PL216429B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionuInfo
- Publication number
- PL216429B1 PL216429B1 PL396537A PL39653711A PL216429B1 PL 216429 B1 PL216429 B1 PL 216429B1 PL 396537 A PL396537 A PL 396537A PL 39653711 A PL39653711 A PL 39653711A PL 216429 B1 PL216429 B1 PL 216429B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- dione
- triazol
- group
- formula
- Prior art date
Links
- -1 poly(alkylene terephthalate Chemical compound 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 title 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 title 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylbenzene Chemical compound [S]C1=CC=CC=C1 BNJMRELGMDUDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N benzene-d6 Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] UHOVQNZJYSORNB-MZWXYZOWSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FCTMMBRSTMWQOZ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2,6-dioxo-3-prop-2-ynylpyrimidin-1-yl)methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC1=CN(CC#C)C(=O)N(COC(=O)C(C)(C)C)C1=O FCTMMBRSTMWQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZNWNKONTGSVCH-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(2-hydroxyethyl)triazol-4-yl]methyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCO)N=C1 IZNWNKONTGSVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQUJMMASYIDKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]triazol-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CC(N)=O)N=C1 UQUJMMASYIDKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HYFSDNPJYSGYLU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methyl]triazol-2-yl]propanenitrile Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCC#N)N=C1 HYFSDNPJYSGYLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUMHKCBZOOHRSN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-prop-2-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CN(CC#C)C(=O)NC1=O ZUMHKCBZOOHRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMRFBZMHDNWRKX-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CN1N=CC(CN2C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=C2)=O)=N1 Chemical compound COC(=O)CN1N=CC(CN2C(N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=C2)=O)=N1 QMRFBZMHDNWRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWCODVRFXJXNQU-UHFFFAOYSA-N O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCC#N)N=C1 Chemical compound O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCC#N)N=C1 OWCODVRFXJXNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVPIVHKSGOVGL-YFRBGRBWSA-N O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(C[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@@H](COC(=O)C=3C=CC=CC=3)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)N=C1 Chemical compound O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(C[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@@H](COC(=O)C=3C=CC=CC=3)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)N=C1 ZJVPIVHKSGOVGL-YFRBGRBWSA-N 0.000 description 2
- MZQHJSBCWKCEHQ-BRSBDYLESA-N O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=NN(C[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)N=C1 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1CC1=NN(C[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)N=C1 MZQHJSBCWKCEHQ-BRSBDYLESA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- SDVSAGDRFBEIDA-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical class O=C1C=CN(CC#C)C(=O)N1 SDVSAGDRFBEIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical class [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMNQJGVDSMXPG-UHFFFAOYSA-N O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCO)N=C1 Chemical compound O=C1N(COC(=O)C(C)(C)C)C(=O)C(C)=CN1CC1=NN(CCO)N=C1 AQMNQJGVDSMXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksymetylową, cyjanometylową, karbamoilową (-C(O)NH2), lub R oznacza podstawnik o wzorze 2, 1 2 3 w którym Z1, Z2 i Z3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę benzoilową (-C(O)-C6H5) lub metylobenzoilową (-C(O)-C6H4-CH3), której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2 lub 3 lub 4 w stosunku do karbonylowego atomu, a konfiguracja absolutna (R) lub (S) na asymetrycznych atomach węgla jest taka sama lub różna. Związki te (mogące istnieć w postaci odpowiednich tautomerów) mogą znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów pochodnych 1-[(2-podstawionych-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu. Natomiast opisy syntez pochodnych 1-[(1-alkilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu są liczne. Związki te otrzymuje się w reakcji odpowiedniej pochodnej 1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu z azydkiem alkilu, często prowadzonej w obecności soli miedzi(l) jako katalizatora (Amblard, F.; Cho, J. H.; Schinazi, R. F. Chem. Rev. 2009, 109, 4207; Nάjera, C.; Sansano, J. M. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 4567; Tron, G. C.; Pirali, T.; Billington, R. A.; Canonico, P. L.; Sorba, G.; Genazzani, A. A. Med. Res. Rev. 2008, 28, 278; Pathak, T. Chem. Rev. 2002, 102, 1623). Metoda ta jest szczególnym przypadkiem 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych do alkinów terminalnych, prowadzącej do 1,4-dipodstawionych-1H-1,2,3-triazoli (Meldal, M.; Torn0e, C. W. Chem. Rev. 2008, 108, 2952; Kolb, H. C.; Sharpless, Κ. B. Drug Discov. Today 2003, 8, 1128). Przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli w reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji azydków organicznych doilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu alkinów terminalnych są nieliczne i ograniczone do 2-podstawionych-4-arylo-2H-1,2,3-triazoli, zawierających w pozycji 2 podstawnik allilowy (lub typu allilowego) (Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7786; Jin, T.; Kamijo, S.; Yamamoto, Y. Eur. J. Org. Chem. 2004, 3789) lub podstawnik hydroksymetylowy (Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V. Org. Lett. 2008, 10, 3171).
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności zasad nieorganicznych, tj. węglanu potasu (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367; Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1), węglanu sodu (Blass, B. E.; Coburn, Κ.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe1 A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky1 M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.: Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629), węglanu cezu (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1) lub w obecności mieszaniny węglan potasu/wodorotlenek potasu (Oliwia, C. G.; Jagerovich, N.; Goya, P.; Alkorta, I.; Elguero, J.; Cuberom, R.; Dorbal, A. Archivoc 2010, ii, 127). Stosowanie węglanu potasu lub węglanu cezu wymaga prowadzenia reakcji alkilowania w podwyższonej temperaturze, tj. w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej (Calderone, V.; Giorgi, I.; Livi, O.; Martinotii, E.; Martelli, A.; Nardi, A. Farmaco 2005, 60, 367) lub w temperaturze 80°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Opisane są przykłady reakcji alkilowania w obecności tych zasad prowadzonych w temperaturze pokojowej (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże w tych przypadkach konieczne jest stosowanie dodatkowego reagenta - bromku tetrabutyloamoniowego. W opisanych przykładach użycia węglanu sodu reakcje alkilowania są prowadzone w temperaturze pokojowej (Blass, B. E.; Coburn, K.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel1 G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandjighian, L.; Hedges, R.; Wireko F. C.; Ritter, A. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 4629). Jednak wtedy wymagane jest użycie Ν,Ν-dimetyloacetamidu w roli rozpuszczalnika. Stosowanie tego rozpuszczalnika jest niekorzystne ze względu na możliwość wydzielania szkodliwych dla zdrowia produktów jego rozkładu (The Merck index, 10th editio, Merck & Co., Inc. Rahway, N. J., USA, 1983, str. 470). W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez 2,4-dipodstawionych-2H-1,2,3-triazoli na drodze alkilowania odpowiedniego 4-podstawionego-NH-1,2,3-triazolu w obecności diizopropyloetyloaminy w Ν,Ν-dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej lub w temperaturze 50°C (Bur, D.; Corminboeuf, O.; Cren, S. WO 2009/077990 A1). Jednakże reakcje alkilowania wykonane w temperaturze pokojowej wymagają bardzo długiego czasu prowadzenia, tj. od 3 dni do 2 tygodni.
PL 216 429 B1
Nieoczekiwanie okazało się, że związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksymetylową, cyjanometylową, karbamoilową (-C(O)NH2), lub R oznacza podstawnik o wzorze 2, 1 2 3 w którym Z1, Z2 i Z3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę benzoilową (-C(O)-C6H5) lub metylobenzoilową (-C(O)-C6H4-CH3), której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2 lub 3 lub 4 w stosunku do karbonylowego atomu, a konfiguracja absolutna (R) lub (S) na asymetrycznych atomach węgla jest taka sama lub różna można otrzymać w dwuetapowym procesie. W pierwszym etapie 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(WH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu o wzorze 3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w którym W oznacza grupę hydroksymetylową, cyjanometylową, alkoksykarbonylową korzystnie metoksykarbonylową (CH3O-C(O)-) lub etoksykarbonylową (C2H5O-C(O)-), lub W oznacza podstawnik o wzorze ogólnym 5, w którym 1 konfiguracja absolutna (R) lub (S) na asymetrycznych atomach węgla jest taka sama lub różna a Y1,
Y2 i Y3 są takie same lub różne i oznaczają grupę fenylową lub metylofenylową, w której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do karbonylowego atomu węgla a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę metanosulfonyloksylową (CH3S(O2)-O-), fenylosulfonyloksylową (C6H5S(O2)-O-), metylofenylosulfonyloksylową (CH3-C6H5S(O2)-O-), w której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do atomu siarki, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie Ν,Ν-dwumetyloformamidzie, z dodatkiem 1,8-diazabicykloundek-7-enu. W drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 6, w którym W ma podane wyżej znaczenie, poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym, korzystnie metanolowym, otrzymując pochodne 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R ma podane wyżej znaczenie.
Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej a czas jej trwania nie przekracza jednej doby.
5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion o wzorze 3 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z 5-metylo-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (Lazrek, H. B.; Taourirte, M.; Oulih, T.; Barascut, J. L.; Imbach, J. L.; Pannecouque, C.; Witrouw, M.; De Clercq, E. Nucleos. Nucleot. Nucl. Acids 2001, 20, 1949).
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach wykonania.
P r z y k ł a d 1
5-Metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion
Etap 1. Do roztworu 5-metylo-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (1.32 g, 8.0 mmol) w bezwodnym Ν,Ν-dwumetyloformamidzie (25 mL) dodaje się bezwodny K2CO3 (5.53 g, 40.0 mmol) i całość miesza przez 30 min w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się piwalonian chlorometylu (2.41 g, 16.0 mmol) i mieszaninę pozostawia na 2 dni w temperaturze pokojowej. Zawiesinę sączy się przez Celit. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3). Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (2.07 g, 93%) w postaci białego ciała stałego (tt 93-96°C). δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.17 (s, 9H), 1.96 (s, 3H), 2.48 (t, 1H, 4JH,H 2.5), 4.56 (d, 2H, 3JH,H 2.5), 5.95 (s, 2H), 7.28 (s, 1H). δ0 (125 MHz, CDCI3) 13.12, 27.12, 37.65, 38.92, 65.33, 75.48, 76.34, 110.84, 137.46, 150.56, 162.70, 177.60. HRMS (El, 70 eV) m/z obl. dla C14H18N2O4 M+ 278.1267; ozn. 278.1277.
Etap 2. Mieszaninę azydku trimetylosylilu (2.77 g, 24 mmol), 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-propargilopirymidyno-2,4(1 H,3H)-dionu (1.32 g, 4.7 mmol) i toluenu (5 mL) ogrzewa się przez 1 dobę w łaźni olejowej o temperaturze 120°C. Lotne składniki mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v). Otrzymuje się 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1 H,3H)-dion (1.20 g, 79%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.15 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 13.25 (br s, 1H, NH). δ0 (50 MHz, CDCI3) 13.09, 27.10, 38.98, 43.61, 65.19, 110.81, 130.26 (br), 139.23, 141.74 (br), 151.06, 163.01, 177.90, HRMS (ESI) m/z obl. dla C14H19N5O4Na [M + Na]+ 344.1329; ozn. 344.1318.
P r z y k ł a d 2
1-[(2-(2-Hydroksyetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion
Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (167 mg, 1.1 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (320 mg, 1.0 mmol) i 2-bromoetanolu (250 mg, 2.0 mmol) w bezwodnym Ν,Ν-dwumetyloformamidzie (3 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu
PL 216 429 B1 środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v). Otrzymuje się 1-[(2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (223 mg, 61%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (200 MHz, CDCI3) 1.09 (s, 9H), 1.84 (d, 3H, 4JH,H 0.8), 3.22 (br s, 1H, OH), 3.99-4.02 (m, 2H), 4.43-4.48 (t, 2H, 3JH,H 5.0), 4.89 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.17 (q, 1H, 4Jh,h 0.8), 7.56 (s, 1H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 12.87, 26.93, 38.75, 43.46, 56.98, 60.64, 65.04, 110.40, 133.87, 139.04, 142.60, 150.77, 162.75, 177.54. HRMS (ESI) m/z obl. dla C16H23N5O5Na [M + Na]+ 388.1597; ozn. 388.1584.
Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (170 mg, 0.5 mmol), wody amoniakalnej (25%) (5 mL) i metanolu (5 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej, (CHCI3/MeOH, 95/5, v/v). Otrzymuje się 1-[(2-(2-hydroksyetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (103 mg, 88%) w postaci białego ciała stałego (tt 151-153°C). δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.75 (d, 3H, 4JH,H 1.0), 3.79-3.86 (m, 2H), 4.39 (t, 2H, 3JH,H 5.4), 4.89 (s, 2H), 7.59 (q, 1H, 4Jh,h 1.0), 7.68 (s, 1Η), 11.32 (br s, 1H, NH). δ0 (50 MHz, DMSO-cfe) 12.00, 42.08, 57.05, 59.56, 109.05, 133.09, 141.14, 143.39, 150.81, 164.34. HRMS (ESI) m/z obl. dla C10H13N5O3Na [M + Na]+ 274.0916; ozn. 274.0910.
P r z y k ł a d 3
1-[(2-(2-Cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion
Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (251 mg, 1.65 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(WH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (480 mg, 1.5 mmol) i 3-bromopropionitrylu (301 mg, 2.25 mmol) w bezwodnym Ν,Ν-dwumetyloformamidzie (5 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 99/1, v/v). Otrzymuje się 1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-pirymidyno2,4(1H,3H)-dion (423 mg, 76%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (500 MHz, CDCI3) 1.16 (s, 9H), 1.92 (d, 3H, 4JH,H 1.0), 3.03 (t, 2H, 3JH,H 7.0), 4.67 (t, 2H, 3JH,H 7.0), 4.95 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.16 (q. 1H, 4Jh,h 1.0), 7.66 (s, 1H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 12.93, 18.38, 26.96, 38.88, 43.24, 49.91, 65.06, 110.70, 116.15, 134.85, 138.59, 143.49, 150.78, 162.64, 177.46. δ0 (125 MHz, DMSO-cfe) 12.39, 17.83, 26.62, 38.24, 43.23, 49.70, 64.94, 108.26, 118.08, 133.90, 140.94, 143.76, 150.29, 162.39, 176.60. HRMS (ESI) m/z obl. dla C17H22N6O4Na [M + Na]+ 397.1595; ozn. 397.1588.
Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (249 mg, 0.6 mmol), wody amoniakalnej (25%) (6 mL) i metanolu (6 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizuje z metanolu. Otrzymuje się
1-[(2-(2-cyjanoetylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (138 mg, 84%) w postaci białego ciała stałego (tt >155°C rozkład). δΗ (200 MHz, DMSO-d6) 1.75 (br s, 3H), 3.13 (t, 2H, 3JH,H 6.2), 4.69 (t, 2H, 3JH,H 6.2), 4.93 (s, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 11.38 (br s, 1 Η, NH). δ0 (50 MHz, DMSO-Ć6) 12.00, 17.91, 42.02, 49.75, 109.11, 118.19, 133.87, 141.06, 144.24, 150.81, 164.34. HRMS (ESI) m/z obl. dla C11H12N6O2Na [M + Na]+ 283.0914; ozn. 283.0921.
P r z y k ł a d 4
1-[(2-(Karbamoilometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion
Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (167 mg, 1.1 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (320 mg, 1.0 mmol) i bromooctanu metylu (307 mg, 2.0 mmol) w bezwodnym Ν,Ν-dwumetyloformamidzie (3 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 99/1, v/v). Otrzymuje się 1-[(2(metoksykarbonylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (197 mg, 50%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (200 MHz, CDCI3) 1.09 (s, 9H), 1.84 (d, 3H, 4JH,H 0.8), 3.70 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.15 (q, 1 H, 4JH,H 0.8), 7.62 (s, 1H). δ0 (50 MHz, CDCI3) 12.83, 26.88, 38.69, 43.26, 52.81, 55.23, 64.99, 110.34, 134.88, 138.83,
PL 216 429 B1
143.57, 150.72, 162.63, 166.93, 177.37. HRMS m/z obl. dla C17H23N5O6Na [M + Na]+ 416.1541; ozn. 416.1550.
Etap 2. Mieszaninę 1-[(2-(metoksykarbonylometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (158 mg, 0.4 mmol) i metanolowego roztworu amoniaku (7N, 25 ml) pozostawia się na 3 doby w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH, 9/1, v/v, potem MeOH). Otrzymuje się 1-[(2-(karbamoilometylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (89 mg, 83%) jako białe ciało stałe (tt 168°C rozkład). δΗ (200 MHz, DMSO-cfe) 1.75 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.34 (br s, 1H, NH), 7.60 (br s, 1H), 7.68 (br s, 1H, NH2), 7.71 (s, 1H). δc (50 MHz, CDCI3) 12.04, 42.06, 56.47, 109.05, 133.68, 141.19, 143.91, 150.89, 164.47, 167.37. HRMS m/z obl. dla C10H12N6O3Na [M + Na]+ 287.0867; ozn. 287.0870.
P r z y k ł a d 5
1-((2-(((2R,3S,4R,5R)-3-Benzoiloksy-4-hydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydrofuran-2-ilo)metylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo)-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion
Etap 1. 1,8-Diazabicykloundek-7-en (67 mg, 0.44 mmol) dodaje się do roztworu 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (114 mg, 0.4 mmol) i dibenzoesanem (2R,3R,4R,5R)-2-(benzoiloksymetylo)-5-(tosyloksymetylo)tetrahydrofuran-3,4-diylu (505 mg, 0.8 mmol) w bezwodnym Ν,Ν-dwumetyloformamidzie (2.5 mL). Całość miesza się przez 1 dobę w temperaturze pokojowej i rozcieńcza octanem etylu (25 mL). Mieszaninę ekstrahuje się wodą (5 mL), a potem solanką (5 mL) i suszy bezwodnym MgSO4. Po odsączeniu środka suszącego, lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje chromatografii kolumnowej (CHCI3). Otrzymuje się 1-((2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-dibenzoiloksy-5(benzoiloksy-metylo)tetrahydrofuran-2-ilo)metylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo)-3-(piwaloiloksymetylo)5-metylopiry-midyno-2,4(1H,3H)-dion (155 mg, 57%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (500 MHz, C6D6) 1.11 (s, 9H), 1.59 (d, 3H, 4JH,H 1.0), 4.34 (s, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.52-4.66 (m, 4H), 4.79-4.83 (m, 1H). 5.66-5.67 (m, 1H), 5.73-5.74 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 6.27 (q, 1H, 4JH,H 1.0), 6.99-7.03 (m, 5H), 7.07 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 8.93-8.94 (m, 2H), 8.06-8.07 (m, 2H), 8.14-8.16 (m, 2H). δc (50 MHz, C6D6) 12.89, 27.13, 38.91, 43.19, 55.77, 63.84, 65.85, 79.77, 79.82, 82.53, 82.63, 110.03, 128.59., 128.75, 128.80, 129.39, 129.61, 130.10, 130.13, 130.17, 130.42, 133.94, 133.58, 133.69, 134.77, 138.46, 143.91, 150.92, 162.48, 165.40, 165.46, 166.09, 177.19. HRMS (ESI) m/z obl. dla C41H41N5O11Na [M + Na]+ 802.2700; ozn. 802.2684.
Etap 2. Mieszaninę 1-((2-(((2R,3R,4R,5R)-3,4-dibenzoiloksy-5-(benzoiloksymetylo)tetrahydrofuran-2-ilo)metylo)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo)-3-(piwaloiloksymetylo)-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu (110 mg, 0.14 mmol), wody amoniakalnej (25%) (1.5 mL) i metanolu (1.5 mL) pozostawia się na 1 dobę w temperaturze pokojowej. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (CHCI3/MeOH , 95/5, v/v). Otrzymuje się 1-((2-(((2R,3S,4R,5R)-3-benzoiloksy-4-hydroksy-5-(hydroksymetylo)tetrahydro-furan-2-ilo)metylo)-2H-1 ,2,3-triazol-4-ilo)metylo)-5-metylopirymidyno-2,4(1H,3H)-dion (47 mg, 74%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (500 MHz, CD3OD) 1.86 (d, 3H, 4JH,H 1.0), 3.58 and 3.65 (część AB układu ABX, 2H, 2JAB 11.5, 3JAX 4.0, 3JBX 5.0), 3.79-3.82 (m, 1H), 3.98 (dd, 1 H, 3JH,H 5.0, 3JH,H 5.0), 4.02 (dd, 1H, 3JH,H 5.0, 3JH,H 5.5), 4.27-4.30 (m, 1H), 4.59 and 4.63 (część AB układu ABX, 2H, 2JAB 14.0, 3JAX 4.5, 3JBX 3.0), 4.97 (s, 2H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.50 (q, 1H, 4JH,H 1.0), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86-7.88 (m, 2H). δΗ (125 MHz, CD3OD) 12.24, 43.58, 57.74, 63.03, 78.52, 79.95, 83.43, 85.83, 111.59, 128.62, 129.51, 132.92, 134.63, 134.94, 142.62, 144.95, 152.76, 166.79, 172.37. HRMS (ESI) m/z obl. dla C21H23N5O7Na [M + Na]+ 457.1592; ozn. 457.1602.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksymetylową, cyjanometylową, karbamoilową (-C(O)NH2), lub R oznacza podstawnik o wzorze 2, z1 0_^(V I Z20 oz3Wzór 21 2 3 w którym Z1, Z2 i Z3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę benzoilową (-C(O)-C6H5) lub metylobenzoilową (-C(O)-C6H4-CH3), której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2 lub 3 lub 4 w stosunku do karbonylowego atomu, a konfiguracja absolutna (R) lub (S) na asymetrycznych atomach węgla jest taka sama lub różna, znamienny tym, że w pierwszym etapie 5-metylo-3-(piwaloiloksymetylo)-1-[(NH-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dion o wzorze 3, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 4, w-ch2-xWzór 4 w którym W oznacza grupę hydroksymetylową, cyjanometylową, alkoksykarbonylową lub W oznacza podstawnik o wzorze ogólnym 5,PL 216 429 B1 w którym konfiguracja absolutna (R) lub (S) na asymetrycznych atomach węgla jest taka sama 1 2 3 lub różna a Y1, Y2 i Y3 są takie same lub różne i oznaczają grupę fenylową lub metylofenylową, w której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do karbonylowego atomu węgla a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę metanosulfonyloksylową (CH3S(O2)-O-), fenylosulfonyloksylową (C6H5S(O2)-O-), metylofenylosulfonyloksylową (CH3-C6H5S(O2)-O-), w której grupa metylowa jest zlokalizowana w pozycji 2, 3 lub 4 w stosunku do atomu siarki, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym z dodatkiem 1,8-diazabicykloundek-7-enu a następnie w drugim etapie, wyodrębnione produkty pośrednie o wzorze ogólnym 6, w którym W ma podane wyżej znaczenie, poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodnoalkoholowym lub działaniu amoniaku w roztworze alkoholowym.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się N,N-dwumetyloformamid.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w drugim etapie jako alkohol stosuje się metanol.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako W stosuje się grupę metoksykarbonylową (CH3O-C(O)-) lub etoksykarbonylową (C2H5O-C(O)-).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396537A PL216429B1 (pl) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396537A PL216429B1 (pl) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396537A1 PL396537A1 (pl) | 2013-04-15 |
| PL216429B1 true PL216429B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=48536281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396537A PL216429B1 (pl) | 2011-10-04 | 2011-10-04 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216429B1 (pl) |
-
2011
- 2011-10-04 PL PL396537A patent/PL216429B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396537A1 (pl) | 2013-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3541802B1 (en) | Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor | |
| KR102558711B1 (ko) | Ｎ-아실-(3-치환)-(8-치환)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-ａ]피라진의 신규 키랄 합성 | |
| EP3326627A1 (en) | Carbamate compounds and of making and using same | |
| JP6158193B2 (ja) | 新規レニン阻害薬 | |
| EP4126862B1 (en) | Process for preparing a cot inhibitor compound | |
| EP3318260B1 (en) | Methods of preparing 4-phenyl-6-(2,2,2- trifluoro-1-phenylethoxy) pyrimidine-based compounds | |
| CA3219259A1 (en) | A novel process for the preparation of anthranilic diamides | |
| CA2683065A1 (en) | Method for manufacturing neuraminic acid derivatives | |
| IJsselstijn et al. | Click chemistry with ynamides | |
| JP2021143193A (ja) | ５−ヒドロキシアルキル置換１−フェニル−１，２，４−トリアゾール誘導体を生産する方法 | |
| Fesenko et al. | Synthesis of functionalized tetrahydro-1, 3-diazepin-2-ones and 1-carbamoyl-1 H-pyrroles via ring expansion and ring expansion/ring contraction of tetrahydropyrimidines | |
| WO2016040479A1 (en) | N-heterocyclic phosphines | |
| Zeng et al. | Practical synthesis of trans-dihydroxybutyrolactols as chiral C 4 building blocks and their application to the synthesis of polyhydroxylated alkaloids | |
| KR102946998B1 (ko) | 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조 | |
| EP3344621A1 (en) | Sulfonamide compounds as voltage-gated sodium channel modulators | |
| PL216429B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu | |
| US5750690A (en) | Asymmetric hydrogenation process using ruthenium-diphosphine complexe | |
| JP6598067B2 (ja) | トリアジンジオン化合物 | |
| PL216586B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu | |
| PL216587B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowej pochodnej 1-[(2-alkilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)metylo]pirymidyno-2,4(1H,3H)-dionu | |
| TW202339720A (zh) | 作為trpa1抑制劑之噠嗪酮化合物 | |
| WO2018094127A1 (en) | 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation | |
| KR102246226B1 (ko) | 로잘탄 대사체 exp-3174의 제조방법 | |
| KR20240033027A (ko) | 치환된 아미독심의 제조 | |
| Nikitina et al. | Alkylation of Ethyl 2-Aryl-1-hydroxy-4-methyl-1 H-imidazole-5-carboxylates with Benzyl Halides |