PT1879869E - Processo para a preparação de 5-alquiltioalquilamino-1- fenil-pirazoles - Google Patents
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Description
ΡΕ1879869 1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-ALQUILTIOALQUILAMINO-l- FENIL—PIRAZOLES" A invenção relaciona-se com um processo para a preparação de intermediários 5-metilamino-l-fenilpirazoles que podem ser utilizados para preparar 5-alquiltioetilamino-l-fenil-pirazoles.
Os 5-alquiltioetilamino-l-fenil-pirazoles estão descritos como ectoparasiticidas e insecticidas de colheitas no WO 03/074493.
Estes compostos podem ser preparados a partir de 5-aminopirazoles ou 5-metilaminopirazoles tal como descrito no WO 03/074493. As desvantagens dos processos descritos são rendimentos baixos e o trabalho de purificação difícil e caro necessário para a preparação de amostras com pureza elevada.
Surpreendentemente foi agora encontrado um processo fiável e simples para a preparação de alguns 5-alquiltioalquilamino-l-fenil-pirazoles de acordo com a fórmula (I), que dá rendimentos elevados de produtos com alta pureza e diminui os produtos secundários e facilita assim a purificação de grandes quantidades. ΡΕ1879869 2 5-Alquiltioetilamino-1-fenil-pirazoles (I)
V em que R1 é (C1-C3)-halogenoalquilo ou (C1-C3)-halogenoalcoxi R2 é H ou (Ci-C6)-alquilo R3 é (C1-C6)-alquilo enéO, lou2emél, 2 ou 3, de preferência R1 é CF3 ou OCF3, R2 é metilo, etilo ou propilo e R3 é metilo, etilo ou propilo e m é 2, pode ser preparado por um processo em que se faz reagir um 5-amino-l-fenil-pirazole (II), Ç!
3 ΡΕ1879869 em que R1, R2 e n são como definidos acima, com um cloreto de alquiltioalquilo (III) R3-S- (CH2)m—Cl (III) de preferência com cloreto de 2-alquiltioetilo (R3-SCH2-CH2-Cl), em que R3 e m são como definidos acima, na presença de uma base compreendendo um sal de potássio básico ou uma mistura de sais de potássio, de preferência na presença de um sal de potássio básico, e.g. seleccionado do grupo que consiste em carbonato de potássio, fluoreto de potássio, fosfato tripotássico ou uma sua mistura, e num solvente compreendendo um nitrilo ou uma mistura de nitrilos, de preferência num nitrilo, e.g. seleccionado do grupo que consiste em acetonitrilo, propionitrilo ou uma sua mistura, de preferência a uma temperatura entre 20-100°C, de preferência dentro de um período de 1-8 horas. A base utilizada compreende pelo menos um sal de potássio básico de preferência numa quantidade de pelo menos 25% em peso, mais preferencialmente numa quantidade de pelo menos 75% em peso, em particular de preferência pelo menos 90% em peso (as quantidades em % em peso são relativas à quantidade total de base). O solvente utilizado compreende pelo menos um nitrilo de preferência numa quantidade de pelo menos 50% em volume, mais preferencial- 4 ΡΕ1879869 mente numa quantidade de pelo menos 75% em volume, em particular preferencialmente numa quantidade de pelo menos 90% em volume (a quantidade em % em volume é relativa à quantidade total de solvente).
Os materiais de partida para o processo reivindicado são bem conhecidos. Os compostos de fenilpirazole de fórmula (II) em que R2 é alquilo são e.g. conhecidos da patente U.S. N° 6531501 BI. Processos de síntese dos 1-fenil-5-alquilaminopirazoles são conhecidos da patente U.S. N° 6531501 Bl, DE 3719732 e GB 2123420. Os compostos de fórmula (II) em que R2 é H são conhecidos da EP 295117.
No processo do estado da técnica (WO 03/074493) os 5-alquiltioalquilamino-l-fenil-pirazoles de fórmula (I) são preparados com vários materiais de partida, com bases como hidreto de sódio em solventes como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou dioxano. Os rendimentos são muito baixos, de 10% a 39% (ver tabela 5) . É pois necessário um extenso trabalho de purificação para isolar os produtos com pureza >95%.
Uma vantagem técnica e económica particular do novo processo em comparação com a síntese conhecida é que se obteve rendimentos acima de 70%, por vezes até acima de 80% (tabela 5). O melhoramento surpreendentemente pode ser conseguido por uma combinação preferida de materiais de partida específicos e em particular uma combinação vantajosa de uma base e solvente apropriados. ΡΕ1879869 5 0 número e quantidade de produtos secundários é tremendamente reduzido e é possível purificar os compostos de fórmula (I) até uma pureza >95% por cromatografia em coluna ou por recristalização. Não é necessária separação por HPLC para obter uma pureza acima de 95%. A preparação de amostras de 10-100 g e mais, com pureza >95%, torna-se economicamente viável por utilização do processo descrito. A invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos de fórmula (lia)
Cf
ps) em que R1 é (Ci-C3)-halogenoalquilo ou (C1-C3)-halogenoalcoxi R2 é (Ci-C6)-alquilo e n é 0, 1 ou 2 de preferência R1 é CF3 ou OCF3, R2 é metilo, etilo ou propilo a partir de compostos de fórmula (Ilb) por aplicação de uma sequência reaccional em 3 passos. ΡΕ1879869 6
Os compostos de fórmula (Ilb) são conhecidos da
Os processos de preparação conhecidos de compostos de fórmula (lia) (descritos e.g. na patente U.S. N° 6531501 Bl, DE 3719732 e GB 2123420) sofrem de baixos rendimentos, reacções secundárias, problemas de reproduti-bilidade, pureza insuficiente e passos de purificação durante os processos.
Foi agora surpreendentemente encontrado um processo fiável e simples para a preparação de 5-alquilamino-1-fenil-pirazoles (I), que proporciona rendimentos elevados de produtos com pureza elevada e diminui os produtos secundários e facilita assim a purificação de grandes quantidades. O processo para a preparação de compostos de fórmula (lia) em que R1 2 é (Οχ-Οε)-alquilo a partir da fórmula (Ilb) em que R2 é H envolve três passos reaccionais: 1
Passo: Acilação do aminopirazole (Ilb) com anidrido alcanocarboxilico, e.g. um composto de fórmula 2 ( ( (Ci-Cê)-alquil)CO) 2O, em particular anidrido acético. ΡΕ1879869 7
+· anidrido alcanocarboxílico + catalisador de acilação
(Ub) (IiC)
Este tipo de reacção já é conhecidos da DE 3719732 (Bayer AG). É aplicado à fórmula (Ilb) com bom sucesso. A reacção é realizada em solventes orgânicos e.g. como THE, dioxano ou tolueno na presença de catalisadores de acilação e.g. compostos heteroaromáticos contendo N, de preferência pirimidina, piridazina, pirazina, triazina ou piridina ou os seus derivados, como dimetilaminopiridina (DMAP) de preferência a temperaturas de 50-120°C. Obtém-se rendimentos elevados e boa pureza, opcionalmente podem além disso ser utilizados procedimentos de purificação conhecidos.
2. Passo: Alquilação do grupo amida no átomo de N
+ agente alquilante + base ““
ΡΕ1879869 A reacção é realizada em solventes orgânicos e.g. como DMF, DMSO (sulfóxido de dimetilo), acetonitrilo na presença de agentes alquilantes, de preferência halogenetos de alquilo e.g. como iodetos de alquilo, brometos de alquilo e bases, de preferência sais de metais alcalinos básicos e.g. tais como carbonatos de metais alcalinos, hidretos de metais alcalinos, fosfatos de metais alcalinos, hidróxidos de metais alcalinos de preferência a temperaturas de 20-100°C. Obtém-se rendimentos elevados e boa pureza, podendo além disso ser opcionalmente utilizados procedimentos de purificação conhecidos. 3. Passo: Hidrólise ácida do grupo N-alquilamida do composto (Ild) para dar o composto (lia) R1
N-CG- Alquilo Ci \ RS
+ ácido + H^G * Alquil-OH
A reacção é realizada com um ácido protónico, em particular ácido sulfúrico e água em solventes orgânicos e.g. como (C1-C5) -alcanóis, de preferência metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol de fórmula CnH2n+iOH (n=l-5), de preferência a temperaturas de 60-130°C. A concentração do ácido é ajustada por mistura com um álcool e água de 9 ΡΕ1879869 acordo com os requisitos dos compostos que reagem. São preferidas misturas de água:álcool (v/v) de 1:0,5 a 1:50, mais preferidas de 1:1 a 1:20, em particular de 1:2 a 1:10. 0 ácido protónico pode ser adicionado cuidadosamente à mistura reaccional, de preferência 1,5 mol a 10 mol, em particular entre 2 mol e 6 mol de ácido em relação a 1 mol de material de partida (Ild). Obtém-se rendimentos elevados e boa pureza, podendo além disso ser opcionalmente utilizados procedimentos de purificação conhecidos. Não foi possível realizar a hidrólise da amida em condições básicas ou noutras condições ácidas devido à sensibilidade dos grupos 4-S(0)nCF3 e 3-CN no pirazole. Esses grupos são atacados por nucleófilos ou por ácidos muito fortes antes que possa ter lugar a hidrólise da amida. Portanto o método de hidrólise descrito na DE 3719732 não é aplicável compostos (Ild). Foi obtida uma mistura complexa de produtos com menos de 10% de composto (Ha) .
Uma vantagem económica e química particular em comparação com os métodos conhecidos é que são obtidos rendimentos globais acima de 55-65%. Todos os compostos do produto podem ser purificados por recristalização. São obtidos lotes de fórmula (lia) com purezas >97%. O teor de fórmula (Ilb) em lotes purificados de fórmula (Ha) é inferior a 0,5%. A preparação de lotes de alta qualidade de 100 g a 1 kg ou mais são facilmente possíveis e tornam-se economicamente viáveis utilizando o método descrito. 10 ΡΕ1879869
Os compostos resultantes de acordo com a fórmula (lia) podem ser utilizados como compostos de partida no processo descrito acima para a preparação de 5-alquil-tioalquilamino-l-fenil-pirazoles de fórmula (I).
Além disso sais adequados de 5-alquiltioalquil-amino-l-fenil-pirazoles de fórmula (I) aceitáveis como pesticidas podem ser preparados com ácidos. Pelo termo "sais aceitáveis como pesticidas" significa sais de aniões ou catiões que são conhecidos e aceites na arte para a formação de sais para utilização como pesticidas. Os sais com ácidos adequados, e.g., formados por compostos de fórmula (I) com ácidos inorgânicos, por exemplo cloridra-tos, sulfatos, fosfatos e nitratos, e sais com ácidos orgânicos por exemplo ácido acético ou ácido (metano)-sulfónico.
Na presente especificação, incluindo as reivindicações anexas, os substituintes anteriormente mencionados têm os seguintes significados:
Grupos "alquilo" e porções suas podem ser de cadeia linear ou ramificada. A expressão " (Οχ-Οβ) -alquilo" é para ser entendida como significando um radical hidrocarboneto não ramificado ou ramificado com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo um radical metilo, etilo, 11 ΡΕ1879869 propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilpropilo ou terc-butilo. Os radicais alquilo e também em grupos compósitos, salvo definição em contrário, de preferência têm 1 a 3 átomos de carbono. 0 termo "halogeno" antes do nome de um radical significa que este radical está parcialmente ou completamente halogenado, quer isto dizer, substituído por F, Cl, Br, ou I, em qualquer combinação, de preferência por F ou Cl. "(C1-C6)-halogenoalquilo" significa um grupo alquilo mencionado a propósito da expressão "(Ci-Ce)-alquilo" em que um ou mais átomos de hidrogénio estão substituídos pelo mesmo número de átomos de halogéneo iguais ou diferentes, tais como monohalogenoalquilo, per-halogeno-alquilo, CF3, CHF2, CH2F, CHFCH3, CF3CH2, CF3CF2, CHF2CF2, CH2FCHC1, CH2C1, CC13, CHC12 ou CH2CH2C1. " (C1-C6)-alcoxi" significa um grupo alcoxi cuja cadeia carbonada tem o significado atribuído na expressão " (C1-C6) -alquilo". "Halogenoalcoxi" é, por exemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, CF3CF20, OCH2CF3 ou 0CH2CH2C1.
Os exemplos químicos preferidos de compostos de fórmula (I) e (II) que são ou que podem ser preparados pelo processo descrito estão listados nas tabelas 1 a 4.
Quando os índices foram omitidos nas tabelas 12 ΡΕ1879869 pretendem ser índices, por exemplo CF3 significa CF3. Nas Tabelas Me significa metilo, Et significa etilo, Pr significa propilo, Bu significa butilo. Os números dos compostos são apresentados apenas para fins de referência.
Tabela 1: R1 é CF3; variação de R2 e R3, n Composto número R2 R3 n NMR 2H ou 19F (ppm) 01- 01 H Me 0 01- 02 H Me 1 01- 03 H Me 2 01- 04 H Et 0 01- 05 H Et 1 01- 06 H Et 2 01- 07 H nPr 0 01- 08 H nPr 1 01- 09 H nPr 2 01- 10 H iPr 0 01- 11 H iPr 1 01- 12 H iPr 2 01- 13 Me Me 0 19F: -44, 66; -64,12; 01- 14 Me Me 1 19F: -64,17; -72,89; 01- 15 Me Me 2 19F: 2,00; 2,49; 2,91; 3,16; 7,84 01- 16 Me Et 0 01- 17 Me Et 1 13 ΡΕ1879869 (continuação) R1 é CF3; variação de R2 e R3, n Composto número R2 R3 n NMR 2H ou 19F (ppm) 01- 18 Me Et 2 01- 19 Me nPr 0 01- 20 Me nPr 1 01- 21 Me nPr 2 01- 22 Me iPr 0 01- 23 Me iPr 1 01- 24 Me iPr 2 01- 25 Et Me 0 01- 26 Et Me 1 01- 27 Et Me 2 01- 28 Et Et 0 01- 29 Et Et 1 01- 30 Et Et 2 01- 31 Et nPr 0 01- 32 Et nPr 1 01- 33 Et nPr 2 01- 34 Et iPr 0 01- 35 Et iPr 1 01- 36 Et iPr 2 01- 37 nPr Me 0 01- 38 nPr Me 1 01- 39 nPr Me 2 01- 40 nPr Et 0 01- 41 nPr Et 1 01- 42 nPr Et 2 14 ΡΕ1879869 (continuação) R1 é CF3; variação de R2 e R3, n Composto número R2 R3 n NMR 2H ou 19F (ppm) 01- 43 nPr nPr 0 01- 44 nPr nPr 1 01- 45 nPr nPr 2 01- 46 nPr iPr 0 01- 47 nPr iPr 1 01- 48 nPr iPr 2 01- 49 nPr Me 0 01- 50 iPr Me 1 01- 51 iPr Me 2 01- 52 iPr Et 0 01- 53 iPr Et 1 01- 54 iPr Et 2 01- 55 iPr nPr 0 01- 56 iPr nPr 1 01- 57 iPr nPr 2 01- 58 iPr iPr 0 01- 59 iPr iPr 1 01- 60 iPr iPr 2
Tabela 2: R2 é Me; variação de R1, R3, n Composto número R1 R3 n NMR 2H ou 19F (ppm) \—1 o 1 CN1 O 0CF3 Me 0 15 ΡΕ1879869 (continuação) R2 é Me; variação de R1, R3, n Composto número R1 R3 n NMR 3H ou 19F (ppm) 02- 02 OCF3 Me 1 02- 03 OCF3 Me 2 02- 04 OCF3 Et 0 02- 05 OCF3 Et 1 02- 06 OCF3 Et 2 02- 07 OCF3 nPr 0 02- 08 OCF3 nPr 1 02- 09 OCF3 nPr 2 02- 10 OCF3 iPr 0 02- 11 OCF3 iPr 1 02- 12 OCF3 iPr 2
Tabela 3:
Pirazolamidas de fórmula (IIc) e (Ild) Composto número R1 R2 n NMR 3H ou 19F (ppm) 03- 01 CF3 H 0 03- 02 CF3 H 1 03- 03 CF3 H 2 03- 04 OCF3 H 0 03- 05 OCF3 H 1 03- 06 OCF3 H 2 03- 07 CF3 Me 0 16 ΡΕ1879869 (continuação)
Pirazolamidas de fórmula (IIc) e (Ild) Composto número R1 R2 n NMR 2H ou 19F (ppm) 03- 08 CF3 Me 1 03- 09 CF3 Me 2 03- 10 CF3 Et 0 03- 11 CF3 Et 1 03- 12 CF3 Et 2 03- 13 CF3 nPr 0 03- 14 CF3 nPr 1 03- 15 CF3 nPr 2 03- 16 CF3 iPr 0 03- 17 CF3 iPr 1 03- 18 CF3 iPr 2 03- 19 OCF3 Me 0 03- 20 OCF3 Me 1 03- 21 OCF3 Me 2 03- 22 OCF3 Et 0 03- 23 OCF3 Et 1 03- 24 OCF3 Et 2 03- 25 OCF3 nPr 0 03- 26 OCF3 nPr 1 03- 27 OCF3 nPr 2 03- 28 OCF3 iPr 0 03- 29 OCF3 iPr 1 03- 30 OCF3 iPr 2 ΡΕ1879869 17
Tabela 4: 5-Alquilaminopirazoles de fórmula (lia) Composto número R1 R2 n NMR 2H ou 19F (ppm) 04- 01 CF3 Me 0 04- 02 CF3 Me 1 04- 03 CF3 Me 2 04- 04 CF3 Et 0 04- 05 CF3 Et 1 04- 06 CF3 Et 2 04- 07 CF3 nPr 0 04- 08 CF3 nPr 1 04- 09 CF3 nPr 2 04- 10 CF3 iPr 0 04- 11 CF3 iPr 1 04- 12 CF3 iPr 2 04- 13 OCF3 Me 0 04- 14 OCF3 Me 1 04- 15 OCF3 Me 2 04- 16 OCF3 Et 0 04- 17 OCF3 Et 1 04- 18 OCF3 Et 2 04- 19 OCF3 nPr 0 04- 20 OCF3 nPr 1 04- 21 OCF3 nPr 2 04- 22 OCF3 iPr 0 04- 23 OCF3 iPr 1 04- 24 OCF3 iPr 2 18 ΡΕ1879869
Exemplos Sintéticos
Os espectros de NMR foram obtidos em deute-roclorofórmio salvo indicação em contrário, e os desvios estão expressos em ppm.
Nos exemplos que se seguem, as quantidades (e também as percentagens) são com base em peso, salvo indicação em contrário.
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I). 1- (2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metiltioetil)amino)-4-trifluorometiltiopi— razole (composto n° 01-01) A uma mistura 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfe-nil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil-tiopirazole (3,00 g, 6,9 mmol) e carbonato de potássio (2,85 g, 20,6 mmol) em acetonitrilo (45 mL) adicionou-se metilsulfureto de 2-cloroetilo (0,84 g, 7.5 mmol) a 20-30°C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 70 minutos. 0 processamento extractivo (heptano-acetato de etilo, água) e recris-talização de heptano-acetato de etilo deu o produto em epígrafe (Composto 01-01, 1,33 g) como um sólido. pureza >98%; 1H-NMR: 2,01, SMe; 2,64, CH2S; 3,49, NCH2; 4,72, NH; 7,80, ArH; 19 ΡΕ1879869 1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metiltioetil)amino)-4-trifluorometiltiopira-zole (composto n° 01-13) A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil) -3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometiltiopirazole (2,00 g, 4,6 mmol) e fosfato tripotássico (2,93 g, 13,8 mmol) em acetonitrilo (40 mL) adicionou-se metilsulfureto de 2-cloroetilo (0,61 g, 5,5 mmol) a 20-30°C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 8 horas. O processamento extractivo (heptano-acetato de etilo, água) e a cromatografia em coluna com heptano-acetato de etilo deu o produto em epígrafe (Composto 01-13, 1,76 g) como um sólido. pureza 94%; 1H-NMR: 1,99, SMe; 2,44, CH2S; 2,92, NMe; 3,23, NCH2; 7,79, ArH;
Após recristalização pode conseguir-se uma pureza >97%. 1- (2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-(N-metil-N-(2-metiltioetil)amino)-4-trifluorometilsulfinil-pirazole (composto n° 01-14) A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluor-
metilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometilsulfi-nilpirazole (3,00 g, 6,65 mmol) e carbonato de potássio (2,76 g, 20,0 mmol) em acetonitrilo (40 mL) adicionou-se metilsulfureto de 2-cloroetilo (0,80 g, 7,3 mmol) a 20-30°C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas. O 20 ΡΕ1879869 processamento extractivo (heptano-acetato de etilo, água) e a cromatografia em coluna com heptano-acetato de etilo deu o composto em epígrafe (Composto 01-14, 2,31 g) como um sólido. pureza 93%; 1H-NMR: 2,00, SMe; 2,48, CH2S; 2,89, NMe; 3,13, NCH2; 7,82, ArH;
Após recristalização pode obter-se uma pureza >97%.
Tabela 5:
Comparação de rendimentos de compostos de fórmula (I) conseguidos por diferentes processos Comp. N° Base Solvente Rendimento (NMR) Rendimento isolado 01-13 K3P04 acetonitrilo 89% 79% 01-13 K3P04 NMP 7% 01-13 NaH DMF 10% 01-13 NaH DMF-DMSO 10% 01-14 K2C03 acetonitrilo 85% 82% 01-14 K3P04 acetonitrilo 89% 01-14 K3P04 dioxano 12% 01-14 K3P04 DMF-DMSO 26% 01-14 K3P04 dicloroetano 0% 01-14 NaH DMF 39% 01-14 NaH acetonitrilo 58% 01-14 Na2C03 acetonitrilo 13% 21 ΡΕ1879869
Os seguintes exemplos não limitativos ilustram a preparação dos compostos de fórmula (IIc), (Ild) e (lia). 1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-acetilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazole (composto n° 03-02) A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilf enil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil-sulfinilpirazole (90,0 g, 206 mmol), piridina (3,2 g, 41,2 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,05 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano (600 mL) adicionou-se anidrido acético (42,0 g, 412 mmol) a 20-30°C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 7 horas, o processamento extractivo (heptano-acetato de etilo, água) e recristalização de etanol deu o produto em epígrafe (Composto 03-02, 81,3 g) como um sólido. pureza >98%; 19F-NMR: -63,7 (Ph-CF3) ; -73,8 (SOCF3) ; 1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-N-acetil-N-metilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazole (composto n° 03-08) A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-3-ciano-5-acetilamino-4-trifluorometil-sulfinilpirazole (50,0 g, 105 mmol) e carbonato de potássio (17,6 g, 126 mmol) em DMF (150 mL) adicionou-se iodeto de metilo 22 ΡΕ1879869 (21,1 g, 147 mmol) a 20-30°C. A mistura foi aquecida a 35-40°C durante 8 horas. 0 processamento extractivo (heptano-acetato de etilo, água) e recristalização de etanol deu o produto em epígrafe (Composto 03-08, 43,0 g) como um sólido; pureza >97%; 19F-NMR: -63,8 (Ph-CF3); -72,2 -72,5 (S0-CF3) . 1- (2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazole (composto n° 04-02) A uma mistura de 1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-3-ciano-5-N-metil-N-acetilamino-4-trifluorometilsulf inil-pirazole (50,0 g, 100 mmol) e água (100 mL) em n-butanol (400 mL) adicionou-se cuidadosamente ácido sulfú-rico concentrado (39,6 g, 400 mmol) a 20-50°C. A mistura foi aquecida a refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional é diluída com água e o precipitado é isolado por filtração. A recristalização de etanol deu o produto em epígrafe (Composto 04-02, 40,0 g) como um sólido, pureza >98%; 1 H-NMR: 2,61 (NMe); 5,93 (NH); 7,80 (ArH).
Lisboa, 26 de Fevereiro de 2009
Claims (4)
- ΡΕ1879869 1 REIVINDICAÇÕES 1. fórmula (lia) Processo para a preparação de compostos de Cíem que R1 é (C1-C3)-halogenoalquilo ou (C1-C3)-halogenoalcoxi R2 é (Ci-C6)-alquilo e n é 0, 1 ou 2, a partir de compostos de fórmula (Ilb)compreendendo a) a acilação do aminopirazole (Ilb) com anidrido alcanocarboxilico, ΡΕ1879869 2 jssNΟϊ ««*( m Rílb) * catalisador de acilaçao _ KM-GO-ASkyí Qí Ms * anidrido alcanocarboxílico , jk^ "S{0)5^CF5 NH, Cí * (&} em solventes orgânicos e na presença de catalisadores de acilação, b) alquilação do grupo amida no átomo de N+ agente alquilante + bs$e ~“" crHN -GO-ASkyS α i(Sd) m num solvente orgânico e na presença de agentes alquilantes e uma base, e c) hidrólise ácida do grupo N-alquilamida do composto (Ild) para dar o composto (lia)3 ΡΕ1879869 com um ácido protónico e água em solventes orgânicos e pelo menos um álcool.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que são utilizados os compostos de fórmula (II) em que R1 é CF3 ou OCF3 e/ou R2 é metilo, etilo ou propilo.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o passo reaccional c) é realizado na presença de ácido sulfúrico.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o solvente orgânico e/ou o álcool é seleccionado de (C1-C5)alcanóis. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2009 1 ΡΕ1879869 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição <38 2123420 h ER 2955:17 A EP 8295117 A WO ¢3074493 A US 8531501 Bt } DE 371:3732;
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