CN107857763A - 一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种如式示邻硝基芳酰化衍生物类化合物,以及这种化合物的制备方法及用途。本发明的邻硝基芳酰化衍生物类化合物可用于制备HSP90
Description
技术领域
本发明涉及一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用
背景技术
目前进入临床研究的HSP90抑制剂已有数十种之多,它们针对不同癌症,处于不同临床研究阶段。从吸湿链霉菌发酵液中分离出来的苯醌安莎类霉素——格尔德霉素(GA),是第一个被发现并进行深入研究的HSP90抑制剂,为HSP90抑制剂的深入研究奠定了基础。经过几十年的发展,科学家们在格尔德霉素基础上,发展了HSP90N-端抑制剂、C-端抑制剂、干扰HSP90复合体相互作用、靶向抑制底物蛋白与HSP90相互作用等不同作用机理HSP90抑制剂。格尔德霉素及其衍生物属于HSP90N-端抑制剂。PU3是第一代嘌呤结构抑制剂,也是HSP90的合成抑制剂。BIIB021通过结合到HSP90的ATP结合口袋中干涉HSP90分子伴侣功能,导致客户蛋白的降解和抑制肿瘤细胞的生长。BIIB021能抑制肿瘤细胞如BT474、MCF-7、N87、HT29、H1650、H1299、H69和H82等的增殖。BIIB021对Hodgkin's淋巴癌细胞同样表现出很好的抑制作用。
二羟基苯并吡咗/异恶唑结构又代表着另一类合成的HSP90抑制剂。其中的间苯二酚骨架是根赤壳菌素结构中重要部分。二羟基苯并吡咗结构抑制剂CCT018159是具有很好抗肿瘤活性化合物。在此结构基础上,科学家们CCT018159进行结构修和优化又得到了更具抗癌活性的VER-49009、NVP-AUY922/VER52296。它们目前被称为最具潜力的HSP90小分子抑制剂。主要针对易复发和难治愈的多发性骨髓瘤和HER-2+和ER+转移性乳腺癌患者进行治疗。SNX-5422甲磺酸盐,苯甲酰胺结构合成的HSP90抑制剂。
科学家们通过不断的努力提出了众多的HSP90抑制剂,包括N-端抑制剂、C-端抑制剂、干扰HSP90复合体相互作用、靶向抑制底物蛋白与HSP90相互作用等不同作用机理HSP90抑制剂等,虽然这些抑制剂不同程度的降低了由此制备的药物在体内的毒性,增加了活性,但是,由于目标化合物的选择性低,对癌细胞有抑制作用的同时,对人体的正常细胞也产生了不可逆的伤害,例如SNX-5422甲磺酸盐对眼睛存在潜在的不可逆转视网膜损伤,使得临床应用的终止,将前期的所有研究付之一炬。
本发明公开的邻硝基芳酰化衍生物类化合物,是一种新的HSP90抑制剂,可明显的提高了选择性,同时降低了细胞毒性,提高成药性。同时,本发明还公开了邻硝基芳酰化衍生物类化合物的制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
发明内容
本发明公开了一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物,其化学式如式Ⅰ所示:
同时,本发明公开了一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物的制备方法,其制备参见式Ⅱ,
本发明的邻硝基芳酰化衍生物类化合物可用于制备HSP90抑制剂药物,特别是用于制备抗肿瘤药物。
母体药物对肿瘤细胞的选择性低,对机体的毒性比较大,本发明对其结构进行改造,经改造后的化合物对肿瘤细胞的选择性高、对机体的毒性降低。
本发明的化合物可在抗肿瘤药物的制备中应用,可以增大BIIB021对肿瘤细胞的选择性,减少细胞毒性。
具体实施方式
一.化合物的制备:
1.母体药物的合成
分别称取2-氨基-6-氯嘌呤10mmol,无水碳酸钾12mmol,量取25mLDMSO加入到50mL圆底烧瓶中,油浴锅升温至48℃,搅拌反应30min;称量11mmol2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐,分3次加入到上述反应液中,每次间隔30min。48℃反应10h后,再将温度设置为22℃搅拌2h;反应完毕抽滤反应液,保留滤液;将体积比水:异丙醇=1:1的混合溶液加入到滤液当中,至溶液变浑浊停止滴加,溶液放入冰箱中静止过夜,抽滤,滤渣即为母体分子BIIB021。
6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺(BIIB021):淡黄色固体;产率:77%;m.p.:192-193℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ8.07(s,1H,purine-H8),8.03(s,1H,pyridine-H6),6.85(s,2H,NH2),5.36(s,2H,CH2),3.74(s,3H,OCH3),2.29(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ163.8,160.3,155.1,153.3,149.6,149.2,144.7,125.6,123.7,123.6,60.4,60.4,45.7,13.4,10.7.HRMS(ESI):(M+H)319.1069.
2.目标产物的制备
目标化合物B1-B15的合成:
分别称取1.5mmol化合物A,溶于2mL干燥THF中,加SOCl210滴,吡啶1滴,70℃回流3h,旋蒸掉溶剂及过量SOCl2,密封备用;称取1mmolBIIB021溶于15mL干燥吡啶溶液中,超声加热至其全部溶解;在-20℃的乙醇浴中将事先制备好的酰氯滴加到吡啶溶液中,滴加时间不少于5min,剧烈搅拌1h,室温下反应8-12h;加入适量氯仿稀释反应液,饱和食盐水洗涤三次,有机层用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干;柱层析分离得到目标产物,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1。
本发明具体制备了B至B15共计15个化合物,其结构与表征如下:
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(2-硝基苯基)甲酰胺(B1):
亚麻色粉末;产率:57%;m.p.:225.8-226.8℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.61(s,1H,-CONH-),8.41(s,1H,purine-H8),8.00-7.98(d,1H,J=8Hz,Ar-H3),7.89(s,1H,pyridine-H6),7.67(s,1H,Ar-H4),7.53(s,1H,Ar-H6),7.51(s,1H,Ar-H5),5.20(s,2H,-CH2-),3.79(s,3H,-OCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.17(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ164.55,156.31,153.32,148.11,148.42,147.51,135.05,132.07,129.13,129.62,127.52,125.13,126.25,125.32,61.01,46.64,31.36,18.76,14.31,13.16,10.72.;
MS(ESI+)m/z:490[M+Na]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(3-甲基-2-硝基苯基)甲酰胺(B2):
白色粉末;产率:61%;m.p.:134.8-136.2℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.47(s,1H,-CONH-),8.45(s,1H,purine-H8),7.97(s,1H,pyridine-H6),7.53(d,1H,J=8Hz,Ar-H4),,7.48(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),7.47(t,1H,J=8Hz,Ar-H5),5.36(s,2H,-CH2-),3.72(s,3H,-OCH3),2.29(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),2.13(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ165.89,164.70,158.55,152.30,150.56,149.83,148.06,147.91,134.81,133.19,132.13,129.12,126.17,125.14,121.09,116.53,63.50,60.70,54.39,17.91,14.62,10.91.;
MS(ESI+)m/z:482[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(5-甲基-2-硝基苯基)甲酰胺(B3):
淡黄色粉末;产率:61%;m.p.:227.5-228.5℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.39(s,1H,-CONH-),8.32(s,1H,purine-H8),7.86(s,1H,pyridine-H6),7.84(d,1H,J=8Hz,Ar-H3),7.26(d,1H,J=8Hz,Ar-H4),7.22(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.16(s,2H,-CH2-),3.77(s,3H,-OCH3),2.26(s,3H,-CH3),2.25(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ166.12,164.63,159.27,151.65,150.26,149.89,148.41,146.88,134.54,132.89,132.53,129.75,127.07,125.01,121.49,115.77,63.54,60.56,54.18,17.73,14.42,10.61.;
MS(ESI+)m/z:482[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4-氟-2-硝基苯基)甲酰胺(B4):
棕色粉末;产率:64%;m.p.:210.6-212.3℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.48(s,1H,-CONH-),8.36(s,1H,purine-H8),7.87(s,1H,pyridine-H6),7.82-7.79(m,1H,J1=J2=4Hz,Ar-H5),7.59(d,1H,J=8Hz,Ar-H3),7.52(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.22(s,2H,-CH2-),3.75(s,3H,-OCH3),2.26(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ164.14,163.52,153.05,152.71,151.68,150.12,148.34,147.19,146.73,132.89,129.15,127.75,126.69,124.68,121.68,116.85,65.54,60.72,55.66,14.22,10.63.;
MS(ESI+)m/z:486[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(5-氟-2-硝基苯基)甲酰胺(B5):
土黄色粉末;产率:67%;m.p.:232-233℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.53(s,1H,-CONH-),8.34(s,1H,purine-H8),7.86(s,1H,pyridine-H6),8.09-8.06(m,1H,J1=J2=4Hz,Ar-H4),7.46-7.43(m,1H,J1=J2=4Hz,Ar-H3),7.28(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.17(s,2H,-CH2-),3.76(s,3H,-OCH3),2.25(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ165.04,163.63,153.75,152.95,151.26,150.79,148.94,147.01,146.46,132.53,131.55,126.89,125.99,124.93,121.48,116.61,64.64,60.58,54.82,14.62,10.53.;
MS(ESI+)m/z:486[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4,5-二氟-2-硝基苯基)甲酰胺(B6):
棕黄色粉末;产率:67%;m.p.:232.0-233.2℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.68(s,1H,-CONH-),8.37(s,1H,purine-H8),8.14(s,1H,pyridine-H6),7.82(m,2H,J1=J2=4Hz,Ar-H3,Ar-H6),5.18(s,2H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3),2.25(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ165.52,164.71,158.55,155.70,153.83,152.32,149.83,148.06,145.51,143.32,131.79,128.23,119.63,115.42,114.64,112.79,111.19,60.70,59.94,15.71,10.91.;
MS(ESI+)m/z:504[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4-三氟甲基-2-硝基苯基)甲酰胺(B7):
浅棕黄色粉末;产率:67%;m.p.:169.0-175.3℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.77(s,1H,-CONH-),8.39(s,1H,purine-H8),8.33(s,1H,pyridine-H6),8.13-8.12(d,1H,J=4Hz,Ar-H5),7.89(s,1H,Ar-H3),7.83-7.82(d,1H,J=4Hz,Ar-H6),5.18(s,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3),2.23(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ167.43,163.86,153.62,151.60,149.43,149.16,148.24,132.17,131.99,131.78,129.13,127.79,125.73,124.51,121.38,65.49,60.29,30.47,19.12,14.01,13.32,10.52.;
MS(ESI+)m/z:536[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(3-氯-2-硝基苯基)甲酰胺(B8):
米黄色粉末;产率:72%;m.p.:144.2-145.5℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.75(s,1H,-CONH-),8.50(s,1H,purine-H8),7.95(s,1H,pyridine-H6),7.79-7.76(m,1H,J1=J2=4Hz,Ar-H5),7.76-7.73(m,1H,J1=J2=4Hz,Ar-H6),7.62-7.60(d,1H,J=8Hz,Ar-H4),5.39(s,2H,-CH2-),3.71(s,3H,-OCH3),2.27(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ164.63,163.15,153.47,152.63,151.17,149.33,148.57,147.85,139.34,131.01,129.72,126.22,126.48,65.82,60.18,45.57,29.18,21.27,14.43,13.57,10.69.;
MS(ESI+)m/z:502[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4-氯-2-硝基苯基)甲酰胺(B9):
棕黄色粉末;产率:69%;m.p.:185.8-186.9℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.52(s,1H,-CONH-),8.36(s,1H,purine-H8),8.02-8.01(d,1H,J=4Hz,Ar-H5),7.89(s,1H,pyridine-H6),7.75(s,1H,,Ar-H3),7.58-7.56(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.22(s,2H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3),2.27(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ165.73,164.04,152.88,152.40,151.06,148.82,148.27,147.35,139.67,134.31,129.48,126.83,126.27,64.93,60.66,45.48,28.05,21.35,14.63,13.83,10.48.;
MS(ESI+)m/z:502[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(5-氯-2-硝基苯基)甲酰胺(B10):
淡粉色粉末;产率:69%;m.p.:213.1-214.2℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.55(s,1H,-CONH-),8.34(s,1H,purine-H8),8.00-7.98(d,1H,J=8Hz,Ar-H3),7.85(s,1H,pyridine-H6),7.64(s,1H,Ar-H6),7.48-7.46(d,1H,J=8Hz,Ar-H4),5.17(s,2H,-CH2-),3.77(s,3H,-OCH3),2.25(s,3H,-CH3),2.14(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ164.97,163.75,153.57,152.34,151.65,149.53,149.04,148.15,139.88,131.99,129.13,127.72,125.68,65.49,60.33,45.91,29.49,22.57,14.42,13.37,10.55.;
MS(ESI+)m/z:502[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4-溴-2-硝基苯基)甲酰胺(B11):
淡黄色粉末;产率:56%;m.p.:213.7-218.1℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.55(s,1H,-CONH-),8.36(s,1H,purine-H8),8.14-8.13(d,1H,J=4Hz,Ar-H5),7.89(s,1H,pyridine-H6),7.89(s,1H,,Ar-H3),7.51-7.49(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.21(s,2H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3),2.27(s,3H,-CH3),2.13(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ163.85,153.59,151.72,149.46,149.12,148.20,137.62,131.99,130.53,129.13,127.73,126.72,125.71,123.49,60.36,45.84,30.47,19.13,14.02,13.40,10.70.;
MS(ESI+)m/z:546[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(3-甲氧基-2-硝基苯基)甲酰胺(B12):
淡黄色粉末;产率:59%;m.p.:170.6-171.9℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.60(s,1H,-CONH-),8.51(s,1H,purine-H8),7.97(s,1H,pyridine-H6),7.57-7.53(t,1H,J1=J2=8Hz,Ar-H5),7.43-7.41(d,1H,J=8HzAr-H4),7.30-7.28(d,1H,J=8Hz,Ar-H6),5.41(s,2H,-CH2-),3.87(s,3H,-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.11(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ163.89,163.58,153.55,152.80,151.90,151.11,149.23,148.56,147.80,131.99,129.13,128.12,125.82,124.04,120.79,116.79,65.50,60.34,57.39,14.02,10.68.;
MS(ESI+)m/z:498[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(4-甲氧基-2-硝基苯基)甲酰胺(B13):
淡黄色粉末;产率:59%;m.p.:203.6-204.4℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.48(s,1H,-CONH-),8.41(s,1H,purine-H8),7.90(s,1H,pyridine-H6),7.49-7.47(d,1H,J=8Hz,Ar-H5),7.45-7.44(d,1H,J=4HzAr-H6),7.23(s,1H,Ar-H3),5.27(s,2H,-CH2-),3.80(s,3H,-OCH3),3.72(s,3H,-OCH3),2.26(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ163.85,160.44,153.58,152.60,152.04,149.38,149.06,148.18,147.80,131.99,130.40,129.13,127.66,125.69,123.61,119.56,109.43,65.49,60.33,56.63,13.34,10.57.;
MS(ESI+)m/z:498[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲酰胺(B14):
乳黄色粉末;产率:59%;m.p.:213.1-215.0℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.44(s,1H,-CONH-),8.43(s,1H,purine-H8),7.86(s,1H,pyridine-H6),7.48-7.46(d,1H,J=8Hz,Ar-H4),7.41-7.40(d,1H,J=4HzAr-H3),7.15(s,1H,Ar-H6),5.24(s,2H,-CH2-),3.78(s,3H,-OCH3),3.75(s,3H,-OCH3),2.28(s,3H,-CH3),2.13(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ163.84,163.79,152.95,152.61,151.88,150.82,149.01,148.26,147.32,132.16,128.83,128.31,125.63,123.78,120.61,116.31,65.29,60.07,57.26,14.22,10.63.;
MS(ESI+)m/z:498[M+H]+。
N-[6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-2-嘌呤基]-(2,4-二硝基苯基)甲酰胺(B15):
咖啡色固体;产率:46%;m.p.:39.0-43.4℃;1HNMR(400MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ11.77(s,1H,-CONH-),8.58(s,1H,purine-H8),8.43-8.41(d,1H,J=8Hz,Ar-H5),8.32(s,1H,pyridine-H6),7.80-7.79(d,1H,J=4HzAr-H6),7.79(s,1H,Ar-H3),5.12(s,2H,-CH2-),3.74(s,3H,-OCH3),2.19(s,3H,-CH3),2.12(s,3H,-CH3).;
13CNMR(100MHz,DMSO-d6,TMS,ppm):δ164.65,156.09,153.54,148.34,148.64,147.84,135.22,131.07,130.03,129.99,127.84,125.83,126.83,125.19,61.26,46.84,31.37,18.93,14.12,13.23,10.62.;
MS(ESI+)m/z:513[M+H]+。
二.体外细胞试验
(1)实验材料
细胞株:A-549(人非小细胞肺癌细胞株),HeLa(人宫颈癌细胞株),Hep-G2(人肝癌细胞株),WI-38(人胚肺成纤维细胞)
培养基:HycloneRPMI-1640培养基,DMEM高糖培养基,10%胎牛血清。
药物及配制:目标化合物,溶于DMSO,并按一定比例稀释得到5个浓度。
(2)实验方法
将对数期生长的细胞株,以每孔约103个细胞加入96孔板中,待细胞贴壁后将不同浓度的溶液加入作用,每个浓度设置3个复孔。培养箱中培养48h,每孔加入10μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续培养4h后弃去上清液,每孔再加入150μLDMSO,充分震荡使甲瓒溶解,在酶标仪570nm下测定吸光度OD值。细胞抑制率IC50的计算公式为:
(3)实验结果
表3目标化合物化对不同细胞株的抑制作用
经上表我们分析可以得出以下结论:
1)我们所得的两类衍生物均对肿瘤细胞株及正常细胞有不同的抑制作用,其中对肿瘤细胞的抑制作用明显比正常细胞的抑制作用强;
2)目标化合物对正常细胞WI-38的抑制作用明显低于阳性对照药BIIB021(IC50≥261.32μM),说明目标化合物较正常细胞对肿瘤细胞有较强的选择性增殖抑制作用。
Claims (8)
1.一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物,其特征在于:其化学式如式Ⅱ所示:
其中的取代基R3为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或硝基。
2.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物的制备方法,其特征在于通过反应式所示方法制备,即:
(1)称取1.5mmol A,溶于2mL干燥THF中,加SOCl210滴,吡啶1滴,70℃回流3h,旋蒸掉溶剂及过量SOCl2,得到酰氯密封备用;
(2)称取1mmol BIIB021溶于15mL干燥吡啶溶液中,超声加热至其全部溶解;
(3)在-20℃的乙醇浴中将步骤(1)得到的酰氯滴加到吡啶溶液中,滴加时间不少于5min,剧烈搅拌1h,室温下反应8-12h;
(4)加入乙酸乙酯稀释反应液,饱和食盐水洗涤,有机层用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干;柱层析法分离目标化合物,洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯=2:1,得到化合物B。
3.权利要求2所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物制备方法,其特征在于:所述母体化合物BIIB021的制备方法如下:
(1)分别取2-氨基-6-氯嘌呤10mmol,无水碳酸钾12mmol,量取25mLDMSO烧瓶中,油浴锅升温至48℃,反应30min;
(2)称量11mmol 2-氯甲基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐加入到上述反应液中,48℃反应10h后,22℃搅拌2h;
(3)反应完毕抽滤,保留滤液;将体积比水:异丙醇=1:1的混合溶液加入到滤液当中,至溶液变浑浊停止滴加,溶液放入冰箱中静止过夜,抽滤,滤渣即为母体分子BIIB021。
4.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物在制备HSP90抑制剂药物中的应用。
5.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物在制备抗人非小细胞肺癌药物中的应用。
7.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物在制备抗人宫颈癌药物中的应用。
8.权利要求1所述的邻硝基芳酰化衍生物类化合物在制备抗人肝癌药物中的应用。
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