KR20230131177A - 항바이러스 화합물로서 중수소화된 아미노티아졸 화합물 - Google Patents
항바이러스 화합물로서 중수소화된 아미노티아졸 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 신규한 중수소화된 화합물:
,
이의 제조 방법 및 의약, 특히 항바이러스 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
,
이의 제조 방법 및 의약, 특히 항바이러스 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
발명의 요약
본 발명은 신규한 중수소화된 헬리카제-프리마제 억제제, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 항바이러스 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
서론
바이러스 감염의 대유행은 고대부터 인류를 괴롭혀 왔으며, 구순 포진(herpes labialis) 및 생식기 포진(herpes genitalis)과 같은 점막 피부 감염을 일으켰다. 질병 증상은 종종 일상적인 활동을 방해하고 때때로 HSV 감염은 특히 신생아, 노인, 및 이식 환자 또는 암 환자 또는 유전성 면역결핍 증후군 또는 질병을 가진 환자와 같은 면역력이 저하된(immunocompromised) 환자 집단에서 생명을 위협하거나(뇌염(encephalitis)) 시력을 손상시키는 질병(각막염(keratitis))의 원인이 된다. 감염 후 알파 헤르페스바이러스과(alpha herpesviridae)는 숙주의 뉴런에서 잠복 형태로 평생 동안 지속하며, 주기적으로 재활성화되어 종종 환자에게 심각한 심리사회적 고통을 초래한다. 현재 치료법이 없다.
지금까지, 백신, 인터루킨, 인터페론, 치료용 단백질, 항체, 면역 조절제 및 특이적 또는 비특이적 작용 방식을 가진 소분자 약물은 치료의 1차 선택으로서 뉴클레오시드 약물인 아시클로비르(acyclovir), 발라시클로비르(valacyclovir) 및 팜시클로비르(famciclovir)를 대체할만한 효능이나 필요한 안전성 프로파일이 부족하였다.
알려진 아미노티아졸(예를 들어, 프리텔리비르(pritelivir))은 오늘날 개발 중인 가장 강력한 약물이다. 이러한 항바이러스제는 헤르페스바이러스 헬리카제 프리마제(helicase primase)를 억제함으로써 작용하고, 시험관 내에서 낮은 내성률을 나타내며, 뉴클레오시드 약물에 비해 동물 모델에서 우수한 효능을 나타내지만, 표적을 벗어난(off target) 탄산 탈수효소(carbonic anhydrase) 활성 및 특이한 약동학 프로파일에 의해 개발이 방해를 받고 있다.
HSV-1 및/또는 HSV-2를 표적으로 하는 신규한 항바이러스 치료제를 개발할 필요가 있다. 특히, 약동학적 특성이 개선된 항바이러스제를 개발할 필요가 있다. 공유 C-H 결합은 운동 동위원소 효과로 인해 그 외에는(otherwise) 동일한 C-D 결합보다 약하다. C-H 결합의 끊어짐(breaking)은 약물 대사의 일반적인 특징이며, 유사한 C-D 결합의 끊어짐은 더 어려울 수 있으므로 대사 속도를 감소시킨다. 소분자에서 H를 D로 대체하면 대사가 크게 감소하여 약물의 생물학적 효과에 유익한 변화가 생길 수 있다. 대체는 또한 독성 대사산물(metabolite)의 형성을 줄임으로써 독성을 낮추는 효과를 가질 수 있다(J. Med . Chem . 2019;62:5276). 중수소화된 유사체는 유익한 작용 기전을 공유하지만, 중수소화되지 않은(non-deuterated) 매치된 쌍(matched pair)과 비교하여 더 느리게 대사되고 환자 간 가변성이 더 적을 것으로 예상된다. 일반적으로 차별화된 약동학 프로파일은 잠재적으로 효능 개선, 투여 빈도 감소, 내약성 개선, 약물 대사의 환자 간 가변성 감소 및 약물-약물 상호작용 감소를 가능하게 할 수 있다고 여겨진다.
이 특허 출원은 의약으로 사용하기에 더 적합한 약동학 프로파일(예를 들어, 개선된 마이크로좀 안정성(microsomal stability)으로 인해)을 갖는 새로운 항바이러스 중수소화된 아미노티아졸 화합물을 개시한다.
선행 기술
선행 기술로부터 항바이러스 화합물로서 사용하기 위한 하기 일반식 (A)의 아미노티아졸이 알려져 있다:
.
특히, WO2001/047904는 이러한 아미노티아졸 (A)을 개시하고 있으며, 여기서 X는 설폰아미드 모이어티이다.
WO2017/174640은 이러한 화학식 (A)의 아미노티아졸을 기재하고 있으며 여기서 X는 1차 설폰아미드는 아니지만 X는 설파니민, 설피니미드아미드, 설폭시민 또는 설폭시미드아미드로부터 선택될 수 있다.
WO2019/068817은 WO2017/174640에 따른 화합물의 거울상이성질체(enantiomer)를 기재하고 있다.
WO2020/109389는 암을 치료하기 위한 종양용해성(oncolytic) 바이러스와의 병용 요법에서 WO2017/174640 및 WO2019/068817에 따른 아미노티아졸 화합물의 새로운 용도를 기재하고 있다.
이들 선행 기술 문헌 중 어느 것도 일반적인 동위원소 또는 특히 중수소에 대해 언급하고 있지 않으며, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 구조를 갖는 중수소화된 화합물은 말할 것도 없다.
Foster A.B. "Deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics: implications for drug design"; Advances in Drug Research, Vol. 14, pages 1 to 40, 1985는 "Advances in Drug Research"라는 책 시리즈의 한 장으로 중수소 동위원소가 약물 대사에 미치는 영향을 기재하고 하나 또는 몇 개의 수소 원자를 중수소로 치환하는 것은 무시할 수 있는 입체적 결과를 갖는 작은 구조적 변화라고 설명하고 있다. 이 문서는 추가로 8장의 "결론"에서 약물 설계에서 중수소 동위원소 효과를 사용하는 범위가 매우 제한적이며 분자에 중수소를 함유하는 약물이 시장에 나와 있지 않다고 기재하고 있다. 저자는 또한 인간에게 사용하려는 약물의 경우 전임상 독성학 및 임상 시험과 관련된 추가 비용이 발생할 것이며, 의약품 규제 당국이 모체 프로튬(protium) 형태와 현저히 다른 생물학적 활성을 갖도록 설계된 중수소화된 약물을 신약이 아닌 것으로 간주할 가능성은 매우 낮다고 결론지었다.
중수소화된 아미노티아졸 화합물 및 항바이러스 의약으로서의 이의 용도는 기술되지 않았다.
본 발명은 일반식 (I)의 아미노티아졸 유도체:
또는 그의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 호변이성질체(tautomer), 용매화물(solvate) 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 상기 식에서:
X는 하기로부터 선택되고
및 ,
또는 X는 하기 기이고
;
R1은 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로(optionally) 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R2는 H, -CN, C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 C1-4-아실로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C1-4-아실은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R3은 H 및 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R4는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R5 및 R6은 H, D(중수소) 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R8은 H, -CN, -NO2, C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R9는 C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, C3-4-사이클로알킬 및 플루오로-C3-4-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
Y는 그룹 이고, 여기서
R11, R12, R13 및 R14는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R21, R22, R23, R24 및 R25는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R21, R22, R23, R24 및 R25에서 적어도 하나의 수소는 중수소로 대체된다.
본 발명의 맥락에서 "C1-6-알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실을 포함한다. 따라서 "C1-4-알킬" 기는 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 알킬 사슬을 나타낸다. 바람직한 것은 "C1-4-알킬"이고, 더욱 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필과 같은 C1-3-알킬이고, 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "플루오로-C1-4-알킬", 또는 "플루오로-C3-4-사이클로알킬" 또는 "O-플루오로-C1-4-알킬"은 각각 알킬 사슬 또는 고리에 있는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 플루오르 원자로 대체됨을 의미한다. 그 바람직한 예는 -CF3 기의 형성이다.
C3-4-사이클로알킬 기는 사이클로프로필 또는 사이클로부틸 기를 의미한다. 바람직한 것은 사이클로프로필이다.
C1-4-아실 기("알카노일"이라고도 함)는 이중 결합된 산소 원자[R-(C=O)-]를 함유하는 C1-4-알킬 기를 의미하며, 여기서 R은 H 또는 C1-C3-알킬 기를 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되며, 불소 및 염소가 바람직하고, 불소가 가장 바람직하다.
본 개시내용의 의미에서 "중수소화(deuteration)", "중수소 표지된", "중수소 치환된" 또는 "중수소화된"은 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 수소 원자(들)가 중수소(2H, "D"로 표시됨)로 대체됨을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소 원자(들)를 대체하는 1 내지 n개의 중수소 원자(들)를 함유하며, 여기서 n은 분자 내 수소 원자(들)의 수이다. 놀랍게도 이러한 중수소화된 아미노티아졸 화합물이 대사에 대해 증가된 저항성을 나타내고 따라서 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 때 각각의 중수소화되지 않은 화합물과 비교하여 화학식 (I)의 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524를 참조하라. 이러한 중수소화된 아미노티아졸 화합물은 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써 당업계에 잘 알려진 수단에 의해 합성된다(자세한 내용은 실험 섹션 참조).
본 개시내용의 중수소 표지되거나 치환된 치료 화합물은 놀랍게도 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학(drug metabolism and pharmacokinetics)) 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기, 감소된 용량 요구 및/또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료적 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
중수소의 농도는 동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 또는 방사성 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정된 경우, 해당 위치는 천연적 풍부도(abundance) 동위원소 조성(약 99.98% 수소)으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소(D)로 구체적으로 지정된 임의의 원자는 동위원소 순도가 적어도 50%, 바람직하게는 동위원소 순도가 적어도 95%, 보다 바람직하게는 동위원소 순도가 적어도 99%인 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
중수소 혼입의 백분율은 질량 분광법(피크 면적)과 같은 다수의 통상적인 방법을 사용하여 정량 분석하거나, 내부 표준 또는 화합물에서 다른 중수소화되지 않은 1H 신호와 비교하여 특정 중수소화 부위의 나머지 잔류 1H-NMR 신호를 정량화하여 얻을 수 있다.
합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 천연 동위원소 풍부도의 일부 변화가 발생한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 중수소화되지 않은 유사체의 제조는 본질적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 이러한 변동에도 불구하고 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 정도에 비해 작고 중요하지 않다. 예를 들어, Comp. Biochem . Physiol . 1998;119A:725를 참조하라.
일반적으로 수소가 차지하는 특정 위치에서 "동위원소 농축 인자(isotopic enrichment factor)"라는 용어는 해당 위치에서 중수소의 풍부도와 해당 위치에서 중수소의 천연 풍부도 사이의 비율을 의미한다. 예를 들어, 3500의 동위원소 농축 인자는 특정 위치에 있는 중수소의 양이 중수소의 천연 풍부도의 3500배이거나, 또는 화합물의 52.5%가 특정 위치에 중수소를 가지고 있음을 의미한다(즉, 주어진 위치에서 52.5% 중수소 혼입). 지구의 해양에 존재하는 중수소의 풍부도는 6500개의 수소 원자 중 약 1개 원자이다(약 154 파트 퍼 밀리언(ppm)). 따라서 중수소는 지구상의 바다에서 자연적으로 발생하는 모든 수소 원자의 약 0.015%(중량 기준으로, 0.030%)를 차지하며; 그 풍부도는 천연수의 종류에 따라 조금씩 달라진다.
본 개시내용의 중수소화된 화합물은 바람직하게는 적어도 6300의 동위원소 농축 인자, 또는 적어도 95%의 중수소화 정도를 특징으로 한다. 보다 바람직하게는 적어도 6500의 동위원소 농축 인자, 또는 적어도 98%의 중수소화 정도를 특징으로 한다.
본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 이에 더하여 추가의 동위원소 표지된 원자를 포함하는 중수소화된 화합물을 나타내는 것으로 또한 의도된다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 추가의 동위원소의 예는 수소의 추가의 동위원소 뿐만 아니라 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 예컨대 3H (삼중수소(tritium)), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 본 개시내용은 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 다양한 동위원소 표지된 화합물을 추가로 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석 또는 환자의 방사성 치료를 포함하여 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)과 같은 대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 이미징 기술에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물(prodrug)은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 쉽게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
대체 치환체의 목록에 원자가(valency) 요건 또는 다른 이유로 인해 특정 기를 치환하는 데 사용될 수 없는 구성원이 포함된 경우, 그 목록은 특정 기를 치환하는 데 적합한 목록의 구성원만을 포함하도록 당업자의 지식을 가지고 읽혀져야 한다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 유기 및 무기 염기 또는 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약제학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 염, 특히 그의 약제학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 암모늄염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 보다 정확한 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산과의 부가염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산(pimelic acid), 푸마르산, 말레산, 말산, 설파민산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자에게 공지된 다른 산을 포함한다. 본 발명의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태에 더하여 내부 염(inner salt) 또는 베타인(양성이온(zwitterion))을 포함한다. 각각의 염은 예를 들어 이들을 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와 접촉시키거나, 또는 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리적 적합성으로 인해 약제학적으로 사용하기에 직접적으로 적합하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위한 중간체로서 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조를 위해 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 모든 염을 포함한다.
추가로 본 개시내용의 화합물은 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 예컨대 용매화물로서 물을 포함하는 것, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물, 예컨대 알코올, 특히 에탄올을 포함한다. 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매는 비공유 분자간 힘에 의해 구속된다. 용매가 물인 경우, "용매화물"은 "수화물"이다. "약제학적으로 허용되는 염"은 추가로 임의로 "용매화물"을 함유할 수 있는 것으로 이해된다.
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 상(image) 및 거울상(mirror image)으로 거동하거나(거울상이성질체), 또는 상 및 거울상으로 거동하지 않는(부분입체이성질체) 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 부분입체이성질체와 마찬가지로, 라세미 형태는 공지된 방식으로 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 분리될 수 있다. "부분입체이성질체"라는 용어는 서로 거울상이 아니고 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 입체이성질체를 의미한다. "거울상이성질체"라는 용어는 본 발명의 화합물의 각 개별 광학 활성 형태를 의미하며, 광학 순도 또는 거울상이성질체 과잉(당업계의 표준 방법에 의해 결정됨)이 적어도 80%(즉, 적어도 90%의 하나의 거울상이성질체 및 최대 10%의 다른 거울상이성질체), 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 98%이다.
용어 "유효량"은 투여되었을 때 치료 중인 장애, 질병 또는 병태의 증상 중 하나 이상의 발생을 예방하거나 어느 정도 완화시키기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 것을 의미한다. "유효량"이라는 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의가 찾고 있는 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명의 범위는 체내에 들어왔을 때 화학식 (I)의 실제 활성 화합물로 전환되는 화합물(소위 전구약물)을 포함한다.
본 발명은 특히 하기 구현예에 관한 것이다:
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R1은 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R1은 CH3 및 CD3로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R1은 CD3이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R2는 H, -CN, C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 C1-4-아실로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C1-4-아실은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R2는 H, CH3 및 CD3로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R2는 H이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R3은 H 및 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 R3은 H이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R4는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R4는 CH3 및 CD3로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R4는 CH3이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R5 및 R6은 H, D 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R5 및 R6은 둘 다 H이거나 또는 둘 다 D이고, 가장 바람직하게는 R5 및 R6은 둘 다 H이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R8은 H, -CN, -NO2, C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 R8은 H이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 바람직한 구현예에서 R9는 C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, C3-4-사이클로알킬 및 플루오로-C3-4-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R9는 CH3, CD3 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R9는 CH3이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 CH3 및 CD3로부터 선택되고;
R4는 CH3이고;
R2, R3, R5, R6 및 R8은 H이고;
R9는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택된다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 보다 바람직한 구현예에서 Y는 그룹 이고, 여기서
R11은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R11은 H, D 및 F로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R11은 H 및 F로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R11은 H이고;
R12는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 R12는 H이고;
R13은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 R13은 H이고;
R14는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 가장 바람직하게는 R14는 H이고;
R21은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R21은 H, D, F 및 OCD3로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R21은 H 및 F로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R21은 F이고;
R22는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R22는 H, D 및 F로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R22는 H 및 D로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R22는 H이고;
R23은 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R23은 H, D 및 F로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R23은 H 및 D로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R23은 H이고;
R24는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R24는 H, D, F 및 OCD3로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R24는 H 및 F로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R24는 F이고;
R25는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 치환된 하나 이상의 수소 원자를 가지며, 바람직하게는 R25는 H, D 및 F로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R25는 H 및 D로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R25는 H이다.
상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 더욱 더 바람직한 구현예에서 Y는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
및 ,
예컨대 바람직하게는 하기로부터
및 ,
예컨대 보다 바람직하게는 하기로부터
및 ,
예컨대 가장 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
.
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 바람직한 구현예에서 기 R1은 CD3이다.
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 바람직한 구현예에서 기 X는 하기로부터 선택된다:
, 및 .
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 바람직한 구현예에서 기 X는 하기로부터 선택된다:
및 .
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 바람직한 구현예에서
기 X는 또는 이고,
바람직하게는 X는 이고,
가장 바람직하게는 X는 이다.
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 바람직한 구현예에서
기 X는 이고,
바람직하게는 X는 이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
및 ,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 더 바람직한 화합물은 하기 화학식 중 하나로 표시된다:
및
,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 (I)의 상기 또는 하기 구현예 중 임의의 것과 조합된 또 다른 대안적인 바람직한 구현예에서
기 X는 이고,
바람직하게는 X는 이다.
본 발명의 특히 대안적인 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
및
,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 대안적인 보다 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
및
,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 대안적인 가장 바람직한 화합물은 하기 화학식으로 표시된다:
,
또는 이의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명의 추가의 측면은 임의의 상기 기재된 구현예의 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 의약으로서 사용하기 위한 임의의 상기 기재된 구현예의 화합물에 관한 것이다.
특히 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기재된 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명은 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus)에 의해 유발되는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기재된 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 바이러스에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 바이러스에 의해 야기되는, 특히 단순 포진 바이러스에 의해 야기되는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 기재된 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 헤르페스 감염, 특히 구순 포진(Herpes labialis), 생식기 포진(Herpes genitalis) 및 헤르페스-관련 각막염(keratitis), 알츠하이머병, 뇌염(encephalitis), 폐렴, 간염을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적 면역결핍 환자, 이식 환자와 같이 면역 체계가 억제된 환자에서; 신생아 및 유아에서; 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진(Herpes-simplex)-양성 환자에서, 재발을 억제하기 위한 환자(억제 요법)에서 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한; 또는 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 내성이 있는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서 사용하기 위한 기재된 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같은 시험관내 활성 선택성(selectivity) 검정 Vero 세포 상의 HSV-1에서 IC50 값(HSV-1/Vero)이 바람직하게는 100 μM 미만의 IC50, 보다 바람직하게는 10 μM 미만의 IC50, 매우 특히 바람직하게는 1 μM 미만의 IC50 값을 특징으로 하는 기재된 화합물에 관한 것이다.
추가의 측면에서 본 발명은 본 발명의 실시예에 기재된 바와 같은 생체내 동물 모델에서 ED50 값이 바람직하게는 HSV-1에 대해 10 mg/kg 미만의 ED50, 보다 바람직하게는 HSV-1에 대해 5 mg/kg 미만의 ED50, 매우 특히 바람직하게는 HSV-1에 대해2 mg/kg 미만의 ED50을 특징으로 하는 기재된 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 인간뿐만 아니라 동물에서 각각의 장애 및 질환의 예방 및 치료에 사용하기 위해 고려된다.
따라서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법 뿐만 아니라 바이러스에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환, 예컨대 특히 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
실제 사용에서, 본 발명에서 사용되는 화합물은 활성 성분으로서 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀한 혼합물로 배합될 수 있다. 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구(정맥내 포함)와 같은 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물을 제조함에 있어서, 임의의 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있으며, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예컨대, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등이; 또는 예를 들어 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체가 사용될 수 있으며, 액체 제제보다 고체 경구 제제가 선호된다.
투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 나타내며 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 사용된다. 필요한 경우, 표준 수성 또는 비수성 기술로 정제를 코팅할 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론 이들 조성물에서 활성 화합물의 백분율은 다양할 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 약 2.0% 내지 약 60.0%일 수 있다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 투여량이 얻어질 정도이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액상 점적제(drop) 또는 분무제로서 비강내로 또는 점안제(eye drop)로서 투여될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘 등의 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 재료가 코팅으로 존재할 수 있거나 투여 단위의 물리적 형태를 변형할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락(shellac), 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 외에 감미제로서 수크로스, 방부제인 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향과 같은 향료를 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물은 또한 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 히드록시-프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용 조건에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하는 방부제를 함유한다.
주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 무균 상태여야 하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건에서 안정적이어야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 유효 용량의 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 임의의 적합한 투여 경로가 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구(정맥 포함), 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태는 정제, 트로키(troche), 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 또는 점안제로서 투여되며, 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물은 경구로 투여된다.
사용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 이러한 투여량은 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 추가의 활성 성분, 특히 본원에 기재된 임의의 장애 또는 질환의 치료에서 유리한 효과를 나타내는 하나 이상의 활성 성분과 조합하여 존재할 수 있다. 매우 특히 본 발명의 화합물은 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애(항바이러스 활성 화합물), 바람직하게는 헤르페스 바이러스에 의해 유발되는, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스에 의해 유발되는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 활성 물질과 조합하여 조성물에 존재하며, 따라서 소위 병용 요법과 관련된다. 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)은 바람직하게는 아시클로비르, 발라시클로비르, 펜시클로비르, 간시클로비르, 팜시클로비르 및 트리플루리딘과 같은 뉴클레오시드 약물, 뿐만 아니라 포스카넷(foscarnet) 및 시도포비르(cidofovir)와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 추가로 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 종양, 암 또는 신생물(neoplasia)을 치료하기 위한 종양용해성(oncolytic) 바이러스와의 병용 요법에서 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제로서 작용하는 본원에 기재된 중수소화된 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제를 포함하는, 암 치료를 위한 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에서 해독제로 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 이는 암 요법에 사용되는 상기 억제제에 민감한 종양용해성 바이러스의 활성을 제어, 조정, 억제 또는 차단하는 작용을 하며, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 적어도 하나의 추가 활성 물질, 예컨대 암 치료에 사용되는 종양용해성 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 체크포인트(checkpoint) 억제제를 포함하는 항바이러스 활성 또는 면역 조절 화합물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 치료될 암은 고형암이고, 바람직하게는 암 질환은 간암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암, 뇌암, 흑색종 및 교모세포종(glioblastoma) 등에서 선택된다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 종양용해성 바이러스는 종양용해성 헤르페스바이러스이다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 암 요법은 종양용해성 바이러스 또는 종양용해성 바이러스 감염된 세포 및/또는 헬리카제 프리마제 억제제 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 주입, 주사, 종양내 주사 또는 국소 또는 경피 적용을 포함한다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제 또는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 종양용해성 바이러스 또는 종양용해성 바이러스에 감염된 세포는 종양용해성 야생형, 임상 분리주 또는 실험실 헤르페스바이러스 균주 또는 유전자 조작되거나 다중-돌연변이되고 임의로 약독화되거나 부스트된 종양용해성 헤르페스바이러스로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제 중 적어도 하나 또는 약제학적 조성물, 및 야생형, 실험실 균주, 임상 분리주 및 유전자 조작되거나 다중-돌연변이된 종양용해성 바이러스로부터 선택되는 적어도 하나의 종양용해성 바이러스를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 추가적 측면의 추가의 구현예는 본원에 정의된 바와 같은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 키트에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 종양용해성 바이러스와의 병용 요법에 사용하기 위한 중수소화된 헬리카제 프리마제 억제제, 약제학적 조성물 또는 키트는 하기 환자 그룹 중 하나 이상에 적용될 수 있다: 유아; 재발 또는 종양용해성 바이러스 발산(shedding)을 억제하기 위한 헤르페스-양성 환자, 특히 종양용해성 단순 포진-양성 환자; 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법 및/또는 포스카넷 또는 시도포비르에 내성이 있는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 종양용해성 단순 포진-양성 환자.
본원에 기재된 바와 같은 중수소화된 화합물이 설치류에서 보다 높은 마이크로좀 안정성 및 개선된 생체내 거동을 나타내는 것으로 예상외로 밝혀졌다. 하기 실시예 섹션에서는 자세한 내용을 보여준다.
실험
파트
본 발명의 화합물은 적절한 중수소화 빌딩 블록을 사용하거나 수소-중수소 교환을 통해(예를 들어, A. Michelotti and M. Roche, Synthesis 2019;51:1319; J. Atzrodt et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018;57:3022) WO2001/047904, WO2017/174640 및 WO2019/068817에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
약어
DMF
디메틸포름아미드
DMSO
디메틸설폭사이드
dppf
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)
EA
에틸 아세테이트
EDCI·HCl
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
FCC
실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피
HATU
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
PE
석유 에테르
rt
상온(20±4℃)
THF
테트라히드로푸란
실험 섹션
제조예
P1:
단계 1: 메틸 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세테이트(P1a)
1,4-디옥산(1.5 L) 및 H2O(150 mL) 중 (4-브로모-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(120 g, 524 mmol)의 용액에 2,5-디플루오로페닐보론산(99.4 g, 629 mmol), Pd(dppf)Cl2(12.0 g, 16.4 mmol) 및 Na2CO3(167 g, 1.57 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 농축하고, FCC(PE:EA = 15:1)로 정제하여 화합물 P1a를 황색 오일로 수득하였다.
단계 2: 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트산(P1)
MeOH(800 mL) 및 THF(200 mL) 중 화합물 P1a(120 g, 458 mmol)의 용액에 5 N NaOH(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축하고, 2 N HCl로 pH <7로 조정하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐(45℃)에서 건조시켜 화합물 P1을 흰색 고체로서 수득하였다.
제조예
P2/1 내지 P2/6:
하기 실시예는 하기 나타낸 바와 같은 적절한 빌딩 블록을 사용하여 제조예 1에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
실시예
1 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-바이페닐]-4-일)-
N
-
메틸
-
N
-(4-(
메틸
-
d
3
)-5-(
S
-메틸-설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드:
단계 1: 1-브로모프로판-2-온-1,1,3,3,3-d 5(1a)
Br2(2.5 g, 15 mmol)를 실온에서 프로판-2-온-d 6(2.0 g, 31 mmol)에 첨가하고 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 즉시 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: N-메틸-4-(메틸-d 3)티아졸-2-아민(1b)
EtOH(20 mL) 중 화합물 1a의 용액에 1-메틸티오우레아(1.4 g, 15 mmol)를 75℃에서 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3용액을 첨가하였다. 혼합물을 EA(2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축한 다음 FCC(EA:PE = 1:1)로 정제하여 화합물 1b를 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-N-메틸-4-(메틸-d 3)티아졸-2-아민(1c)
CHCl3(4 mL) 중 화합물 1b(400 mg, 3.0 mmol)의 용액에 Br2(740 mg, 4.7 mmol)를 실온에서 첨가하고 밤새 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하였다. 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 CHCl3(2 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 화합물 1c를 고체로 수득하였다.
단계 4: N-메틸-4-(메틸-d 3)-5-(메틸티오)티아졸-2-아민(1d)
1,4-디옥산(4 mL) 중 화합물 1c(350 mg, 1.6 mmol)의 용액에 MeSNa(230 mg, 3.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 오일을 얻은 다음 FCC(EA:PE = 1:1)로 정제하여 화합물 1d를 노란색 고체로 수득하였다.
단계 5: 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-(메틸-d 3)-5-(메틸티오)티아졸-2-일)아세트아미드(1e)
CH2Cl2(2.0 mL) 중 화합물 P1(140 mg, 0.56 mmol), HATU(322 mg, 0.85 mmol) 및 Et3N(171 mg, 0.85 mmol)의 용액에 화합물 1d(100 mg, 0.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 물(2 × 2.5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, FCC(PE:EA = 2:1)로 정제하여 화합물 1e를 백색 고체로 수득하였다.
단계 6: 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-(메틸-d 3)-5-(메틸설피닐)티아졸-2-일)아세트아미드(1f)
CH2Cl2(1 mL) 중 화합물 1e(180 mg, 0.44 mmol)의 용액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(76 mg, 순도 85%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, CH2Cl2와 5% 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, FCC(PE:EA = 1:2)로 정제하여 화합물 1f를 백색 고체로 수득하였다.
단계 7: tert-부틸 ((2-(2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미도)-4-(메틸-d 3)티아졸-5-일)(메틸)(옥소)-l 6-설파닐리덴(sulfaneylidene))카바메이트(1g)
MgO(57 mg, 1.40 mmol), tert-부틸 카바메이트(83 mg, 0.70 mmol), Rh2(OAc)4(15 mg, 33 μmol) 및 (디아세톡시)요오도벤젠(171 mg, 0.52 mmol)을 CH2Cl2(2.5 mL)에 녹인 화합물 1f(150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 조(crude) 생성물을 FCC(PE:EA = 1:1)로 정제하여 화합물 1g을 백색 고체로 수득하였다.
단계 8: 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-(메틸-d 3)-5-(S-메틸설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드(1)
주위 온도에서, 화합물 1g(150 mg, 0.28 mmol)를 CH2Cl2(8 mL) 중의 트리플루오로아세트산(2 mL) 산의 교반 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속한 다음, 혼합물을 농축하고, CH2Cl2에 용해하고, 포화 NaHCO3(2 × 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). MS: 439.1 [M+1]+.
실시예
2 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)-
N
-
메틸
-
N
-(4-
메틸
-5-(
S
-(메틸-
d
3
)-설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드:
프로판-2-온-d 6(단계 1) 대신 프로판-2-온을 사용하고 MeSNa(단계 4) 대신 CD3SNa를 사용하여 실시예 1에 요약된 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다. CD3SNa는 상업적으로 이용 가능한 메탄-d 3-티올(CAS: 73142-81-1) 또는 메탄티올-d 4(CAS: 65871-23-0)로부터 선택적으로 제조될 수 있다.
실시예
3 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)-
N
-(
메틸
-
d
3
)-
N
-(4-메틸-5-(
S
-메틸-설폰이미도일)티아졸-2-일)아세트아미드:
프로판-2-온-d 6(단계 1) 대신 프로판-2-온을 사용하고 1-메틸티오우레아(단계 2) 대신 1-(메틸-d 3)티오우레아를 사용하여 실시예 1에 요약된 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
4/1 내지 4/22:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 요약된 경로를 적용함으로써, 하기 목적 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 WO2019/068817에 기재된 바와 같이 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
실시예
5 - 2-([1,1'-
바이페닐
]-4-일-2',3',4',5',6'-
d
5
)-
N
-
메틸
-
N
-(4-
메틸
-5-설파모일-티아졸-2-일)아세트아미드:
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-N-메틸-N-(4-메틸-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드(5a)
DMF(50 mL) 중 2-(4-브로모페닐)아세트산(5.00 g, 23.3 mmol)의 혼합물에 4-메틸-2-(메틸아미노)티아졸-5-설폰아미드(4.80 g, 23.2 mmol), HOBt(3.50 g, 25.7 mmol) 및 EDCI·HCl(4.90 g, 25.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물(500 mL)에 붓고 여과하였다. 여과된 케이크를 건조시켜 중간체 5a를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-([1,1'-바이페닐]-4-일-2',3',4',5',6'-d 5)-N-메틸-N-(4-메틸-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드(5)
디옥산/H2O(5 mL/0.5 mL) 중 화합물 5a(202 mg, 0.50 mmol)의 혼합물에 (페닐-d 5)보론산(64 mg, 0.50 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg) 및 K2CO3(138 mg, 1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(50 mL)에 붓고 EA(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, prep-HPLC로 정제하여 화합물 5를 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H). MS: 407.1 [M+1]+.
실시예
5/1 내지 5/2:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 5에 기재된 바와 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
실시예
6 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)-
N
-
메틸
-
N
-(4-(
메틸
-
d
3
)-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드:
단계 1: 4-(메틸-d3)티아졸-2-아민(6a)
Br2(7.0 g, 44 mmol)를 실온에서 프로판-2-온-d 6(10 mL)에 첨가하고 5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 EtOH(50 mL)에 희석하고 75℃로 가열하였다. 그런 다음 티오우레아(3.30 g, 43.4 mmol)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3-용액으로 희석하고 EA(50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, FCC(PE:EA = 1:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 6a를 수득하였다.
단계 2: 2-클로로-4-(메틸-d3)티아졸(6b)
이소아밀 아질산염(isoamyl nitrite)(2.40 g, 20.5 mmol)을 0℃에서 MeCN(10 mL) 중의 화합물 6a(1.60 g, 13.7 mmol) 및 염화구리(II) 이수화물(2.30 g, 13.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, CHCl3에 재용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고 FCC(PE:EA = 15:1)로 정제하여 황색 오일로서 화합물 6b를 수득하였다.
단계 3: 2-클로로-4-(메틸-d 3)티아졸-5-설포닐 클로라이드(6c)
화합물 6b(0.80 mg, 5.86 mmol)에 티오닐 클로라이드(1.1 mL, 15 mmol) 및 클로로설폰산(3.9 mL, 59 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 얼음물로 켄칭하고, CH2Cl2(3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, FCC(PE:EA = 10:1)로 정제하여 화합물 6c를 황색 오일로 수득하였다.
단계 4: 2-클로로-4-(메틸-d 3)티아졸-5-설폰아미드(6d)
화합물 6c(0.71 g, 3.0 mmol)를 THF(5 mL) 중의 NH3·H2O로 처리하고 출발 물질이 소모될 때까지 교반하고(TLC 모니터링), 농축하고, FCC(PE:EA = 2:1)에 의해 정제하여 화합물 6d를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-(메틸-d 3)-2-(메틸아미노)티아졸-5-설폰아미드(6e)
화합물 6d(608 mg, 2.82 mmol)를 MeCN에 용해시키고 출발 물질이 소모될 때까지(TLC 모니터링) 50℃에서 H2NMe(THF 중 2 M, 3.3 당량)로 처리하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 농축하여 잔류물을 수득하고 이를 H2O로 처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 진공 하에 건조시켜 화합물 6e를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-(2',5'-디플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸-N-(4-(메틸-d 3)-5-설파모일티아졸-2-일)아세트아미드(6)
화합물 P1(100 mg, 476 μmol)을 건조 DMF에 용해시키고 HOBt(54 mg, 0.40 μmol)로 실온에서 10분 동안 처리한 다음 화합물 6e(92 mg, 0.44 mmol) 및 EDCI·HCl(84 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하고, 농축하고, 역상 크로마토그래피(C18)(MeCN:0.5% NH4HCO3 = 0-100%)로 정제하여 화합물 6을 백색 고체로 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 7.66 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.32-7.20 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS: 441.1 [M+1]+.
실시예
6/1 내지 6/2:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 6에 기재된 바와 유사하게 하기 실시예를 제조하였다.
비교예
6/3:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 실시예 6에 상기 요약된 경로를 적용함으로써, 하기 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
7 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)-
N
-
메틸
-N-(4-
메틸
-5-(
N
-(메틸-
d
3)설파모일)티아졸-2-일)아세트아미드:
NH3·H2O(단계 4) 대신에 (메틸-d 3)아민(CAS: 5581-55-5)을 사용하여 실시예 6에 요약된 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
8 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-바이페닐]-4-일)-
N
-(
메틸
-
d
3)-
N
-(4-
메틸
-5-설파모일-티아졸-2-일)아세트아미드:
H2NMe(단계 5) 대신에 (메틸-d 3)아민(CAS: 5581-55-5)을 사용하여 실시예 6에 요약된 경로를 적용함으로써 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
9/1 내지 9/2:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 상기 요약된 경로를 적용함으로써, 하기 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
10 - 2-(2',5'-
디플루오로
-[1,1'-
바이페닐
]-4-일)-
N
-(
메틸
-
d
3)-
N
-(4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)아세트아미드:
적절한 빌딩 블록을 사용하여 WO2017/174640(실시예 3)에 요약된 경로를 적용함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
1의 크로마토그래피 분리 및 두 이성체의 분리:
실시예 화합물 1의 조 생성물(300 mg)을 하기 컬럼 및 조건을 사용하여 키랄-HPLC로 분리하여 거울상이성질체 4/2 및 거울상이성질체 4/1을 각각 백색 고체로서 수득하였다:
기기: SFC-150(Thar, Waters)
컬럼: OJ 20*250 mm, 10 μm(Daicel)
컬럼 온도: 35℃
이동상: CO2/2-프로판올(55:45)
유속: 100 g/분
배압: 100 bar
검출 파장: 214 nm
주기 시간: 3.7분
샘플 용액: 40 mL 메탄올에 용해된 300 mg
주입량: 1.0 mL
실시예 4/2는 첫 번째로 용리되는 거울상이성질체이다. 상기 거울상이성질체는 [α]19. 8 Hg365 nm = -22.8 ± 0.3° (c = 0.434 g/100 mL, MeOH)의 음의 비선광도(specific optical rotation)를 추가로 특징으로 한다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: δ 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.45-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.70 (br s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). MS 실측치: 439.1 [M+H]+.
실시예 4/1은 두 번째로 용리되는 거울상이성질체이다. 상기 거울상이성질체는 [α]19. 8 Hg365 nm의 양의 비선광도를 추가로 특징으로 하고 1H-NMR 및 MS는 실시예 4/2와 동일하다.
시험관내
활성
바이러스 및 세포:
(HSV-1 감염된 Vero), (HSV-2 감염된 Vero) 및 (HSV-1(ACV 내성) 감염된 vero)에 대한 시험관내 활성을 WO2017/174640 및 WO2019/068817에 요약된 바와 같이 테스트하였다. 일부 화합물에 대한 결과를 아래 표 1에 요약하였다. 비교를 위해, 본 출원의 실시예 1에 대한 중수소화되지 않은 매치된-쌍을 테스트하였으며, 이는 이하에서 비교예 C7로 명명되고 WO2017/174640의 실시예 7에 대응한다.
비교예 C7 / (중수소화되지 않은) WO2017/174640의 실시예 7:
표 1
마이크로솜
안정성:
실시예 1 및 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C7 / WO2017/174640의 실시예 7)을 인간 간 마이크로솜(HLM)의 3개의 상이한 배치를 사용하여 60분 동안 인큐베이션하였다. 하이드록실화된 대사산물로의 전환을 LC-MS로 모니터링하였다.
대사적으로 약한 부분(티아졸 코어에서 4-메틸-d3 방향으로 4-메틸)을 중수소화함으로써, 하이드록실화된 대사산물로의 전환이 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C7)에 대한 3.07±1.00%에 비해 0.11±0.03%로 약 27배 감소하였다.
추가적인
마이크로솜
안정성:
Admescope에서 60분 동안 래트 마이크로솜(SD 래트, 수컷) 또는 인간 마이크로솜(혼성 성별)에서 샘플을 인큐베이션할 때 상응하는 중수소화되지 않은 매치된 쌍에 대한 피크 면적 비율을 통해 하이드록시 대사산물의 형성을 정량화하였다. Phenomenex Kinetex Biphenyl(2.1×50 mm, 1.7 μm 입자 크기 10 Å) 컬럼에서 Waters Acquity UPLC + Thermo Q-Exactive Focus Orbitrap MS를 사용하여 피크 신호(포지티브 모드)를 정량하였다. 데이터는 다음과 같다.
중수소화된 유토머성(eutomeric) 거울상이성질체 실시예 4/2 및 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C4/2 / WO2017/174640의 실시예 7(-))의 하이드록실화된 대사산물의 검출은, 위의 라세미체에서 나타난 바와 유사하게(실시예 1 대 비교예 C7), 대사적으로 약한 부분(티아졸 코어에서 4-메틸)의 산화에 대한 중수소화된 유사체의 극적으로 개선된 마이크로솜 안정성을 다시 보여주었다. 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C6)과 비교하여 실시예 6에서 유사한 경향이 관찰될 수 있다.
마우스에서의 약동학:
본 발명의 중수소화된 화합물 실시예 4/2의 약동학을 경구 또는 정맥내 카세트 투여 후 3마리의 수컷 마우스(균주 C57Bl/6N, 체중 21-26 g)에서 평가하여 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C4/2 / WO2017/174640의 실시예 7(-), IM -250으로도 알려짐(Sci . Transl . Med . 2021;13:eabf8668 참조)과 비교하여 경구 생체이용률을 평가하였다. p.o.의 경우 화합물을 5% DMSO 및 95% aq. HPMC(0.5%)에서 제형화하고 i.p.의 경우 10% DMSO 및 90% 혈청에서 제형화하였다. 각 지정된 시점에서(p.o의 경우 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간; i.v.의 경우 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 4, 8 및 24시간). 구후정맥총(retrobulbar venous plexus)의 혈장을 LC-MS로 분석하였다. 얻어진 수득한 데이터는 다음과 같다(NC = 계산할 수 없음):
비교예 C4/2에 따른 중수소화되지 않은 화합물 자체는 이미 상당히 우수한 생체이용률 및 AUC를 갖는다. 선택적 중수소화(실시예 4/2)에 의해, 이러한 생체이용률 및 AUC는 추가로 개선될 수 있으며, 이는 실시예 4/2에 대한 감소된 클리어런스(CL)로 나타난 바와 같이 감소된 대사에 기인할 수 있다. 이는 놀랍게도 개선된 생체이용률, 개선된 AUC 및 개선된 대사 안정성을 포함하는 개선된 안정성을 갖는 화합물을 제공한다. 개선된 안정성은 더 긴 투약 간격(예: 매주 1회)을 허용하거나 중수소화되지 않은 유도체와 비교하여 유사한 치료 이점을 초래하기 위해 더 낮은 용량을 사용할 수 있기 때문에 억제 요법에 유익하고 더 편리하다.
100% 이상의 생체 이용률은 일반적인 현상이다. 100%보다 큰 F%는 정맥(i.v.) 및 경구(p.o.) 투여 후 클리어런스가 선형적이고 변하지 않는다고 가정할 때 정맥 투여에 대해 상대적이다. 제거 속도는 흡수 속도에 의해 제어되며 가능한 이유는 지속적인 약물 방출, 지연된 화합물 클리어런스 또는 전신 순환의 재진입일 수 있다.
마우스에서 뇌 노출 및 뇌-to-혈장(brain-to-plasma) 비율:
실시예 6 뿐만 아니라 실시예 4/2 및 이의 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C4/2 / WO2017/174640의 실시예 7(-))에 대한 뇌 및 혈장 노출을 3마리의 마우스(균주 C57B1/6N, 체중 21-26 g)에서 4시간 후 각각 10 mg/kg의 용량으로 경구 카세트 투여 후 평가하였다. 화합물을 5% DMSO 및 95% aq. HPMC(0.5%)에서 제형화하였다. 모든 동물은 정상적인 행동을 보였고 투여 후 관찰된 임상 징후는 없었다. 구후정맥총의 혈장을 LC-MS로 분석하였다. 얻어진 수득한 데이터는 다음과 같다:
약동학 실험에서 이전에 나타난 바와 같이, 혈장 및 뇌 노출은 4시간 후 중수소화된 실시예 4/2에서 중수소화되지 않은 매치된 쌍(비교예 C4/2 / WO2017/174640의 실시예 7(-))과 비교하여 50% 이상 개선되었다. 1차 설폰아미드를 함유하는 실시예 6은 이미 뇌 노출을 나타내며, 이는 실시예 4/2에서와 같이 1차 설폰아미드를 메틸화된 설폭시민 모이어티로 대체함으로써 추가로 개선될 수 있다. 높은 뇌 노출은 예를 들어 헤르페스 뇌염 및 알츠하이머 병의 치료에 유익하다.
Claims (15)
- 화학식 (I)에 따른 화합물:
또는 그의 거울상이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diastereomer), 호변이성질체(tautomer), 용매화물(solvate) 또는 약제학적으로 허용되는 염으로서, 상기 식에서:
X는 하기로부터 선택되고
및 ,
또는 X는 기 이고;
R1은 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로(optionally) 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R2는 H, -CN, C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 C1-4-아실로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C1-4-아실은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R3은 H 및 C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R4는 H 및 C1-6-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R5 및 R6은 H, D(중수소) 및 C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R8은 H, -CN, -NO2, C1-4-알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R9는 C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬, C3-4-사이클로알킬 및 플루오로-C3-4-사이클로알킬로부터 선택되고, 상기 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
Y는 하기 그룹이고
, 여기서
R11, R12, R13 및 R14는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬 및 플루오로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
R21, R22, R23, R24 및 R25는 H, D, 할로겐, CN, C1-4-알킬, O-C1-4-알킬, 플루오로-C1-4-알킬 및 O-플루오로-C1-4-알킬로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C1-4-알킬은 중수소로 임의로 대체된 하나 이상의 수소 원자를 갖고;
단 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R21, R22, R23, R24 및 R25에서 적어도 하나의 수소는 중수소로 대체된다. - 제1항에 있어서,
R1은 CH3 및 CD3로부터 선택되고;
R4는 CH3이고;
R2, R3, R5, R6 및 R8은 H이고;
R9는 메틸 및 사이클로프로필로부터 선택되는 것인,
화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 하기로부터 선택되는 것인 화합물:
및 . - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CD3인 화합물.
- 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
X가
또는 인 화합물. - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서,
X가 이고, 바람직하게는 인 화합물. - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
. - 제1항 또는 제4항에 있어서,
X가 이고, 바람직하게는 인 화합물. - 제8항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
및
. - 선행하는 청구항들 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제11항에 있어서, 질환 또는 장애가 헤르페스 바이러스, 예컨대 특히 단순 포진 바이러스(Herpes simplex virus)에 의해 유발되는 바이러스 감염과 관련된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스, 특히 단순 포진 바이러스와 같은 헤르페스 바이러스에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 구순 포진(Herpes labialis), 생식기 포진(Herpes genitalis) 및 헤르페스-관련 각막염(keratitis), 알츠하이머병, 뇌염(encephalitis), 폐렴, 간염을 나타내는 환자에서; AIDS 환자, 암 환자, 유전적 면역결핍 환자, 이식 환자와 같이 면역 체계가 억제된 환자에서; 신생아 및 유아에서; 재발을 억제하기 위한(억제 요법) 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진(Herpes-simplex)-양성 환자에서; 아시클로비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 간시클로비르, 발라시클로비르와 같은 뉴클레오시드 항바이러스 요법에 내성이 있는 환자, 특히 헤르페스-양성 환자, 특히 단순 포진-양성 환자에서, 헤르페스 감염, 특히 단순 포진 감염의 치료 및 예방에 사용하기 위한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 바이러스 감염과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 적어도 하나의 추가 활성 물질(항바이러스 활성 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물.
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