ES2317538T3 - Procedimiento para la preparacion de precursores de las 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (IIa):** ver fórmula** en la que: R 1 es haloalquilo-(C1-C3) o haloalcoxi-(C1-C3), R 2 es alquilo-(C 1-C 6) y n es 0, 1 ó 2, a partir de compuestos de fórmula (IIb): ** ver fórmula** que comprende: a) la acilación del aminopirazol (IIb) con un anhídrido alcanocarboxílico, ** ver fórmula** en solventes orgánicos y en presencia de catalizadores de acilación, b) alquilación del grupo amida en el átomo de N, ** ver fórmula** en un solvente orgánico y en presencia de agentes de alquilación y una base, y c) hidrólisis ácida del grupo N-alquilamida del compuesto (IId) para rendir el compuesto (IIa): con un ácido protónico y agua en solventes orgánicos y por lo menos un alcohol.
Description
Procedimiento para la preparación de precursores
de las
5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de intermediarios
5-metilamino-1-fenilpirazol
que pueden utilizarse para preparar
5-alquiltioetilamino-1-fenil-pirazoles.
Las
5-alquiltioetilamino-1-fenil-pirazoles
se describen como ectoparasiticidas e insecticidas de cultivos en
la patente WO nº 03/074493.
Estos compuestos pueden prepararse a partir de
5-aminopirazoles o
5-metilaminopirazoles tal como se describe en la
patente WO nº 03/074493. La desventaja de los procedimientos
descritos son los rendimientos reducidos y el trabajo difícil y
caro de purificación necesario para la preparación de muestras de
elevada pureza.
Ahora inesperadamente se ha encontrado un
procedimiento fiable y simple para la preparación de algunas
5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles
según la fórmula (I), que proporciona rendimientos elevados de
productos con elevada pureza y reduce los productos secundarios y
facilita de esta manera la purificación de grandes cantidades.
5-alquiltioetilamino-1-fenil-pirazoles
(I),
en la
que:
R^{1} es
haloalquilo-(C_{1}-C_{3}) o
haloalcoxi-(C_{1}-C_{3})
R^{2} es H o
alquilo-(C_{1}-C_{6})
R^{3} es
alquilo-(C_{1}-C_{6})
y n es 0, 1 ó 2 y m es 1, 2 ó 3,
preferentemente R^{1} es CF_{3} u OCF_{3},
R^{2} es metilo, etilo o propilo y R^{3} es metilo, etilo o
propilo y m es 2, puede prepararse mediante un procedimiento en el
que una
5-amino-1-fenil-pirazol
(II),
en la que R^{1}, R^{2} y n son
tal como se ha indicado
anteriormente,
se hace reaccionar con un cloruro de
alquiltioalquilo (III),
(III)R^{3}-S-(CH_{2})_{m}-Cl
preferentemente con cloruro de
2-alquiltioetilo
(R^{3}-S-CH_{2}-CH_{2}-Cl),
en el que R^{3} y m son tal como se ha indicado anteriormente, en
presencia de una base que comprende una sal básica de potasio o una
mezcla de sales de potasio, preferentemente en presencia de una sal
básica de potasio, por ejemplo seleccionada de entre el grupo que
consiste de carbonato de potasio, fluoruro de potasio, fosfato de
tripotasio o una mezcla de los mismos, y en un solvente que
comprende un nitrilo o una mezcla de nitrilos, preferentemente en un
nitrilo, por ejemplo seleccionado de entre el grupo que consiste de
acetonitrilo, propionitrilo o una mezcla de los mismos,
preferentemente a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC,
preferentemente dentro de un periodo de entre 1 y 8
horas.
La base utilizada comprende por lo menos una sal
básica de potasio preferentemente en una cantidad de entre por lo
menos 25% en peso, más preferentemente en una cantidad de por lo
menos 75% en peso, en particular preferentemente de por lo menos
90% en peso (las cantidades de % en peso se refieren a la cantidad
total de base). El solvente utilizado comprende por lo menos un
nitrilo preferentemente en una cantidad de por lo menos 50% en
volumen, más preferentemente en una cantidad de por lo menos 75% en
volumen, en particular preferentemente en una cantidad de por lo
menos 90% en volumen (la cantidad en % en volumen se refiere a la
cantidad total de solvente).
Los materiales de partida para el procedimiento
reivindicado son bien conocidos. Los compuestos fenilpirazol de
fórmula (II) en los que R^{2} es alquilo son conocidos por ejemplo
de la patente US nº 6.531.501 B1. Los procedimientos de síntesis de
fenil-5-alquilaminopirazoles son
bien conocidos de las patentes US nº 6.531.501 B1, DE nº 3719732 y
GB nº 2123420. Los compuestos de fórmula (II) en los que R^{2} es
H son conocidos de la patente EP nº 295117.
En el procedimiento de la técnica anterior
(patente WO nº 03/074493), las
5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles
de fórmula (I) se preparan con varios materiales de partida, con
bases como hidruro sódico en solventes como tetrahidrofurano y
dimetilformamida (DMF) o dioxano. Los rendimientos son bastante
reducidos, de entre 10% y 39% (ver la tabla 5). A continuación,
resulta necesario un trabajo de purificación extensivo para aislar
los productos con una pureza >95%.
Una ventaja técnica y económica particular del
nuevo procedimiento comparado con la síntesis conocida es que se
consiguen rendimientos superiores a 70%, en ocasiones incluso
superiores a 80% (tabla 5). La mejora puede conseguirse
inesperadamente mediante una combinación preferente de materiales de
partida específicos y en particular una combinación ventajosa de
una base y un solvente apropiados.
Se reducen drásticamente el número y cantidad de
productos secundarios y resulta posible purificar los compuestos de
fórmula (I) a una pureza >95% mediante cromatografía de columna o
mediante recristalización. No resulta necesaria separación por HPLC
para conseguir una pureza superior a 95%. La preparación de muestras
de entre 10 g y 100 g, con pureza >95%, se convierte en
económicamente viable mediante la utilización del procedimiento
descrito.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de compuestos de fórmula (IIa):
en la
que
R^{1} es
haloalquilo-(C_{1}-C_{3}) o
haloalcoxi-(C_{1}-C_{3}).
R^{2} es
alquilo-(C_{1}-C_{6})
y n es 0, 1 ó 2,
preferentemente R^{1} es CF_{3} u OCF_{3},
R^{2} es metilo, etilo o propilo,
a partir de compuestos de fórmula (IIb) mediante
la aplicación de una secuencia de reacción de 3 etapas.
Los compuestos de fórmula (IIb) son conocidos a
partir de la patente EP nº 0 295 117.
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Los procedimientos de preparación conocidos para
los compuestos de fórmula (IIa) (descrita, por ejemplo, en las
patentes US nº 6.531.501 B1, DE nº 3719732 y GB nº 2123420) adolecen
de rendimientos reducidos, reacciones secundarias, problemas de
reproducibilidad, pureza insuficiente y etapas difíciles de
purificación dentro de los procedimientos.
Ahora inesperadamente se ha encontrado un
procedimiento fiable y simple para la preparación de
5-acilamino-1-fenil-pirazoles
(I), que proporciona rendimientos elevados de productos con elevada
pureza y reduce los productos secundarios y facilita de esta manera
la purificación de grandes cantidades.
El procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IIa) en el que R^{2} es
alquilo-(C_{1}-C_{6}) de fórmula (IIb) en la
que R^{2} es H, implica tres etapas de reacción:
1. Etapa: acilación de la aminopirazol (IIb) con
anhídrido alcanocarboxílico, por ejemplo un compuesto de fórmula
(alquilo(C_{1}-C_{6}))CO)_{2}O,
en particular acetanhidruro.
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Este tipo de reacción ya es conocido a partir de
la patente DE nº 3719732 (Bayer AG).
Se aplica a la fórmula (IIb) con éxito.
La reacción se lleva a cabo en solventes
orgánicos, por ejemplo como THF, dioxano o tolueno en presencia de
catalizadores de acilación, por ejemplo compuestos heteroaromáticos
que contienen N, preferentemente pirimidina, piridazina, pirazina,
triazina o piridina o derivados de los mismos, por ejemplo
dimetilaminopiridina (DMAP), preferentemente a temperaturas de
entre 50ºC y 120ºC. Se consiguen rendimientos elevados y una pureza
elevada, opcionalmente pueden llevarse a cabo además procedimientos
de purificación conocidos.
2. Etapa: alquilación del grupo amida en el
átomo de N.
La reacción se lleva a cabo en solventes
orgánicos, por ejemplo DMF, DMSO (dimetilsulfóxido), acetonitrilo
en presencia de agentes de alquilación, preferentemente halogenuros
de alquilo, por ejemplo yoduros de alquilo, bromuros de alquilo y
bases, preferentemente sales de álcali básico, por ejemplo
alcalicarbonatos, alcalihidruros, alcalifosfatos, alcalihidróxidos,
preferentemente a temperaturas de entre 20ºC y 100ºC. Se consiguen
rendimientos elevados y buena pureza, además pueden utilizarse
opcionalmente procedimientos de purificación conocidos.
3. Etapa: hidrólisis ácida del grupo
N-alquilamida del compuesto (IId) para rendir el
compuesto (IIa).
La reacción se lleva a cabo con un ácido
protónico, en particular ácido sulfúrico y agua en solventes
orgánicos, por ejemplo alcanoles-(C_{1}-C_{5}),
siendo preferentes metanol, etanol, propanol, butanol y pentanol de
fórmula C_{n}H_{2n+1}OH (n=1-5), preferentemente
a temperaturas de entre 60ºC y 130ºC. Se ajusta la fuerza ácida del
ácido mediante la mezcla con un alcohol y agua de acuerdo con los
requisitos de los compuestos reaccionantes. Resultan preferentes
las mezclas de agua:alcohol (v/v) de entre 1:0,5 y 1:50, siendo más
preferentes 1:1 a 1:20, en particular 1:2 a 1:10. El ácido protónico
puede añadirse cuidadosamente a la mezcla de reacción,
preferentemente 1,5 a 10 moles, en particular entre 2 y 6 moles
respecto a 1 mol de material de partida (IId). Se consiguen
rendimientos elevados y buena pureza, además pueden utilizarse
opcionalmente procedimientos de purificación conocidos.
No resultó posible llevar a cabo la hidrólisis
de la amida bajo condiciones básicas o bajo otras condiciones
ácidas debido a la sensibilidad de los grupos
4-S(O)_{n}CF_{3} y
3-CN en el pirazol. Estos grupos resultan atacados
por los nucleófilos o por ácidos muy fuertes antes de que pueda
tener lugar la hidrólisis de la amida. Por lo tanto, el
procedimiento de hidrólisis descrito en la patente DE nº 3719732 no
resulta aplicable a los compuestos (IId). Se obtuvo una mezcla
compleja de productos con menos de 10% de compuesto (IIa).
Una ventaja económica y química particular en
comparación con los procedimientos conocidos es que se consiguen
rendimientos totales superiores a 55%-65%. Todos los compuestos
productos pueden purificarse mediante recristalización. SE obtienen
lotes de fórmula (IIa) con purezas >97%. El contenido de fórmula
(IIb) en los lotes purificados de fórmula (IIa) es inferior a 0,5%.
La preparación de lotes de alta calidad de entre 100 g y 1 kg o más
resultan fácilmente posibles y se convierten en económicamente
viables utilizando el procedimiento descrito.
Los compuestos resultantes de acuerdo con la
fórmula (IIa) pueden utilizarse como compuestos de partida en el
procedimiento anteriormente descrito para la preparación de
5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles
de fórmula (I).
Además, pueden prepararse sales aceptables como
pesticidas de
5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles
de fórmula (I) con ácidos. La expresión "sales aceptables como
pesticidas" se refiere a sales los aniones o cationes de las
cuales son conocidas y se encuentran aceptadas en la técnica para la
formación de sales para el uso pesticida. Son sales adecuadas con
ácidos, por ejemplo formadas por compuestos de fórmula (I) con
ácidos inorgánicos, por ejemplo hidrocloruros, sulfatos, fosfatos y
nitratos y sales con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético o
ácido (metano)sulfónico.
En la presente especificación, incluyendo las
reivindicaciones adjuntas, los sustituyentes anteriormente
indicados presentan los significados siguientes:
"alquilo" - grupos o partes del mismo,
pueden ser de cadena lineal o ramificada.
La expresión
"alquilo-(C_{1}-C_{6})" debe entenderse que
se refiere a un radical hidrocarburo no ramificado o ramificado que
presenta 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, tal como el radical
metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo,
2-butilo, 2-metilpropilo o
terc-butilo. Los radicales alquilo y también en los
grupos compuestos, a menos que se indique lo contrario,
preferentemente presentan 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halo" antes del nombre de un
radical se refiere a que este radical se encuentra parcial o
completamente halogenado, es decir, sustituido con F, Cl, Br o I, en
cualquier combinación, preferentemente por F o Cl.
La expresión
"haloalquilo-(C_{1}-C_{6})" se refiere a un
grupo alquilo indicado bajo la expresión
"alquilo-(C_{1}-C_{6})" en el que uno o más
átomos de hidrógeno se sustituyen por el mismo número de átomos de
halógeno idénticos o diferentes, tales como monohaloalquilo,
perhaloalquilo, CF_{3}, CHF_{2}, CHFCH_{3}, CF_{3}CH_{2},
CF_{3}CF_{2}, CHF_{2}CF_{2}, CH_{2}FCHCl, CH_{2}Cl,
CCl_{3}, CHCl_{2} o CH_{2}CH_{2}Cl.
El término
"alcoxi-(C_{1}-C_{6})" se refiere a un
grupo alcoxi la cadena de carbonos del cual presenta el significado
proporcionado para la expresión
"alquilo-(C_{1}-C_{6})". El término
"haloalcoxi", por ejemplo, se refiere a OCF_{3}, OCHF_{2},
OCH_{2}F, CF_{3}CF_{2}O, OCH_{2}CF_{3} o
OCH_{2}CH_{2}Cl.
Los ejemplos químicos preferentes de compuestos
de fórmula (I) y (II) que se preparan o pueden prepararse con el
procedimiento descrito se listan en las Tablas 1 a 4.
En los casos en los que no se indican subíndices
en las tablas, pretenden indicarse, por ejemplo CF3 significa
CF_{3}. En las Tablas Me se refiere a metilo, Et se refiere a
etilo, Pr se refiere a propilo, Bu se refiere a butilo. Los números
de compuesto se proporcionan únicamente con fines de referencia.
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Se corrieron los espectros de RMN en
deuterocloroformo a menos que se indique lo contrario, y los
desplazamientos se proporcionan en ppm.
En los ejemplos siguientes, las cantidades
(también los porcentajes) son en peso, a menos que se indique lo
contrario.
Los ejemplos no limitativos siguientes ilustran
la preparación de los compuestos de fórmula (I).
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A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil-tiopirazol
(3,00 g, 6,9
mmoles) y carbonato de potasio (2,85 g, 20,6 mmoles) en acetonitrilo (45 ml) se añadió 2-cloroetil-metilsulfuro (0,84 g, 7,5 mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se calentó hasta el reflujo durante 70 minutos. La extracción (heptano-acetato de etilo, agua) y la recristalización a partir de heptano-acetato de etilo proporcionó el producto del título (compuesto nº 01-01, 1,33 g) en forma de sólido.
mmoles) y carbonato de potasio (2,85 g, 20,6 mmoles) en acetonitrilo (45 ml) se añadió 2-cloroetil-metilsulfuro (0,84 g, 7,5 mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se calentó hasta el reflujo durante 70 minutos. La extracción (heptano-acetato de etilo, agua) y la recristalización a partir de heptano-acetato de etilo proporcionó el producto del título (compuesto nº 01-01, 1,33 g) en forma de sólido.
Pureza >98%; RMN-^{1}H:
2,01, SMe; 2,64, CH_{2}S; 3,49, NCH_{2}; 4,72, NH; 7,80,
ArH;
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A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometiltiopirazol
(2,00 g, 4,6 mmoles) y fosfato tripotásico (2,93 g, 13,8 mmoles) en
acetonitrilo (40 ml) se añadió
2-cloroetil-metilsulfuro (0,61 g,
5,5 mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se
calentó hasta el reflujo durante 8 horas. La extracción
(heptano-acetato de etilo, agua) y la cromatografía
de columna con heptano-acetato de etilo
proporcionaron el producto del título (compuesto nº
01-13, 1,76 g) en forma de sólido.
Pureza 94%; RMN-^{1}H: 1,99,
SMe; 2,44, CH_{2}S; 2,92, NMe; 3,23, NCH_{2}; 7,79, ArH;
Tras la recristalización, puede conseguirse una
pureza >97%.
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A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-metilamino-4-trifluorometilsulfinilpirazol
(3,00 g, 6,65 mmoles) y carbonato de potasio (2,76 g, 20,0 mmoles)
en acetonitrilo (40 ml) se añadió
2-cloroetil-metilsulfuro (0,80 g,
7,3 mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se
calentó hasta el reflujo durante 4 horas. La extracción
(heptano-acetato de etilo, agua) y la cromatografía
de columna con heptano-acetato de etilo proporcionó
el producto del título (compuesto nº 01-14, 2,31 g)
en forma de sólido.
Pureza 93%; RMN-^{1}H: 2,00,
SMe; 2,48, CH_{2}S; 2,89, NMe; 3,13, NCH_{2}; 7,82, ArH;
Tras la recristalización, puede conseguirse una
pureza >97%.
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Los ejemplos no limitativos siguientes ilustran
la preparación de los compuestos de fórmula (IIc), (IId) y
(IIa).
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A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-amino-4-trifluorometil-sulfinilpirazol
(90,0 g, 206 mmoles), piridina (3,2 g, 41,2 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (1,05 g, 10 mmoles) en
tetrahidrofurano (600 ml) se añadió anhídrido acético (42,0 g, 412
mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se
calentó hasta el reflujo durante 7 horas. La extracción
(heptano-acetato de etilo, agua) y la
recristalización a partir de etanol proporcionó el producto del
título (compuesto nº 03-02, 81,3 g) en forma de
sólido.
Pureza >98%; ^{19}F-RMN:
-63,7 (Ph-CF_{3}); -73,8 (SOCF_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-acetilamino-4-trifluorometil-sulfinilpirazol
(50,0 g, 105 mmoles) y carbonato de potasio (17,6 g, 126 mmoles) en
DMF (150 ml) se añadió yoduro de metilo (21,1 g, 147 mmoles) a una
temperatura de entre 20ºC y 30ºC. La mezcla se calentó a una
temperatura de entre 35ºC y 40ºC durante 8 horas. La extracción
(heptano-acetato de etilo, agua) y la
recristalización a partir de etanol proporcionó el producto del
título (compuesto nº 03-08, 43,0 g) en forma de
sólido; pureza >97%; RMN-^{19}F: -63,8
(Ph-CF_{3}); -72,2-72,5
(SO-CF_{3}).
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A una mezcla de
1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-3-ciano-5-N-metil-N-acetilamino-4-trifluorometil-sulfinilpirazol
(50,0 g, 100 mmoles) y agua (100 ml) en n-butanol
(400 ml) se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico concentrado (39,6
g, 400 mmoles) a una temperatura de entre 20ºC y 50ºC. La mezcla se
calentó hasta el reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se
diluye con agua y el precipitado se aisló mediante filtración. La
recristalización a partir de etanol proporcionó el producto del
título (compuesto nº 04-02, 40,0 g) en forma de
sólido. Pureza >98%; RMN-^{1}H: 2,61 (NMe);
5,93 (NH); 7,80 (ArH).
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet WO 03074493 A [0001] [0002] [0006]
\bullet US 6531501 B1 [0005] [0005] [0011]
\bullet DE 3719732 [0005] [0011] [0015]
[0022]
\bullet GB 2123420 A [0005] [0011]
\bullet EP 295117 A [0005]
\bullet EP 0295117 A [0010]
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IIa):
en la
que:
R^{1} es
haloalquilo-(C_{1}-C_{3}) o
haloalcoxi-(C_{1}-C_{3}),
R^{2} es
alquilo-(C_{1}-C_{6})
y n es 0, 1 ó 2,
a partir de compuestos de fórmula (IIb):
que
comprende:
a) la acilación del aminopirazol (IIb) con un
anhídrido alcanocarboxílico,
en solventes orgánicos y en
presencia de catalizadores de
acilación,
b) alquilación del grupo amida en el átomo de
N,
en un solvente orgánico y en
presencia de agentes de alquilación y una base,
y
c) hidrólisis ácida del grupo
N-alquilamida del compuesto (IId) para rendir el
compuesto (IIa):
con un ácido protónico y agua en
solventes orgánicos y por lo menos un
alcohol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que se utilizan los compuestos de fórmula (II) en los que
R^{1} es CF_{3} o OCF_{3} y/o R^{2} es metilo, etilo o
propilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la etapa de reacción c) se lleva a cabo en presencia de
ácido sulfúrico.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el solvente orgánico y/o el
alcohol se selecciona de entre los
alcanoles-(C_{1}-C_{5}).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05009998 | 2005-05-07 | ||
| EP05009998 | 2005-05-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2317538T3 true ES2317538T3 (es) | 2009-04-16 |
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ID=34936260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06742664T Active ES2317538T3 (es) | 2005-05-07 | 2006-04-25 | Procedimiento para la preparacion de precursores de las 5-alquiltioalquilamino-1-fenil-pirazoles. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
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