ES2744907T3 - Compuestos usados en la síntesis de oxazolidinonas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en la que: R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O o S.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos usados en la síntesis de oxazolidinonas
Antecedentes de la invención
Las oxazolidinonas como clase química encuentran uso generalizado como agentes farmacéuticos para la terapia y profilaxis de tales enfermedades como infecciones bacterianas y ateroesclerosis. La utilidad de estos compuestos ha incitado esfuerzos para encontrar rutas eficaces para sintetizarlos, tales como el acoplamiento cruzado catalizado por cobre descrito el documento US 20070049759. El documento US 20070155798, recientemente describió oxazolidinonas potencialmente antibacterianas que presentan restos de piridinil fenilo sustituidos. Estos restos se incorporaron inicialmente por rutas sintéticas que implicaban acoplamientos basados en estaño, los cuales debido a la toxicidad de algún compuesto de estaño residual no es deseable para uso farmacéutico. Por consiguiente, existe una necesidad de rutas sintéticas a (piridinil)fenil oxazolidinonas sustituidas que no impliquen el uso de reactivos de estaño.
Campo de la invención
Los novedosos métodos son útiles en la preparación de compuestos que contienen oxazolidinona.
Compendio de la invención
Se describe un método para sintetizar un compuesto de la estructura
Figure imgf000002_0001
en donde
R es H,
R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O o S,
comprende tratar un compuesto que tiene la estructura
Figure imgf000002_0002
en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, con una base fuerte o una sal de organolitio y, a continuación, la adición de butirato de glicidilo al anión resultante bajo condiciones para producir
Figure imgf000002_0003
Opcionalmente, en el método descrito, la etapa de tratamiento se realiza en presencia de un compuesto facilitador, tal como 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona.
Opcionalmente, el método incluye una etapa adicional que comprende hacer reaccionar
Figure imgf000003_0001
con POCl3, POCl(OBn)2, o P(N-iPr2)(O-tBu)2 bajo condiciones para formar
Figure imgf000003_0002
en donde R’ es PO(OH)2.
El método también puede comprender tratar el compuesto de la estructura
Figure imgf000003_0003
en donde R’ es PO(OH)2 con una base bajo condiciones para formar el compuesto de la estructura
Figure imgf000003_0004
en donde R’’ es una sal farmacéuticamente aceptable de PO(OH)2. En algunos aspectos, la base es una base que contiene sodio. En algunos aspectos R’’ es PO3Na2.
También se describe un método separado de producción de un intermediario, o una etapa adicional antes de las etapas anteriores, y comprende acoplamiento de un primer intermediario de la estructura
Figure imgf000003_0005
en donde X es un grupo saliente tal como se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I y trifluorometanosulfonato, con un segundo intermediario de la estructura
Figure imgf000003_0006
en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH y alcoholes mono y dihídricos Ci-C6 opcionalmente sustituidos, y en donde R3 y R4 juntos pueden formar un anillo, bajo condiciones para producir el compuesto de la estructura
Figure imgf000004_0001
Opcionalmente, en el método descrito, el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de un complejo de paladio tal como ligando de fosfina unido a paladio, por ejemplo, diclorobis(trifenil-fosfina)paladio(N), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), o Pd2(dba)3.
También se describe un método separado de producción de un intermediario, o una etapa adicional antes de la anterior etapa de acoplamiento, y comprende
a) tratar un haluro de arilo de estructura 5a
Figure imgf000004_0002
en donde X1 es un grupo saliente, con una base fuerte tal como n-butil-litio y, a continuación, hacer reaccionar un anión resultante con un éster de ácido trialquilbórico bajo condiciones para formar
Figure imgf000004_0003
o
b) tratar el haluro de arilo de la estructura 5a con un catalizador de paladio tal como PdCh(dppf)2 y un éster de dipinacolato de ácido diborónico bajo condiciones para formar
Figure imgf000004_0004
Opcionalmente, en tales métodos, Y se selecciona del grupo que consiste en B(OH)2, BF3 y
Figure imgf000004_0005
Het se puede seleccionar del grupo que consiste en pirrol opcionalmente sustituido, furano, piperazina, piperidina, imidazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, isoxazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, tiazol o pirazina, tal como un grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido, por ejemplo 2-metiltetrazol-5-ilo.
También se describe un método que comprende además tratar el compuesto de la estructura
Figure imgf000005_0001
con un éster de glicidilo tal como butirato de glicidilo. El éster de glicidilo puede tener estereoquímica R, tal como butirato de R-(-)-glicidilo. Esta etapa de tratamiento se puede llevar a cabo en presencia de hexametildisilazida de litio.
Los compuestos producidos a partir de los procesos descritos en el presente documento incluyen
Figure imgf000005_0003
En un primer aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula que tiene la estructura:
Figure imgf000005_0002
en donde;
R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H yF, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y
Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O o S.
En algunas realizaciones Het es 2-metil-tetrazol-5-ilo; R1a es F; R1b es H; y R2 es Bz.
En algunas realizaciones Het es un grupo tetrazoilo opcionalmente sustituido.
En algunas realizaciones el grupo tetrazoilo opcionalmente sustituido es 2-metil-tetrazol-5-ilo.
Según una segunda realización de la presente invención se proporciona un compuesto de la fórmula que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0001
en donde
R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, e
Y se selecciona del grupo que consiste en ZnCl, BF3, y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH y alcoholes mono y dihídricos C1-C6 opcionalmente sustituidos, y en donde R3 y R4 juntos pueden formar un anillo.
También se describe una composición que comprende el compuesto en el presente documento preparado de acuerdo con los procesos en el presente documento y un dímero que tiene la siguiente estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del dímero
Figure imgf000006_0002
en donde R1a y R1b se seleccionan independientemente de H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F,
Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O, o S.
Opcionalmente, R1a es F y R1b es H y Het es 2-metil-tetrazol-5-ilo.
En realizaciones adicionales descritas en el presente documento pero no reivindicadas una composición comprende el compuesto en el presente documento preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento, en donde la composición carece de impurezas de estaño.
Descripción detallada de la realización preferida
Se proporcionan métodos para sintetizar (piridinil)fenil-oxazolidinonas sustituidas
Figure imgf000006_0003
en donde Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O, o S tal como los restos de tetrazolilo, oxazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, e isoxazolilo opcionalmente sustituidos. En algunos aspectos, Het es un tetrazolilo opcionalmente sustituido tal como 2-metiltetrazol-5-ilo.
R1a y R1b se seleccionan independientemente de H y F, siempre que al menos uno sea F, y
R se selecciona de H, PO(OH)2, y sales farmacéuticamente aceptables de PO(OH)2.
A menos que se indique lo contrario, los términos técnicos en el presente documento toman sus significados habituales, específicamente aquellos especificados en el “McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms”, 6a edición.
Los métodos descritos incluyen sintetizar N-(piridinil)ariloxazolidinonas sustituidas por la siguiente ruta (Esquema 1)
Figure imgf000007_0001
En el Esquema 1, un primer intermediario (4) se acopla en Rxn 1 con un segundo intermediario (6) para dar un producto de acoplamiento (7), el cual en Rxn 2, a continuación, se trata con un éster de glicidilo para dar el compuesto (1).
Esquema 2
Figure imgf000008_0001
En el Esquema 2, el intermediario 6 se puede formar mediante tratamiento del intermediario 5a con 2 equivalentes de una base fuerte tal como alquil C1-C6 litio, por ejemplo, n-butil-litio o t-butil-litio seguido de la adición del electrófilo apropiado tal como ZnCh o B(OR)3, es decir, trialcoxiboronato C1-C6 tal como boronato de triisopropilo. El tratamiento final de la mezcla de reacción resultante donde el electrófilo es un éster de trialcoxiborato produce el ácido borónico 6a. Si el dianión de 5a se trata con un éster de boronato cíclico, entonces, se puede aislar el éster de ácido borónico cíclico 6b. Además, si el electrófilo es ZnCh, entonces, se puede aislar el reactivo de zinc 6c. Alternativamente, los ácido borónicos se pueden preparar mediante el procedimiento de boración de Miyaura (Miyaura Top. Curr. Chem. 2002, 219, 11-59). En esta reacción, un diéster de ácido diborónico tal como el éster de dipinacolato de ácido diborónico se acopla con un haluro de arilo (5a) usando un catalizador de paladio. El éster de ácido borónico resultante 6b se puede hidrolizar con ácido acuoso al ácido borónico 6a. Además, el derivado de trifluoroborato 6d se puede formar a partir del ácido borónico 6a mediante tratamiento con KF y/o KHF2.
En los esquemas anteriores, X es un grupo saliente. Opcionalmente, X se selecciona de Cl, Br, I y trifluorometanosulfonato.
X1 es un grupo saliente. Opcionalmente X1 es un halógeno tal como Cl, Br o I.
Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O, o S, incluyendo pirrol opcionalmente sustituido, furano, piperazina, piperidina, imidazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, pirazol, pirrolidina, oxazol, aisoxazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, tiazol o pirazina. En algunos aspectos, Het es tetrazolilo opcionalmente sustituido o 2-metil-tetrazol-5-ilo. Het puede ser no sustituido o tener 1 o 2 sustituyentes.
R1a y R1b se seleccionan independientemente de H y F, siempre que al menos uno sea F;
Y se selecciona de ZnCl, BF3, y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de OH y alcoholes mono o dihídricos C1-C6 opcionalmente sustituidos, y en donde R3 y R4 juntos pueden formar un anillo. En algunos ejemplos, Y es B(OH)2 o pinacolatoborato, principalmente,
Figure imgf000009_0001
tal como B(OH)2. Los alcoholes mono y dihídricos C1-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C4. Una reacción de Negishi se puede realizar para formar compuestos en donde Y es ZnCl (Negishi; Chem. Ind. 1988, 33, 381-407).
Het puede ser no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, amino, alquilamino C1-4, di(alquil C1-4)amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, acilo C1-4, tioalquilo C1.4, tiooxoalquilo C1-4, alquilo C1.4 sustituido con halógeno y alcoxi C1.4 sustituido con halógeno.
También en el Esquema 1, R2 es bencilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, el becilo y el alquilo C1-C6 son no sustituidos o independientemente opcionalmente sustituidos con halógeno o alcoxi tal como alquiloxi C1-C4.
Opcionalmente R2 es bencilo y R es H.
Catalizadores adecuados para la reacción de acoplamiento cruzado Rxn 1 son complejos de paladio, por ejemplo, complejos de fosfina paladio o diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y los preparados in situ a partir de Pd2(dba)3 (dba=bencilidenoacetona) en presencia de PCy3. La proporción del complejo de Pd y las estructuras a acoplar no es crítica, pero se ha encontrado que es útil aproximadamente 1 % mol (en relación a 4 o 6).
La ciclización para producir el anillo de oxazolidinona se efectúa en Rxn 2 por el tratamiento 7 con una base fuerte, tal como hexametildisilazida de litio o una sal de organolitio, tal como n-butil-litio, en presencia de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), seguido de un éster de glicidilo tal como un éster de R-(-)-glicidilo, por ejemplo, butirato, para dar el compuesto 1 (R=H). Un método usa hexametildisilazida de litio como base, y THF como disolvente, con DMPU presente para facilitar la reacción, a una temperatura entre alrededor de 0 °C y alrededor de 30 °C, y a una estequiometría de 7 a éster de glicidilo de aproximadamente 1:1 sobre una base molar. Si se desea, el compuesto 1 (R=H) además se puede convertir al dihidrógeno fosfato, por ejemplo, mediante tratamiento con POCl3, según los métodos bien conocidos. Por ejemplo, el compuesto 1 (R=H) se puede tratar con POCl3 seguido de un apagado (quench) acuoso o en un proceso de dos etapas que usa una forma protegida de oxicloruro de fósforo tal como POcl(OBn)2 en donde la primera etapa prepara el triéster de fosfato y la segunda etapa separa el grupo protector (por ejemplo, H2/Pd-C para separar los ésteres de bencilo). Alternativamente, la 5-hidroximetil-oxazolidinona se puede tratar con P(N-iPr2)(OtBu)2 seguido de oxidación con un agente oxidante tal como mCPBA seguido de tratamiento con base o ácido acuoso para separar los ésteres de terc-butilo).
El dihidrógeno fosfato resultante compuesto 1 (R=PO(OH)2) además se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable como la sal de disodio del compuesto 1 (R=PO(O)22Na) mediante reacción con NaOMe u otra base adecuada que contiene sodio.
Los expertos en la técnica de la química medicinal apreciarán que el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a sales formadas con tales cationes y/o aniones biológicamente compatibles, como sea apropiado. Tales cationes incluyen aquellos de elementos metálicos, tales como sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, y cationes cuaternarios de bases de nitrógeno orgánicas, tales como N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina y sales de procaína. Tales aniones incluyen aquellos de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos, fosfóricos, nítricos, perclóricos, fumáricos, acéticos, propiónicos, succínicos, glicólicos, fórmicos, lácticos, maleicos, tartáricos, cítricos, palmoicos, malónicos, hidroximaléicos, fenilacéticos, glutámicos, benzoicos, salicílicos, fumáricos, toluenosulfónicos, metanosulfónicos, naftaleno-2-sulfónicos, bencenosulfónicos, hidroxinaftóicos, hidroyódico, málico, esteróico, tánico y similares.
Las oxazolidinonas preparadas por los métodos en el presente documento difieren de las oxazolidinonas que se han preparado de acuerdo con el método del documento US 20070155798. Las oxazolidinonas producidas de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento no contienen impurezas de estaño ya que se usan reactivos que no contienen estaño. Además, se ha observado una impureza de dímero, por ejemplo, en lotes en los que se usó oxicloruro de fósforo (POCh) para convertir hidroxilo al dihidrógeno fosfato. Específicamente, una molécula de TR-701 reacciona con una molécula de éster de fosfato que contiene al menos un enlace P-Cl para formar el dímero, tal como el que tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000010_0001
La impureza está presente en alguna cantidad detectable y está presente en menos de aproximadamente 10 % en peso de la composición, y en algunos casos menos de aproximadamente 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 % o 1 %, tal como menos de 0,1 % o 0,05 %. Por tanto, las composiciones pueden comprender una oxazolidinona preparada de acuerdo con el proceso en el presente documento y un dímero. En algunas realizaciones las composiciones comprenden una oxazolidinona que carece de impurezas de estaño.
Las oxazolidinonas preparadas por los métodos en el presente documento son útiles como medicamentos, y particularmente para impedir el crecimiento de bacterias, como se describe en detalle en el documento US 20070155798.
Los términos “aproximadamente”, “alrededor de” y “básicamente” como se usan en el presente documento representan una cantidad cerrada a la cantidad indicada que aún realiza la función deseada o alcanza el resultado deseado. Por ejemplo, los términos “aproximadamente”, “alrededor de” y “básicamente” pueden referirse a una cantidad que está dentro de menos del 10 % de, dentro de menos del 5 % de, dentro de menos del 1 % de, dentro de menos del 0,1 % de, y dentro de menos del 0,01 % de la cantidad indicada.
Ejemplos
La invención se define por el alcance de las reivindicaciones. Cualquier ejemplo que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones no forma parte de la invención y se proporciona solamente como referencia.
La práctica del método inventivo se ilustra por el siguiente ejemplo no limitante.
Datos experimentales y analíticos
Los reactivos se compraron de fuentes comerciales y se usaron como se recibieron. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz o un espectrómetro AVANCE 500 a 500 MHz con tetrametilsilano usado como referencia interna. Los espectros de resonancia magnética nuclear de carbono se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 125 MHz con el pico de disolvente usado como referencia. Los espectros de resonancia magnética nuclear de fósforo se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 202 MHz con ácido fosfórico usado como referencia. Los espectros de resonancia magnética nuclear de flúor se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 282 MHz. Los espectros de masa se obtuvieron en un espectrómetro Finnigan AQA con ionización por electropulverización. Se realizó cromatografía de capa fina (TLC) usando placas de Whatman N.° 4500-101 (gel de sílice 60 A Diamond N.° MK6F). La visualización de las placas de TLC se realizó usando luz UV (254 nm) o tinte de permanganato de potasio. Los análisis por HPLC se obtuvieron en una HPLC Varian Prostar equipada con una columna SunFire C18 Waters (150x4,60 mm, 3,5 pm) o columna XBridge C18 Waters (75 mm x 4,6 mm x 2,5 pm) usando los métodos de a continuación con el detector en la longitud de onda especificada.
Método A (columna SunFire C18 Waters)
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Método B (columna XBridge C18 Waters)
Figure imgf000011_0001
Método C (columna SunFire C18 Waters)
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Ejemplo 1: Preparación de 5-Bromo-2-(2H-tetrazol-5-il)p¡r¡d¡na. 3
A un matraz de fondo redondo. de tres bocas. de 22 l equipado con un agitador vertical. entrada/salida de nitrógeno. termopar y manta calefactora se cargó 5-bromo-2-cianopiridina (799 g. 4.37 mol. 1 peso). W.A/-dimetilformamida (6.4 l. 8 volúmenes). cloruro de amonio (350.3 g. 6.55 mol. 1.5 equivalentes). y azida de sodio (425.7 g. 6.55 mol. 1.5 equivalentes) mientras se agita. Se ajusto el punto de consigna de la temperatura interna del reactor a 85 °C (la temperatura objetivo es de 90 °C). El punto de consigna de la temperatura se alcanzó después de 45 minutos. y la reacción continuó autocalentándose a 94 °C durante 40 minutos. La reacción se juzgó completa después de 1 hora mediante análisis por HPLC mediante consumo completo del material de partida con un ensayo de 76.7 % (ABC) de la sal de amonio tetrazol. La mezcla se enfrió y se filtró a temperatura ambiente. El reactor y la torta húmeda se lavaron con 2-propanol (3.2 l. 4 volúmenes) y se secaron bajo alto vacío a temperatura ambiente para dar la sal de amonio tetrazol como un sólido blanquecino (847.9 g. 80 % de rendimiento. 89.9 % de ABC). Se llevó a cabo un experimento de calorimetría de barrido diferencial sobre la sal de amonio tetrazol para entender su estabilidad térmica. La sal se disolvió a aproximadamente 228 °C y tenía una descomposición energética a aproximadamente 270 °C.
Ejemplo 2: Preparación de 5-Bromo-2-(2-met¡l-2H-tetrazol-5-¡l)p¡r¡d¡na. 4 (X=Br)
A un matraz de fondo redondo. de cuatro bocas. de 22 l equipado con un agitador vertical. entrada/salida de nitrógeno. y termopar colocado en un baño de hielo/solución salina se cargó la sal de amonio tetrazol (835.0 g. 3.44 mol. 1 peso). tetrahidrofurano (7.5 l. 9 volúmenes). W.W-dimetilformamida (2.5 l. 3 volúmenes). y polvo de hidróxido de sodio (343.5 g. 8.59 mol. 2.5 equivalentes) mientras se agitaba. La temperatura interna del reactor se dejó que alcanzara los 12 °C. tras lo cual se añadió gota a gota yodometano (1.22 kg. 8.59 mol. 2.5 equivalentes) durante 50 minutos. manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 20 °C. Después de 20 minutos de tiempo de adición. debido a un rápido incremento en la temperatura. la adición se pausó y la reacción continuó autocalentándose desde 15 a 20 °C durante diez minutos. El resto de la adición se completó a temperatura constante (18 °C). Tras la finalización de la adición. se retiró el baño de hielo/solución salina y el reactor se equipó con un condensador de agua y una manta calefactora. La temperatura interna del reactor se ajustó a 40 °C. sin embargo. la reacción continuó autocalentándose a 48 °C. La reacción se juzgó completa después de 6 horas mediante análisis por HPLC mediante consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche por comodidad. El THF se retiró por destilación. y se cargó agua (8.35 l. 10 volúmenes) al reactor. La suspensión se agitó durante 30 minutos y se filtró por filtración al vacío y el reactor y la torta de filtración se lavaron con agua (4.2 l. 5 volúmenes) para dar mezcla de isómero 4/N1 crudo como un sólido de color melocotón (500.7 g. 61 % de rendimiento. 3.85:1 4:N1).
Los sólidos (500.7 g) se disolvieron en CH2Cl2 (2.5 l. 5 volúmenes) al que se añadió HCl acuoso 6 N (7.5 l. 15 volúmenes). La mezcla bifásica se agitó y las capas se separaron. En este punto. el producto deseado está en la capa de HCl acuosa. La capa de CH2Ch se lavó con HCl acuoso 6 N (4.5 l. 3x3 volúmenes) hasta <5 % de ABC de 4 estaba presente mediante análisis por HPLC. Los extractos de HCl 6 N combinados se transfirieron a un reactor y el pH se ajustó a 10.6 con NaOH acuoso al 50 % (alrededor de 3.2 l) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 40 °C. Los sólidos se aislaron mediante filtración al vacío y el reactor y la torta de filtración se aclararon con agua (1 l, 2 volúmenes) para dar el 4 crudo como un sólido amarillo/naranja (322,4 g, 64 % de recuperación, 39 % de rendimiento, 93,5 % de ABC de 4, 4,1 % de ABC de isómero N-1) como se confirmó mediante análisis por HPLC y 1H RMN.
El crudo 4 se purificó más por una resuspensión de acetato de isopropilo (IPAc) (1,61 l, 5 volúmenes) a 50 °C durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron y el reactor y la torta de filtración se lavaron con IPAc adicional (500 ml, 1,6 volúmenes) para dar 4 purificado como un sólido blanquecino/amarillo (275,5 g, 85 % de recuperación, 33 % de rendimiento, 98,2 % de ABC) como se confirmó mediante análisis por HPLC y 1H RMN. El análisis DSC de 4 mostró una exoterma de descomposición a aproximadamente 245 °C.
Ejemplo 3: Preparación de bencil (4-bromo-3-fluorofen¡l)carbamato, 5
A un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 12 l, equipado con un agitador vertical, entrada/salida de nitrógeno, embudo de adición y termopar se cargó 4-bromo-3-fluoroanilina (800,0 g, 4,21 mol, N.° lote de Matriz Q13H), THF (6,4 l, 8 vol), y bicarbonato de sodio sólido (530,5 g, 6,32 mol, 1,5 eq.). El embudo adicional se cargó con cloroformato de bencilo (861,9 g, 5,05 mol, 1,2 eq.), el cual se añadió gota a gota al reactor durante 70 minutos. La temperatura de la reacción se mantuvo por debajo de 20 °C con un baño de agua de hielo. El lote se maduró 1 hora a temperatura ambiente en dicho momento el análisis por HPLC indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de 22 l y la mezcla se diluyó con agua (6,4 l, 8 vol). La mezcla en dos fases se calentó a 50 °C y se mantuvo a temperatura durante 16 horas para apagar el exceso de cloroformato de bencilo. La mezcla se transfirió caliente a un embudo separador para separar la fase acuosa inferior. Se observó una capa de aceite de desecho (rag layer) la cual se tomó con la capa acuosa. La capa de THF se filtró a través del papel de filtro Whatman n.° 1 para separar algunas partículas, y la mezcla se transfirió de vuelta a un matraz de 22 l equipado para la destilación. Se añadió heptano en porciones y se destiló para separar el THF. (Indicar que es mejor destilar algo del THF fuera primero antes de añadir la primera cantidad de heptano). Se añadió un total de 26,5 l de heptano, y el destilado total recogido era de 25 l. En este punto, la temperatura del recipiente había alcanzado 97,7 °C y el destilado que venía contenía 0,9 % de THF mediante análisis por 1H RMN. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión blanca espesa se filtró. La torta de filtración se lavó con heptano (4 l). El producto se secó en una estufa al vacío a 40 °C para dar 1.257,0 g de intermediario 5 (92 % de rendimiento). El ensayo de HPLC era de 98,3 % (ABC)
Ejemplo 4: Preparación de ácido 4-(benc¡lox¡carbon¡lam¡no)-2-fluorofen¡lborón¡co 6 (R1a=F, R1b=H, R2=Bz, Y=B(OH)2)
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 22 l se equipó con un agitador vertical, sonda de temperatura, embudo de adición de 2 l, y un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con el intermediario 5 (1,00 kg, 3,08 mol, AMRI N.° de lote CAR-L-18(3)), THF (10 l, 10 vol) y borato de triisopropilo (638,2 g, 3,39 mol, 1,1 eq.). La mezcla se agitó y se enfrió a -72 °C en un baño de hielo seco/acetona. El embudo de adición se cargó en porciones con n-butillitio 2,5 M (2,59 l, 6,48 mol, 2,1 eq.), el cual se añadió gota a gota a la reacción durante aproximadamente 2 horas. La temperatura máxima durante la adición era de -65 °C. La reacción se consideró completa mediante análisis por HPLC. La acetona se separó del baño de enfriamiento, y la reacción se apagó con solución de cloruro de amonio acuosa al 20 % (5,5 l), dejando que la reacción se calentara hasta -1 °C. Las fases se separaron y la capa de THF se evaporó hasta sequedad. El producto crudo se volvió a suspender en etanol/agua 3:2 (10 l, 10 vol) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se filtró y la torta de filtración se aclaró con etanol/agua 3:2 (2x2 l). El producto se secó en una estufa al vacío a temperatura ambiente para dar 592,8 g del intermediario 6 (66 % de rendimiento) que era del 89,8 % (ABC) mediante análisis por HPLC (Método A). El material era mucho menos puro mediante análisis por 19F RMN y análisis por HPLC a 240 nm (Método C).
El desarrollo posterior de este proceso usó 2,5 volúmenes de CH2Cl2 para volver a suspender el producto crudo en lugar de etanol/agua 3:2, que separó el subproducto desbromo, el cual era la impureza observada en el espectro de 19F RMN y la HPLC a 240 nm.
Ejemplo 5: Preparación de (4-(2-(2-met¡ltetrazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)carbamato de bencilo, 7 (Het=2-metiltetrazol-5-il, R1a=F, R1b=H, R2=Bz) (Ref.: JAS-G-96) (Ref.: CAR-L-93, DUG-AF-202)
A un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 5 l se cargó el 4 (200,0 g, 0,833 mol) seguido de 1,4-dioxano (3 l, 15 vol). El compuesto crudo 6 (361,2 g, 1,249 mol, 1,5 equiv.), Pd2(dba)3 (11,44 g, 0,0125 g, 0,015 equiv.), y PCy3 (7,0 g, 0,025 mol, 0,03 equiv.) se cargaron y se desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Se cargó una solución de K2CO3 (195,7 g, 1,7 equiv.) en agua (800 ml, 4 vol), y la reacción se calentó a 70 °C. La reacción se completó después de 1 hora con 0,5 % área del 4 restante. La reacción se enfrió a 50 °C, y se añadió Darco G-60 (40 g, 0,2 peso) y se agitó durante 30 minutos. Se cargó Celite 545 (40 g, 0,2 peso) y, a continuación, la reacción se filtró a través de Celite 545 (100 g, 0,5 peso) humedecido con agua (300 ml). La filtración en caliente en el agua del Celite causó precipitación del producto. Se añadieron tetrahidrofurano (1,2 l, 6 vol) y solución salina (600 ml, 3 vol), y el producto se volvió a disolver a temperatura ambiente. La división de la fase se consiguió limpiamente (Vmax=28 volúmenes). Se concentró el dioxano y se añadió etanol y se concentró. A continuación, el producto se volvió a suspender en etanol:agua (4:1, 2 l, 10 vol) a 70 °C, se enfrió a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se lavó con etanol (2x400 ml). El compuesto 7 se aisló en 87 % de rendimiento (292,6 g) con una pureza de 97,7 % (ABC) mediante análisis por HPLC. Las 1H RMN y 19F RMN indicaron la presencia de un compuesto. El análisis de Pd mostró que 135 ppm de Pd estaban en el producto.
El intermediario 7 se volvió a cristalizar a partir de acetato de etilo para reducir más el nivel de paladio. El intermediario 7 (130 g) y acetato de etilo (3,9 l, 30 volúmenes) se cargaron a un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 5 l. La suspensión se calentó hasta 75 °C en dicho punto los sólidos se disolvieron. La solución caliente se filtró para separar cualquier negro de paladio (lo mejor son los filtros de 0,2 a 0,45 |j) y se devolvieron a un matraz de 5 l limpio. La solución de acetato de etilo se destiló a presión atmosférica para separar 2,2 l del acetato de etilo (b.p.
77 a 78 °C). La solución se enfrió a 22 °C y la suspensión resultante se filtró. El matraz y la torta de filtración se lavaron con acetato de etilo (3x130 ml) del acetato de etilo. El intermediario purificado 7 se secó en una estufa al vacío a 50 °C para dar 110,5 g del intermediario 7 (85 % de recuperación). El ensayo de HPLC del intermediario purificado 7 era de 98,5 % (ABC). El nivel de paladio en el producto purificado era de 6 ppm. El licor madre se evaporó para recuperar 18 g del producto crudo (14 % de recuperación, 2.254 ppm de Pd).
Ejemplo 6: Preparación de (R)-3-(4-(2-(2-met¡ltetrazol-5-¡l)p¡r¡din-5-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-h¡drox¡met¡l oxazolidin-2-ona, 1 (R=H), también referido como “TR-700”
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 5 l se equipó con un agitador vertical, un termopar, un embudo de adición de 500 ml y un adaptador de entrada de nitrógeno. El matraz se secó con un secador bajo un flujo de nitrógeno a una temperatura interna de 60 °C. El matraz se cargó con el intermediario 7 (110,0 g, 0,272 mol, AMRI N. ° de lote DUG-AF-202(1)) y THF anhidro (2,2 l, 20 vol). La suspensión se agitó y se formó una solución verde claro. El embudo de adición se cargó con hexametildisilazida de litio 1,0 M (299 ml, 0,286 mol, 1,05 eq.). La solución de LiHMDS se añadió gota a gota a la solución del intermediario 7 durante aproximadamente 25 minutos. Formó una solución roja. La solución se agitó una hora a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió DMPU (34,9 g, O, 272 mol, 1 eq.), y la mezcla giró a suspensión amarilla. El lote se enfrió en un baño de hielo a 5,7 °C. A continuación, se añadió butirato de R-(-)-glicidilo (41,25 g, 0,286 mol, 1,05 eq) en una parte. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 0,5 horas y, a continuación, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción formó una suspensión color café en este punto, y el análisis por HPLC después de 15 horas indicó que había aproximadamente 87 % de TR-700, 1,6 % del intermediario 7, y aproximadamente 7 % del éster de butirato de TR-700. Se añadió una pequeña cantidad de metóxido de sodio en metanol (11 ml, 0,1 vol), y el lote se agitó durante 1 hora para separar el éster residual. El análisis por HPLC en proceso en este punto mostró que había aproximadamente 90,7 % de TR-700 y 0,2 % del éster de butirato. La reacción se apagó mediante la adición de solución de cloruro de amino al 10 % p/p (1,1 l, 10 vol). Se observó un episodio exotérmico modesto de 22 °C a 25 °C tras la adición de la solución de cloruro de amonio. La mezcla de dos fases se destiló a una temperatura del recipiente de 70 °C (presión atmosférica) para separar aproximadamente 2,2 l del THF. Esto formó una suspensión espesa que se diluyó con agua (550 ml, 5 volúmenes). La suspensión se enfrió a temperatura ambiente (23,6 °C) y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (1,1 l, 10 vol) y metanol (550 ml, 5 vol) para dar TR-700 como un sólido blanco. La torta húmeda se secó durante la noche en una estufa al vacío a 50 °C para dar 89,7 g de TR-700 (89 % de rendimiento) que era de 97,8 % (ABC) mediante análisis por HPLC. El t R-700 se purificó más por resuspensión en 2,7 l (30 vol) de metanol/agua 4:1 a 70 °C, enfriando a 23 °C, filtrando y lavando con metanol (180 ml). Esto separó algo del producto sobrealquilado que se observó. El TR-700 purificado se recuperó en 96 % de rendimiento (85 % del rendimiento total), y la pureza se mejoró a 98,4 % (ABC) mediante análisis por HPLC. El contenido de paladio era de 10 ppm.
Ejemplo 7: Preparación de dihidrógeno fosfato de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona 1 (R=POÍOH)?) también referido como “TR-701FA”
Un matraz de fondo redondo encamisado de 5 l se equipó con un agitador mecánico vertical, embudo adicional, termopar, entrada de nitrógeno, y una unidad refrigeradora circulante. El matraz se cargó con TR-700 (70,0 g, 0,189 mol), THF (1,4 l, 20 vol), y trietilamina (58,2 g, 0,575 mol, 3 eq.). La suspensión se agitó y la temperatura de la camisa se fijó a 0 °C. El embudo de adición se cargó con oxicloruro de fósforo (87,0 g, 0,567 mol, 3 eq.) en THF (70 ml, 1 vol). Una vez que se alcanzó la temperatura interna 1 °C, se añadió gota a gota solución de P0 CÍ3 durante 44 minutos. La temperatura interna máxima era de 2,2 °C. La mezcla se agitó durante 3 horas a 1 a 2 °C en dicho punto el análisis por HPLC indicó que quedaba <0,5 % del TR-700. Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 5 l equipado con una bomba de diafragma de Teflón se cargó con agua (1,4 l, 20 vol) y se enfrió a 3,8 °C en un baño de agua salada, helada. La mezcla de reacción se bombeó dentro de la subsuperficie del agua de apagado durante 1 hora. La temperatura máxima durante el apagado era de 11,9 °C. El reactor y los conductos de la bomba se aclararon con agua (alrededor de 210 ml) en el vaso de apagado. La suspensión amarilla se agitó durante la noche. La suspensión se filtró a través de papel de Whatman, y la torta de filtración se aclaró con agua (700 ml, 10 vol) y metanol (700 ml, 10 vol). El producto se secó a temperatura ambiente en una estufa al vacío hasta que se obtuvo un peso constante. El rendimiento de TR-701FA crudo era de 81,6 g (96 %), y la pureza mediante análisis por HPLC (Método B) era de 95,3 % (ABC).
Ejemplo 8: Preparación de fosfato de ÍR)-3-Í4-Í2-Í2-met¡ltetrazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)-5-h¡drox¡met¡l oxazolidin-2-ona. sal de disodio 1 (R=PO32Na) también referido como “TR-701
Se cargó el 1 crudo (R=PO(OH)2) (60,0 g, 0,133 mol) a un reactor de 2 l. Se añadió metanol (720 ml, 12 vol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente. El metóxido de sodio al 25 % en metanol (86,1 g, 0,398 mol, 3 eq.) se añadió gota a gota durante 13 minutos. La temperatura de reacción se incrementó desde 20,4 °C a 26,8 °C durante la adición de metóxido de sodio. La suspensión se agitó una hora a temperatura ambiente y, a continuación, se filtró. El reactor y la torta de filtración se aclaró con metanol (300 ml, 5 vol) y acetona (300 ml, 5 vol). El producto se secó en una estufa al vacío a 50 a 60 °C para dar 65,3 g de TR-701 crudo (99 % de rendimiento). El producto crudo se disolvió en agua (653 ml, 10 vol) para dar una solución de color paja. La solución se agitó con carbón Darco G-60 (3,3 g, 0,05 peso) a temperatura ambiente durante 30 minutos. El pH de la suspensión era de 7,2, por tanto se añadió 5 a 10 ml de NaOH 2 N a la solución para elevar el pH a 11. La suspensión se filtró a través de Celite 545 (65 g, humedecido con agua). Algo de color negro atravesó. El filtrado se volvió a filtrar a través de un filtro de 0,45 |j, pero algo de carbón atravesó de nuevo. El filtrado se añadió gota a gota a acetona (2,6 l, 40 vol), y la suspensión resultante se agitó durante la noche por comodidad. A continuación, la suspensión se filtró, se aclaró con acetona (650 ml), y se secó en una estufa al vacío a 50 °C para dar 46,9 g de 1 (R=PO2Na) (71 % de rendimiento) que era de color gris. La pureza de HPLC de este material era de 99,0 % (ABC), pero puesto que era gris, se volvió a disolver en agua (470 ml). La solución acuosa era de pH 9,6, por tanto se añadió solución de hidróxido de sodio para elevar el pH a 10. A continuación, la solución se filtró a través de un filtro de 0,45 j para eliminar el color. El filtrado se añadió gota a gota a acetona (1,88 l). La suspensión blanca se filtró y se lavó con acetona (470 ml). Después de secar el producto, el TR-701 pesó 43,2 g (66 % de rendimiento total). La pureza de HPLC (Método B) era de 99,6 % (ABC). Los otros análisis llevados a cabo sobre este lote de 1 (R=PO2Na) se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 9: Preparación de dihidrógeno fosfato de (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazol¡d¡n-2-ona. 1 (R=POÍOH)?)
Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 3 l se cargó con el 1 crudo (R=PO(OH)2) (99,8 g, 0,222 mol, AMRI N.° de lote 8AK0242C) y agua (1 l, 10 vol). El pH de esta suspensión era de 2,05. Una solución fresca de solución de hidróxido de sodio 1 M se preparó disolviendo hidróxido de sodio acuoso al 50,9 % (39,3 g, 0,50 mol) en un volumen total de 0,5 l de agua. La solución de hidróxido de sodio 1 M (444 ml, 0,444 mol, 2 eq.) se añadió gota a gota a la suspensión de ácido libre. A pH 5,7, los sólidos se disolvieron, aunque solamente se habían añadido un poco más de la mitad de la solución de hidróxido de sodio. Al final de la adición el pH era de 8,57. Se añadió carbón Darco G-60 (5,1 g, 0,05 peso) a la solución y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión se filtró a través de papel de filtro de Whatman n.° 1 para separar el carbón en masa y, a continuación, a través de un filtro de 0,45 j para separar los finos. El filtrado de color de paja se añadió gota a gota a un matraz de fondo redondo de 12 l que contenían acetona (4 l, 40 vol). La suspensión resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetona (500 ml, 5 vol). La torta húmeda se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 l y se dejó secar bajo una purga de nitrógeno durante la noche.
La sal de disodio 1 (R=PO22Na) se volvió a disolver en agua (1 l, 10 vol) y, a continuación, se filtró a través de papel de filtro Whatman n.° 1 cuando se observaron motas negras en la solución. El filtrado se diluyó con THF (1 l, 10 vol). El pH de la solución de THF acuosa era de 9,57. Se añadió gota a gota solución de ácido clorhídrico 2 M recién preparada (222 ml, 0,444 mol, 2 eq.) hasta pH 1,34. El producto no se precipitó hasta que se añadió aproximadamente 170 ml de la solución de HCl 2 M. La suspensión amarilla se filtró y se aclaró con agua (500 ml, 5 vol) y metanol (500 ml, 5 vol). La torta de filtración se sometió a craqueo cuando se secó, por tanto se alisó antes de añadir los disolventes de aclarado. El producto se secó en una estufa al vacío a 60 °C durante 19,5 horas para dar 79,3 g del 1 (R=P(OH)2) (80 % de rendimiento). El análisis por HPLC (Método B): 99,5 % (ABC) ír=5,6 min. Los análisis de 1H y 31P RMN eran coherentes con la estructura asignada. El nivel de THF residual mediante el análisis por RMN era de 1.600 ppm, y el nivel de paladio era de 11 ppm. Puesto que el secado prolongado no separó el THF, los lotes futuros se produjeron con el uso de etanol como antidisolvente.
Ejemplo 10: Aislamiento de dihidrógeno difosfato de bis(r(5R)-3-(3-fluoro-4-r6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-¡l1fen¡l}-2-oxo-1.3-oxazol¡d¡n-5-¡l1met¡l} (el dímero de 1)
El 1 crudo del ejemplo 8 se disolvió en tampón fosfato y se sometió a cromatografía en un sistema de HPLC preparativa Gilson. La fase móvil era un gradiente lineal de agua y acetonitrilo t+0 era 1005 H2O y T=20 era 100 % acetonitrilo. Las fracciones se analizaron usando HPLC analítica. Esas fracciones que se encontraron que estaban enriquecidas en el Dímero se agruparon proporcionando una solución que contenía más del 60 % de Dímero. La purificación adicional de las fracciones enriquecidas con el Dímero se consiguió en una HPLC semi preparativa. Esto produjo dímero puro: masa exacta (m/z 883; calculada para C34H31F2N12O11P2 = 883,1679, encontrada 883,1658, A = 2,4 ppm m/z 905 calculada para C34H30F2N1O11P2Na = 905,1498; encontrada 905,1484, A = 1,6 ppm) confirmando la fórmula para este compuesto.
Tabla 1. Análisis de TR-701 (R)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il)piridin-5-il)-3-fluorofenil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona, 1
R=H
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Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
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en la que:
R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y
Het es un heterociclo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un átomo de N, O o S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Het es 2-metil-tetrazol-5-ilo; R1a es F; R1b es H; y R2 es Bz.
3. Un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000016_0002
en la que
R1a y R1b se seleccionan independientemente entre H y F, siempre que al menos uno de R1a y R1b sea F, R2 se selecciona del grupo que consiste en bencilo opcionalmente sustituido y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, e
Y se selecciona del grupo que consiste en ZnCl, BF3 y BR3R4, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH y alcoholes mono y dihídricos C1-C6 opcionalmente sustituidos, y en donde R3 y R4 juntos pueden formar un anillo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Het es un grupo de tetrazolilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde el grupo tetrazolilo opcionalmente sustituido es 2-metil-tetrazol-5-ilo.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
AU2010210627B2 (en) 2009-02-03 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Llc Crystalline form of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
US20120065170A1 (en) 2010-09-10 2012-03-15 Micurx Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial Cyclocarbonyl Heterocyclic Compounds For Treatment Of Bacterial Infections
WO2016009401A2 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of tedizolid phosphate
CN105367547B (zh) * 2014-08-19 2019-04-23 北京桦冠生物技术有限公司 一种噁唑啉酮抗生素的新合成工艺
CN106928214A (zh) * 2014-09-17 2017-07-07 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
WO2016041505A1 (zh) * 2014-09-17 2016-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 一种磷酸特地唑胺、其中间体以及它们的制备方法
CN104327119A (zh) * 2014-10-17 2015-02-04 苏州明锐医药科技有限公司 磷酸泰地唑胺的制备方法
WO2016088102A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088100A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
WO2016088103A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of tedizolid phosphate
WO2016088101A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Processes for the preparation of tedizolid phosphate and its intermediates
CN104558034A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法
CN105837634B (zh) * 2015-01-30 2020-09-04 上海创诺制药有限公司 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
CN104592218B (zh) * 2015-02-13 2015-11-04 江苏欧信医药化工有限公司 一种泰地唑胺的合成方法
CN104892592A (zh) * 2015-03-30 2015-09-09 成都惟新医药科技有限公司 一种泰地唑胺的制备方法
CN106146485B (zh) * 2015-04-01 2021-04-30 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备泰地唑胺的方法及其得到的泰地唑胺结晶体
CN106279281B (zh) * 2015-05-15 2018-08-03 重庆圣华曦药业股份有限公司 噁唑烷酮类抗菌素泰地唑胺磷酸酯的精制方法
CN106279282B (zh) * 2015-05-21 2019-08-23 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种磷酸特地唑胺的纯化方法
CN106317114B (zh) * 2015-07-02 2018-11-20 南京优科制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN105131037B (zh) * 2015-07-28 2017-05-03 济南爱思医药科技有限公司 一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制备方法
CN106632298B (zh) * 2015-11-03 2021-06-01 上海科胜药物研发有限公司 一种泰地唑胺的制备方法及其中间体
KR101855334B1 (ko) 2015-12-11 2018-06-08 에스티팜 주식회사 옥사졸리디논 유도체의 중간체 제조방법
CN105418681A (zh) * 2015-12-15 2016-03-23 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种磷酸特地唑胺的制备方法
CN107488188B (zh) * 2016-06-12 2019-03-15 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种制备特地唑胺关键中间体的合成方法
CN106146560B (zh) * 2016-07-12 2019-02-01 扬子江药业集团有限公司 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
CN106432182B (zh) * 2016-09-06 2019-04-30 铜仁学院 特地唑胺中间体的合成方法
CN106565680A (zh) * 2016-10-31 2017-04-19 瑞阳制药有限公司 特地唑胺杂质及其制备方法
CN108059624A (zh) * 2016-11-08 2018-05-22 上海医药工业研究院 用于制备咔哒唑胺关键中间体的制备方法
CN106632240A (zh) * 2016-11-25 2017-05-10 山东轩德医药科技有限公司 一种2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
CN106699730A (zh) * 2016-12-23 2017-05-24 山东轩德医药科技有限公司 2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑的制备方法
CN107722056A (zh) * 2017-10-31 2018-02-23 重庆华邦胜凯制药有限公司 磷酸特地唑胺的制备方法
US11452719B2 (en) 2017-12-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
CN110804038B (zh) * 2018-08-06 2021-03-05 上海博志研新药物技术有限公司 磷酸特地唑胺及其中间体的制备方法
CN110938058B (zh) * 2018-09-22 2022-04-12 南京优科生物医药研究有限公司 一种噁唑烷酮类抗生素中间体的制备方法
CN111116652A (zh) * 2019-12-06 2020-05-08 山东中医药大学 一种高纯度磷酸特地唑胺的制备方法
CN113121518B (zh) * 2019-12-31 2022-06-28 北京福元医药股份有限公司 一种特地唑胺杂质的制备方法
CN111285848A (zh) * 2020-04-10 2020-06-16 苏州敬业医药化工有限公司 一种5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶的纯化方法
BR112022025918A2 (pt) 2020-06-18 2023-03-14 Akagera Medicines Inc Compostos de oxazolidinona, composições lipossomais que compreendem compostos de oxazolidinona e métodos de uso dos mesmos
CN114105946A (zh) * 2020-08-26 2022-03-01 浙江苏泊尔制药有限公司 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法
CN112961186A (zh) * 2021-02-04 2021-06-15 海南通用康力制药有限公司 一种磷酸特地唑胺的纯化方法
CN113248471B (zh) * 2021-07-05 2021-09-21 南京桦冠生物技术有限公司 一种唑胺类药物中间体的制备方法及其中间体
CN113488445A (zh) * 2021-07-05 2021-10-08 合肥巨一动力系统有限公司 一种igbt封装散热结构及其应用的电机控制器

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4340606A (en) 1980-10-23 1982-07-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-(p-Alkylsulfonylphenyl)oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
FR2500450A1 (fr) 1981-02-25 1982-08-27 Delalande Sa Nouveaux derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4461773A (en) 1982-09-15 1984-07-24 E. I. Dupont De Nemours And Company P-Oxooxazolidinylbenzene compounds as antibacterial agents
CA1320730C (en) 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA2119556C (en) 1991-11-01 2004-07-06 Michael Robert Barbachyn Substituted aryl- and heteroaryl-phenyloxazolidinones
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
ATE161833T1 (de) 1992-12-08 1998-01-15 Upjohn Co Durch eine tropon gruppe substituierte phenyloxazolidinone-derivate als antibakterielles mittel
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
US5652238A (en) 1993-11-22 1997-07-29 Pharmacia & Upjohn Company Esters of substituted-hydroxyacetyl piperazine phenyl oxazolidinones
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6413981B1 (en) * 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1289984A4 (en) 2000-06-05 2004-11-24 Dong A Pharm Co Ltd NEW OXAZOLIDE DERIVATIVES AND A METHOD FOR THEIR PRODUCTION
US20020115669A1 (en) 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
ES2268011T3 (es) 2001-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos.
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
PT1427711E (pt) 2001-09-11 2005-11-30 Astrazeneca Ab Derivados de oxazolidinona e/ou isoxazolina como agentes antibacterianos
US20050043374A1 (en) 2001-10-25 2005-02-24 Gravestock Michael Barry Aryl substituted oxazolidinones with antibacterial activity
NZ515881A (en) 2001-12-03 2004-09-24 New Zealand Dairy Board Cheese flavour ingredient and method of its production
BR0308056A (pt) 2002-02-28 2004-12-07 Astrazeneca Ab Composto, pró-droga, método para a produção de um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de um composto
NZ535591A (en) 2002-02-28 2006-07-28 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US7223870B2 (en) 2002-11-01 2007-05-29 Pfizer Inc. Methods for preparing N-arylated oxazolidinones via a copper catalyzed cross coupling reaction
CA2507628A1 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Astrazeneca Ab Oxazolidinones as antibacterial agents
AU2003302404B2 (en) 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229518D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
TW200500360A (en) 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0306358D0 (en) * 2003-03-20 2003-04-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20060113625A (ko) 2003-07-02 2006-11-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 시클로프로필기 치환된 옥사졸리디논 항생제 및 그의유도체
AU2004256085B2 (en) 2003-07-02 2007-12-06 Kyorin, Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclopropyl Group Substituted Oxazolydinone Antibiotics and Derivatives Thereof
WO2005051933A1 (en) 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the synthesis of 4-(4-benzyloxy-carbonylamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, a key intermediate for oxazolidinone antimicrobials and compounds prepared thereby
TW200526649A (en) 2003-12-17 2005-08-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
GB0411596D0 (en) 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2008500317A (ja) 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌剤としての３−’４−｛６−置換アルカノイル）ピリジン−３−イル｝−３−フェニル−５−（１ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
US20080064689A1 (en) 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
CA2567457A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- (4- (2-dihydroisoxazol-3-ylpyridin-5-yl) phenyl) -5-triazol-1-ylmethyloxazolidin-2-one derivaives as mao inhibitors for the treatment of bacterial infections
WO2005116023A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Astrazeneca Ab 3- {4- (pyridin-3-yl) phenyl} -5- (1h-1, 2, 3-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-oxazolidin-2-ones as antibacterial agents
EP1799677A1 (en) 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
EP1912980A2 (en) * 2005-06-20 2008-04-23 Wockhardt Limited Oxazolidinones bearing antimicrobial activity composition and methods of preparation
WO2007138381A2 (en) 2005-10-14 2007-12-06 Targanta Therapeutics Inc. Phosphonated oxazolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
CN101720325B (zh) 2007-08-06 2013-04-24 上海盟科药业有限公司 用于治疗细菌感染的抗菌邻-氟苯基噁唑烷酮
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
AU2010210627B2 (en) 2009-02-03 2016-03-03 Merck Sharp & Dohme Llc Crystalline form of R)-3-(4-(2-(2-methyltetrazol-5-yl)pyridin-5-yl)-3-fluorophenyl)-5-hydroxymethyl oxazolidin-2-one dihydrogen phosphate
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use

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