, 46,92; H, 5,06; N,
39,09%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3505, 3484, 3432, 3324,
3191, 3110, 2984, 2901, 2705, 2544 (NH, C-H,
NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,808 (1H, s, C(8)H),
6,224 (2H, s, NH_{2}), 4,437 (2H, q, J = 7,1 Hz, OCH_{2}),
1,353 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{2}CH_{3});
m/z 179 (M^{+}, 100%), 169 (19), 164
(35), 151 ([MH-Et]^{+}, 36%), 135
([MH-OEt]^{+}, 43%), 131 (38), 119 (34),
109 (54), 81 (41), 69 (39), 60 (21), 55 (31), 41 (48).
Se disolvió
6-aliloxi-2-cloropurina
(50 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 ml) y se añadió etanolamina destilada
(50 \mul, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90ºC
durante 3 días. El disolvente se separó y el residuo se purificó
por cromatografía sobre sílice usando etanol al 8% en diclorometano
como disolvente de elución. El compuesto del epígrafe se obtuvo en
forma de un sólido blanco (36 mg, 68%), que luego se purificó por
recristalización en acetato de etilo,
p.f.176-177ºC;
(Encontrado: C, 55,12; H, 5,94; N, 31,88.
Calculado para C_{10}H_{13}N_{5}O:_{:} C, 54,78; H, 5,98;
N, 31,94%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3100, 2938, 2865 (NH,
C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,883 (1H, s, C(8)H),
6,219-6,025 (1H, m, CH_{2}CH=CH_{2}),
5,419 (1H, m, CH_{2}CH=CH_{2}), 5,270 (1H, m,
CH_{2}CH=CH_{2}), 4,978 (2H, d, J = 5,6 Hz,
CH_{2}CH=CH_{2}), 3,098 (6H, s. NMe_{2});
m/z 219 (M^{+}, 83%), 204
([M-Me]^{+}, 45%), 190
([M-2Me]^{+}, 58%), 178
([M-CH_{2}CH=CH_{2}]^{+}, 77%), 164
(29), 149 (43), 135
([M-NMe_{2}-CHCH=CH_{2}]^{+},
91%), 71 (24), 53 (28), 41 ([CH_{2}CH=CH_{2} ]^{+}, 100%), 28
(97).
Se hizo reaccionar sodio (0,37 g, 15,9 mmol) con
alcohol arílico (20 ml) bajo nitrógeno con enfriamiento en un baño
de hielo. Se añadió 2,6-dicloropurina (1,00 g, 5,29
mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas,
después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar. La
mezcla se neutralizó con ácido acético glacial y se separó el
disolvente. El residuo se trituró con agua fría para proporcionar el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (1,05 g, 94%),
p.f. 208-209ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3422, 3017, 2782, 2685,
2595 (NH, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,454 (1H, s, C(8)H),
6,230-6,036 (1H, m, CH_{2}CH=CH_{2}),
5,478 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 17,2 Hz, CH_{2}CH=CH_{2}),
5,327 (1H, dd, J = 1,6 Hz, J = 10,4 Hz,
CH_{2}CH=CH_{2}), 5,054 (2H, d, J = 5,5 Hz,
CH_{2}CH=CH_{2});
m/z 210 (M^{+}, 68%), 195 (64), 183
(12), 175 ([M-CI]^{+}. 98%), 154
([MH-OCH_{2}CH=CH_{2}]^{+} 21%), 135
([MH-Cl-CH_{2}CH=CH_{2}]^{+},
50%). 119
([MH-Cl-OCH_{2}CH=CH_{2}]^{+},
33%), 92 (12), 53 (18), 41 ([CH_{2}CH=CH_{2}]^{+},
100%), 32 (53).
Se añadió sodio (0,34 g, 15 mmol) a
n-butanol anhidro (20 ml) bajo nitrógeno. Cuando todo el
sodio había reaccionado se añadió
2-amino-6-cloropurina
(500 mg, 2,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante la noche. Después de enfriar la mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético glacial. El disolvente se separó y el
producto se recristalizó en agua para dar el compuesto del epígrafe
en forma de un sólido blanco (331 mg, 54%), p.f.
176-178ºC;
(Encontrado: C, 52,38; H, 6,56; N, 33,59.
Calculado para C_{9}H_{13}N_{5}O: C, 52,16; H, 6,32; N,
33,79%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3501, 3374, 3106, 2955,
2874, 2803 (NH, C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,798 (1H, s, C(8)H),
6,219 (2H, s ancho, NH_{2}), 4,381 (2H, t, J = 6,7 Hz,
OCH_{2}), 1,731 (2H, m, CH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,420
(2H, m, CH_{2}CH_{3}), 0,934 (3H, t, J = 7,2 Hz,
CH_{3});
m/z 207 (M^{+}, 72%), 164
([M-^{n}Pr]^{+}, 10%), 151 ([MH-^{n}Bu]+,
100%), 134 ([MO^{n}Bu]^{+}, 55%), 122 (10), 109
(50), 80 (8), 54 (15), 43 (25), 28 (7).
Se disolvió sodio (1,0 g, 44,2 mmol) en
3-metil-1-butanol
(60 ml) bajo nitrógeno. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(1,5 g, 8,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante 48 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se
neutralizó (ácido acético glacial), el disolvente se separó a vacío
yel residuo se recristalizó en agua para proporcionar el compuesto
del epígrafeen forma de un sólido cristalino blanco (1,09 g,
56%)(p.f. 75ºC);
(Encontrado C, 54,35: H, 6,7: N, 31,5
C_{10}H_{15}N_{5}O requiere C, 54,3; H, 6,8;N, 31,7%).
\nu_{max}/cm^{-1} 3505 (NH_{2}), 3310 (NH), 3182 CH), 2552
(CH_{2}); \delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
12,50 (1H, s ancho, NH), 7,92 (1H, s, C(8)H), 6,33
(2H, s, NH_{2}), 4,53 (2H, t, J 6,6, OCH_{2}), 1,89 (1H, m,
CH(CH_{3})_{2}), 1,78 (2H, m,
OCH_{2}CH_{2}), 1,06 (6H, d, J 6,3, 2 x CH_{3});
m/z (+EI) 221(M^{+}, 29%), 165
(MH^{+}-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
10), 151
(MH^{+}-(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2},
88), 134
(M^{+}-O(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})_{2},
18).
Se suspendió hidruro de sodio (600 mg,
25mmol) en THF anhidro (40 ml y se añadió alcohol
2-etilalílico (1,0 g, 11,6 mmol) en THF (10 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y se añadió 2-amino.-cloropurina (1,0 g,
5,90 mmol). La reacción se completó después de 24 horas a reflujo,
después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar y se
neutralizó con ácido acético glacial. Se añadió etanol (40 ml)
seguido por sílice. El disolvente se separó y el sólido residual se
añadió a la columna de sílice. La elución con etanol al 10% en
diclorometano proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un
sólido blanco después de recristalización en acetato de etilo (6 mg,
50%), p.f. 148-149ºC;
(Encontrado 219,1121, C_{10}H_{13}N_{5}O
requiere 219,11216);
\nu_{max}/cm^{-1} 3465, 3306, 3200, 3137,
2965, 2940, 2915, 2882, 2803, 1630, 1584 (NH,
C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,833 (1H, s, C(8)H),
6,259 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,124 (1H, s, =CH_{2}), 4,964
(1H, s, =CH_{2}), 4,915 (2H, s, OCH_{2}), 2,132 (2H, q, J = 7,4
Hz, CH_{2}CH_{3}), 1,061 (3H, t, J = 7,4 Hz,
CH_{2}CH_{3});
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 160, 159,99, 155,50, 146,48, 138,12,
113,83, 110,8 67,77 (OCH_{2}), 25,79 (CH_{2}CH3), 12,13
(CH_{3});
m/z 219 (M^{+}, 84%) 202 (86), 190
([M-Et]^{+} 90%), 176 (9), 164
([M-C(Et)=CH_{2}]^{+}, 22%), 151
([MH-CH_{2}C(Et)=
CH_{2}]^{+}, 86%), 135 ([MH-OCH_{2}C(Et)=CH_{2}]^{+}, 90%), 109 (60), 69 ([CH_{2}C(Et)=CH_{2}]^{+}. 50%), 53 (52), 41 (100), 32 (30), 29 (54).
CH_{2}]^{+}, 86%), 135 ([MH-OCH_{2}C(Et)=CH_{2}]^{+}, 90%), 109 (60), 69 ([CH_{2}C(Et)=CH_{2}]^{+}. 50%), 53 (52), 41 (100), 32 (30), 29 (54).
Se suspendió hidruro de sodio (600 mg, 25 mmol)
en THF anhidro (40 ml) y se añadió alcohol
2-isopropilalílico (1,77 g, 17,7 mmol) en THF (10
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos y se añadió
2-amino-6-cloropurina
(1,0 g, 5,90 mmol). La reacción se completó después de 24 horas a
reflujo, después de cuyo tiempo la mezcla de reacción se dejó
enfriar y se neutralizó con ácido acético glacial. Se añadió etanol
(40 ml) seguido por sílice. El disolvente se separó y el producto se
purificó por cromatografía en columna usando etanol al 10% en
diclorometano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe en
forma de un sólido blanco después de recristalización en acetato de
etilo/bencina (470 mg, 34%), p.f. 170-172ºC;
(Encontrado 233,1268, C_{11}H_{15}N_{5}O requiere
233,12596);
\nu_{max}/cm^{-1} 3322, 3189, 2963, 2872,
2789 (NH, C-H, NH_{2});
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,808 (1H, s, C(8)H),
6,257 (2H, s ancho, NH_{2}), 5,098 (1H, d, J = 1 Hz, =CH_{2}),
4,972 (1H, d, J = 1 Hz, =CH_{2}), 4,953 (2H, s, OCH_{2}), 2,387
(1H, septete, J = 6,8 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 1,074
(6H, d, J = 6,8 Hz, CH(CH_{3})_{2});
m/z 233 (M^{+}, 60%), 190
([M-^{i}Pr]^{+}, 68%), 151
([M-CH_{2}C(^{i}Pr)=CH_{2}]^{+},
95%), 108 (55), 91 (100), 79 (27), 70 (79), 55 (47), 41 (58).
Se disolvió el etilen-acetal de
O^{6}-(3-metil-2-oxobutil)guanina
(200 mg, 0,72 mmol) en ácido trifluoroacético acuoso al 80% (10 ml)
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
días. Después de separar el disolvente a vacío, el residuo
se recristalizó en etanol. El compuesto del epígrafe en forma de
una sal blanca (173 mg, 69%), p.f. (con descomposición);
(Encontrado
235,1063,C_{19}H_{13}N_{5}O_{2} requiere 235,10571);
\nu_{max}/cm^{-1} 3854, 3501, 3320, 3183,
2977, 2940, 2791 (NH, NH_{2}, C-H), 1732
(C=O);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 8,232 (1H, s, C(8)H),
6,624 (2H,s, NH_{2}), 5,261 (2H, s, OCH_{2}), 2,802 (1H,
septete, J = 6,9 Hz, CH(CH_{3})_{2}), 1,092 (6H,
d, J = 6,9 Hz, CH(CH_{3})_{2});
m/z 235 (M^{+}, 67%), 192
([M-^{i}Pr]^{+}, 49%), 165
([MH-COCH(CH_{3})_{2}]^{+},
60%), 135 ([MH-OR]^{+}, 75%), 108 (55), 91
(100), 69 (48), 55 (60), 43 (98), 28 (36).
Se suspendió hidruro de sodio (264 mg, 11 mmol)
en THF anhidro (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Después
de la adición gota a gota adición de etilen-acetal
de
3-metil-2-oxo-1-butanol
(946 mg, 6,48 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno
durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(733 mg, 4,32 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se neutralizó con ácido acético glacial y se separó el
disolvente. El residuo se disolvió en metanol y se añadió sílice.
El disolvente se separó para dar un sólido de libre fluidez. Después
de cargar sobre una columna de sílice, el producto se purificó por
cromatografía en columna usando etanol al 10% en diclorometano como
disolvente de elución. El producto se obtuvo en forma de un sólido
blanco (620 mg, 51%), y se purificó más por recristalización en
acetato de etilo, p.f. 234-235ºC; (Encontrado: C,
51,58; H, 5,84; N, 24,79. Calculado para
C_{12}H_{17}N_{5}O_{3:} C, 51,61; H, 6,13; N, 25,02%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3459, 3343, 3223, 3133,
2980, 2878, 2799 (NH, NH_{2}, C-H);
\delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 7,831 (1H, s, C(8)H).
6,274 (2H, s, NH_{2}), 4,418 (2H, s, OCH_{2}),
4,087-3,862 (4H, m, OCH_{2}CH_{2}O), 2,111 (1H,
septete, J = 6,9 Hz, CH(CH_{3})_{2}),
0,936(6H, d, J = 6,9 Hz.
CH(CH_{3})_{2});
m/z 279 (M^{+}, 30%), 274 (5), 250 (46),
236 ([M-^{i}Pr]^{+}, 45%), 222 (13), 212
(42), 194 (5), 180 (5), 164
([M-C(OCH_{2}CH_{2}O)^{i}Pr)]^{+},
52%), 152 (30), 134 ([M-OR]^{+}, 70%), 123
(35), 115
[(C(OCH_{2}CH_{2}O)^{i}Pr]^{+}, 100%),
96 (32), 82, (45), 67 (35), 55 (35), 43 (^{i}Pr^{+},
58%), 29 (16).
Se añadió ciclohexilmetanol (1,23 ml, 9,84 mmol)
a DMSO anhidro (8 ml) con hidruro de sodio (0,085 g, 3,54 mmol).
Después de agitar bajo N_{2} durante 1 hora, se añadió cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octilpurin-6-ilamonio
(500 mg, 1,78 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla resultante se
neutralizó con ácido acético glacial (0,2 ml). Luego se separaron
el DMSO y el ácido acético y el producto bruto se cromatografió
en columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano, y el producto se aisló en forma de un sólido blanco
(0,221g, 51%5); (Encontrado: C, 50,88; H, 5,93; N, 24,29%.
C_{12}H_{17}N_{5}O y 2M H_{2}O requiere C, 50,88; H, 6,0;
N, 24,73%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3350 (NH_{2}), 3200
(NH), 2900 (CH_{2}), 1640 (C=C);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,50 (11H, m, C(3')H,
C(4')H, C(5')H y C(2')H, C(1')H,
C(6')H), 4,29 (2H, d, J = 6 Hz, OCH_{2}), 6,31 (2H, s,
NH_{2}), 7,92 (1H, s, C(8)H);
m/z (FAB) 247 (M^{+}, 14%), 151
(MH^{+}-C_{6}H_{11}CH_{2}, 100), 134
(M^{+}-OCH_{2}C_{6}H_{11}, 8), 81 (8).
Se añadió lentamente
5-hexen-1-ol (4 ml)
a una solución de hidruro de sodio (0,345 g, 14,7 mmol) en THF
anhidro (20 ml). Después de 30 minutos se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,50 g, 2,95 mmol), y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
bajo nitrógeno durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
neutralizó (ácido acético glacial), se separaron los disolventes y
el residuo se recristalizó en agua. El compuesto del epígrafe se
recogió en forma de un sólido blanco (0,45 g, 70%)(p.f. 203ºC).
(Encontrado C, 56,2; H, 6,3; N, 29,6. C_{11}H_{15}N_{5}O
requiere C, 56,6; H, 6,5; N, 30,0%). \nu_{max}/cm^{-1} 3483
(NH_{2}), 3302 (NH), 3181 (CH); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, s ancho, NH), 7,93 (1H, s,
C(8)H), 6,33 (2H, s, NH_{2}), 5,94 (1H, m,
CH_{2}=CH), 5,1 (2H, m, CH2=CH), 4,49 (2H, t,
J 6,55, OCH_{2}), 2,22 (2H, q, CH_{2}CH),
1,87 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,60 (2H, m,
O(CH_{2})_{2}CH_{2}CH_{2}CH=CH_{2});
\delta_{C} (50,3 MHz, d_{6}-DMSO) 160,1,
138,9, 115,3, 65,6, 33,2, 28,3, 25,1; m/z (+EI) 233 (M+,
24%), 151 (MH^{+}-(CH_{2})_{4}CH=CH_{2}, 100).
Se disolvió sodio (0,5 g, 22,1 mmol) en
heptan-1-ol (20 ml) bajo nitrógeno.
Después de 30 minutos, se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,75 g, 4,42 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo
nitrógeno durante 36 horas. Después de enfriar la mezcla de
reacción se neutralizó (ácido acético glacial), se separó el
disolvente y el residuo se recristalizó en agua. El compuesto del
epígrafe se recogió en forma de un sólido blanco (0,59 g, 54%)
(p.f. 172-175ºC). (Encontrado C, 57,8; H, 7,6; N,
27,7. C_{12}H_{19}N_{5}O requiere C, 57,8; H, 7,7; N, 28,1%).
\nu_{max}/cm^{-1} 3499 (NH_{2}), 3300 (NH), 3179 (CH); 8H
(200 MHz, d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, s ancho, NH),
7,89 (1H, s, C(8)H), 6,33 (2H, s, NH_{2}), 4,47 (2H,
t, J 6,6, OCH_{2}), 1,84 (2H, m, OCH_{2}CH_{2}), 1,38
(8H, m, (CH_{2})_{4}CH_{3}), 0,96 (3H,
t, J 6,4, CH_{3}); m/z (+EI)249 (M^{+},
52%), 164 (M^{+}-(CH_{2})_{5}CH_{3},17), 151
(MH^{+}-(CH_{2})6CH_{3},10).
Se suspendió hidruro de sodio (0,345 g, 14,74
mmol) en THF anhidro (20 ml) y se añadió lentamente
trans-3-hexen-1-ol
(2 ml, 16,3 mmol). Después de 30 minutos se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,50 g, 2,95 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
neutralizó (ácido acético glacial), se separaron los disolventes y
el residuo se recristalizó en agua. El compuesto del epígrafese
recogió en forma de un sólido blanco (0,42 g, 61%) (p.f.
204-205ºC) \nu_{max}/cm^{-1} 3500 (NH_{2}),
3190 (NH), 3005 (CH); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, s, NH), 7,91 (1H, s,
C(8)H), 6,35 (2H, s, NH_{2}),
5,7-5,4 (2H, m, CH=CH) 2,6-2,5 (m,
CH_{2}CHCH) 2,09 (2H, p, J 6,9,
CH_{2}CH_{3}) 1,03 (3H, t, J 6,4,
CH_{3}); m/z (+EI) 233 (M^{+}, 24 %), 218
(M^{+}-CH_{3}, 2), 191
(M^{+}-CHCH_{2}CH_{3}, 165
(MH^{+}-CH_{2}CHCHCH_{2}CH_{3}, 9), 151
(MH^{+}-(CH_{2})_{2}CHCHCH_{2}CH_{3}, 100), 134
(MH^{+}-OCH_{2}CH_{2}CHCHCH_{2}CH_{3},
20).
Se añadió ciclopentano-metanol
(199 mg, 1,99 mmol) a hidruro de sodio (0,017 g, 0,007 mmol) en DMSO
anhidro (0,4 ml). Después de 1 hora se añadió
"DABCO-purina" (0,10 g, 0,36 mmol) y la mezcla
de reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. Se
añadió ácido acético (0,06 ml) y los disolventes se separaron a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano. El compuesto del epígrafese recogió en forma de un
sólido blanco (67 mg, 82%) (p.f. 121ºC). (Encontrado: C, 54,4; H,
6,5; N, 28,5 C_{11}H_{15}N_{5}O + 0,5M H_{2}O requiere C,
54,5; H, 6,2; N, 28,9%). \nu_{max}/cm^{-1} 3481 (NH_{2})
3352, (NH), 3204 (CH), 2957 (CH), 1626 (C=C), 1581 (C=C);
\lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 282; \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, s, NH), 7,93 (1H, s,
C(8)H), 6,35 (2H, s, NH_{2}), 4,38 (2H, d, J
7, OCH_{2}), 2,47 (1H, m, C(1')H), 2,0-1,2
(8H, m, C(2')H, C(3')H, C(4')H, C(5')H);
m/z (+EI) 233 (M^{+}, 21%). 151
(MH^{+}-C_{6}H_{11}, 100).
Se añadió ciclopentano-metanol
(50 mg, 5,8 mmol) a hidruro de sodio (0,35 g, 14,7 mmol) en THF
anhidro (20 ml). Después de 20 minutos, se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,50 g, 2,9 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo
nitrógeno durante cuatro días. La mezcla de reacción se enfrió, se
neutralizó (ácido acético), los disolventes se separaron a vacío
yel residuo se recristalizó en agua para dar el compuesto del
epígrafeen forma de un sólido blanco (0,42 g, 62%)(p.f. 121ºC).
Se añadió
3-ciclohexeno-metanol (2,5 g, 22
mmol) a hidruro de sodio (1,32 g, 55 mmol) en THF anhidro (100 ml)
y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se añadió
2-amino-6-cloropurina
(1,87 g, 11 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo
durante 24 horas. La solución resultante se enfrió y se acidificó
con ácido acético, se separaron los disolventes y el residuo se
trituró con agua. La purificación por cromatografía de desarrollo
rápido en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en diclorometano, proporcionó el compuesto del epígrafeen forma de
un sólido cristalino blanco (2,57 g, 95%) (p.f.
176-177ºC). (Encontrado: C, 58,0; H, 6,3; N, 27,7.
C_{12}H_{15}N_{5}O + 0,25M CH_{3}OH requiere C, 58,1; H,
6,3; N, 27,7%). \nu_{max}/cm^{-1} 3340 (NH_{2}), 3200
(NH), 2900 (CH), 1620 (C=C), 1580 (C=C); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 12,35 (1H, s ancho, NH), 7,76 (1H, s,
C(8)H), 6,15 (2H, s, NH_{2}), 5,70 (2H, s,
C(3')H, C(4')H), 4,30 (2H, d, J 7, OCH_{2}),
2,10-1,85 (6H, 3 x m, C(2')H, C(5')H,
C(6')H), 1,40 (1H, m, C(1')H); \delta_{C} (50,3
MHz, d_{6}-DMSO) 160,1, 155,3,137,9, 127,2,
125,9, 69,9, 33,1, 28,0, 25,1, 24,2; m/z (FAB) 246 (MH^{+},
70%), 152 (MH_{2}^{+}-C_{7}H_{11}, 100), 95
(C_{7}H_{11}, 8).
A hidruro de sodio (0,57 g, 24 mmol) en DMSO
anhidro (6 ml) se añadió
1-ciclopenteno-metanol (6,57 g, 67
mmol). Después de 1 hora se añadió cloruro de
2-amino-trimetilpurin-6-ilamonio
(2,74 g, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una
hora más a temperatura ambiente. A la solución resultante se
añadieron ácido acético (2 ml) y éter (360 ml) y el sólido se
recogió y trituró con agua. El éter, DMSO y
1-ciclopenteno-metanol se separaron
del filtrado y el residuo se diluyó con éter para proporcionar una
segunda cosecha. Los sólidos se reunieron, se disolvieron en etanol
caliente, se filtraron, se redujo el volumen de disolvente a 10 ml
y el compuesto del epígrafese recogió en forma de un sólido amarillo
claro(1,92 g, 70%)(p.f. 210ºC). (Encontrado C, 57,1; H, 5,9;
N, 28,0. C_{11}H_{15}N_{5}O + 0,4M CH_{3}CH_{2}OH requiere
C, 56,7; H, 6,2; N, 28,0%). \nu_{max}/cm^{-1} 3460
(NH_{2}), 3300 (NH), 1640 (C=C), 1280 (CN), 1150 (CO);
\lambda_{max} (CH_{3}OH)/nm 385; \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 12,35 (1H, s ancho, NH), 7,75 (1H, s,
C(8)H), 6,15 (2H, s, NH_{2}), 5,75 (1H, s,
C(2')H), 5,00 (2H, s, OCH_{2}), 2,35 (4H, m, C(3')H,
C(5')H), 1,90 (2H, q, J 7,4, C(4')H); \delta_{C}
(50,3 MHz, d_{6}-DMSO) 159,9, 140,2, 138,0, 128,2;
64,2, 32,9, 32,3, 23,1; m/z (FAB) 233 (12%), 232 (MH^{+},
100), 231 (M^{+}, 55), 230 (M^{+}-H, 35), 152
(M^{+}-C_{6}H_{7}, 70).
Se añadió ciclohexeno-metanol
(2,04 g, 18,2 mmol) a hidruro de sodio (0,16 g, 6,6 mmol) en DMSO
anhidro (6 ml). Después de 1 hora, se añadió cloruro de
2-aminotrimetilpurin-6-ilamonio
(0,75 g, 3,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una
hora más a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (2 ml)
seguido por éter (360 ml). Después de 2 horas se recogió el sólido
y se trituró con agua. El éter, DMSO y alcohol se separaron del
filtrado que se diluyó con éter para proporcionar una segunda
cosecha. Los sólidos reunidos se disolvieron en metanol caliente,
se filtró, el volumen de disolvente se redujo a 10 ml y el compuesto
del epígrafese recogió en forma de un sólido amarillo claro (0,57
g, 71%) (p.f. 195-197ºC). (Encontrado C, 55,8; H,
6,0: N, 26,25 C_{12}H_{15}N_{5}O + 0,85M H_{2}O requiere C,
55,3; H, 6,4; N, 26,9%). \nu_{max}/cm^{-1} 3457 (NH_{2}).
3295 (NH), 3186 (CH),2931 (CH), 1698 (C=C), 1631 (C=C);
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO) 12,50
(1H, s ancho, NH), 7,92 (1H, s, C(8)H), 6,33 (2H, s,
NH_{2}), 5,93 (1H, s, C(2')H), 4,88 (2H, s, OCH_{2}),
2,14 y 1,68 (8H, 2 x m, C(3')H y C(6')H,
C(4')H y C(5')H); \delta_{C} (50,3 MHz,
d_{6}-DMSO) 159,9, 138,5, 133,7,125,7, 69,7, 25,8,
24,8, 22,3, 22,1; m/z (+EI) 245 (M^{+}, 59%), 151
(MH^{+}-C_{7}H_{11}= 100), 134
(M^{+}-OC_{7}H_{11}, 56).
Se añadió
(s)-4-(isopropeno)ciclohex-1-en-metanol
[alcohol (s)-perílico] (3,66 g, 24 mmol) a hidruro
de sodio (0,21 g, 8,8 mmol) en DMSO anhidro (6 ml). Después de 1
hora se añadió cloruro de
2-amino-trimetilpurin-6-ilamonio
(1,00 g, 4,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una
hora más a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (2 ml)
seguido por éter (360 ml). Después de 2 horas el sólido se recogió y
se trituró con agua. El éter, DMSO y alcohol se separaron del
filtrado y la dilución con éter proporcionó una segunda cosecha.
Los sólidos reunidos se disolvieron en metanol caliente, se
filtraron, el volumen de disolvente se redujo a 10 ml y el
compuesto del epígrafese recogió en forma de un sólido blanco (0,79
g, 64%)(p.f. 190-192ºC). (Encontrado C, 63,0; H,
6,4; N, 23,5 C_{15}H_{19}N_{5}O + 0,2M CH_{3}OH requiere C,
62,6; H, 6,8; N, 24,0%). \nu_{max}/cm^{-1} 3460 (NH_{2}),
3404 (NH), 3315 (CH), 3205 (CH), 2964 (CH), 1626 (C=C), 1584 (C=C);
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO) 12,50 (1H, s
ancho, NH), 7,93 (1H, s, C(8)H), 6,35 (2H, s,
NH_{2}), 5,96 (1H, s, C(2')H), 4,91 (2H, s, CH_{2}=),
4,82 (2H, s, OCH_{2}), 2,2-1,9 (6H, m,
C(3')H, C(5')H y C(6')H), 1,82 (3H, s,
CH_{3}), 1,60 (1H, m, C(4')H); \delta_{C} (50,3 MHz,
d_{6}-DMSO) 159,9, 149,4, 133,5, 125,1, 109,3,
69,2, 30,2, 27,2, 26,3, 20,9; m/z (+EI) 285 (M^{+}, 19%),
151 (M^{+}-C_{10}H_{15} 100).
Se disolvió
metil-2,3-O-isopropiliden-\beta-D-riboranósido
(1,23 g, 6,03 mmol) en DMSO anhidro (10 ml) y también se añadió
hidruro de sodio (77 mg,3,21 mmol). La mezcla de reacción se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 1 hora bajo N_{2} antes de
añadir cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2,2,2]octilpurin-6-ilamonio
(0,3 g, 1,07 mmol). Esto se dejó reaccionar durante 48 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó luego con ácido
acético glacial y el DMSO se separó a vacío. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 10%
en diclorometano proporcionando un sólido de color crema (0,0886
g, 74%), p.f. 220-225ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3460 (NH_{2}), 3201
(NH), 2937 (CH_{2}), 1627 (C=C);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,37 (3H, s, CH_{3}), 1,49 (3H, s,
CH_{3}), 3,34 (3H, s, OCH_{3}), 4,50 (3H, m, OCH_{2},
C(4)H), 4,75 (1H, d, C(2)H, J = 6 Hz),
4,91 (1H, d, C(3)H, J = 6 Hz), 5,07 (1H, s,
C(1)H), 6,41 (2H, s, NH_{2}), 7,93 (1H, s,
C(8)H), 12,5 (1H, s ancho, NH);
m/z +(EI) 337 (M^{+}, 49%), 322
(M^{+}-CH_{3}, 58), 151
(MH^{+}-C_{9}H_{14}O_{4}, 68).
Se añadieron alcohol tetrahidrofurfurílico (1,7
g, 16,6 mmol) e hidruro de sodio (0,21 g, 8,75 mmol) a DMSO anhidro
(8 ml). Esto se dejo agitando a temperatura ambiente durante 1 hora
bajo N_{2}. Luego se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,5 g, 2,95 mmol) y la mezcla se calentó a 100ºC durante 48
horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético
glacial y el DMSO se separó a vacío. El producto bruto se
cromatografíó en columna usando metanol al 10% en diclorometano y
se obtuvo el producto pero la RMN mostró contaminación por
2-amino-6-cloropurina.
Esta mezcla se suspendió luego en DMSO anhidro
(14 ml) y se añadió
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,358
g, 3,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a temperatura
ambiente durante 12 horas. El DMSO se separó a vacío y el producto
bruto se cromatografió por cromatografía en columna, eluyendo con
metanol al 20% en diclorometano. El compuesto del epígrafe se
obtuvo en forma de un sólido de color crema (0,295 g, 43%), p.f.
224-228ºC;
(Encontrado: C, 51,06; H, 5,53; N, 29,79%
C_{10}H_{13}N_{5}O_{7} y 0,01 M CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 50,93; H, 5,52;N, 29,67%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3331 (NH), 2976
(CH_{2}), 2550 (NH_{2}), 1625 (C=C), 1580 (NH);
\delta_{H} RMN (200MHz,
d_{6}-DMSO) 1,93 (4H, m, C_{4}H_{7}O), 3,84
(2H, m, C_{4}H_{7}O), 4,34 (1H, m, C(1)H), 4,47
(2H, d, J = 4,5 Hz, OCH_{2}), 6,36 (2H, s, NH_{2}), 7,95 (1H, s,
C(8)H), 12,6 (1H, s ancho, NH);
m/z (+EI) 249 (M^{+}, 51%), 165
(MH^{+}, C_{4}H_{7}O, 42), 151 (MH^{+} C_{5}H_{9}O, 78),
134 (M^{+}-C_{5}H_{9}O_{2} = 20), 78
(31).
Se disolvió
1-adamantano-metanol (1,374 g, 8,3
mmol) en DMSO anhidro (10 ml) y luego se le añadió hidruro de
sodio. La mezcla de reacción se dejó agitar bajo N_{2} a
temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añadió
2-amino-6-cloropurina
(0,25 g, 1,48 mmol) a la mezcla de reacción y esta se calentó a
100ºC durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió luego y
subsiguientemente se neutralizó con ácido acético glacial, y luego
se separaron los disolventes. La purificación del producto bruto se
consiguió por cromatografía en columna usando metanol al 10% en
diclorometano como disolvente de elución. El producto deseado se
aisló en forma de un sólido de color crema con bajo rendimiento
(0,04 g, 10%), p.f. 260-265ºC;
(Encontrado: C, 61,6; H, 6,51; N, 22,44%
C_{16}H_{21}N_{5}O y 0,7 M H_{2}O requiere C, 61,6; H,
7,19: N, 22,46%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3315 (NH),2900
(CH_{2}), 2573 (NH_{2}), 1622 (C=C), 1584 (NH);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,92 (16H, m,
C_{10}H_{16})_{,} 4,11 (2H, s, OCH_{2}). 6,35 (2H,
s, NH_{2}), 7,90 (1H, s, C(8)H), 12,46 (OH, s ancho,
NH);
m/z (+EI) 299 (M^{+}, 100%), 151
(M_{+}-C_{11}H_{16}, 44), 135
(M+-C_{11}H_{16}O, 20).
Se añadieron
1,2:3,4-diisopropiliden-\alpha-D-galactopiranosa
(1,56 g, 6 mmol) e hidruro de sodio (0,078 g, 3,25 mmol) a DMSO
anhidro (10 ml) y se hicieron reaccionar durante 1 hora a
temperatura ambiente. Luego se añadieron cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octilpurin-6-ilamonio
(0,3 g, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas antes de ser neutralizada con ácido
acético glacial. Los disolventes se separaron a vacío. El producto
bruto se cromatografió en columna con metanol al 10% en
diclorometano y luego se recristalizó en acetato de etilo/bencina.
El producto deseado se proporcionó en forma de un sólido blanco
con un rendimiento razonable (0,2256 g, 54%), p.f.
147-149ºC;
(Encontrado: C, 51,9; H, 5,8; N, 17,81%
C_{17}H_{23}N_{5}O_{6} y 0,01M CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 51,8; H, 5,84; N, 17,77%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3459 (NH_{2}), 3200
(NH), 2936(CH_{2}),1625 (C=C);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,39 (6H, d, 2'CH_{3}), 1,48 (6H, s,
2'CH_{3}),
4,27 (1H, m, C(5)H), 4,45 (3H, m),
4,61 (1H, dd, J = 7Hz), 4,74 (1H, dd, J = 7 Hz), 5,59 (1H, d, J = 5
Hz), 6,39 (2H, s, NH_{2}), 7,91 (1H, s, C(8)H),
7,95 (1H, s ancho, NH);
m/z (+EI) M^{+} (393, 58%),
M^{+}-CH_{3} (378, 45), 351 (4),
M_{+}-C_{11}H_{16}O_{5} (165, 14), 151
(100), 93 (11), 43 (63).
Se añadieron
2-naftalen-metanol (0,8 g, 5 mmol) e
hidruro de sodio (0,065 g, 2,71 mmol) a DMSO anhidro (10 ml).
Después de 1 hora se añadió cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octilpurin-6-ilamonio
(0,25 g, 0,89 mmol) a la mezcla de reacción y esta se agitó a
temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se
neutralizó con ácido acético glacial (0,1 ml), y luego se
separaron los disolventes. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna usando un sistema disolvente de metanol al
10% en diclorometano. El producto bruto se aisló en forma de un
sólido de color crema (0,0645 g, 25%), p.f.
230-234ºC;
(Encontrado: C, 66; H, 4,47; N, 24,05%
C_{16}H_{13}N_{5}O y 0,01 M CH_{2}Cl_{2} M requiere C,
65,83; H, 4,46; N, 23,98%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3335 (NH), 2939
(CH_{2}), 2562 (NH_{2}), 1642 (C=C),1585 (NH);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 5,75 (2H, s, OCH_{2}), 6,44 (2H, s
ancho, NH_{2}), 7,68 (3H, m, C_{10}H_{7}), 8,04 (5H, m,
C(8)H y C_{10}H_{7});
m/z (+EI) 291 (M^{+}, 53%), 141
(C_{11}H_{9}^{+},100), 95 (8), 81 (16).
Se añadió
tetrahidropiran-2-metanol (0,235 g,
2,02 mmol) con hidruro de sodio (0,026 g, 1,08 mmol) a DMSO anhidro
(8 ml) y se dejó agitar bajo N_{2} durante 1 hora a temperatura
ambiente. Luego se añadió cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octilpurin-6-ilamonio
(0,1 g, 0,36 mmol) a la mezcla de reacción y esta se dejó bajo
agitación durante 48 horas. La mezcla se neutralizó luego con ácido
acético glacial y se separaron los disolventes. La purificación del
producto bruto se consiguió por cromatografía en columna, eluyendo
con metanol al 10% en diclorometano. El producto del epígrafe se
consiguió con buen rendimiento en forma de un sólido de color crema
(0,05127 g, 62%), p.f. 255-260ºC;
(Encontrado: C, 53,0; H, 6,0; N, 28,1%
C_{11}H_{15}N_{5}O_{2} y 0,01M CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 52,88; H, 6,01; N, 28,01%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3336 (NH), 2940
(CH_{2}), 2563 (NH_{2}), 1626 (C=C), 1587 (NH);
\delta_{H} RMN (200MHz.
d_{6}-DMSO) 1,63 (6H, m. C_{5}H_{9}O), 3,50
(1H, m, C_{5}H_{9}O), 3,76 (1H, m, ax C(1)H),
3,99 (1H, m, ecuat. C(5)H), 4,44 (2H, m, OCH_{2}),
6,37(2H, s, NH_{2}), 7,92 (1H, s, C(8)H),
12,5 (1H, s ancho, NH);
m/z (+EI) 249 (M^{+}, 34%). 165
(M^{+}-C_{5}H_{8}O, 26). 151
(M^{+}-C_{6}H_{11}O, 100).
Se añadieron
1-naftalen-metanol (0,096 g, 6,1
mmol) e hidruro de sodio (0,078 g, 3,25 mmol) a DMSO anhidro (8 ml)
y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
Luego se añadió cloruro de
2-amino-1,4-diazabiciclo[2.2.2]octilpurin-6-ilamonio
(0,3 g, 1,1 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó bajo N_{2} a
temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se neutralizó luego
con ácido acético glacial y los disolventes se separaron a
vacío. Lapurificación del producto bruto se consiguió por
cromatografía en columna, eluyendo con metanol al 10% en
diclorometano. El producto del epígrafe se proporcionó en forma de
un sólido amarillo claro (0,1773 g, 57%), p.f.
165-170ºC;
(Encontrado: C, 63,94; H, 4,55; N, 22,6%
C_{16}H_{15}N_{5}O y 0,01 M CH_{2}Cl_{2} requiere C,
65,83; H, 4,46; N, 23,98%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3424 (NH), 2971
(CH_{2}), 2638 (NH_{2}), 1635 (C=C), 1579 (NH);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,92 (16H, m, C_{10}H_{16}), 4,11
(2H, s, OCH_{2}), 6,35 (2H, s, NH_{2}), 7,90 (1H, s,
C(8)H), 12,46 (1H, s, NH);
m/z (+EI) 291 (M^{+}, 17%), 141
(C_{11}H_{8}^{+} 90), 81(45).
Se añadió
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol
(0,079 g, 5,98 mmol) a DMSO anhidro (8 ml) con hidruro de sodio
(0,08 g, 3,33 mmol). Esto se dejó bajo agitación durante 1 hora a
temperatura ambiente antes de añadir cloruro de
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octilpurin-6-ilamonio
(0,3 g, 1,07 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción
se agitó bajo N_{2}, durante 5 días a temperatura ambiente y
subsiguientemente se neutralizó con ácido acético glacial antes de
que se separaran los disolventes por destilación con una
trayectoria corta. El producto bruto se purificó por cromatografía
en columna, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano lo cual
proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color
crema con buen rendimiento (0,2466 g, 87%);
(Encontrado: C, 47,49; H, 6,21; N, 24,42%
C_{11}H_{15}N_{5}O_{3} requiere 0,15M CH_{3}OH y 0,75 M
H_{2}O C, 47,23; H, 6,04; N, 24,71%), p.f.
170-172ºC;
\nu_{max}/cm^{-1} 3197 (NH), 2942
(CH_{2}), 1626 (C=C);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,38 (3H, s, CH_{3}), 1,44 (3H, s,
CH_{3}), 3,84 (1H, dd, C(3)H), 4,18 (1H, dd,
C(3)H), 4,48 (3H, m, OCH_{2}, C(2)H),
6,35 (2H, s ancho, NH_{2}), 7,91 (1H, s,
C(8)H);
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 25,69 (Me), 26,96 (Me), 66,12, 66,46,
73,82 (OCH_{2}), 109,19, 159,93;
m/z M^{+} (265, 28%),
M^{+}-CH_{3} (250, 47),
MH^{+}-C_{6}H_{11}O_{2} (151, 100).
Se añadieron
(+)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-2-metanol
(0,858 g, 3,9 mmol) e hidruro de sodio (0,065 g, 2,71 mmol) a DMSO
anhidro (8 ml) y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. Luego se añadió cloruro de
1,4-diazabici-clo[2.2.2]octilpurin-6-ilamonio
(0,25 g, 0,89 mmol) a la mezcla de reacción y está se dejó bajo
agitación a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se
neutralizó con ácido acético glacial y los disolventes se
separaron a vacío. La purificación del producto bruto por
cromatografía en columna usando metanol al 10% en diclorometano
proporcionan el producto deseado en forma de un sólido de color
crema con buen rendimiento (0,251 g, 92%), p.f.
214-218ºC;
(Encontrado: C, 54,49: H, 6,38; N, 22,5%
C_{14}H_{10}N_{5}O_{3} y 0,05M CH_{2}Cl_{2} requiere
C, 54,52; H, 6,18; N, 22,64%);
\nu_{max}/cm^{-1} 3477 (NH_{2}), 3182
(NH), 2937 (CH2), 1618 (C=C);
\delta_{H} RMN (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,60 (10H, m, C_{5}H_{10}), 3,86
(1H, dd, C(3)H), 4,19 (1H, dd, C(3)H),
4,53 (3H, m, OCH_{2}, C(2)H), 6,37 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,94 (1H, s, C(8)H);
\delta_{C} (50 MHz,
d_{6}-DMSO) 23,74, 23,91, 24,94, 34,92, 36,31,
65,87, 66,55, 73,51 (OCH_{2}), 109,64, 138,73, 159,92;
m/z MH^{+} (305, 29%),
MH^{+}-C_{6}H_{10}O (208, 7),
MH+-C_{9}H_{15} (151, 86).
En los ejemplos adicionales descritos en lo
sucesivo de la preparación de derivados de
O^{6}-alquilguanina de acuerdo con la invención,
a menos que se indique otra cosas se siguió el método de síntesis
general como sigue:
- El alcohol apropiado (5,6 mmol) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (0,08 g, 3 mmol) en DMSO anhidro (8 ml), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1,4-diazabici-clo[2.2.2]octano-purina ("DABCO-purina", 0,3 g, 1,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 días bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido acético glacial y los disolventes se separaron a vacío. El producto residual se purificó por cromatografía en columna sobre sílice, empleando como eluyente diclorometano: metanol (9:1).
El compuesto del epígrafe se asiló con un
rendimiento de 82%, 0,23 g; p.f. 209,5ºC; (Encontrado: C, 59,78;
H, 7,24; N, 26,83. Calculado para C_{13}H_{19}N_{5}O: C,59,77;
H,7,28; N, 26,82%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,02 (2H, m, CH_{2}),
1,20-1,30 (11H, m), 4,518 (2H, t, OCH_{2}), 6,287
(2H, s ancho, NH_{2}). 7,906 (1H, s, C(8)H), 12,503
(1H, s, m/z (El) 261 (M^{t}).
El compuesto del epígrafe se obtuvo con un
rendimiento de 98%, 0,28 g; p.f. 190,4ºC; (Encontrado: C, 48,17; H,
5,81; N, 25,57. Calculado para C_{11}H_{15}N_{5}O_{3} 0,5
mol H_{2}O: C, 48,17; H, 5,88; N, 25,57%); \delta_{H} (200
MHz, d_{6}-DMSO) 1,409 (6H, d, 2xCH_{3}), 3,863
(1H, m), 4,209 (1H, m), 4,576 (3H, m), 6,378 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,939 (1H, s, C(8)H), 12,5 (1H, s ancho,
NH); m/z (EI) 265 (M^{+}).
El producto requerido se obtuvo con un
rendimiento de 98%, 0,28 g; p.f. 166,7ºC; (Encontrado: C, 49,65; H,
5,66; N, 26,04. Calculado para C_{11}H_{15}N_{5}O_{3:} C,
49,81; H, 5,66; N, 26,42%); 8H (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,411 (6H, d, 2xCH_{3}), 3,904 (1H,
m), 4,200 (1H, m), 4,596 (3H, m), 6,370 (2H, s ancho, NH_{2}),
7,946 (1H, s, C(8)H), 12,600 (1H, s ancho, NH);
m/z (EI) 265 (M^{+}).
El producto se obtuvo con un rendimiento de 62%,
0,20 g; p.f. 184,5ºC; (Encontrado: C, 56,13; H, 4,36; N, 23,12.
Calculado para C_{14}H_{13}N_{5}O_{3}: C, 56,19; H, 4,35; N,
23,41%); \delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
4,252 (1H, m), 4,510 (1H, m), 4,797 (3H, m), 6,401 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,001 (4H, m), 7,959 (1H, s, C(8)H),
12,592 (1H, s ancho, NH); m/z (EI) 299 (M^{+}).
Se obtuvo en forma de un sólido de color crema
con un rendimiento de 70%, 0,18 g; (Encontrado: C, 52,93; H, 3,76;
N, 30,96%. C_{11}H_{10}N_{6}O y 0,5M CH_{3}CO_{2}H
requiere C, 52,94; H, 4,41; N, 30,88%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 5,61 (2H, s, OCH_{2}), 6,44 (2H, s
ancho s, NH_{2}), 7,53 (1H, m, C(2)H), 7,94 (1H, s,
C(8)H), 8,04 (1H, m. C(1)H) 8,65 (1H, m.
C(3)H), 8,85 (1H, m, C(4)H);
m/z (+EI) 242 (M^{+}, 100%), 150
([M-C_{6}H_{6}N]^{+}, 12), 134
([M-C_{6}H_{7}NO]^{+}, 24), 91
(29).
El producto deseado se obtuvo en forma de un
sólido de color crema con un rendimiento de 51%, 0,15 g;
\delta_{H} (200 MHz, d_{6}-DMSO)
0,99-2,2 (13H, m, C_{6}H_{13}), 4,28 (2H, d,
OCH_{2}), 4,33-4,53 (1H, m) 6,28 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,90 (1H, s, C(8)H); m/z (+EI) 273
(M^{+}, 12%), 151 ([MH^{+}-C_{9}H_{15}O],
100), 81 (16), 55 (18).
El compuesto del epígrafe se obtuvo con un
rendimiento de 87%, 0,23 g; p.f. 150,9ºC; (Encontrado: C, 43,52;
H, 5,14; N, 30,13. Calculado para C_{10}H_{12}N_{6}O_{2} 1,5
mol H_{2}O: C, 43,63; H, 5,49; N, 30,53%); \delta_{H} (200
MHz, d_{6}-DMSO) 2,006 (1H, m), 2,304 (3H, m),
4,005 (1H, m), 4,434 (2H, d, CH_{2}), 6,337 (2H, s ancho,
NH_{2}), 7,926 (2H, s ancho, C(8)H) & NH);
m/z (El) 248 (M^{+}).
Después de recristalizar en metanol, rendimiento
46%, 0,12 g; p.f. 14,8ºC; (Encontrado: C, 44,85; H, 5,19; N, 31,19.
Calculado para C_{10}H_{12}N_{6}O_{2}, 1 mol H_{2}O: C,
45,11; H, 5,30; N, 31,56%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 2,006 (1H, m), 2,367 (3H, m), 4,062
(1H, m), 4,451 (2H, d, CH_{2}), 6,337 (2H, s ancho, NH_{2}),
7,923 (2H, s ancho, C(8)H & NH); m/z (El)
248 (M^{+}).
Una solución de
2,5,6-triamino-4-ciclohexilmetiloxipirimidina
(1,0 g, 4,24 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,69
g, 4,24 mmol) en DMF anhidro (5 ml) se agitó bajo nitrógeno a
temperatura ambiente durante 48 horas. La adición de agua (100 ml)
proporcionó un sólido blanco que se recogió por filtración, se
redisolvió en hidróxido de sodio 2M solución (200 ml), y se filtró.
El filtrado se neutralizó con ácido acético glacial y se dejó
reposar a 4ºC durante 2 horas, tras las cuales se recogió el
precipitado que se depositó y se lavó exhaustivamente con agua. La
recristalización en etanol acuoso proporcionó el producto requerido
(0,65 g, 58%), p.f. 297ºC; (Encontrado: C, 54,66; H, 6,47;, N,
26,63%. C_{12}H_{17}N_{5}O_{2} requiere C, 54,75; H, 6,46;
N, 26,62%); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,04-1,39 (5H, m,
C_{6}H_{11}), 1,76-1,90 (6H, m,
C_{6}H_{11}), 4,17 (2H, d, OCH_{2}, J = 6,53 Hz), 6,15 (2H, s
ancho, NH_{2}), 10,49 (1H, s ancho, NH), 11,09 (1H, s ancho, NH);
m/z (+EI) 263 (M^{+}, 75%), 167
(MH^{+}-C_{7}H_{13}, 100), 81 (6), 69
(7).
2,5,6-Triamino-4-benciloxipirimidina
(0,05 g, 0,22 mmol) y
1,1'-dicarbonil-diimidazol (0,04 g,
0,216 mmol) se disolvieron en anhidro DMF bajo nitrógeno. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y se
añadió una porción más de 1,1'-carbonildiimidazol
(0,04 g, 0,216 mmol). Después de agitar durante 24 horas más, se
añadió agua (50 ml) y se recogió el precipitado de color crema que
se formó. Los sólidos recogidos se redisolvieron en solución de
hidróxido de sodio 2M y, después de filtración, la solución se
neutralizó con ácido acético glacial y conservó a 4ºC durante 12
horas. El precipitado amarillo que se depositó se recogió y se
lavó exhaustivamente con agua. La recristalización en metanol acuoso
proporcionó el producto deseado (0,05 g, 84%), p.f. 316ºC (con
descomposición); \delta_{H} (200 MHz,
d_{6}-DMSO) 5,53 (2H, s, OCH_{2}), 6,29 (2H, s
ancho, NH_{2}), 7,49-7,60 (5H, m, C_{6}H_{5});
m/z (+EI) 257 (M^{+}, 34%), 91 (100), 65 (9).
A una solución de sodio (0,18 g, 7,94 moI) en
ciclohexilmetanol (10 ml) a 90ºC bajo nitrógeno, se añadió
2,6-dicloropurina (0,5 g, 2,645 mmol). Después de
agitar durante 90 minutos la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se neutralizó con ácido acético glacial y los disolventes
volátiles se separaron bajo presión reducida. El sólido residual se
trituró con agua y se filtró, (0,6 g, 85%); \delta_{H} (200
MHz, d_{6}-DMSO) 1,232 (5H, m ancho), 1,877 (6H,
m ancho), 4,345 (2H, d, OCH_{2}), 7,991 (1H, s,
C(8)H); m/z (El) 266 (M+).
A una solución de
2-cloro-6-ciclohexilmetoxipurina
(0,15 g, 0,56 mmol) en DMF (3 ml) se añadió
2-aminoetanol (0,12 ml, 1,95 mmol), y la mezcla de
reacción se agitó a 90ºC durante 3 días. Los disolventes se
separaron a vacío el producto residual se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:
metanol (9:1) como eluyente. La recristalización en acetato de etilo
dio más purificación y proporcionó el compuesto del epígrafe (98
mg, rendimiento 63%); 8H (200 MHz, d_{6}-DMSO)
1,216 (5H, m ancho), 1,918 (6H, m ancho), 3,307 (6H, s,
N(CH_{3})_{2}), 4,350 (2H, d, OCH_{2}), 7951
(1H, s, C(8)H), 12,8 (1H, s ancho, NH); m/z
(El) 275 (M^{+}).
La presente invención debe considerarse
globalmente comprendiendo todos y cada uno de los nuevos aspectos o
combinación de aspectos descritos en la presente memoria, pero los
aspectos principales de la invención comprenden, principalmente
pero no exclusivamente, en términos amplios lo siguiente:
- (i)
- Los nuevos compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria;
- (ii)
- Los compuestos de fórmula (I) con sustituyentes como se han definido en lo que antecede (incluyendo formas pro-fármacos y sus sales) para terapia o para uso en medicina y en la fabricación de preparaciones medicamentosas de, útiles por ejemplo como inhibidores de CDK en el tratamiento de cáncer u otros trastornos de la proliferación celular.
- (iii)
- Los procesos para la preparación de nuevos compuestos de fórmula (I) como se definen en la presente memoria, incluyendo cualesquiera nuevos compuestos intermedios producidos al realizar tales procesos;
- (iv)
- Las composiciones o formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como se define en la presente memoria junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
- (v)
- Los procesos para la preparación de una formulación farmacéutica como se ha definido en (iv) antes, por ejemplo, por métodos a los que se hace referencia en la presente memoria.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Claims (23)
1. Uso de un compuesto de purina que tiene
la fórmula estructural general I:
o una de sus sales y/o formas
pro-fármacos farmacéuticamente aceptables para la
fabricación de un medicamento para uso en terapia como agente
antitumoral o inhibidor de la proliferación celular para el
tratamiento de tumores u otros trastornos de la proliferación
celular en mamíferos, proporcionando dicho compuesto de purina el
agente terapéutico activo y estando caracterizado porque en
la fórmula estructural
I
- X
- es O, S ó CHR_{x}
- \quad
- donde R_{x} es H o alquilo C_{1-4};
- D
- es halo ó NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- donde Z_{1} y Z_{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4} o hidroxialquilo C_{1-4};
- A
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2} donde R_{a1} y R_{a2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
- B
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, un arilo opcionalmente sustituido o un aralquilo opcionalmente sustituido y un grupo hidroxi que proporciona un tautómero C=O; e
- Y
- es un anillo carbocíclico o héterocíclico de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido; o consiste en una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada opcionalmente sustituida; sometido a la condición de que Y no es 4-clorofenilo cuando B es H, A es H, X es O y D es Cl.
2. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual Y es una
estructura de anillo que incluye sustituyentes hidroxilos
polares.
3. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal el como allí definido, en el cual Y es un
anillo de cicloalcano o cicloalqueno.
4. El uso según la reivindicación 3 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual Y es un
anillo de cicloalcano o cicloalqueno de 5 ó 6 miembros que tiene uno
o dos dobles enlaces.
5. El uso según la reivindicación 4 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, excepto que uno o
dos de los átomos de carbono del anillo de cicloalcano o
cicloalquenoanillo están reemplazados por héteroátomos o
grupos.
6. El uso según la reivindicación 5 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual dichos
héteroátomos o grupos se seleccionan de O, S, NR' (donde R' es H o
alquilo C_{1-4}) y (en un anillo de
cicloalqueno) -N=.
7. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual Y es un
anillo carbocíclico o héterocíclico sustituido de 4 a 8 miembros, en
donde el o cada sustituyente se selecciona de H, alquilo
C_{1-4}, OH, alcoxi C_{1-4},
halógeno, CF_{3}, CN, N_{3} y NR_{y1}R_{y2} donde R_{Y1}
y R_{y2} son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1-4}.
8. El uso según la reivindicación 7 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual dos de
dichos sustituyentes están en átomos adyacentes del anillo y están
unidos formando una estructura de anillo carbocíclica o
héterocíclica condensado adicional.
\newpage
9. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal como el allí definido, en el cual Y
comprende una estructura de anillo representada por una de las
siguientes fórmulas estructurales:
donde V y W se seleccionan cada una
independientemente
de
O, S, NR' (R' es H o alquilo
C_{1-4})
y CH_{2} (o =CH-); y
R_{1} y R_{2} son cada uno H o alquilo
C_{1-4}.
10. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal como el allí, definido en el cual D es un
grupo amino no sustituido y X es oxígeno.
11. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de purina que tiene una fórmula estructural seleccionada
de las siguientes:
X = O ó S
R_{1}= H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}
R2 = H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}
12. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de purina tal como el definido en cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el o cada grupo alquilo
presente, bien sea como tal o bien sea como resto de un grupo
alcoxi u otro contiene 1 a 6 átomos de carbono.
13. El uso según la reivindicación 1, de un
compuesto de purina, que es uno de los siguientes:
Etilen-acetal de
2-amino-6-(3-metil-2-oxo)butiloxipurina
2-amino-6-ciclohexil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexilmetilguanina)
2-amino-6-ciclopentil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclopentilmetilguanina)
2-amino-6-ciclohex-3-enilmetiloxipurina
2-amino-6-ciclopent-1-enilmetiloxipurina
(O^{6}-ciclopentenilmetilguanina)
2-amino-6-(1-ciclohexenil)-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexenilmetilguanina)
2-amino-6-perililoximetilpurina
O^{6}-ribofuranosilguanina
2-amino-6-(2-tetrahidro-furanil)-metiloxipurina
2-amino-6-adamantil-metiloxipurina
O^{6}-galactosilguanina
2-amino-6-(2-naftil)-metiloxipurina
2-amino-6-(2-tetrahidropiranil)-metiloxipurina
2-amino-6-(1-naftil)-metiloxipurina
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)guanina
y
O^{6}-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-metoxi)guanina.
14. Un compuesto de purina que tiene la fórmula
estructural general I:
o una de sus sales y/o formas
pro-fármacos farmacéuticamente aceptables,
caracterizado porque en la fórmula estructural
I
- X
- es O, S ó CHR_{x}
- \quad
- donde R_{x} es H o alquilo C_{1-4};
- D
- es halo ó NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- donde Z_{1} y Z_{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4} o hidroxialquilo C_{1-4};
- A
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n=1-4), y NR_{a1}R_{a2} donde R_{a1} y R_{a2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
- B
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, un arilo o un aralquilo y un grupo hidroxi que proporciona un tautómero C=O; e
- Y
- es:
- \quad
- (i) un anillo de cicloalcano o cicloalqueno de 5 ó 6 miembros que tiene uno o dos dobles enlaces, estando dicho anillo de cicloalcano o cicloalqueno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, OH; alcoxi C_{1-4}, halógeno; CF_{3}; CN; N_{3}; y NR_{y1}R_{y2}, donde R_{y1} y R_{y2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}; o
- \quad
- (ii) una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de C_{1-6} que opcionalmente comprende un doble enlace,
para uso en una composición
farmacéutica para proporcionar un inhibidor activo de la
proliferación de células
tumorales.
15. Un compuesto según la reivindicación 13, para
uso en una composición farmacéutica para proporcionar un inhibidor
activo de la proliferación de células tumorales, en donde Y es un
anillo de cicloalcano o cicloalqueno de 5 ó 6 miembros que tiene
uno o dos dobles enlaces, estando dicho anillo de cicloalcano o
cicloalqueno opcionalmente sustituido con dos sustituyentes
hidroxilos polares.
16. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el cual Y es un anillo de cicloalcano o cicloalqueno de 5 ó 6
miembros que tiene uno o dos dobles enlaces, estando dicho anillo de
cicloalcano o cicloalqueno opcionalmente sustituido con un
sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo
C_{1-4}, OH; alcoxi C_{1-4},
halógeno; CF_{3}; CN; N_{3}; y NR_{y1}R_{y2}, donde R_{y1}
y R_{y2} son cada uno independientemente H o alquilo
C_{1-4}; y dos de dichos sustituyentes están en
átomos adyacentes del anillo y están unidos formando una estructura
adicional de anillo carbocíclico o heterocíclico condensado.
17. Un compuesto según la reivindicación 14, para
uso en una composición farmacéutica para proporcionar un inhibidor
activo de la proliferación de células tumorales en el cual D es un
grupo amino no sustituido y X es oxígeno.
18. Un compuesto de purina para uso en una
composición farmacéutica para para proporcionar un inhibidor activo
de la proliferación de células tumorales, caracterizado
porque tiene la fórmula estructural seleccionada de las
siguientes:
X = O ó S
R_{1}= H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}
R_{2} = H, CH_{3} ó C_{2}H_{5}
19. Un compuesto de purina para uso como una
sustancia farmacéutica activa, caracterizado porque es uno de
los siguientes:
etilen-acetal de
2-amino-6-(3-metil-2-oxo)butiloxipurina
2-amino-6-ciclohexil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexilmetilguanina)
2-amino-6-ciclopentil-metiloxipurina
(O^{6}-ciclopentilmetilguanina)
2-amino-6-ciclohex-3-enilmetiloxipurina
2-amino-6-ciclopent-1-enilmetiloxipurina
(O^{6}-ciclopentenilmetilguanina)
2-amino-6-(1-ciclohexenil)-metiloxipurina
(O^{6}-ciclohexenilmetilguanina)
2-amino-6-perililoximetilpurina
O^{6}-ribofuranosIlguanina
2-amino-6-(2-tetrahidro-furanil)-metiloxipurina
2-amino-6-adamantil-metiloxipurina
O^{6}-galactosilguanina
2-amino-6-(2-naftil)-metiloxipurina
2-amino-6-(2-tetrahidropiranil)-metiloxipurina
2-amino-6-(1-naftil)-metiloxipurina
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)guanina
y
O^{6}-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-metoxi)guanina
20. Un compuesto de purina que es uno de los
siguientes o una de sus sales o forma pro-fármaco
farmacéuticamente aceptable:
O^{6}-ribofuranosilguanina
2-amino-6-(2-tetrahidro-furanil)-metiloxipurina
2-amino-6-adamantil-metiloxipurina
O^{6}-galactosilguanina
2-amino-6-(2-naftil)-metiloxipurina
2-amino-6-(2-tetrahidropiranil)-metiloxipurina
2-amino-6-(1-naftil)-metiloxipurina
O^{6}-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metoxi)guanina
y
O^{6}-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-2-metoxi)guanina.
21. Una formulación o composición farmacéutica
que consiste esencialmente en una cantidad eficaz inhibidora de la
proliferación celular de un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 14 a 20 en una forma de dosificación unitaria
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para la
administración a un mamífero que necesita tratamiento
antitumoral.
22. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de tumores u otros trastornos de la proliferación
celular u otros en mamíferos, conteniendo dicha composición como
ingrediente terapéutico activo una cantidad eficaz antitumoral e
inhibidora de CDK de un compuesto de purina que tiene la fórmula
estructural general I siguiente:
en
donde:
- X
- es O, S ó CHR_{x}
- \quad
- donde R_{x} es H o alquilo C_{1-4};
- D
- es halo ó NZ_{1}Z_{2}
- \quad
- donde Z_{1} y Z_{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4} o hidroxialquilo C_{1-4};
- A
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, CH_{2}(CH_{2})_{n}OH (n = 1-4), y NR_{a1}R_{a2} donde R_{a1} y R_{a2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4};
- B
- se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CF_{3}, un arilo, un aralquilo y un grupo hidroxi que proporciona un tautómero C=O; e
- Y
- es:
- \quad
- (i) un anillo carbocíclico o héterocíclico de 5 o 6 miembros que tiene uno o dos dobles enlaces, estando dicho anillo carbocíclico o héterocíclico opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C_{1-4}, OH; alcoxi C_{1-4}, halógeno; CF_{3}; CN; N_{3}; y NR_{y1}R_{y2}, donde R_{y1} y Ry_{2} son cada uno independientemente H o alquilo C_{1-4}; o
- \quad
- (ii) una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de C_{1-6} que opcionalmente comprende un doble enlace,
o una de sus sales y/o formas
pro-fármacos farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto de purina, mezclado con al menos otro ingrediente que
proporciona un aditivo, vehículo, diluyente o excipiente
farmacéuticamente
aceptable.
23. Un método de fabricar una composición
farmacéutica para uso en tratar tumores u otros trastornos de la
proliferación celular en mamíferos, comprendiendo dicho método
mezclar una cantidad eficaz antitumoral e inhibidora de CDK de un
compuesto de purina según una cualquiera de las reivindicaciones 14
a 20 o una de sus formas pro-fármacos con un
aditivo, vehículo, diluyente o excipiente compatible y
farmacéuticamente aceptable.
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