CN117756785A - N-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物的制备与应用 - Google Patents
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类MAP3K5激酶的小分子抑制剂，具体涉及一种N‑（吡啶‑2‑基）苯并[b]五元杂环‑3‑甲酰胺结构化合物、其制备方法、药物组合物和在制备MAP3K5小分子抑制剂，或预防和/或治疗与MAP3K5相关疾病，尤其是肝脏疾病、肺部疾病、肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病和代谢性疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种N-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物、其制备方法、药物组合物及其用于预防或治疗丝裂原活化蛋白激酶5(MAP3K5，也称为ASKl，MAPKKK5，MEKK5)介导的疾病或病症的用途。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶5(mitogen-activated protein kinase kinasekinase 5，MAP3K5)，又被称为ASKl，MAPKKK5，MEKK5，属于MAP3K家族成员，位于Jun N末端激酶(JNK)和p38的上游。大量实验证明，MAP3K5在哺乳动物细胞应激反应和诱导细胞凋亡相关疾病中发挥了重要作用。
最新研究表明，MAP3K5激酶抑制剂对于治疗常见的肝脏疾病，例如非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁肝硬化、糖尿病相关的肝脏疾病等疾病，具有潜在治疗前景。生物学和医学相关研究还表明，ASK1激酶激酶抑制剂具有治疗肺部疾病(例如肺动脉高压、肺纤维化)的疗效。此外，抑制ASK1激酶也具有治疗肾脏疾病(血管球性肾炎、糖尿病肾病、高血压性肾病)、肿瘤的可行性。抑制ASK1激酶活性在糖尿病小鼠模型中，具有显著的治疗效果；使用ASK1小分子抑制剂GS-444217可以降低糖尿病的参数指标。因此，MAP3K5是治疗上述疾病的潜在靶点，开发新型MAP3K5抑制剂对缓解甚至治愈这些疾病具有重要意义。
目前，已经有一些文献报道的部分MAP3K5抑制剂具有分子水平活性低，靶点选择性差，动物药效量效关系不明显，化合物的类药性差等潜在问题。另外，部分化合物具有化学稳定性和体内代谢稳定性的潜在问题。还有一些MAP3K5激酶小分子抑制剂水溶性太强，动物口服药物后体内暴露量偏低，相应的药物在动物体内的药代动力学性质欠佳，导致化合物的体内药效有待提高。
因此，本领域仍然需要研发一种效果更好的MAP3K5激酶小分子抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构新颖的MAP3K5激酶的小分子抑制剂。
本发明的目的还在于提供一种N-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物的制备方法和用途。
本发明第一方面提供了一种式(I)所述的N-(吡啶-2-基)苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物及溶剂合物，
其中，
X表示NH或CH3N或O原子或S原子；
A表示氧原子、硫原子或NH；
表示不同N原子位置的吡啶环或含有两个氮原子的6元杂环；
R1表示H或甲基或卤素；
R2表示不同取代位置的卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、氧基、烷基、取代或未取代的含N、O或S原子的5-12元杂芳环、取代或未取代的含N、O或S原子的5-13元饱和杂环，取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；
R3表示取代或未取代的含1-4个N、O和S的杂原子的5-6元杂芳环，所述的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述的取代基团中相应的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：羟基、氨基、羧基。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、多晶型物、溶剂化合物、N-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。
本发明还提供了一种MAP3K5抑制剂，所述的抑制剂包括所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或者溶剂合物。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：(A)治疗有效量的所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(B)药学上可接受的载体。
优选的，还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油脂性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧剂中的一种，或其组合。
本发明还提供了一种所述的化合物在制备治疗与MAP3K5激酶的活性或表达量相关的疾病的药物中的应用。
优选的，所述与MAP3K5激酶相关的疾病选自肝脏疾病、肺部疾病、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病和肿瘤疾病中的一种。
优选的，所述肝脏疾病选自非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、慢性肝病、代谢性肝病、肝纤维化、原发性硬化性胆管炎、肝脏缺血-再灌注损伤、原发性胆汁肝硬化以及糖尿病相关的肝脏疾病中的一种；
所述肺部疾病为肺动脉高压或肺纤维化；
所述心血管疾病为心脏功能衰竭；
所述肾脏疾病选自血管球性肾炎、糖尿病肾病以及高血压性肾病中的一种；
所述代谢性疾病为二型糖尿病或者一型糖尿病等；
所述肿瘤疾病选自肝癌，肺癌，乳腺癌，胃癌，结直肠癌，食管癌，宫颈癌，卵巢癌，膀胱癌以及胰腺癌中的一种。
本发明还提供了一种所述的化合物的合成方法，其合成路线如下：
优选的，所述合成路线中的I-1通过一步反应制备，步骤一具体为：胺S1与相应的酰氯S2在适当溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、或者N、N-二甲基甲酰胺等中混合。加入碱(三乙基胺、二异丙基乙基胺、或N-甲基吗啉等)，在室温、适当低温条件(-10℃至0℃)或适当升高温度条件下(例如40-50℃)，反应得到终产物I-1。
具体实施方式
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然详细一下术语对本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好的解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“氢”是指氕(H)、氘(D)、氚(T)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线下或支化饱和脂肪族烃。C1-12烷基是指具有1至12，例如1至6个碳原子(C1-6烷基)或1至4个碳原子(C1-4烷基)。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指1至6个碳原子的线下或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其人选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文所使用，术语“烯基”意指线下的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，且具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如乙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意比例混合物形式存在。
如本文所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，例如具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基或丙炔基。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等))，其人选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的一价单环或双环基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子或一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的含杂原子的基团，其中Ra表示氢原子
如本文所使用，术语“5-12元杂芳环”个环成员的单环芳族基团，且所述环成员中饱和至少1个(例如1、2、3或4个)选自N、O、S的杂原子，例如“5-6元杂芳基”、5元杂芳基、6元杂芳基等。其具体实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-恶二唑、1,2,4-恶二唑、1,2,5-恶二唑、1,3,4-恶二唑、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、2H-1,2-恶嗪基、4H-1,2-恶嗪基、6H-1,2-恶嗪基、4H-1,3-恶嗪基、6H-1,3-恶嗪基、4H-1,4-恶嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。
如本文所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文所使用，术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
除非另外指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素(例如氘(2H)氚(3H)):碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(3H)及碳-14(14C)因①掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述与随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。
适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成，实例包括天冬氨酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、棕榈酸盐、盐酸盐及其它类似的盐。
适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、钠盐、钙盐、钾盐、胆碱盐及其它类似的盐。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化合物计量比存在。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按质量计算。
实验实施例1：化合物的合成
合成中间体01：6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(12-4-41)
步骤一：将6-氨基吡啶甲酸甲酯(500mg，3.289mmol)，溶于25mL甲醇中，在氩气环境下，缓慢滴加水合肼(318.75μL，6.578mmol)，升高温度至75℃回流3h。反应完全后，降至室温，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。目标化合物粗品475mg白色固体(12-3-41)，产率95％。
步骤二：将6-氨基-吡啶甲酰肼(475mg，3.125mmol),溶于30mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(104.74μL，9.375mmol)和异丙胺(157.5μL，21.875mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(45.1μL，9.375mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，加入20mL乙醚洗涤，20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),目标化合物纯品243.485mg白色固体(12-4-41)，产率51.26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H),7.51(dd,J＝8.1,7.6Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.55-6.50(m,1H),6.17(s,2H),5.57-5.47(m,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物01：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并呋喃-3-甲酰胺(01，12-148-41)
将中间体01(12-4-41,45mg,0.222mmol)，苯并呋喃-3-羧酸(30mg，0.186mmol)，溶于5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(180μL，1.29mmol)和1-丙基磷酸酐(441μL，1.481mmol)。氩气环境下，升高温度至40℃回流7h。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得目标化合物31.2mg白色固体(01，12-148-41)，产率48.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.37(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,1H),8.11-8.02(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.42-7.38(m,2H),5.43-5.31(m,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物02：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(02，12-167-41)
将中间体01(12-4-41,52.6mg,0.259mmol)和1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.310mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(310μL，2.172mmol)和1-丙基磷酸酐(739μL，2.482mmol)。氩气环境下，升高温度至40℃回流7h。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得目标化合物8mg白色固体(02，12-167-41)，产率7.4％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.81(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.21-8.18(m,2H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),5.80-5.68(m,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物03：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并噻吩-3-甲酰胺(03，19-114-41)
将中间体01(12-4-41,57mg,0.281mmol)和苯并[b]噻吩-3-羧酸(50mg，0.281mmol),溶于3mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(103μL，1.124mmol)。氩气环境下，室温反应3h。反应结束后，加入3M的HCl溶液，调整pH值为7，过滤出固体沉淀，滤饼水洗至中性。得深黄色固体目标化合物11.5mg(03，19-114-41)，产率11.3％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.90(s,1H),8.47(s,1H),8.46(d,J＝8.7Hz,1H),8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),5.88-5.78(m,1H),1.54(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物04：7-溴-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(04，19-173-40)
将7-溴-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.208mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(51μL，0.417mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41，25mg，0.123mmol)和N,N-二异丙基乙胺(43μL，0.245mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物36mg(04，19-173-40)，产率69.02％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(d,J＝15.2Hz,1H),8.16-8.10(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.14(m,1H),6.59(d,J＝6.0Hz,1H),5.64-5.52(m,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物05：6-溴-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(05，19-166-36)
将6-溴-1H-吲哚-3-羧酸(25mg，0.104mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(25μL，0.208mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,12.4mg，0.061mmol)和N,N-二异丙基乙胺(18μL，0.104mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物21.6mg(05，19-166-36)，产率83.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.06(s,1H),8.37(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.88(d,J＝4.4Hz,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.39(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),6.61(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.62-5.50(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物06：6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(06，19-181-42)
将6-氟-1H-吲哚-3-羧酸(79mg，0.443mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(108μL，0.886mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.493mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物27.3mg(06，19-181-42)，产率26.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(s,2H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.39(d,J＝9.6,1H),8.09(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.24(s,1H),7.00(t,J＝10.0Hz,1H),5.56-5.43(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物07：5-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(07，22-181-40)
将5-氟-1H-吲哚-3-羧酸(53mg，0.296mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(72μL，0.590mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.492mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物27.7mg(07，22-181-40)，产率30.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.19(s,1H),10.29(s,1H),8.87(s,1H),8.61(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.98(t,J＝8.0,1H),7.87(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),7.76(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.11-7.03(m,1H),5.73-5.60(m,1H),1.44(t,J＝6.8Hz,6H)。
终产物8：7-氯-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(8，19-169-37)
将7-氯-1H-吲哚-3-羧酸(82mg，0.419mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(103μL，0.837mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.295mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物65.5mg(8，19-169-37)，产率70.05％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),8.56(s,1H),8.48-8.32(m,2H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),5.51-5.32(m,1H),1.52(t,J＝6.8Hz,6H)。
终产物9：6-氯-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(9，22-64-41)
将6-氯-1H-吲哚-3-羧酸(86.7mg，0.443mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(102μL，0.836mmol)。氩气环境下，90℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.493mmol)，90℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物2mg(9，22-64-41)，产率2.14％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),10.28(s,1H),8.88(s,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.69-5.56(m,1H),1.44(t,J＝6.4Hz,6H)。
终产物10：5-氯-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(10，22-36-40)
将5-氯-1H-吲哚-3-羧酸(86.7mg，0.443mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(102μL，0.836mmol)。氩气环境下，90℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.493mmol)，90℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物33.5mg(10，22-36-40)，产率35.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(s,1H),10.29(s,1H),8.88(s,1H),8.54(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.69-5.57(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物11：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(11，19-180-38)
将6-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(77mg，0.443mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(108μL，0.886mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.493mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物36.8mg(11，19-180-38)，产率41.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(s,1H),8.51-8.33(m,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),7.31(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),5.64-5.45(m,1H),2.49(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物12：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(12，19-170-37)
将5-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(73mg，0.419mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(102μL，0.837mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.296mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物47.6mg(12，19-170-37)，产率53.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.00(s,1H),7.85(t,J＝9.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),5.60-5.47(m,1H),2.47(s,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物13：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(13，19-183-36)
将1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-羧酸(72mg，0.443mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(108μL，0.886mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg，0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.493mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物35.0mg(13，19-183-36)，产率40.98％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.20(s,1H),11.85(s,1H),8.38(d,J＝6.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(t,J＝5.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),5.75-5.62(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物14：2-乙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(14，22-65-38)
步骤一：将3-氧代戊酸甲酯(300mg，2.31mmol)，2-碘苯胺(456mg,2.08mmol)，碘化亚铜(40mg,0.21mmol)，1,1'-联二萘酚(120mg,0.42mmol)和碳酸铯(678mg,2.08mmol)溶于5mL的二甲基亚砜中，在氩气环境下，50℃反应4h。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝70/1)，得中间体纯品157.7mg白色固体(22-54-40)，产率37.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(s,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.19-7.08(m,2H),3.87(s,3H),3.12(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤二：将2-乙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(22-54-40，110mg，0.542mmol)和氢氧化钠(108.4mg,2.71mmol)溶于4mL的无水乙醇/纯净水＝3/1中，氩气环境下，75℃反应24h，反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，HCl酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机层旋干，得中间体粗品33mg深黄色油状(22-62-37)，产率32.2％。将上述所得2-乙基-1H-吲哚-3-羧酸(22-62-37,33mg,0.175mmol)和中间体01(12-4-41,35mg,0.175mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，在0℃下，滴加三乙胺(169μL，1.222mmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(831μL，1.396mmol)。氩气环境下，45℃回流过夜。反应结束后，缓慢加水淬灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物纯品9.8mg白色固体(14，22-65-38)，产率15.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.75(s,1H),9.95(s,1H),8.87(s,1H),8.25(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.77(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.42(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),5.79-5.66(m,1H),3.10(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。
终产物15：2-异丙基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(15，22-63-39)
步骤一：将4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(200mg，1.39mmol)，2-碘苯胺(274mg,1.25mmol)，碘化亚铜(24mg,0.125mmol)，1,1'-联二萘酚(72mg,0.25mmol)和碳酸铯(407mg,1.25mmol)溶于5mL的二甲基亚砜中，在氩气环境下，50℃反应4h。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝40/1)，得中间体纯品136.8mg淡黄色固体(22-45-37)，产率50.41％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),8.16-8.08(m,1H),7.39-7.32(m,1H),7.26-7.18(m,2H),4.22-4.09(m,1H),3.94(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤二：将2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(22-45-37，105mg，0.484mmol)和氢氧化钠(96.8mg,2.42mmol)溶于4mL的无水乙醇/纯净水＝3/1中，氩气环境下，75℃反应24h，反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，HCl酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机层旋干，得中间体粗品32.9mg黄色油状(22-59-36)，产率33.5％。将上述所得2-异丙基-1H-吲哚-3-羧酸(22-59-36,33mg,0.162mmol)和中间体01(12-4-41,33mg,0.162mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，在0℃下，滴加三乙胺(158μL，1.137mmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(774μL，1.296mmol)。氩气环境下，45℃回流过夜。反应结束后，缓慢加水淬灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物纯品20.6mg白色固体(15，22-63-39)，产率32.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.68(s,1H),10.04(s,1H),8.87(s,1H),8.25(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.44(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.20-7.09(m,2H),5.80-5.69(m,1H),3.90-3.78(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,6H),1.36(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物16：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)苯并噻吩-3-甲酰胺(16，19-101-41)
将中间体01(12-4-41,57mg,0.281mmol)和7-氟-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.279mmol),溶于2mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(102μL，1.116mmol)。氩气环境下，室温反应3h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1),得灰白色固体目标化合物21.5mg(16，19-101-41)，产率21.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.84(s,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.35(t,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(t,J＝7.5Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.56(d,J＝4.9Hz,1H),5.54-5.42(m,1H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物17：3-(叔丁基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二氢喹啉-4-甲酰胺(17，22-79-38)
步骤一：将4,4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(1000mg，6.32mmol)，2-碘苯胺(1246mg,5.69mmol)，碘化亚铜(109mg,0.57mmol)，1,1'-联二萘酚(326mg,1.14mmol)和碳酸铯(1854mg,5.69mmol)溶于5mL的二甲基亚砜中，在氩气环境下，50℃反应4h。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取，依次用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得中间体纯品111.6mg淡黄色羽毛状结晶(22-72-41)，产率8.49％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),7.84(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.20(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.13-7.06(m,1H),3.73(s,3H),3.60(s,2H),1.35(s,9H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ177.48,173.25,136.99,130.82,128.48,125.83,125.31,125.22,52.77,39.72,38.79,27.78。
步骤二：将3-(叔丁基)-1,2-二氢喹啉-4-羧酸甲酯(22-72-41，90mg，0.389mmol)和氢氧化钠(77.8mg,1.945mmol)溶于4mL的无水乙醇/纯净水＝3/1中，氩气环境下，75℃反应24h，反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，HCl酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有机层旋干，得中间体粗品120.4mg黄色粉末(22-77-40)，产率100％。将上述所得3-(叔丁基)-1,2-二氢喹啉-4-羧酸(22-77-40,120mg,0.55mmol)和中间体01(12-4-41,112mg,0.55mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，在0℃下，滴加三乙胺(536μL，3.87mmol)和1-丙基磷酸酐(50％乙酸乙酯溶液)(1300μL，4.42mmol)。氩气环境下，45℃回流过夜。反应结束后，缓慢加水淬灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝70/1)，得目标化合物纯品18.4mg淡黄色固体(17，22-79-38)，产率8.3％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),8.24(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),7.94(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.39(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.24-7.18(m,1H),5.82-5.69(m,1H),3.82(s,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H),1.35(s,9H)。
终产物18：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(18，19-150-40)
将中间体01(12-4-41,348mg,1.712mmol)和1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(300mg，1.712mmol)溶于3mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(627μL，6.850mmol)。氩气环境下，室温反应2h。反应结束后，加入3M的HCl溶液，调整pH值为7，过滤出固体沉淀，滤饼水洗至中性。得目标化合物83.1mg银白色固体(18，19-150-40)，产率23.07％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50-8.39(m,2H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),8.01-7.82(m,3H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),5.49(s,1H),3.87(s,3H),1.57(d,J＝5.6Hz,6H)。
终产物19：4-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(19，19-102-41)
将中间体01(12-4-41,57mg,0.281mmol)和4-氟-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.279mmol),溶于2mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(101μL，1.116mmol)。氩气环境下，室温反应2h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1),得白色固体目标化合物9.5mg(19，19-102-41)，产率9.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.41(d,J＝19.4Hz,2H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H),7.86(t,J＝5.9Hz,1H),5.55-5.51(m,2H),5.77-5.68(m,1H),1.54(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物20：1-乙酰基-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(20，19-199-41)
步骤一：将3-吲哚甲酸(50mg，0.31mmol)，三乙胺(129μL，0.931mmol)和4-二甲氨基吡啶(4mg,0.031mmol)溶于3mL的1,2-二氯乙烷中，室温搅拌10min后，加入乙酸酐(88μL，0.931mmol)。氩气环境下，60℃回流2h。反应结束后，减压蒸发溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次，收集水层。水相冷却至0℃，加入1M的HCl溶液，调整pH值为3-4，过滤出固体沉淀，滤饼水洗至中性，真空干燥。得中间体纯品49.3mg白色絮状固体(19-198-40)，产率78.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.78(s,1H),8.41(s,1H),8.34-8.30(m,1H),8.07-8.03(m,1H),7.39-7.30(m,2H),2.70(s,3H)。
步骤二：将1-乙酰基-1H-吲哚-3-羧酸(19-198-40，68mg，0.335mmol)和中间体01(12-4-41,68mg,0.335mmol)溶于3mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(123μL，1.339mmol)。氩气环境下，室温反应3h。反应结束后，加入3M的HCl溶液，调整pH值为7，过滤出固体沉淀，滤饼水洗至中性。得目标化合物纯品36.2mg白色固体(20，19-199-41)，产率27.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.29(s,1H),8.89(s,1H),8.54-8.49(m,1H),8.34(s,1H),8.25-8.18(m,2H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.49-7.39(m,2H),5.20-5.08(m,1H),2.85(s,3H),1.39(d,J＝8.0Hz,6H)。
终产物21：2-溴-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(21，22-186-40)
步骤一：将2-硝基苯甲醛(500mg，3.309mmol)和四溴甲烷(1646mg，4.963mmol)溶于5mL的二氯甲烷中，在0℃下，将溶于二氯甲烷中的三苯基膦(2603mg，9.926mmol)逐滴加入，0℃下搅拌30min后，转移至室温，继续反应1h。反应结束后，柱层析纯化(二氯甲烷)，减压浓缩，将所得中间体和氯化亚锡·二水合物(3733mg，16.543mmol)溶于5mL无水乙醇中。氩气环境下，100℃反应1h。反应结束后，减压蒸发溶剂，残余物溶解在水和乙酸乙酯中，加入碳酸钾，调整pH值大于10，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层。盐水洗涤合并的有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，乙醚重新溶解残余物，并去除沉淀物。得中间体粗品761mg黄色油状(22-183-47)，产率83.7％。将上述所得2-(2,2-二溴乙烯基)苯胺(22-183-47，761mg，2.77mmol)，碳酸钾(2296mg，16.61mmol)和碳18-冠醚-6(8781mg，33.22mmol)溶于2mL的二甲基亚砜中。在氩气环境下，120℃反应30min。反应结束后，加入1M的HCl溶液，调整pH值为7，盐水稀释，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得中间体纯品300mg黄色固体(22-185-36)，产率45.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.81(s,1H),11.19(s,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.59-7.50(m 1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.18(m,1H)。
步骤二：将2-溴-1H-吲哚-3-羧酸(22-185-36，250mg，1.046mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(307μL，2.511mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41，177mg，0.872mmol)和N,N-二异丙基乙胺(304μL，1.743mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物29.6mg(21，22-186-40)白色固体，产率8.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.65(s,1H),11.14(s,1H),8.78(s,1H),7.82(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.71-7.64(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.51(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),5.59-5.46(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物22：N-(6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(22，22-24-41)
步骤一：将6-溴吡啶-2-胺(100mg，0.58mmol)，1-异丙基-5-(4,4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(273mg，1.16mmol)，Xphos-Pd-G2(45.4mg，0.058mmol)和碳酸钠(612.68mg，5.78mmol)溶于6mL的二氧六环/纯净水(5/1)中，在氩气环境下，100℃反应2h。反应结束后，将所得混合物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得中间体纯品60mg淡黄色固体(14-163-41)，产率51.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),6.87(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),6.48(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.43(d,J＝2.0Hz,1H),5.38-5.26(m,1H),4.59(s,2H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ157.99,148.66,141.03,138.48,138.18,113.91,107.56,106.26,50.79,22.89。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(43mg，0.267mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(62μL，0.505mmol)。氩气环境下，110℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的6-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺(14-163-41，30mg，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.297mmol)，110℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得目标化合物31.15mg(22，22-24-41)淡黄色结晶，产率60.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),10.17(s,1H),8.49(s,1H),8.24-8.16(m,2H),7.90(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),6.64(d,J＝1.6Hz,1H),5.56-5.45(m,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物23：N-(3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(23，22-80-40)
步骤一：将3-氨基苯甲酸甲酯(1000mg，6.6mmol)溶于15mL甲醇中，在氩气环境下，缓慢滴加水合肼(666.0mg，13.2mmol)，升高温度至75℃回流7h。反应完全后，减压下浓缩反应混合物。将所得粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中，加热回流3h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并在50℃下加热30min。冷却至室温后，通过过滤收集固体并真空干燥，无需进一步纯化，直接进行下一步。将所得中间体溶于15mL的乙腈中，依次加入异丙胺(1035.8mg，17.6mmol)和乙酸(632mg，10.5mmol)，在90℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体226.4mg(16-71-39)白色固体，产率32％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.60-4.48(m,1H),1.47(d,J＝6.4Hz,6H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ153.09,149.17,141.86,129.41,128.03,115.81,115.08,114.02,47.24,23.30。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(43mg，0.267mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(44μL，0.356mmol)。氩气环境下，85℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的3-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(16-71-39，30mg，0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.297mmol)，85℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝70/1)，得目标化合物17.6mg(23，22-80-40)白色固体，产率32.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.80(s,1H),9.96(s,1H),8.89(s,1H),8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.11(m,2H),4.55-4.42(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物24：N-(4-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(24，22-51-39)
步骤一：将2-氨基异烟酸甲酯(1000mg，6.6mmol)溶于15mL甲醇中，在氩气环境下，缓慢滴加水合肼(666.0mg，13.2mmol)，升高温度至75℃回流7h。反应完全后，减压下浓缩反应混合物。将所得粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中，加热回流3h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并在50℃下加热30min。冷却至室温后，通过过滤收集固体并真空干燥，无需进一步纯化，直接进行下一步。将所得中间体溶于15mL的乙腈中，依次加入异丙胺(1035.8mg，17.6mmol)和乙酸(632mg，10.5mmol)，在90℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体535.92mg(16-42-38)黄色固体，产率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),8.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.56-4.42(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ159.31,151.96,148.89,141.52,136.49,112.58,108.66,48.08,23.96。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(57mg，0.355mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(137μL，0.67mmol)。氩气环境下，90℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的4-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(16-42-38，40mg，0.197mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69μL，0.394mmol)，90℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物30.4mg(24，22-51-39)白色固体，产率44.58％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),10.62(s,1H),8.98(s,1H),8.59(s,1H),8.57(s,1H),8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(dd,J＝5.0,1.4Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),4.64-4.52(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物25：N-(2-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(25，22-52-39)
步骤一：将4-氨基吡啶甲酸甲酯(1000mg，6.6mmol)溶于15mL甲醇中，在氩气环境下，缓慢滴加水合肼(666.0mg，13.2mmol)，升高温度至75℃回流7h。反应完全后，减压下浓缩反应混合物。将所得粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中，加热回流3h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并在50℃下加热30min。冷却至室温后，通过过滤收集固体并真空干燥，无需进一步纯化，直接进行下一步。将所得中间体溶于15mL的乙腈中，依次加入异丙胺(1035.8mg，17.6mmol)和乙酸(632mg，10.5mmol)，在90℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体523.86mg(20-167-39)黄色固体，产率39.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),8.15(d,J＝5.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.53(dd,J＝5.6,2.4Hz,1H),4.75-4.63(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.97,151.78,149.45,148.30,141.78,141.13,109.70,48.49,48.40,23.64。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(57mg，0.355mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(137μL，0.67mmol)。氩气环境下，90℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的2-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-4-胺(20-167-39，40mg，0.197mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69μL，0.394mmol)，90℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物5mg(25，22-52-39)白色固体，产率7.33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.81(s,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J＝6.0Hz,1H),8.11(t,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.19(m,2H),6.92(dd,J＝5.6,2.0Hz,1H),5.52-5.38(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物26：5-溴-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(26，19-164-37)
将5-溴-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.208mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(51μL，0.417mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,25mg，0.121mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36μL，0.208mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体目标化合物21.3mg(26，19-164-37)，产率41.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.79(s,1H),10.60(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),8.36(d,J＝8.0Hz,1H),8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),5.64-5.51(m,1H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物27：4-溴-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(27，19-103-41)
将中间体01(12-4-41,42mg,0.208mmol)和4-溴-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.208mmol)，溶于3mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(76μL，0.833mmol)。氩气环境下，室温反应3h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得白色固体目标化合物15.0mg(27，19-103-41)，产率17％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.9Hz,1H),5.86-5.76(m,1H),1.52(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物28：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(28，19-74-41)
将中间体01(12-4-41，35mg,0.171mmol)和7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(30mg，0.171mmol)，溶于5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(166μL，1.199mmol)和1-丙基磷酸酐(408μL，1.37mmol)。氩气环境下，升高温度至40℃回流7h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得白色固体目标化合物15.3mg(28，19-74-41)，产率24.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.83(s,1H),8.51(s,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.94-7.87(m,2H),7.84(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.2Hz,1H),5.54-5.41(m,1H),2.55(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物29：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(29，22-89-37)
步骤一：将6-氨基吡嗪-2-羧酸甲酯(1000mg，6.6mmol)溶于15mL甲醇中，在氩气环境下，缓慢滴加水合肼(666.0mg，13.2mmol)，升高温度至75℃回流7h。反应完全后，减压下浓缩反应混合物。将所得粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中，加热回流3h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，并在50℃下加热30min。冷却至室温后，通过过滤收集固体并真空干燥，无需进一步纯化，直接进行下一步。将所得中间体溶于15mL的乙腈中，依次加入异丙胺(1035.8mg，17.6mmol)和乙酸(632mg，10.5mmol)，在90℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品760.72mg(23-175-41)黄色固体，产率56.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,1H),8.38(s,1H),8.05(s,1H),5.52-5.39(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.35,149.50,142.15,140.70,134.02,132.61,48.67,23.73。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(28.3mg，0.176mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(29μL，0.235mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡嗪-2-胺(23-175-41，20mg，0.098mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34μL，0.196mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物10mg(29，22-89-37)白色固体，产率29.4％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.59(s,1H),8.97(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),5.78-5.65(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物30：(S)-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(30，22-91-41)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，475mg，3.1mmol)溶于15mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1234μL，9.3mmol)和(S)-2-氨基丙-1-醇(1630mg，21.7mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(531μL，9.3mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，依次加入20mL乙醚洗涤和20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品539.7mg黄色固体(21-158-36)，产率79.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.17(s,2H),5.47-5.35(m,1H),3.65-3.59(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ159.17,151.33,145.84,143.32,138.17,111.68,108.56,64.37,45.29,17.71。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(66mg，0.411mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(68μL，0.548mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的(S)-2-(3-(6-氨基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-1-醇(21-158-36，50mg，0.228mmol)和N,N-二异丙基乙胺(79μL，0.456mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得目标化合物31mg(30，22-91-41)白色固体，产率37.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.92(s,1H),10.10(s,1H),9.05(s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(t,J＝7.4Hz,1H),7.86(t,J＝3.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.18(m,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.29-6.19(m,1H),4.61-4.51(m,2H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)。
终产物31：(R)-N-(6-(4-(1-羟基丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(31，22-182-40)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，475mg，3.1mmol)溶于15mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1234μL，9.3mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(1630mg，21.7mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(531μL，9.3mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，依次加入20mL乙醚洗涤和20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品179.3mg黄色固体(22-180-41)，产率26.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.16(d,J＝5.2Hz,1H),5.46-5.36(m,1H),3.65(dd,J＝11.2,6.4Hz,1H),3.59(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ159.12,151.31,145.89,143.29,138.12,111.63,108.48,64.39,53.28,17.71。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(71mg，0.438mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(107μL，0.876mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的(R)-2-(3-(6-氨基吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)丙-1-醇(22-180-41，80mg，0.365mmol)和N,N-二异丙基乙胺(127μL，0.730mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物15.1mg(31，22-182-40)黄色固体，产率11.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.91(s,1H),10.09(s,1H),9.05(s,1H),8.47(d,J＝3.2Hz,1H),8.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.97(t,J＝7.0Hz,1H),6.26-6.19(m,1H),4.61-4.52(m,2H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H)。
终产物32：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(32，19-46-42)
将中间体01(12-4-41,58mg,0.285mmol)和2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.285mmol)，溶于5mL的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入三乙胺(277μL，1.998mmol)和1-丙基磷酸酐(680μL，2.283mmol)。氩气环境下，升高温度至40℃回流7h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得白色固体目标化合物43.3mg(32，19-46-42)，产率42.3％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.84(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(t,J＝7.3Hz,2H),7.42-7.34(m,1H),7.21-7.13(m,2H),5.75-5.58(m,1H),2.74(s,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物33：N-(6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(33，22-173-41)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，475mg，3.1mmol)溶于15mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1234μL，9.3mmol)和环丙烷胺(1238mg，21.7mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(531μL，9.3mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，依次加入20mL乙醚洗涤和20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品316.07mg白色固体(22-162-41)，产率50.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.91-3.81(m,1H),1.05(dd,J＝13.4,6.4Hz,2H),0.89-0.82(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ163.43,158.62,147.84,143.63,138.10,111.22,109.80,25.86,6.05。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(86mg，0.538mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(88μL，0.716mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的6-(4-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(22-162-41，60mg，0.298mmol)和N,N-二异丙基乙胺(104μL，0.596mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物44.1mg(33，22-173-41)黄色固体，产率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.88(s,1H),10.17(s,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J＝3.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝7.6,0.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),4.33-4.20(m,1H),1.04-0.98(m,2H),0.97-0.91(m,2H)。
终产物34：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酰胺(34，19-97-41)
将中间体01(12-4-41,63mg,0.308mmol)和1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸(50mg，0.308mmol),溶于3mL的吡啶中，滴加三氯氧磷(113μL，1.233mmol)。氩气环境下，室温反应3h。反应结束后，缓慢加水猝灭，饱和碳酸氢水溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得白色固体目标化合物21.9mg(36，19-97-41)，产率20.5％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),8.62(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),8.32(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H)。
终产物35：N-(6-(4-环丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(35，22-191-41)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，475mg，3.1mmol)溶于15mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1234μL，9.3mmol)和环丁烷胺(1891mg，21.7mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(531μL，9.3mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，依次加入20mL乙醚洗涤和20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品434.13mg黄色固体(22-187-41)，产率65.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.49(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),6.58(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),5.53-5.41(m,1H),2.60-2.51(m,2H),2.32-2.28(m,2H),1.88-1.78(m,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ159.18,151.04,145.34,143.62,138.06,111.19,108.53,49.64,30.79,14.34。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(67mg，0.418mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(102μL，0.837mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的6-(4-环丁基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(22-187-41，50mg，0.232mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81μL，0.465mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物42.8mg(35，22-191-41)白色固体，产率28.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),10.14(s,1H),8.89(s,1H),8.40(d,J＝3.2Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝6.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),5.66-5.54(m,1H),2.42-2.36(m,2H),2.33-2.21(m,2H),1.82-1.65(m,2H)。
终产物36：N-(6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(36，22-84-40)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，475mg，3.1mmol)溶于15mL的甲苯中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1234μL，9.3mmol)和环戊烷胺(1846mg，21.7mmol)。冷却至0℃，滴加醋酸(531μL，9.3mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流10h，降至室温，旋蒸浓缩，溶于10mL纯净水中，85℃下继续反应10h。反应结束后，依次加入20mL乙醚洗涤和20mL二氯甲烷洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品125mg白色固体(23-143-36)，产率17.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.59-7.50(m,2H),6.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),2.30-2.18(m,2H),1.92-1.69(m,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ157.70,152.11,145.85,142.26,138.86,114.79,109.37,57.62,33.98,24.03。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(64mg，0.393mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(64μL，0.524mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的6-(4-环戊基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(23-143-36，50mg，0.218mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76μL，0.436mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物20.2mg(36，22-84-40)白色固体，产率24.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),10.21(s,1H),8.83(s,1H),8.44(d,J＝3.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.20(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.49(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),5.71-5.61(m,1H),2.21-2.11(m,2H),1.84-1.66(m,6H)。
终产物37：(S)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(37，31-147-44)
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步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，152mg，1.0mmol)溶于6mL的乙腈/甲酸＝(2:1)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(398μL，3.0mmol)和(S)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(596mg，4.0mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流12h，反应结束后，降至室温，旋干浓缩，加水稀释，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1),得中间体纯品100mg白色固体(28-143-41)，产率56.4％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.07-6.94(m,1H),6.65(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H)。缺碳谱数据
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(23mg，0.140mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(34μL，0.280mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的(S)-6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-12,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(28-143-41，30mg，0.117mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41μL，0.233mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物28.0mg(37，31-147-44)白色固体，产率59.8％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.01(s,1H),8.30(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.20(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.48(dd,J＝6.8,1.2Hz,1H),7.28-7.15(m,3H),1.90(d,J＝7.2Hz,3H)。
终产物38：(R)-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(38，31-185-43)
步骤一：将6-氨基-吡啶甲酰肼(12-3-41，152mg，1.0mmol)溶于6mL的乙腈/甲酸＝(2:1)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(398μL，3.0mmol)和(R)-1,1,1-三氟异丙胺盐酸盐(596mg，4.0mmol)。氩气环境下，升高温度至95℃回流12h，反应结束后，降至室温，旋干浓缩，加水稀释，用二氯甲烷萃取3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1),得中间体纯品65mg白色固体(28-139-40)，产率25％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),7.58(dd,J＝8.4,7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.09-6.94(m,1H),6.65(dd,J＝8.4,0.4Hz,1H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CD3OD):δ160.86,153.07,145.53,139.73,113.62,111.25,53.93,53.61,14.18。
步骤二：将1H-吲哚-3-羧酸(30mg，0.187mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(46μL，0.373mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的(R)-6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(28-139-40，40mg，0.156mmol)和N,N-二异丙基乙胺(54μL，0.311mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物41.4mg(38，31-185-43)灰白色固体，产率66.2％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.01(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.48(dd,J＝7.0,1.4Hz,1H),7.31-7.14(m,3H),1.90(d,J＝7.2Hz,3H)。
终产物39：6-氯-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(39，22-140-44)
步骤一：将3-氯苯胺(830μL，7.84mmol)溶于8mL的甲醇中，加入3-氧代丁酸甲酯(845μL，7.84mmol)和对甲苯磺酸(270.4mg，1.57mmol)。氩气环境下，升高温度至65℃回流过夜。反应完成后，降至室温，减压除去溶液，残留物溶于10mL的乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，收集有机层。无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1),得中间体纯品815.9mg无色油状(22-113-35)，产率46.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.41(s,1H),7.31-7.23(m,1H),7.16-7.10(m,2H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,1H),3.70(s,3H),2.04(s,3H)。
步骤二：将(Z)-3-((3-氯苯基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(22-113-35，600mg，2.67mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸钯(60mg，0.267mmol)，醋酸铜(1597mg，8.0mmol)和K2CO3(1106mg，8.0mmol)。氩气环境下，升高温度至80℃回流12h。反应完成后，降至室温，加入50mL的饱和氯化铵水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取3次，盐水洗涤，收集有机层。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品465.5mg黄色固体(22-120-35)，产率78.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.64(s,3H)。
步骤三：将6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(22-120-35，160mg，0.717mmol)和氢氧化钾(403mg,7.17mmol)溶于8mL的甲醇/纯净水＝3/1中，氩气环境下，90℃反应24h，反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，1N HCl调节pH＝4，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品76.6mg浅棕色固体(22-137-36)，产率51.1％。将上述所得6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(22-137-36,40mg,0.191mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.08μL)溶于5mL的二氯甲烷中，0℃下，加入草酰氯(33μL，0.383mmol)。氩气环境下，室温反应2h。真空脱溶剂和过量草酰氯后，加入溶于5mL二氯甲烷中的中间体01(12-4-41,31mg,0.153mmol)和吡啶(31μL，0.383mmol)，室温下继续反应2h。反应完全后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得目标化合物11.4mg(39，22-140-44)浅黄色固体，产率18.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),11.45(s,1H),8.88(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(t,J＝8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝8.0,2.8Hz,2H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.80-5.67(m,1H),2.61(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物40：6-氟-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(40，22-145-43)
步骤一：将3-氟苯胺(833μL，9.0mmol)溶于8mL的甲醇中，加入3-氧代丁酸甲酯(970μL，9.0mmol)和对甲苯磺酸(310mg，1.8mmol)。氩气环境下，升高温度至65℃回流过夜。反应完成后，降至室温，减压除去溶液，残留物溶于10mL的乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，收集有机层。无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1),得中间体纯品941.6mg无色油状(22-139-37)，产率50.04％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.43(s,1H),7.31-7.22(m,1H),6.90-6.75(m,3H),4.74(s,1H),3.69(s,3H),2.04(s,3H)。
步骤二：将(Z)-3-((3-氟苯基)氨基)丁-2-烯酸甲酯(22-139-37，942mg，4.51mmol)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入乙酸钯(50mg，0.23mmol)，醋酸铜(2699mg，13.52mmol)和K2CO3(1868mg，13.52mmol)。氩气环境下，升高温度至80℃回流12h。反应完成后，降至室温，加入50mL的饱和氯化铵水溶液稀释混合物，乙酸乙酯萃取3次，盐水洗涤，收集有机层。无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得中间体纯品219.1mg黄色固体(22-141-36)，产率23.46％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.42(s,1H),8.00(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),7.03-6.93(m,2H),3.93(s,3H),2.73(s,3H)。
步骤三：将6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(22-141-36，100mg，0.483mmol)和氢氧化钾(271mg,4.83mmol)溶于8mL的甲醇/纯净水＝3/1中，氩气环境下，60℃反应12h，反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，1N HCl调节pH＝4，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品86.5mg浅棕色固体(22-144-37)，产率83.4％。将上述所得6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(22-144-37,50mg,0.259mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.08μL)溶于5mL的二氯甲烷中，0℃下，加入草酰氯(44μL，0.518mmol)。氩气环境下，室温反应2h。真空脱溶剂和过量草酰氯后，加入溶于5mL二氯甲烷中的中间体01(12-4-41,53mg,0.259mmol)和吡啶(42μL，0.518mmol)，室温下继续反应2h。反应完全后，二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物25.4mg(40，22-145-43)白色固体，产率25.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),9.97(s,1H),8.87(s,1H),8.22(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),7.98(t,J＝7.8Hz,1H),7.82(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.20(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),5.75-5.64(m,1H),2.66(s,3H),1.46(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物41：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(41，31-118-39)
步骤一：将3-氧代丁酸甲酯(795mg，6.849mmol)，2-碘苯胺(500mg,2.283mmol)，氧化亚铜(33mg,0.228mmol)和碳酸铯(744mg,2.283mmol)溶于4mL的二甲基亚砜/纯净水＝3/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得中间体纯品311.1mg白色固体(31-111-35)，产率72.07％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),8.09(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26-7.16(m,2H),3.94(s,3H),2.74(s,3H)。
步骤二：将2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-111-35，290mg，1.53mmol)和氢化钠(74mg，3.07mmol)溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中。氩气环境下，室温反应30min后，于0℃，加入碘甲烷(191μL，3.07mmol)，室温下继续反应3h。反应结束后，加入水使反应骤冷，乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得目标化合物纯品201mg白色固体(31-114-38)，产率64.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14-8.08(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.26-7.20(m,2H),3.93(s,3H),3.69(s,3H),2.77(s,3H)。
步骤三：将1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-114-38，200mg，0.985mmol)和氢氧化锂一水合物(207mg,4.925mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应10h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品155mg白色固体(31-122-36)，产率83％。将上述所得1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(31-122-36,50mg,0.264mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(65μL，0.529mmol)。氩气环境下，80℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,45mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(77μL，0.297mmol)，80℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物26.2mg(41，31-118-39)黄色固体，产率31.83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),8.86(s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J＝11.6,7.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),5.80-5.64(m,1H),3.76(s,3H),2.69(s,3H),1.46(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物42：6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(42，31-134-41)
步骤一：将6-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(260mg，1.02mmol)，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(290mg,1.23mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(35mg,0.05mmol)和无水碳酸钠(217mg,2.05mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应14h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品273.6mg黄色固体(31-124-36)，产率94.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.41(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),3.93(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤二：将6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-124-36，260mg，0.92mmol)和氢化钠(44mg，1.84mmol)溶于2mL的N，N-二甲基甲酰胺中。氩气环境下，室温反应30min后，于0℃，加入碘甲烷(114μL，1.84mmol)，室温下继续反应3h。反应结束后，加入水使反应骤冷，乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得目标化合物纯品240.4mg白色固体(31-126-39)，产率87.94％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,2H),7.45-7.38(m,2H),4.63-4.50(m,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤三：将6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-126-39，230mg，0.78mmol)和氢氧化锂一水合物(162.4mg,3.87mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应10h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3NHCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品197.3mg白色固体(31-130-35)，产率89.34％。将上述所得6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(31-130-35,100mg,0.177mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(86μL，0.353mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,60mg,0.147mmol)和N,N-二异丙基乙胺(102μL，0.294mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物48.9mg(42，31-134-41)白色固体，产率35.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),8.28(t,J＝4.0Hz,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.74-5.59(m,1H),4.59-4.45(m,1H),3.92(s,3H),1.47(dd,J＝6.8,1.2Hz,12H)。
终产物43：7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(43，31-135-41)
步骤一：将7-溴-1H-吲哚(500mg，2.55mmol)溶于5mL的四氢呋喃中，在0℃下，逐滴加入吡啶(821μL，10.2mmol)和2,2,2-三氯乙酰氯(1139μL，10.2mmol)，使混合物达到室温并在氩气环境下80℃加热回流24h。反应结束后，冷却至室温并滴加盐酸(1.0M),加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，得粗品2,2,2-三氯-1-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-酮。将所得粗品溶于5mL的甲醇中，加入氢氧化钾(358mg，6.38mmol)，在氩气环境下，80℃回流11h。反应完全后，减压浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得中间体纯品558.7mg淡黄色固体(31-120-41)，产率86.61％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),3.93(s,3H)。
步骤二：将7-溴-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-120-41,530mg，2.095mmol)，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(564mg,2.514mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(74mg,0.105mmol)和无水碳酸钠(444mg,4.19mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品544.2mg黄色固体(31-123-36)，产率91.75％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.36(s,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝3.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.26-7.19(m,2H),4.58-4.45(m,1H),3.90(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤三：将7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-123-36，200mg，0.706mmol)和氢化钠(34mg，1.413mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中。氩气环境下，室温反应30min后，于0℃，加入碘甲烷(88μL，1.413mmol)，室温下继续反应3h。反应结束后，加入水使反应骤冷，乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得目标化合物纯品216.6mg黄色油状(31-127-39)，产率98％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.50(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),3.91(s,3H),3.51(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤四：将7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-127-39，200mg，0.673mmol)和氢氧化锂一水合物(141mg,3.365mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应10h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3NHCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品160.3mg白色固体(31-131-35)，产率84.126％。将上述所得7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(31-131-35,84mg,0.296mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(72μL，0.590mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg,0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.492mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物53.4mg(43，31-135-41)白色固体，产率46.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.23(s,1H),8.87(s,1H),8.40(s,1H),8.29-8.23(m,2H),8.00(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.71-5.58(m,1H),4.63-4.52(m,1H),3.56(s,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,6H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物44：7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(44，31-141-38)
步骤一：将3-氧代丁酸甲酯(850mg，2.85mmol)，2-溴-6-碘苯胺(663mg,5.71mmol)，氧化亚铜(40mg,0.285mmol)和碳酸铯(930mg,2.85mmol)溶于8mL的二甲基亚砜/纯净水＝3/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品550mg黄色固体(31-125-34)，产率72.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.78(s,3H)。
步骤二：将7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-125-34,550mg，2.06mmol)，1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(583mg,2.47mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(72.3mg,0.103mmol)和无水碳酸钠(437mg,4.12mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应5h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品576.2mg黄色固体(31-132-37)，产率94.13％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.98(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(s,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.61-4.48(m,1H),3.93(s,3H),2.76(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤三：将7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-132-37，280mg，0.637mmol)和氢化钠(33mg，1.346mmol)溶于3mL的N，N-二甲基甲酰胺中。氩气环境下，室温反应30min后，于0℃，加入碘甲烷(84μL，1.346mmol)，室温下继续反应3h。反应结束后，加入水使反应骤冷，乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得目标化合物纯品222.3mg黄色固体(31-133-39)，产率75.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),4.67-4.53(m,1H),3.93(s,3H),3.40(s,3H),2.73(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤四：将7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-133-39，200mg，0.643mmol)和氢氧化锂一水合物(135mg,3.214mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应10h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品170.9mg白色固体(31-137-35)，产率89.4％。将上述所得7-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(31-137-35,88mg,0.296mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(72μL，0.590mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg,0.246mmol)和N,N-二异丙基乙胺(86μL，0.492mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物18.4mg(44，31-141-38)白色固体，产率15.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),4.64-4.52(m,1H),3.43(s,3H),2.63(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H),1.45(d,J＝6.7Hz,6H)。
中间体02：7-溴-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(02，34-23-39)
步骤一：将7-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(31-125-34，1200mg，4.49mmol)和氢化钠(216mg，8.99mmol)溶于5mL的N，N-二甲基甲酰胺中。氩气环境下，室温反应30min后，于0℃，加入碘甲烷(560μL，8.99mmol)，室温下继续反应3h。反应结束后，加入水使反应骤冷，乙酸乙酯萃取3次。盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得目标化合物纯品904.3mg淡黄色固体(02，34-23-39)，产率71.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.02(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(s,3H),3.92(s,3H),2.76(s,3H)。
终产物45：7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(45，34-50-43)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-(叔丁基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(107mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应5h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得中间体纯品166.5mg淡黄色固体(34-45-36)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.59(d,J＝5.8Hz,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.40(s,3H),2.73(s,3H),1.66(s,9H)。
步骤二：将7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-45-36，150mg，0.461mmol)和氢氧化锂一水合物(65mg,1.538mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应24h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品77.3mg白色固体(34-48-37)，产率53.9％。将上述所得7-(1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-48-37,55mg,0.177mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(43μL，0.355mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,30mg,0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.296mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物23.2mg(45，34-50-43)黄色固体，产率31.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.86(s,1H),8.25(dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.00(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.80-5.66(m,1H),3.43(s,3H),2.63(s,3H),1.59(s,9H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物46：7-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(46，34-38-43)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-异丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(100.8mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应5h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品138.4mg黄色固体(34-24-42)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),6.32(d,J＝1.6Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.95(s,3H),3.20(s,3H),2.74(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤二：将7-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-24-42，120mg，0.386mmol)和氢氧化锂一水合物(81mg,1.928mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应24h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品107mg白色固体(34-32-38)，产率93.3％。将上述所得7-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-32-38,100mg,0.337mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(82μL，0.673mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,57mg,0.280mmol)和N,N-二异丙基乙胺(98μL，0.561mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物40.4mg(46，34-38-43)白色固体，产率29.92％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.33(s,1H),8.87(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),4.14-4.00(m,1H),3.20(s,3H),2.62(s,3H),1.46(dd,J＝6.8,2.0Hz,6H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。
终产物47：7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(47，34-51-44)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-环丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(106mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得中间体纯品101.5mg黄色固体(34-46-36)，产率73.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.91-4.79(m,1H),3.94(s,3H),3.42(s,3H),2.73(s,3H),2.62-2.50(m,4H),1.96-1.86(m,2H)。
步骤二：将7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-46-36，100mg，0.309mmol)和氢氧化锂一水合物(65mg,1.547mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品63.5mg白色固体(34-49-38)，产率66.5％。将上述所得7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-49-38,55mg,0.177mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(43μL，0.355mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,30mg,0.148mmol)和N,N-二异丙基乙胺(52μL，0.296mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物15.5mg(47，34-51-44)白色固体，产率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.16-7.09(m,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),5.82-5.65(m,1H),4.97-4.83(m,1H),3.44(s,3H),2.62(s,3H),2.49-2.35(m,4H),1.84-1.79(m,2H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物48：7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(48，34-30-42)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(100mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品175.6mg黄色固体(34-22-37)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.52(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.73-3.64(m,1H),3.41(s,3H),2.73(s,3H),1.21-1.14(m,2H),1.11-1.07(m,2H)。
步骤二：将7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-22-37，150mg，0.485mmol)和氢氧化锂一水合物(102mg,2.426mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应11h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品98.9mg白色固体(34-26-41)，产率69.09％。将上述所得7-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-26-41,100mg,0.339mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(83μL，0.678mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,57mg,0.283mmol)和N,N-二异丙基乙胺(98μL，0.565mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物11mg(48，34-30-42)淡黄色固体，产率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(t,J＝6.2Hz,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.15-7.08(m,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.67(m,1H),3.85-3.75(m,1H),3.43(s,3H),2.62(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H),1.15-1.09(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。
终产物49：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(49，34-44-43)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(100.8mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应5h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品142.2mg黄色固体(34-34-35)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),4.16(t,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.42(s,3H),2.73(s,3H),2.02-1.91(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤二：将1,2-二甲基-7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-34-35，130mg，0.418mmol)和氢氧化锂一水合物(88mg,2.089mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3NHCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品82.8mg白色固体(34-41-35)，产率66.7％。将上述所得1,2-二甲基-7-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸(34-41-35,83mg,0.279mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(68μL，0.559mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,47mg,0.233mmol)和N,N-二异丙基乙胺(81μL，0.466mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物27.2mg(49，34-44-43)白色固体，产率24.21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.82-5.64(m,1H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.44(s,3H),2.62(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
终产物50：7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(50，34-39-42)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(107mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应5h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品164.5mg黄色固体(34-28-36)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.94(s,3H),3.43(s,3H),2.73(s,3H),2.34-2.23(m,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤二：将7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-28-36，150mg，0.461mmol)和氢氧化锂一水合物(98mg,2.306mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应9h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品111.6mg白色固体(34-36-38)，产率78％。将上述所得7-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-36-38,100mg,0.321mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(78μL，0.643mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,54mg,0.268mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93μL，0.466mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物58.5mg(50，34-39-42)白色固体，产率43.98％。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.83(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.77-5.65(m,1H),4.04(d,J＝7.2Hz,2H),3.50(s,3H),2.68(s,3H),2.33-2.20(m,1H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物51：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(51，34-37-43)
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步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(118mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应11h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品191.7mg黄色固体(34-27-35)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(s,1H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.85-4.75(m,2H),3.94(s,3H),3.38(s,3H),2.74(s,3H)。
步骤二：将1,2-二甲基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-27-35，170mg，0.484mmol)和氢氧化锂一水合物(102mg,2.421mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应9h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品122.1mg白色固体(34-33-38)，产率74.8％。将上述所得1,2-二甲基-7-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-3-羧酸(34-33-38,120mg,0.356mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(87μL，0.711mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,60mg,0.297mmol)和N,N-二异丙基乙胺(103μL，0.593mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物34.5mg(51，34-37-43)白色固体，产率22.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.19(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.79(m,2H),7.75(s,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.78-5.67(m,1H),5.30-5.18(m,2H),3.41(s,3H),2.63(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物52：7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(52，34-43-42)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(95mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得中间体纯品137.6mg淡黄色固体(34-31-36)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.32-4.22(m,2H),3.94(s,3H),3.42(s,3H),2.73(s,3H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤二：将7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-31-36，120mg，0.404mmol)和氢氧化锂一水合物(85mg,2.019mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3NHCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品84.3mg黄色固体(34-40-38)，产率73.7％。将上述所得7-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-40-38,85mg,0.3mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(73μL，0.6mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,50mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(139μL，0.5mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，弃上清液，沉淀用重蒸甲苯洗涤3次后，溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物25.7mg(52，34-43-42)白色固体，产率21.95％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.66(m,1H),4.28-4.15(m,2H),3.44(s,3H),2.63(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,9H)。
终产物53：7-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(53，34-66-41)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(118mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品136.3mg黄色固体(34-58-37)，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.21-7.15(m,1H),7.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),3.93(s,3H),3.40(s,3H),2.73(s,3H),1.98-1.88(m,3H),1.80-1.69(m,4H),1.53-1.38(m,3H)。
步骤二：将7-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-58-37，120mg，0.342mmol)和氢氧化锂一水合物(72mg,1.708mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品85.7mg灰白色固体(34-62-38)，产率74.32％。将上述所得7-(1-环己基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-62-38,80mg,0.236mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(58μL，0.473mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,40mg,0.197mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69μL，0.394mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，旋干反应液，残余物溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物25.8mg(53，34-66-41)白色固体，产率25.08％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.14(s,1H),8.83(s,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝0.8Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.77-5.63(m,1H),4.24-4.11(m,1H),3.39(s,3H),2.60(s,3H),2.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.86-1.71(m,4H),1.51-1.28(m,10H)。
终产物54：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-7-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H吲哚-3-甲酰胺(54，34-67-43)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环丁烷-2-基)-1H-吡唑(107mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品61mg黄色固体(34-57-35)，产率52.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.67(s,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.60-5.49(m,1H),5.13(d,J＝6.8Hz,4H),3.94(s,3H),3.43(s,3H),2.74(s,3H)。
步骤二：将1,2-二甲基-7-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H吲哚-3-羧酸甲酯(34-57-35，50mg，0.154mmol)和氢氧化锂一水合物(33mg,0.769mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品73mg白色固体(34-61-36)，产率100％。将上述所得1,2-二甲基-7-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H吲哚-3-羧酸(34-61-36,73mg,0.235mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(57μL，0.469mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,40mg,0.196mmol)和N,N-二异丙基乙胺(68μL，0.391mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，旋干反应液，残余物溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝55/1)，得目标化合物13.8mg(54，34-67-43)白色固体，产率14.19％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),5.80-5.65(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.17-4.07(m,4H),3.43(s,3H),2.62(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,6H)。
终产物55：7-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(55，34-68-42)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(112mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品104.6mg黄色固体(34-59-38)，产率87.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),4.79-4.69(m,1H),3.94(s,3H),3.41(s,3H),2.74(s,3H),2.30-2.19(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.80-1.70(m,2H)。
步骤二：将7-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(34-59-38，90mg，0.267mmol)和氢氧化锂一水合物(56mg,1.335mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品71.5mg白色固体(34-63-38)，产率82.9％。将上述所得7-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-63-38,72mg,0.223mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(55μL，0.446mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,38mg,0.186mmol)和N,N-二异丙基乙胺(63μL，0.372mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，旋干反应液，残余物溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物19.9mg(55，34-68-42)白色固体，产率21.05％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.84(dd,J＝7.4,0.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.77-5.66(m,1H),4.84-4.70(m,1H),3.43(s,3H),2.62(s,3H),2.18-2.08(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物56：N-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1,2-二甲基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-吲哚-3-甲酰胺(56，34-76-42)
步骤一：中间体02(34-23-39,100mg，0.356mmol)，1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(119mg,0.427mmol)，双三苯基膦钯二氯化物(13mg,0.018mmol)和无水碳酸钠(75mg,0.711mmol)溶于6mL的四氢呋喃/纯净水＝1/1中，在氩气环境下，100℃反应4h。反应结束后，乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得中间体纯品132.3mg黄色固体(34-74-37)，产率100％。将1,2-二甲基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-吲哚-3-羧酸甲酯(34-74-37，132.3mg，0.375mmol)和氢氧化锂一水合物(79mg,1.873mmol)溶于9mL的四氢呋喃/甲醇/纯净水＝1/4/4中，氩气环境下，100℃反应12h。反应结束后，旋干溶剂，残余物溶于水中，3N HCl调节pH＝3-5，析出沉淀，过滤得沉淀，真空干燥。得中间体粗品172.3mg白色固体(34-75-35)，产率100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.54-3.43(m,2H),3.34(s,3H),2.71(s,3H),2.09-1.95(m,4H)。
步骤二：将1,2-二甲基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1-吲哚-3-羧酸(34-75-35,80mg,0.236mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(58μL，0.472mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的中间体01(12-4-41,40mg,0.182mmol)和N,N-二异丙基乙胺(66μL，0.393mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，旋干反应液，残余物溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物29.2mg(56，34-76-42)白色固体，产率30.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),8.86(s,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.84(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.78-5.67(m,1H),4.56-4.40(m,1H),4.06-3.92(m,2H),3.55-3.46(m,2H),3.43(s,3H),2.63(s,3H),2.09-1.98(m,4H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)。
终产物57：(S)-7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-N-(6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(57，34-73-41)
将7-(1-环丁基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸(34-49-38,36mg,0.117mmol)溶于5mL重蒸甲苯中，加入二氯亚砜(29μL，0.233mmol)。氩气环境下，100℃回流2h。真空脱溶剂和过量二氯亚砜后，加入溶于5mL重蒸甲苯中的(S)-6-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-4H-12,4-三唑-3-基)吡啶-2-胺(28-143-41，25mg，0.097mmol)和N,N-二异丙基乙胺(33μL，0.194mmol)，100℃下继续反应2h。反应完全后，旋干反应液，残余物溶于10mL二氯甲烷中。饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得目标化合物14.3mg(57，34-73-41)黄色固体，产率26.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.49(s,1H),9.12(s,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.35-7.24(m,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),3.44(s,3H),2.62(s,3H),2.58-2.52(m,2H),2.47-2.40(m,2H),1.87-1.74(m,5H)。
选用相应的原料，可以合成下述各个化合物：
表1
/>
/>
/>
/>
/>
实验实施例2：MAP3K5的ADP Glo激酶测定筛选方法：ADP-GLO发光法激酶检方式，它检测激酶反应中所形成的ADP，ADP被转化成ATP，然后ATP再被Ultra-Glo荧光素酶转化成光。
仪器：多功能酶标仪(2104Multilabel Reader,PerkinElmer,USA)；生化培养箱,购自Biochemical incubator公司；超声波纳升液体处理系统购自Echo公司。
材料：ADP-GloTM试剂盒(Promega USA)；MAP3K5激酶，购自Eurofins公司。原理：在激酶反应后，先将剩余的ATP被ADP-Glo试剂完全消耗掉，然后再将ADP转化成ATP，并将ATP的能量传递给荧光素，使得Ultra-GloTM荧光素酶转化成光，发光信号与激酶活性成正相关。ADP-GloTM可以检测任何生成的ADP的酶的活性，不需要抗体参与以及放射性标记。
样品处理：样品用DMSO溶解，低温保存，DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响ADP-GloTM试剂范围之内。
MAP3K5和底物用HTRF激酶缓冲溶液(1X Kinase buffer,25mM MgCl2,4mM DTT，20mM HEPES,PH7.5,0.01％Triton x-100)稀释。将40μL化合物从源板转移到新的384孔板作为中间板,通过Echo将50nl化合物转移至测定板。在1x激酶缓冲液中制备MAP3K5溶液，其浓度为每种试剂最终浓度的2倍,向测定板的每个孔中加入2.5μL激酶溶液，在1x激酶反应缓冲液中制备MBP底物和ATP的底物溶液，浓度为最终浓度的4倍，测定中所需的每种试剂的浓度。向测定板的每个孔中加入2.5μL底物溶液以开始反应，摇动盘子，在37℃下孵育60分钟，加入5μL ADP-Glo试剂，在37℃下孵育180分钟，然后加入10μL激酶检测试剂，在室温下平衡30分钟，将ADP转化为ATP并引进荧光素酶和荧光素来检查ATP。收集Envision上的数据。将RLU值转换百分比抑制值,在XLFit excel加载项5.4.0.8版中拟合数据，以获得IC50值,使用的公式为：Y＝底部+(顶部-底部)/(1+(IC50/X)^山坡)。
表2
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(表格中，*表示IC50>2001nM；**为501-2000nM；***表示IC50为50-500nM；****表示<50nM，*****表示<20nM)。
Claims (8)
1.一种N-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，或其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如式(I)：
，
其中，
X表示NH或CH3N或O原子或S原子；
A表示氧原子、硫原子或NH；
表示不同N原子位置的吡啶环或含有两个氮原子的6元杂环；
R1表示H或甲基或卤素；
R2表示不同取代位置的卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、氧基、烷基、取代或未取代的含N、O或S原子的5-12元杂芳环、取代或未取代的含N、O或S原子的5-13元饱和杂环，取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C2-C4烯基、取代或未取代的C2-C4炔基、取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C1-C4烷基乙炔基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的C1-C4磺酰基、取代或未取代的C1-C4烷基-S-、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C1-C4烷基羰基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基羰基，或其组合；
R3表示取代或未取代的含1-4个N、O或S的杂原子的5-6元杂芳环，所述的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：卤素、氘原子、氰基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；其中，所述的取代基团中相应的取代基团上的一个或多个氢原子被选自下组的基团取代：羟基、氨基、羧基。
2.一种N-（吡啶-2-基）苯并[b]五元杂环-3-甲酰胺结构化合物，或其对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其特征在于：所述化合物选自以下结构式中的一种：
。
3.一种MAP3K5抑制剂，其特征在于：所述的抑制剂包括如权利要求1或2中任一所述的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，或其药学上可接受的盐、结晶水合物或者溶剂合物。
4. 一种药物组合物，其特征在于：包括：(A) 治疗有效量的如权利要求1或2所述的化合物，及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(B) 药学上可接受的载体。
5.一种根据权利要求1或2所述的化合物在制备治疗与MAP3K5激酶的活性或表达量相关的疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述与MAP3K5激酶相关的疾病选自肝脏疾病、肺部疾病、心血管疾病、肾脏疾病、代谢性疾病和肿瘤疾病中的一种。
7.一种根据权利要求1或2所述的化合物的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：
。
8.根据权利要求7所述的化合物的合成方法，其特征在于：所述合成路线中的I-1通过一步反应制备，步骤一具体为：胺S1与相应的酰氯S2在溶剂中混合，加入碱，在室温、低温条件或升高温度条件下，反应得到终产物I-1。
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| PB01 | Publication | ||
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