CN104592218B

CN104592218B - 一种泰地唑胺的合成方法

Info

Publication number: CN104592218B
Application number: CN201510079172.7A
Authority: CN
Inventors: 陈本顺; 周长岳; 戴娟
Original assignee: Jiangsu Ou Xin Medication Chemistry Co Ltd
Current assignee: Jiangsu alpha Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2015-02-13
Filing date: 2015-02-13
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2035-02-13
Also published as: CN104592218A

Abstract

本发明公开了一种泰地唑胺的合成方法，属于药物合成领域。本发明以4-溴-3-氟苯胺为起始原料，反应制备得到新型抗菌药物泰地唑胺。本发明提供了一种新的工业化合成选择方式，同时由于反应原料易于得到，反应条件温和，对环境污染小，有益于工业化大规模生产。

Description

一种泰地唑胺的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种泰地唑胺的合成方法。

背景技术

泰地唑胺，英文名：Tedizolid，化学名：(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，化学结构式为：

该药物是由Cubist制药公司研发的一种恶唑烷酮类抗生素，用于治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株)和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。

泰地唑胺是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。和一代产品利奈唑胺相比，该药物对一些细菌的体外抑制活性要高2～8倍，安全性在一定程度上也有所提高。因此，其是第一个获得FDA批准的二代恶唑烷酮类抗生素。

但是现有制备泰地唑胺的工艺中不同程度的存在成本高、工艺设备复杂、副产物多等缺陷。因此，研究、开发新的合成路线具有重大意义。

发明内容

本发明的目的是针对上述技术问题提供一种泰地唑胺的合成方法，该方法所用反应原料来源广泛，反应条件温和，对环境污染小，有益于工业化大规模生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种泰地唑胺的合成方法，该方法的合成路线如下：

一种泰地唑胺的合成方法包括以下步骤：

第一步，化合物I与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II；

第二步，所述的化合物II与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III；

第三步，所述的化合物III与化合物IV 5-溴-2-氰基吡啶经过偶联反应，得到化合物V；

第四步，所述的化合物V与化合物VI(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯反应，得到化合物VII；

第五步，所述的化合物VII与叠氮钠反应，得到化合物VIII；

第六步，所述的化合物VIII经甲基化反应，得到化合物IX。

第一步反应为化合物I与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II。在一种技术方案中，化合物I在缚酸剂的作用下与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II。在一种优选的技术方案中，将缚酸剂和化合物I混合，之后在温度为0～5℃的条件下缓慢加入氯甲酸苄酯，加入完毕后反应得到化合物II。

第一步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水中的至少一种，优选反应溶剂为四氢呋喃；缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢钠中的任意一种，优选缚酸剂为碳酸氢钠；反应温度为0～100℃，优选反应温度为0～50℃，进一步优选反应温度为0～30℃；所述化合物I：氯甲酸苄酯：缚酸剂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选所述化合物I：氯甲酸苄酯：缚酸剂的摩尔比为1：1～2：1～2。

第二步反应为化合物II与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III。在一种技术方案中，化合物II在正丁基锂的作用下与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III。在一种优选的技术方案中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将硼酸三异丙酯和化合物II混合得到混合液，将正丁基锂缓慢加入到所述的混合液中反应，得到化合物III。

一种合成化合物III的具体过程为：在氮气或者惰性气体保护的条件下，将硼酸三异丙酯和化合物II混合得到混合液，在温度为-100～-60℃条件下将正丁基锂缓慢加入到所述的混合液中进行反应，得到化合物III。

第二步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮和正己烷中的至少一种，优选反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-100～0℃，优选反应温度为-80～0℃，进一步优选反应温度为-80～-60℃；化合物II：正丁基锂：硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1～5：1～5，优选化合物II：正丁基锂：硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.5～2.5：1～2。

第三步反应为化合物III经过偶联反应，得到化合物V。在一种技术方案中，在路易斯碱存在的条件下，以钯为催化剂，化合物III与化合物IV反应得到化合物V。在一种优选的技术方案中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将化合物IV、路易斯碱和催化剂加入到溶解有化合物III的反应溶剂中，之后在回流温度下进行回流反应，得到化合物V。

第三步反应中，反应溶剂选自甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯和水中的至少一种，优选反应溶剂为二甲苯；路易斯碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾中的任意一种，优选路易斯碱为碳酸钾；反应温度回流温度；化合物III：化合物IV：路易斯碱：钯催化剂的摩尔比为1：1～3：1～3：0.01～0.1，优选化合物III：化合物IV：路易斯碱：钯催化剂的摩尔比为1：1～2：1～2：0.03～0.06。

第四步反应为所述的化合物V与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯(化合物VI)反应，得到化合物VII。在一种技术方案中，化合物V在正丁基锂的作用下与化合物VI反应，得到化合物VII。在一种优选的技术方案中，在氮气或者惰性气体保护的条件下，将正丁基锂缓慢加入到化合物V中，之后缓慢加入化合物VI进行反应，得到化合物VII。

一种合成化合物VII的具体过程为：氮气或惰性气体保护的条件下，将正丁基锂在温度为-80～-60℃的条件下缓慢加入到化合物V中，加入完毕后搅拌均匀，之后再缓慢加入化合物VI，加入完毕后先在温度为-80～-70℃的条件下反应0.5～1.5h，再在温度为0～40℃条件下进行反应4～8h，得到化合物VII。

第四步反应中，反应溶剂选自四氢呋喃、正己烷、叔丁醇中的一种或几种，优选反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为-100～40℃，优选反应温度为-80～40℃；化合物V：化合物VI：正丁基锂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选化合物V：化合物VI：正丁基锂的摩尔比为1：1～1.5：1～1.5。

第五步为化合物VII与叠氮钠反应，得到化合物VIII。在一种技术方案中，化合物VII在氯化铵的作用下与叠氮钠反应，得到化合物VIII。在一种优选的技术方案中，化合物VII在氯化铵的作用下与叠氮钠在回流温度下反应，得到化合物VIII。

第五步反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、水的一种或相溶的几种，优选反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为回流温度；化合物VI：氯化铵：叠氮钠的摩尔比为1：1～3；1～3，优选化合物VI：氯化铵：叠氮钠的摩尔比为1：1～2：1～2。

第六步反应为化合物VIII经甲基化反应，得到化合物IX。在一种技术方案中，化合物VIII在碱性试剂的作用下与甲基化试剂反应，得到化合物IX。在一种优选的技术方案中，在温度为-10～0℃的条件下，将碱性试剂加入到化合物VIII中并搅拌均匀，之后再加入甲基化试进行反应，得到化合物IX。

第六步反应中，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种，优选反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的任意一种，优选碱性试剂氢氧化钠；反应温度为0～100℃，优选反应温度为0～40℃；化合物VIII：甲基化试剂：碱性试剂的摩尔比为1：1～3：1～3，优选化合物VIII：甲基化试剂：碱性试剂的摩尔比为1：1～2：1.5～2.5。

本发明的有益效果：

本发明公开了一种泰地唑胺新的合成方法，该方法以4-溴-3-氟苯胺为起始原料，通过本发明方法得到的泰地唑胺产率高，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：

实施例1

第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(10g，52.63mmol)溶于THF(100ml)中，加入碳酸氢钠(6.63g，78.94mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(10.77g，63.15mmol)的THF溶液(60ml)，约1h滴加完毕，控制温度20℃反应2h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物II 16.21g，收率95％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.01(s，1H)，7.57～7.59(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.41～7.43(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.35～7.36(dt，J＝3.6，1.8Hz，2H)，7.29～7.31(t，J＝7.2Hz，2H)，7.24～7.27(m，1H)，7.05～7.06(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，4.76(s，2H)。

第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(16.21g，50.01mmol)溶于干燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(11.29g，60.01mmol)，体系降温至-78℃。滴加2.5M n-BuLi(40ml，100mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65℃，反应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系缓慢升温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 12.61g，产率93％。

第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(11.25g，41.50mmol)溶于二甲苯(100ml)中，加入化合物IV(9.11g，49.80mmol)，碳酸钾(8.59g，62.25mmol)和钯催化剂(2mmol)。回流反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐水(50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩，得到化合物V 13.84g，产率96％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ9.10～9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.40～8.41(dd，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.82～7.84(dd，J＝7.5，4.3Hz，2H)，7.42～7.47(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.36～7.39(dt，J＝4.0，2.0Hz，2H)，7.26～7.33(m，4H)，4.77(s，2H)。

第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(13.84g，39.84mmol)溶于干燥THF(150ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(17ml，43.83mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(6.32g，43.83mmol)的THF溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物VII 11.73g，产率94％。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)：δ9.08～9.09(d，J＝1.6Hz，1H)，8.36～8.37(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，8.05～8.06(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.83～7.84(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.78～7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40～7.42(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，5.28～5.33(p，J＝5.6Hz，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.77～3.83(m，2H)，3.70～3.74(dd，J＝12.5，5.3Hz，1H)。

第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(10.11g，32.27mmol)溶于DMF(100ml)中，加入氯化铵(2.07g，38.72mmol)和叠氮钠(2.52g，38.72mmol)，回流反应5h。TLC点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(150ml)中，用2N HCl调pH＝1～2，有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物VIII11.27g，产率98％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.33(s，1H)，8.96～8.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.19～8.21(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，8.09～8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02～8.04(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.80～7.83(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，7.37～7.39(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，5.27～5.32(p，J＝5.8Hz，1H)，4.11(s，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.3，6.0Hz，1H)，3.77～3.83(m，2H)，3.70～3.74(dd，J＝12.4，5.4Hz，1H)。

第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(10.35g，29.05mmol)溶于DMF(100ml)中，降温至-10℃，缓慢加入氢氧化钠(2.32g，58.09mmol)，控制温度在0℃，搅拌10min。加入碘甲烷(4.54g，31.95mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完全反应。将体系倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物IX 10.22g，产率95％。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.84～8.85(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19～8.21(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，8.05～8.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80～7.82(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)，7.66～7.69(m，2H)，5.29～5.34(tt，J＝8.2，5.3Hz，1H)，4.04～4.08(dd，J＝12.4，8.2Hz，1H)，3.72(s，1H)，3.97(s，3H)，3.72～3.83(m，3H)。

实施例2

第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(8.8g，46.31mmol)溶于乙酸乙酯(80ml)中，加入碳酸氢钠(5.83g，69.47mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(9.48g，55.57mmol)的THF溶液(50ml)，约1h滴加完毕，控制温度20℃反应2h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物II 13.96g，收率93％。

第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(16.05g，49.51mmol)溶于干燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(11.18g，59.41mmol)，体系降温至-78℃。滴加2.5M n-BuLi(28ml，69.77mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65℃，反应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系缓慢升温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 11.81g，产率88％。

第三步～第六步反应同实施例1。

实施例3

第一步：于250ml三口烧瓶中将化合物I(10.21g，53.72mmol)溶于THF(100ml)中，加入碳酸钠(8.54g，80.59mmol)，降温至0℃，滴加氯甲酸苄酯(11.0g，64.46mmol)的THF溶液(70ml)，约1h滴加完毕，控制温度0℃反应2h。TLC点板，原料完全反应。向体系中加入水(50ml)，搅拌30min，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物II 15.85g，收率91％。

第二步：氮气保护下，于250ml三口烧瓶中将化合物II(14.43g，44.51mmol)溶于干燥THF(150ml)中，加入硼酸三异丙酯(7.45g，44.51mmol)，体系降温至-78℃。滴加2.5M n-BuLi(36ml，89mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕后，缓慢升温至-65℃，反应3h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(50ml)，体系缓慢升温至0℃。静置分层，浓缩有机层，得到化合物III 10.86g，产率90％。

第三步～第六步反应同实施例1。

实施例4

第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(11.14g，41.09mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入化合物IV(9.02g，49.30mmol)，碳酸钾(8.50g，61.63mmol)和钯催化剂(2mmol)。60℃反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐水(50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩，得到化合物V 13.70g，产率95％。

第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(13.42g，38.64mmol)溶于干燥THF(150ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(14.5ml，38.64mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(5.57g，38.64mmol)的THF溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物VII 10.90g，产率90％。

第一步～第二步、第五步～第六步反应同实施例1。

实施例5

第三步：氮气保护下，于250ml三口瓶中将化合物III(10.92g，40.27mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入化合物IV(8.84g，48.31mmol)，碳酸钾(8.33g，60.40mmol)和钯催化剂(2mmol)。回流反应1h。TLC点板，原料完全反应。将体系降至室温，加入饱和食盐水(50ml)，搅拌10min，分液，水相用乙酸乙酯(100ml*2)萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩，得到化合物V 13.14g，产率93％。

第四步：氮气保护下，于500ml三口瓶中将化合物V(10.74g，30.91mmol)溶于干燥叔丁醇(100ml)中，降温至-78℃，滴加2.5M n-BuLi(13ml，34.0mmol)的正己烷溶液，约30min滴加完毕，控制温度-78℃搅拌30min。滴加化合物VI(4.90g，34.0mmol)的THF溶液(50ml)，滴加完毕后，于-78℃反应1h。缓慢升至室温，反应6h。TLC点板，原料完全反应。向体系中缓慢滴加饱和氯化铵溶液(70ml)，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物VII 11.14g，产率92％。

第一步～第二步、第五步～第六步反应同实施例1。

实施例6

第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(9.0g，28.68mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(80ml)中，加入氯化铵(1.84g，34.46mmol)和叠氮钠(2.24g，34.46mmol)，回流反应5h。TLC点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(150ml)中，用2N HCl调pH＝1～2，有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物VIII 11.04g，产率96％。

第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(9.11g，25.56mmol)溶于DMF(80ml)中，降温至-10℃，缓慢加入碳酸钾(7.07g，51.12mmol)，控制温度在0℃，搅拌10min。加入碘甲烷(4.0g，28.12mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完全反应。将体系倒入冰水(120ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物IX 10.0g，产率93％。

第一步～第四步反应同实施例1。

实施例7

第五步：于250ml三口烧瓶中将化合物VII(8.80g，28.07mmol)溶于聚乙二醇(100ml)中，加入氯化铵(1.80g，35.49mmol)和叠氮钠(2.19g，33.69mmol)，回流反应5h。TLC点板，原料完全反应。体系降至室温，缓慢倒至冰水(130ml)中，用2N HCl调pH＝1～2，有固体析出，抽滤，滤饼用水(10ml)洗涤，于50℃鼓风干燥4h，得到化合物VIII 9.40g，产率94％。

第六步：于250ml三口烧瓶中将化合物VIII(10.93g，30.67mmol)溶于DMF(100ml)中，降温至-10℃，缓慢加入碳酸钾(7.63g，55.21mmol)，控制温度在0℃，搅拌10min。加入碘甲烷(4.8g，33.74mmol)。缓慢升至室温，反应3h。TLC点板，原料完全反应。将体系倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，有机相干燥、浓缩，得到化合物IX 11.61g，产率90％。

第一步～第四步反应同实施例1。

Claims

1.一种泰地唑胺的合成方法，其特征在于：

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

第一步，化合物I与氯甲酸苄酯反应，得到化合物II；

第三步，所述的化合物III经过偶联反应，得到化合物V；

第四步，所述的化合物V与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯反应，得到化合物VII；

第五步，所述的化合物VII与叠氮钠反应，得到化合物VIII；

第六步，所述的化合物VIII经甲基化反应，得到化合物IX。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第一步反应中，化合物I在缚酸剂作用下与氯甲酸苄酯反应得到化合物II；反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和水中的至少一种，反应温度为0～100℃，缚酸剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的任意一种。

4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第二步反应中，化合物II在正丁基锂的作用下与硼酸三异丙酯反应，得到化合物III；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、正己烷中的至少一种，反应温度为-100～0℃。

5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第三步反应中，在路易斯碱存在的条件下，以钯为催化剂，化合物III与5-溴-2-氰基吡啶反应得到化合物V；路易斯碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾中的任意一种，反应溶剂选自甲醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯和水中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第四步反应中，将化合物V在正丁基锂的作用下与(R)-(-)-丁酸缩水甘油酯反应，得到化合物VII；反应溶剂选自四氢呋喃和正己烷中的至少一种，反应温度为-100～0℃。

7.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第五步反应中，化合物VII在氯化铵的作用下与叠氮钠反应，得到化合物VIII；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和水中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：第六步反应中，化合物VIII在碱性试剂的作用下与甲基化试剂反应得到化合物IX；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的至少一种，碱性试剂选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的任意一种，甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯，反应温度为0～40℃。