DE2402363A1 - Verfahren zur herstellung von 6phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen

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DE2402363A1
DE2402363A1 DE2402363A DE2402363A DE2402363A1 DE 2402363 A1 DE2402363 A1 DE 2402363A1 DE 2402363 A DE2402363 A DE 2402363A DE 2402363 A DE2402363 A DE 2402363A DE 2402363 A1 DE2402363 A1 DE 2402363A1
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Jun Jackson Boling Hester
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ^g J3n
ALFRiD MOEPFSNER
DR. JUR. DiPL-CHEAA. H.-J. WOIfF
DR. JUR. HANS Ci-!R. BEIL
FRANKFURTAM MAIN-HOCHST
ADtLO IHSTKAäSfc 63
Unsere Mr. 19 068
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-s-triazolo- [ H ?3~a][ !,^jbenzodiazepinen.
Die Vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Phenyl-4H-s-triazolo[ it,3-a3Cl,i}3r benzodiazepinen und entsprechenden Zwischenprodukten sowie diese Zwischenprodukte.
Das neue Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden:
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CH2A
CH2OH
I !
II
wobei in den obigen Formeln A einen der Heste
oder
-O-S-CH«
409834/im
R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl- oder Benzylrest oder einen Rest GOOR1, worin R1 ein Alkylrest gemäß obiger Definition ist, und Rp» R^j R. und R[- Y/asserstoff,-Alkylreste mit 1 bis "3 Kohlenstoff at omei Halogen, Nitro-, Cyan- oder Trifluormethylgruppen oder Alkoxy-, Alkylmereapto-, Al-kylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminoreste, deren Kohlenstoffkette 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, oder Dialkylaminoreste mit Alkylgruppen gemäß obiger Definition , darstellen.
Die Zwischenprodukte gemäß formel II sind von besonderer Wichtigkeit.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-£~3-(Hydroxymethyl)-4H-1,2,4~triazol~4~yl7~ benzophenon (I) entweder mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base (z.B. Triäthylamin oder einem anderen flüchtigen tertiären Amin) bei -4o bis +1o°G behandelt unter Bildung der Verbindung II, worin A ^ q
-0-S-CH,
■^ ο
bedeutet,
oder die Verbindung I mit Phthalimid und Triphenylphosphin in Gegenv<rart eines V/asserstoffakzeptors, z.B. Diäthylazodicarboxylaf, behandelt unter Bildung der Verbindung II, Vv'orin A
bedeutet, νDie Verbindung der formel II (A = -O-S-CH,, ι
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wird dann mit gasförmigem Ammoniak, vorzugsweise in Gegenwart eines Alkyl j ο did s, bei einer Temperatur zwischen 1o und 5o°C behandelt unter Bildung der Verbindung III.
Die Verbindung der -formel II, worin A den Rest
darstellt, wird mit Hydrazinhydrat in einem niederen Alkanol (1 bis 3 Kohlenstoffatome) 1 bis 5 Stunden bei 25 br; ioo°C behandelt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel III erhält.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.
Die Kohlenstoffkette der Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl- und Dialkylaminoreste, die 1 bis 3 Kohlenstoffatome besitzt, wird als niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen definiert.
Alkanoylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der Formamido-, Acetamido- und Propionamidorest.
Unter die Bezeichnung "Halogen" fallen Fluor, Chlor und Brom.
Die Verbindungen der -formel II sind Zwischenprodukte einer neuen Synthese von Verbindungen der Formel III, nä?r;Iich
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— S —
6-Phenyl- 4H-s-triazoloJ/~4, 3-a7/~1 > J^benzodiazepinen. Die Verbindungen der ^ormel III stellen eine neue Klasse sehr wirksamer Sedativa und Tranquilizer dar, die kürzlich, entwickelt und von Hester et al., J. Medicinal Chemistry 14, 1o78 (1971) und in- der CA-PS 9o5 954 detailliert beschrieben wurden.
Die Ausgangsverbindungen der formel I können wie aus rolgenden. Präparaten ersichtlich synthetisiert werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäüen Verfahrens wird eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines flüchtigen tertiären Amins behandelt. Füf diese Heaktion geeignete Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, AthyJLaichJbrid, Tetrahydrofuran, Dioxan, deren G-emische und dgl. Als tertiäres Am in wird Triäthylamin bevorzugt, jedoch kann man .auch andere tertiäre Amine mit einem Siedepunkt unterhalb etwa 15ο°ΰ und einem pH-Wert zwischen et v/a 3 und etwa 5 verwenden. Die Umsetzung erfolgt zwischen etwa -4o und +1o C, vorzugweise zwischen -2o und O0Cc Das Produkt der ^ormel II wird aus dem Reaktionsgemisch in konventioneller fteise isoliert, z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform, Äther, iiethylenchlorii oder dgl. . Zur Entfernung des Lösungsmittels und Gewinnung des Methansulfonats II arbeitet man mit Vakuumdestillation. Die Verbindung II wird in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äther oder dgl. gelöst und mit Ammoniak (Gas) oder Hexamethylentetramin behandelt, vorzugsweise nach Zusatz eines· Alkalijodids' wie NatriuEi- oder Kaliumiodid. Nach Sättigung des Keaktionsgemischs reit Ammoniak oder nach Zusatz von Hexamethylentetramin wird das Gemisch vorzugsweise 4 bis 43 Stunden bei Eaumtempera-uizr gerührt. Das Produkt der formel III wird in konventioneller
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¥/eise erhalten, z.B. durch Abkühlen des iieaktionsgemischs, Extraktion, Chromatographieren, Kristallisation oder dgl.
Ist das Zwischenprodukt der Formel II ein Phthaliinidoderivat, so besteht das Verfahren darin, daß man das Ausgangsmaterial in einem Lösungsmittel rait. Phthalimid in etwa äquiinolarer &enge oder vorzugsweise in einem geringen Überschuß von 5 bis 2ο^ί, bezogen auf die berechnete kenge, und einer äquimolaren Menge Triphenylphosphin sowie einem »Vasserstoffakzeptor, z.B. einem Dialkyl-azodicarboxylat, vorzugsweise Diäthyl-azo-dicarboxylat, behandelt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen O und 1oo°C. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden Temperaturen zwischen 2o und 4o C angewandt, ferner rührt man 2 bis 36 Stunden, um die Umsetsur;: zu beenden. Die verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise v/asserf reies Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethexyäthan, Äther, Chloroform, i-ethylenchlorid und dgl. Räch, beendeter Umsetzung wird das Produkt II in konventionell·. γ/eise isoliert und gereinigt, z.B. durch Einengen des üeafc-tionsgemischsj Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren.
Das -Produkt der ^ormel II wird dann mit Hydrazinhydrat in einem niederen Alkanol, z.B. Kethanol, Äthanol, 1-Prcpanol oder 2-Propanol, bei einer Temperatur von 25 bis 1oo"C 1 bis 5 Stunden lang behandelt. Vorzugsweise wird die Temperatur zwischen 65 und 1oo°C gehalten. Das Produkt der formel III wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, z.B. durch Extraktion, Chromatogrsphieren, Umkristallisieren und dgl«.
Präparat 1
2' -Jt5enzoyl-4' -chloracetanilid
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31>3 g (i»o37 Mol) Acetylchlorid werden unter Rühren zu einer Lösung von 2oo,o g (0,864 KoI) 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 68,4 g (0,864 Mol) Pyridin in 4 1 trockenen Äthers zugegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann mit 5oo ml Wasser behandelt. Die Schichten werden getrennt und die Atherschicht wird über wasserfreiem fiatriumsulfat getrocknet und eingeengt. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Äthylacetat/iSkellysolve B-Hexanen erhält man 124,0 g 2l-Benzo3^y-4f-chloracetanilid vom F. 114-115°C. Es werden noch zwei weitere Fraktionen 2'-Benzoyl-4'-chloracetanilid erhalten: 67,8 g vom P. 113,5-114,5°C und 33,o g vom Έ. 113-114°C
Präparat 2
6-Chlor-4-phenyl-2(iH)-chinolin.
Das Verfahren von A.E. Drukker und C.I. Judd, J., Heterocyclic Chem. j5, 359 (1966) (Umsetzung von 2'-Benzoyl-S'-chloracetanild mit Katriumhydroxyd) wurde in diesem Präparat angewandt, Ausbeute 77/°· Es wurden bereitszwei weitere Herstellverfahren beschrieben: siehe S.C Bell, I.S. Sulkov/ski, C.Gochman und S.J. Childress, J.Org.Ghem. 27, 562 (1962); G.A. Reynolds und CR. Hauser, J.Amer.Chem. Soc. 72, 1852 (195o).
Präparat 3
2,6-Dichlor-4-phenylchinolin.
Es wurde nach dem Verfahren von A.E. Drukker und C.I. Judd, J Heterocyclic Chem. _3_> 359 (1966) gearbeitet, Ausbeute 625'o.
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Präparat 4
ö-Chlor-^-hydrazino-^-phenylchinolin.
Ein Gemisch, aus 2,7 g (o,o1 Mol) 2,6-Dichlor-4-ph.enylchinolin und 6.8 g Hydrazinhydrat wurde unter Rühren 1 stunde in Stiekstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Wasser suspendiert, der feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus A'thylaeet-j Skelly B-Hexanen umkristailisiert. Dabei wurden 1,81 g (67^ Ausbeute) 6-Chlor-2-hydrazino-4~phenylchinolin vom ii1. 156,5-1570C erhalten.
Anal. 13er. für C ,-H^Cliu:
C: 66,79; H: 4S49; Cl: 13,15; N: 15,58; Gef.: C: 67,15; H: 4,65; Cl: 13,19; N: 15,32.
Präparat 5
7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4,3-ä/chinolin. Ein Gemisch aus 1,4g (o,oo52 Mol) 6-Chlor-2-hydrazino-4-phenyl-chinolin, o,92p g (o,oo57 Mol) Triäthyiorthoacetat und 1oo ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden 4o Minuten am Rückfluß gekocht. Während dieses Zeitraums wurde das bei der Umsetzung gebildete Äthanol über eine kurze, mit Glaswendeln gepackte Säule abdestilliert. Das Gemisch wurde im Vakuum zur l'rockene eingeengt und der Rückstand wurde aus Kethanol/Äthyiacetat kristallioiert, wobei 1,28 g 7-Ghlor~1-methyl-5-phenyl-s-triazolo(/~4i3-^7-chinolin vom J?. 253j5-255°C erhalten wurden (83,9>ί Ausbeute). Die Analysenprobe wurde aus Methylenchlorid/Liethanol kristallisiert, P. 252,5 bis 253,5°C Anal. 3er. für C17H125
C: 69,5o; H: 4,12; Cl: 12,o7; N: 14,31. Gef.: C: 69,38; H: 4,o2; Cl: 12,1o; N: 14,49.
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Präparat 6
5-Chlor-2-(3~methyl-4H-1,2,4-triazol-4~yl)-benzophenon (Oxidation von 7-Chlor-1-methyl-5-phenyl-s-triazolo/~4t 3~§7"~* chinolin).
Eine Suspension von 2,94 g (o,o1 Mol)7-Chlor-1-methyl-5~ phenyl-s-triazolo^ 4,3-a7chinolin in 11o ml Aceton wurde unter Rühren in einem -^isbad gekühlt und langsam mit einer-Lösung behandelt, die durch Zugabe von 2 g ITatriumperjodat zu einer Suspension von 2oo g Hutheniumdioxyd in 35 ml Wasser unter Rühren hergestellt worden war. Das Gemisch färbte sich dunkel. Weiteres ^atriuaperjodat (8g) wurde im-Verlauf der nächsten 5 Minuten zugegeben. Dann wurde das Jäisbad entfernt und das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt. Es wurden noch weitere 4 g Kauriumperjodat zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand Wurde in nasser suspendiert und mit !»!ethylen™ chlorid extrahiert, der Extrakt wurde über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an 1oo g Silikagel mit ^oc /o Methanol und 9o<fo Äthylacetat chromatographiert, wobei 5o ml-Praktionen aufgefangen wurden. Das ^rodukt wurde in den Fraktionen 1o bis 2o eluiert und aus Athylacetat kristallisiert. Dabei wurden o,4o5 g 5-Chlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-tria2ol-4-yl)-benzophenon vom F. 168-169,50C und o,291 g vom F. 167,5-1690P (23,4/ü Ausbeute) erhalten. Die jinalysenprobe schmolz bei 16S0C.
Anal. Ber. für C16H12ClN5O:
C: 64^54; H: 4,06; Cl: 11,91; N: 14,11 Gef.: C: 64,56; H: 4,35; Cl: 11,97; 11,93; IT: 14,23·
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- 1ο -
Präparat 7
5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyi-4H_1,2, 4-triazol-4-yl/^-benzophenon.
Ein Gemisch aus 2,98 g (o,o1 Mol) 5-Chior-2-(3-methyl-4H-1, 2,4-triazolo-4-yl)-benzophenon, 5 g Paraformaldehyd un.ä 1oo ml Xylol wurde unter Rühren in Stickstoffatmosphäre in einem Bad von 125°C 7 Stunden lang erwärmt. Dann wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, der rückstand wurde an 15o g Silikagel mit 3$ Methanol/9 7>? Chloroform chromatographiert, v/o bei 5o ml-Fraktionen aufgefangen 'wurden. Das Produkt wurde in den ifrakl.ionen 2o bis 44 eluiert. Diese Fraktionen wurde eingeengt und der lilickstand wurde ι Äthanol/Äthyiacetat kristallisiert, dabai wurden 1,64 g 5-Cfalor-2-/~3-(hydroxyEethyl)-5-inethyl-4H-1,2, 4-tiiazol-4-yl/benzophenon vom ?. 133--1420U, O,316. g vom «·. 133,5-141°C und o,431 g vom F. 139-141°O erhalten (72,8/: Ausbeute). Die Analysenprobe schmolz bei 133-139 ^* Anal. Ber. für C17H14OlIT5O2:
C: 62,3o; H: 4,3oj 01: 1o,81; N: 12,32 Gef.: C: 62,23; K: 4,22; 01: io.82j II: 11,73
j. %JL· is*.«. JL ti
2l-(o-Chlorbenzoyl)-4l-chloracetaiiilid.
Nach der Vorschrift von Präparat 1 wird 2-Arcino--2!,5-dichlorbenaophenon, Acetylchlorid und Pyridin in Äther setzt, Y/obei man die xit.elverbindung erhält.
Präparat 9
6-Chlor-4-,o-chlorphenyl)-2(1H)-chinolon.
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- - 11 -
XTach der Vorschrift von Präparat 2 wird 2'-(o-Chlorbenzoyl)· 4'-chloracetanilid mit Natriumhydroxyd umgesetzt, wobei man die litelverbindung erhält.
Präparat 1o
2,6-Dichlor-4-(o-chlorphenyl)-chinolin. Nach, der Methode von A.E. Drukker und CI. Judd,
J. Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) wird 6-Chlor-4~(ochlorphenyl)-2-(iH)-chinolon chloriert, wobei man die Titelverbindwng erhält«
Präparat 11
6-Chlor-2-hydrasino-4:-(o-chlorphenyl)-chinolin, Nach der Forschrift von Präparat 4 wird 2,6-Dichlor-4-(ochlorphenyl)-ehinolin mit Kydrazinhydrat erhitzt, v/obei man die 'j-1 it el verbindung erhält.
Präparat 12
7~Chlor-1-methyl-5-(o-ehlorpbenyl)~s-triazolo/~"4,3-a7-chinolin.
Nach der Forschrift von Präparat 5 werden 6-Chlor-2-hydrazino-4-(o-chlorphenyl)chinolin und Triäthyl-ortho-acetat in Xylol am nückfluß gekocht, v/obei man die I'itelverbindung erhä3.t.
Präparat 13
2',S-Pichlor-^A3-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)benzophenon.
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Räch der Vorschrift von Präparat 6 wird 7-Chior-1-uiethyl-5-(o-chlorplienyl)-s-triazoloj/~4> 3-^/chlnoiln. in Aceton mit Natriumperjodat und Rutheniumdioxyd oxydiert, wobei man das 2',5-2ichlor-2-(3-methyl-4H-1,2,4-trazolo-4-y-)benzophenon vom F. 147,5-148,5°C erhält. Anal. Ber. für C16H11Cl2N7O:
Ci 57,85; H: 3,34; Cl: 21,35; N: 12,65. Gef.: C: 57,7o; H: 3,21; Cl: 21.58; N: 12,47·
Präparat 14
2f, i)-Dichlor-2-/~3-(hydroxymethyi)-5-Eethy±-4H-1»2,4-triazol· 4-y£)-benzophenon.
Nach der Vorschrift von Präparat 7 wird 21 ,5-i)ichlor-2-(3-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-4.-yl)-benzophenon bei 125°0 in Xylol mit ParaforE-aldehyd behandelt, wobei man die ■•J-itelverbinduttg vom F. 193,5-195°C erhält.
Nach den Vorschriften der obigen xräparate können weitere Ausgangsverbindungen der x'orinel I hergestellt werden, z.B. die Verbindungen:
2 f-Ohlor-5-nitro-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-iEethyl-4H-1» 2, A--triazol-4-5rl/benzophenon;
5~Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl7~benzophenon;
5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-phenyl-4H-1,2,4-triazol~4-yl7benzophenon;
5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-benzyl~4H-1,2,4-triazol-4~ yl7-benzophenon;
2 · , 6 f -Mf luor-5- (methylthio) -2-//~3- (hydroxymet hyl) -5-propyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon; 5-Brom-2'-chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-4K-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon;
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2'-Chlor-5-fluor-2-/~3-(liydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzoph.enon;
2l-Chlor-6-cyan-2-^3-(hydroxymethyl)-5--carboisethoxy~4H-'' 1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;
2'-Chlor-4-diäthylamino-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2, 4-triazol-4-yl7fcenzoptienon;
2f-Chlor-5-(methylthio)-2-^"3-(hydroxymethyl)-5-me-thyl-4H-1,2, triazol-4-yl/benzophenon;
2'-Ch.lor-3-iormair!ido-2-/~3-(tiydroxyinethyl)-5-äthyl-4H-1-, 2, 4-triazol-4-yl7benzophenon;
2'-Ohior-4-(Äthylsulfinyl)-2-£~3-(hydroxymethyl)-5-pfcienyl-4H-1,2, 4-triazol-4-yl7ben-zopheno.n;
2'-Ghlor-5-(propylsulfonyl)-2-(/~3-( hydroxy Diethyl)-5-carbopropoxy-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzopheGon; 6-Methyl-3'-(propylthio)-2-/~3~(hydroxyinethyl)-4H-1,2,4-tri-.
azol-4-y]y benzophenon;
2'-(Diniethylainino)-4-isopropyl-2-/f~3-(hydroxyiaethyl)-4K-1, 2, 4-triazol-4-yl/benzophenon;
2l-Chlor-4,5-dicyan-2-//~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-i,2,4-triazol-4-yl/benzophenon;
3'-(Äthylsulfinyl)-3,5-dipropyl-2-/~3-(h3rdroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon; 5-Chlor-21-acetamido-2-</~3-(hydroxymethyl)-5-Kethyl-4H"i,2,4-triazol-4-yl7benzophenon;
5-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon;
2(-Ghlor-2-/~3-(hydroxyrnethyl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl7benz.o~ phenon;
2' ,5-I>ichlor-2-z^~3-(hydroxymethyl)-4H~1, 2, 4-triazol-4-yl//-benzophenon;
2-/~3-(fiydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon; 2-//~3-(Hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol~4~yl7benzophenon und dgl.
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-H-
Beispiel 1
/ 4>3-jg7Z 1*J/"cenzo-
diazepin.
Eine Lösung von o,328 g-(i,oo Millimol) 5~ChIor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-t'riazol-4-yl7-benaopL in 5 ml kohlenwasser-SiiaDilisiertern Chloroform wird in eine:r Trockeneis/Aceton-Bad auf -2o°C abgekühlt, mit o,2o6 e-1 (o,15o g, 1,5:Millimol) 'friäthylaisin behandelt und 5 Limiten gerührt. Zu der Lösung werden o31o6 irü. (1;3 Si-i-i-limol) Methansulfonyl"zug?Vropft, worauf 1o Minuten gerührt wird. In die Atmosphäre oberhalb der kalten Lösung wird Äsiinoniskgas eingeleitet, worauf sofort ein weißer Niederschlag entsteht. Es wird noch 1o Kinuten bei -2o C gerührt, dann wird die Temperatur allmählich auf 25 O erhöht- I<ach 2o Minuten v/erden 3 ml frisch destillierten Tetrahydrofurans und o,332 g ; (2,oo Millimol) Kaliumjoaid zugegeben und das resultierende Gemisch wird über ^acht (24 Stunden) gerührt, iyann γ/ird das Keaktionsge.-niseh mit 5^iger v/ässriger ^atriuEhy^roxycilÖsung abgeschreckt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und ie. Vakuum zu einem 01 eingeenrv. Beim keiben mit Athylacetat entstehen feine weiße adeln aus 8-Ghlor-1-meth3rl-6-phenyl-4H-s-triazoloi/ 4i3-a7Z ^>a/'m~ benzodiazepin. Diese werfen aus Äthylacetat urakristallisi-ert. wobei 3o mg weißer Nadeln vom F. 223~23o C und 15 mg von: F. 215-223°C erhalten werden.
Statt Ammoniak kann auch nexame"Ehylent et ramin verwendet werden.
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' Beispiel 2
8-Uhlor-1-methyl-6-(o-chlorpaenyl)-4H-s-triazolo/~4,3-a7-,47benzodiazepin.
Eine Suspension von o,363 g'(i,oo Millimol) 21,5-Dichlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-methyl~4H--1,2, 4-triazol-4-yl7benzophenon in 5,ο ml Methylenchlorid wird in einem Srockeis/ Aceton-Bad auf -2O0C abgekühlt und mit o,2o6 ml (o,15o g, 1, 5o Millimol) Triäthylamin behandelt, worauf o,1o6 ml (1,3 Millimol) Methansulfonylchlorid zugetropft v/erden (die Hauptmenge des Ausgangsmaterials löst sich während der Zugabe des Methansi.lfonylchlorids). Während 15 Minuten wird die Temperatur allmählich auf O0C erhöht. Das Reaktionsgemisch wird mit üis abgeschreckt und mit frlethylenchlorid extrahiert, die organischen"Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen -^atriumbicarbonatlösung behandelt, über wasserfreiem Hatriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Dieses wird in 3 ml frisch destillierte! Tetrahydrofurans in einem trockenen Kolben gelöst und zunächst mit o,332 g (2,oo Millimol) Kaliumiodid, dann mit gasförmigem AmmoniEa behandelt. Kach Sättigung des Heaktionsgemischs mit Ammoniak wird das Gemisch auf Haumtemperatur (22 - 24 ^) erwärmt und 24 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch in einer gesättigten wässrigen Natriumhydroxydlösung abgeschreckt, mit Chloroform extrahiert, über wasserfmem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Beim Kristallisieren aus Äthylacetat und Biethanol/Äthylacetat erhält man 25 mg eines lederfarbenen Peststoffs vom F. 21o-22i°0. Beim Umkristallisieren aus Ä'thylacetat wird das reine 8-Chlor-1~methyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo ,.4_7kenzoäiazepin vom J?. 223-225°C erhalten.
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Beispiel 3
5-Chlor-2-/~3-(phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon.
Ein Gemisch aus o,656 g (o,oo2 Mol) 5~Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-5-Eiethyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl7benzophenon, ö,324 g (o,oo22 Mol) Phthalimid, o,576 g (o,oo22 fcol) i'riphenylphosphin und 2o ml trockenen Tetrahydrofurans wird unter^otföfsü-Öff mit o,3S3 g (o,oo22 KoI) Diäthylazo-•diarboxylat behandelt und bei Eaumtemperatur 23 Stunden gerührt. Bann v/ird das Gemisch, im Vakuum eingeeng-c und der Hückstand wird an 75 g Silikagel mit 1,5^ ^ethanol/ 98,5^i Chloroform unter Auffangen von 1o ml-i'raktionen chromatographiert. Das Produkt v/ird in den Fraktionen 31 bis 57 eluiert und dann aus !--ethanol/Athylacetat kristallisiert, v/obei o,148 g 5-0hlor-2-£ 3-(phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophenon vom P. 217,5-2190C, o,257 g Produkt vom F. 2i9-22o°C, O,189 g vom J?. 218,5-22o°C und o,o82 g vom F. 2i9-22o,5°C erhalten werden.
•i^ie Änalysenprobe schmolz bei 219-221°C.
Anal. Ber. für C25H17ClR O-:
c/65,f72; H: 3,75; Cl: 7,76; II: 12,26. Gef.: C: 65,86; H: 3,83; Cl: 7,72; N: 12,63.
Die 2-/~3-(Phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenone der formel II mit A =
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können auch aus 3~Amino-3, 4-dihydro--4~hydroxy-4--phenylchinolinen der formel IV erhalten wurden, indem man eine Verbindung der ^ormel IV mit einem aktivierten Derivat des Phthaloylglycins, z.B. dem Säurechlorid, gemischten Anhydrid oder Imidazolid, reagieren läßt, worauf das resultierende Produkt in Essigsäure erwärmt wird unter Bildung einer Verbindung der -^'ormel II, worin A der Rest
ist. Die 3-Aiaino-3,4-dihydrg-4-hydroxy-4-phenylchinazoline (IV können wie 3-Amino-6~:£h.lor-3, 4-dihydro-4-hydroxy-4--phenyl-cninazolin nach dem Verfahren von M.E. Derieg et al., J.Org.Chem. 36, 782- (1971) hergestellt werden:
X-C-CH2-N HOAc
CH2-A
Il
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In-den obigen ü'ornjeln besitzen K., xto. ϊί_, ti, und Ii,-o 12 3 4 5
die gleiche Bedeutung wie bei formel II, und X bezeichnet
Chlor, Brom, 0
Il
-U-C-OG0Hj- oder
2 ο
und A den ftest der x'orniel
Beispiel 4
5-Chlor-2-(/~3-(phthaliraidcmethyl)-5-raethyl-4H-1, 2,4-triazolyl/benzophenon.
Eine Lösung von 2,26 g (o,o1 LoI) Ptithaloylglycin in 2o r.l
trockenen Tetrahydrofurans v/ird unter iiühren in öticksioif„
atmosphäre in einen* ^Jisbad abgekühlt und mit üarbonyldiii;:Jriizol behandelt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden bei Iiauritejiperatur (22-24°ü) gehalten, in einem .aisbad abgekühlt und
mit einem Gemisch aus 2,83 g (o,oi LoI) 3-Amino-6-chlor-3,4-· dihydro-4-hydroxy-4-phenylchina2Olin und 23 ni xetranycroiidi behandelt. Das resultierende G-emisch wird '42 otunden bei
Nornaltemperatur gehalten und dann im Vakuum eingeengt;*
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Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und-zu einem öl eingeengt Dieses Öl wird mit 5o ml Essigsäure vermischt und im ölbad 1 Stunde auf 12o°C erwärmt. Dann wird im Vakuum eingeengt und. der Hackstand wird mit \7asser vermischt, mit ITatriuisbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und·eingeengt. Der Rückstand wird an 4oo g oilikagel mit 2,5$ ^ethanol/97,5$ Chloroform chromatographiert. Das aus der Säule erhaltene Produkt Viiro aus Methylenchlorid/Äthylacetat kristallisiert, wobei man o,24 g 5-Chlor-2-^f"5-(phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-tirazol-4-yl7benzophenon vom P. 215-2180C erhält. Weitere 0,135 g Produkt vom F. 216-218,5°C werden beim Aufarbeiten der Mutterlaugen erhalten.
Beispiel 5
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H~s-triazolo//~4,3--a7^ 1, Ä/-benzodiazepin.-
Ein Gemisch aus o,257 g (o,562 liillinol) 5-Chlor-2-/~3-(phtalimidomethyl)-5-methyl~4H-1,2,4-triazol-4-yl)-benzophencn und 3 ml absoluten Äthanols wird unter Hahren mit o,o5 ml (1,o4 liillimol) Hydrazinhydrat behandelt und in einem Ölbad von 73°C 8o Minuten erv/ärmt (aus der lösung fällt ein weißer Peststoff nach 3o Minuten aus). Das abgekühlte Gemisch wird mit Wasser vermischt und mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit NatriumchloridD.ösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der !Rückstand wird an 42 g Silikagel mit 2$ Methanol/98ji Chloroform unter auffangen von'io ml-Fraktionen chromatographiert. Das Produkt viird in den Fraktionen 33 bis 57 eluiert.
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- 2ο -
Beim Kristallisieren aus Äthylacetat erhält man 77 ing 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo/~4> 3-a7Z~"i »jf/^b diazepin vom F. 229-23o°C und 26 mg vom P. 228-229,50C Anal. Ber. für C17H15ClN.:
C: -66,13} H: 4,24; Cl: 11,43; N: 18,15-Gef.: C: 66,o5; H: 4,13; CIi 11,34; N: 18,00.
Beispiel 6
■ö-Chlor~1-methyl-6-(2,6-difluorphenyl)-4H~s-triazolo/ 4,3-s/-
Nach der "orschrift von Beispiel 1 wird 2',6'-Difluor-5-chlor-1-/~3-(hydroxymethyl)--5-inethyl-4K-1 , 2, 4-triazol-4-yl7
benzophenon mit fcethan·. suli-onylchlorid und Triäthylamin
in Chloroform behandelt. Die resultierende Lösung wird dann mit gasförmigem Ammoniak behandelt, v/obei man die i'itelverbindung erhält.
Beispiel 7
ü-Chlor-6-phenyl-4H~s-tria2Olo£ 4,3-£//, 1, 4/'benzodiazepin
Nach der Forschrift von Beispiel 1 wird 5-Chlor-2-i/ 5-(b,ydrox; methyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon mit Kethansulfonyl-chlorid und Sriäthylamin in Chloroform behandelt, die resultierende Lösung wird mit gasförmigem Ammoniak umgesetzt, v/obei man die x'iteiverbindung erhält.
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Beispiel 8
6-(o-Chiorphenyl)~4H-s-triazolo/~4, 3-a7Z"~1,4/benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 2'-Chlor-2-/~3-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon mit Methansulfonylchlorid und Triäthylamin in Chlorofο na und dann mit gasförmigem Ammonika behandelt, wobei man die '^itelverbindung erhält.
Beispiel 9
8,1o-Dicyan-1-methyl-6-(m-nitrophenyl)~4H~s-triazoloi/~4,3-a7~
Nach der vorschrift von Beispiel 1 wird 3j S-Dicyan-J-1 -nitro /~3-(hydroxymethyl)-5-iuethyl-4H-1,2, 4-triazol-4~y.i7benzophe'ncr: mit Methansuifonylchlorid und i'riiäyhlamin in Ohloroforjn und dann mit gasförmigem Ammoniak: behandelt, wobei man die 'l'itelverbindung erhält.
■ XOJ/i.
isl
1-Äthyl-8-brom-6-(2,4-diäthylphenyl)-4H-s-triazolo/" 4,3-s/-,jjT'benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 5-Brom-2',41-diäthyl-2-/f~3-(hydroxymethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl-7-benzophenon mit Methansulf onylchlorid und "-iriäthylan-in in Chloroform und dann mit gasförmigem Ammoniak behandelt, wobei man die 'J-'it el verbindung erhält.
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Beispiel 11
1-Benzyl-8-trifluormethyl-6-(o-chlor phenyl )-4H-s-tr iazoio-*· > 3-a/7Z" 1,4/ben.2odiazepin»
Nach, der vorschrift von Beispiel 1 wird 5-£rifluorn;elhyl-2' -chlor-2-</~3-(bydroXjTriethyl)-5-benzyl-4H-1, 2, 4-triazc-l«4-benzophenon mit Methansulfonylchlorid und Triäthylamin in Chloroforin und dann Kit gasförmigem Arnmoniak behänd wobei man die x'it elver bindung erhält.
Beispiel 12
1-Propyl-9-(äthylsulf onyl)-6-^Z-P-(diäthylaisino)-phenyl/-4H--ί triazolo//~4,5-a7// 1, 47benzo<3iazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 4-(Äthylsulfonyl)-4l-(diäthylamino)_2-i/"~3-(hydroxyirxethyl)-5-prOpyl-4H-i, 2, 4-triazol-4~3rl:7benzophenon mit Letharisuifonylclilcriä und _xiäthylamin in Chloroform und dann nit gasförmigem iiir^onial: behandelt, wobei man die ^'itelverbindung erhält.
Beispiel 13
1-Phenyl-7-propyl-6-(o-bromphenyl)~4ii-s-triezolo/ 4,3-a// 1 % benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 6-Propyl-2'-brüc.-2-Z~3-(h.ydroxymethyl)-5-phenyl-4K-1,2,4~triazol-4-yl7ben^ophenon mit kethansuJfonyü chlorid und '-i-'riäthvlsnin in Chloro form und dann mit gasförmigem Ammoniak behandelt, wobei man die ^'itelverbindung erhält.
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Beispiel 14
8-Nitro~1_methyl-6-(o-chiorphenyi)~4H-s-triazolo// 4,3 £^Λ, jl/'benzodiazepin. -
Nach der Forschrift· von Seispiel 3 wird ein Gemisch aus 5-Kitro~2I-chlor-2-/~3-(hyäroxymethyl)-5-methyl-4H-1,2,4,-triazol-4-yl7benzophenon, Phthalimid und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat behandelt, wobei man das 5-Nitro-2l-chlor-2-/~3-(phthalimidoinethyl)-5~ methyl-4H-1, 2S 4-triazol-4-yl/'ben2;or>henon erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel b wird das 5-Nitro-2f-chlor-2-(/~3-(phthalimidoinethyl)-5'~niethyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl7~ benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, v/obei man die xitelverbindung erhält. . : -
Beispiel 15
-o-^/ p-(propylsulfinyl)-phenyl7~4H-s_ triazolo/_ 453-.a/Z 1, 4/benzodiazepin."
Nach der Vorschrift von "Bei Rpi e'l 3 wird ein Gemisch aus 5-Fluor-4'-(propylsulfinyl)-2-/_~3-(hydroxyinethyl-5-äthyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yi7benzophenon, Phthalimid und i'riphenylphosphin in Dioxan mit Diäthj^lazodicarboxylat behandelt, wobei man das 5-Pluor-4'-(propylsulfinyl)-2-/~2-(phthalimid omethyl)-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon erhält.
Nach der vorschrift von Beispiel 5 wird 5-FIuOr-A1-(propylsulfinyl)-2-£f"3-(phthalimidomethyl)-5-äthyl-/lII-1,2, 4-triazol-4-yl7t!enzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat behandelt, wobei man die ^'itelverbindimg erhält.
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Beispiel 16
8-iyethylthio-1-methyl-6-(o~chlorphenyl)-4H-s~triazolo/*~4, 3-a 547benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von .Beispiel 3 y/ird ein G-emisch aus 5-Methylthio-2'-chlor-2-/~3-(tiyäroxyEethyl)-5-metb;vl-4H~ . 1, 2, 4-triazol-4-yl/berizoPl:ienorl> Phthalimid und i'riphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit JJiäthylazodiearboxylat behandelt, wobei man das 5-Kethylthio-2f-chlor-2-/~3-(phi-halirr.id Eethyl)~5-iüethyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7henzophcnon erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird 5-Üethylthio-2'-chlor-2-(/~3-(phthaliEidoraethyl)-5-methyl-4Ii-1, 2,4-triazol-4-yl7~benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, wobei man die 'J-'itelverbindung erhält»
Beispiel 17
1-Phenyl-9-äthoxy-8-isopropyl-6-,/~m-(methylthio)-phenyl/ 4H-ö-triazolo/~4, 3-r~
Nach der "orschrift von Beispiel 3 v.'ird ein G-esiicch auc 4-Äthoxy-5-isopropyl-3' -me-Ghylthio-2-/~3-(hydroxyacthyl)-5~ phenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon5 Phthalimid und !rip ylphosphin in ietrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat behandelt, wobei man das 4-Äthoxy-5-isoprop;yi~3'-methylthio™? /~3-(phthaliriidomethyl)-5-phenyl-4H-1,2}4-triazol-4-yl7-benzophenon erhält.
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird 4-Äthoxy-5-iöoprop.y.l 3(-methylthio-2-/~3-(phthalic:idomethyl)-5-phenyl-4H-1,2,-itriazol~4~yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, wobei man die xitelverbindung erhält.
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Beispiel 18
1-Propyl~8-isopropylsulfonyl-6-(o-fluorphenyl)-4H-striazolo/~4,3-
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird ein Gemisch, aus 5-Isopropylsulfonyl-2t-fluor-2-/~3-(h.ydroxymethyl)-5-propyl-4: 1,2, 4-triazol-4~yl7^en2oph.enon, Phthalimid und Sriphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat behandelt, wobei man das 5-Isopropylsulfonyl-2'-fluor-2-Z~3-(phthalimidomethyl)-5-propyl-4H-1,2,4-tria2.ol-4~yl7-benzophenoi^erhält«
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird eine lösung von 5-Isopropylsulfonyl-2l-fluor-2-/~3-(phthalii2idoir.ethyl)-5~ propyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl/t>enzophenon in Methanol ie it iiydrazinhydrat erhitzt, wobei die ^'itelverbindung entsteht.
Beispiel 19
1-Benzyl-7-±'ormamido-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/~4j 3-8/ £~λ, 4/benzodiazrepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird ein Gemisch aus 6-Porniamido-2'-chlor-2-/~3-(lViruroxymethyl)-5-ben2yl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon, Phthalimid und 'rriphenylphosphin in Tetrahydrofuran mit Diäthylazodicarboxylat zum 6-i1ormamido-2(-chlor-2-i/~3-(phthalimidomethyl)-5" benzyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon umgesetzt.
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird das 6rFormarT}ido-2lchlor-2-i/~"3-(phthalimidomethyl)-5-benzyl-4H-1, 2, 4-triasol~.iyl7benzoplienon in Äthanol mit Hydrazinbydrat erhitzt unter BiIdung der xitelverbindung.
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2 4 O 2"3 6 3
Beispiel 2o
8-Chlor~1-meihyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo/ 4, 3-~a/ ,j/benzodiazepin.
Nach der Vorschrift von Beispiel 3 wird ein Gemisch, aus 2 ·, 5-I>ichlor-2-/~3~ (hydroxymet hyl) ~5~Ee%hyl~4-a-1 s 2 5 4-trie sol· 4^1/^βηζορ!ιβηοη, Phthalimid .unc i'riphenylphospnin in 2etrahydroiuran mit L'iäthyla'ösdicarboxylat behandelt, v/obcj man das 2' ,5-Dichlor-2-</ 3-(phthaliir-idoinethyl)-5-niethyj.-4H~ 1,2,4-triazol-4-yl/"benzophenon ΛΓθίη j?\ 2o2-265°C erhält. Anal. i3er. für C01-Ii.,^Ul0K .O7:
25 ι ο 2 4 3
C: 61,11; K: 3,23; Cl: 14,43; N: 11,4o; Gef.: C; 6o,?7; H: 3,26; Cl: 14,49; S: 11,45.
Nach der Vorschrift von Beispiel 5 wird, das 2f ,5-Mchior-2- [_ 3-(phthalimidoEiethyl)-5-niethyl-4H-"l, 2, 4-triazol—4-yl/ ~ benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erhitzt, wobei das 8-Chlor-1-iEethyl-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolov/ £ , ''j-üJ- »i/benzodiazepin vom j?1. 223-2250C entsteht.
Wandelt man die Methode, bei welcher A in Verbindung ill eine Methansulfonylgruppe ist, ab unter Verwendung eines substituierten Aniiia für die Stufe II —\ IIXj so erhält man·offenkettige Benzophenone der xormel V
Ri
CH2-N
/Rr
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worin R1, Rp, R,, R, und R5 die gleiche Bedeutung wie in -^ormel II besitzen und R^ und R„ Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen als / Rg
-N
den Rest eines heterocyclischen Amins bilden, a.B. den Pyrrolidino-, 4-Methylpiperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest. Die resultierenden Verbindungen besitzen in Dosen von 0,1 bis 5 mg/kg Tranquilizer- und sedierende \virkung.
Beispiel 21
-S-^/ 3-methyl-5-(pyrrolidinomethyl)-4H-1,2, 4~triazol-4-yi/benzophenon.
Eine Lösung von o,328 g (i,oo Llillimol) 5-Chlor-2-/~3-methyl-5-(h3!'droxymethyl-)-4H-1, 2, 4--triazol-4-yl7benzophenon in 5,o ml Methylenchlorid wurde in einem iiisbad auf 00C abgekühlt , dann v/erden o,15o g (1,5 Miliimol) iDriäthylaminzugegeben und die Lösung wird 5 Minuten bei O0G gerührt« Sodann werden vorsichtig im Verlauf von 4 Uinuten o,1o6 ml (1,3 Millimöl) llethansulfonylchlorid zugetropft und die Lösung wird 2o Minuten gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Eis abgeschreckt und κιτ einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wird in 4,0 ml frisch destillierten Tetrahydrofurans gelöst und bei O0G mit o,332 g (2,ο Millisöl) Kaliumiodid und dann mit 1,ο ml Pyrrolidin behandelt. Das Gemisch wird bei O0C 1o Minuten gerührt, dann läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, worauf über Nacht gerührt wird. Sodann wird in einer wässrigen 5^igen Natriumhydroxyd-
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lösung abgeschreckt und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, welches aus Äthylacetat kristallisiert unter Bildung von 2oo mg 5-Chlor-2-/~3-methyl-5-(pyrrolidino-Eethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7ben3ophenon in iOrm feiner weißer Nadeln vorn P. 174-1760C.
Anal. Ber. für C21H214
C: 66,22; H: 5,56; N; 14,71; Cl: 9,31; Gef.: C: 65,96; H? 5,62; N: 14,68; Cl: 8?1.
Beispiel 22
5-Chior-2-(/~3~methyl-5-(/~N-(4-methylpiperazino) -methyl/-4H-I,2,4-triazol-4-yl/benzophenon, Oxalat.
Eine Lösung von 1,312 g (4,00 liillimol) 5-Chl 5-(hydroxymethyl)-4H-1, 2, 4-
2o ml Methylenchlorid wird auf O0C abgekühlt und mit ο,325 r:,i (6,00 Millimol) ϊ-riäthylamin behandelt. Dann werden 0,424 ml (5,5 Iv.illimol) Eethansulfonylchlorid im Verlauf von 5 Minuten zugetropft und die resultierende Lösung wird 2o Minuten gerührt. Die Lösung wird dann in zusätzlichen Methylenchlorid gelöst und mit üiswasser und dann mit wässrig; Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, dieses wird in 2o ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 1,33 g (8,0 Iviilliinol) Kaliumiodid und dann mit 4, ο ml 1-IJethylpiperazin behandelt. Das Gemisch wird in kalter 5/£iger wässriger Natriumhydroxydlösung abgeschreckt und 2 y mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofοxr.extrakte werden vereinigt, mit wasser gewaschen, über wasserfreiem liatriun-sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben ül
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Das Öl kristallisiert unter Schwierigkeiten als Oxalat, wenn man mit 1 g Oxalsäure in 1o ial Äthanol behandelt und dann auf O0C abkühlt. Lan erhält einen amorphen Peststoff (1,7 g, JP. 19o-192°C unter Zersetzung). Die Analysenprobe schmolz bei 19o-191°C (Zersetzung). Anal. Ber. für C22H2-ClN5O3(COOH)9:
C: 49,45; H: 4,45;~N: io,3o; Cl: 5,21 Gef.: C: 49,32; H: 4,52; N: 1o,82; Cl: 5,33-
Beispiel 23
5~Chlor-~2~/~3-methyl-5-/~(dimethylamino)-methy]/-4H-i, ?, 4~ triazol-4-yl7benzophenon.
Nach der Vorschrift von "Beispiel 21 wird 5-Chlor-^/~3-ir.etbyl-5-(hydroxymethyi)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon mit Methansulf onylchlorid in Gegwnart von i'riäth^lamiri umgesetzt, dann wird die resultierende Lösung in Gegenwart von Kaliunijocid. mit gasförmigem Dimethylamin behandelt, wobei man die l'iteiverbindung vom J?. 171-1720C erhält.
Beispiel 24
benzodiazepin.
5 g 5-Chlor-2-/~3-Z~*(inethylsulfonyloxy)Eethyl7-5-aexliyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon (siehe Beispiel 1), in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, werden mit 4 g Hexamethylentetramin, 1 g Kaliumiodid und 2o ml Äthanol behandelt. Das Gemisch wird 15 otunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt und filtriert, das ^iItrat wird unter Bildung eine; gelben Gummis zur trockene.eingeengt. Das Gummi wird in
4.0 9 8 3 4 / 11 2 4
- 5ο -
Chloroform gelöst, die Ohlorof ort-lösung wird κ it Wasser extrahiert und dann an 3oo g Silikagel mit 3cß> Methanol/ 97$ Chloroform chromatographiert, !Die irakticnen 52 bis 132 ergeben ein farbloses Öl, welches beis Umkristallisieren, aus Äthjrlgcetat Soo mg S-Chlor-i-inetayl-G-phenyltriazolo/~4, 3-&7/[~1 ,42jz en zo dia zQ'pin liefert
t.
Α0983Α/1Ί24

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    JI/ Verfahren zur Herstellung eines 6-Phenyl-4H-s-triazoio· /~4,3-a/Z~1»j/benzodiazepins der Pormel III
    Ii
    worin Ε. Wasserstoff, einen Alkylrest mit ΐ bis 3 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benzylrest oder einen liest der Formel COOR' worin R' ein Älkylrest gemäß obiger Definitic ist, und Rp, R^, R. und R1- Wasserstoff, Alkylreste gemäß obiger Definition, Halogen, Nitro-, Cyan- oder 'i'rifluormeth;/!- reste oder Alkoxy- Alkylmereapto-, Alkylsulfinyl-, Alkylsul-fonyl- oder Alkanoylaminoresxe mit Kohlenstoffsat eilen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder DialkylaEinoreste Liit Alkyl-· gruppen gemäß obiger Definition darstellen, dadurch
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    net, daß man eine Verbindung der formel I
    CH2OH
    worin IL, Rp, R^, R, und R1- die obige Bedeutung besitzen, mit Methansulfonylchlorid und dem tertiären flüchtigen AminfFriäth3rlamin, Diathylnethylaain, Diinethyläthylaiiin ode: Dipropyläthylamin bei -4o bis 1o°C behandelt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der -ö'ormel II
    Ri
    CH2A
    f {
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    worin R1, Rp, R,, R, und Rc die obige Bedeutung besitzen und A den Rest
    -O-S-OH,
    . O ^
    darstellt; und die Verbindung II mit .Ammoniak oder Hexamethylene tetramin in Gegenwart eines Alkalimetalliodide erhitzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung der -tf'ormel III.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ums
    geführt
    die Umsetzung in- Chloroform bei · -2o bis* O C dvirch-
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetalljodid Kaliumiodid verwendet.
    4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, däB man als Ausgangsmaterial 5-Chlor-2-/~3-(hydroxyir.ethyl)-5- ■ methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon verwendet.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als iiusgangsmaterial 2 ', 5-iichlor-2-/~3-(hydroxymetb.5rl)· 5-methyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl~benzophenon verv/endet.
    6. Verfahren zur Herstellung eines 6-Phenyl-4H-s-triazolo-/~4,3-a//~1,4/berizodiazepins der M ο reel III
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    worin IL Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Phenyl- oder Benz„.lrest oder einen üest der.?'ormel COOR1; worin R1 ein Alltylrest gemäß obiger uefini ist, und Rp> ^v ^-λ un<^ ^V "wasserstoff, Alfcylreste geiuäis. obiger Definition, halogen, ITitro-, Cyan- oder 'frifluormetli2/lreste oder Alkoxj'-, Alkylraercapto-, Alkylsulfitiyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkanoylaminoreste mit Kohlenstoffanteilen mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder Dialkylaii.inoreste mit Alkylgruppen gemäß obiger Definition darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Yerbincmng der -corinel I -
    v/orin
    1 2 3 4 5
    in Gemisch nit Phthalimid und X'riphenylphosphin in einei;.
    und Rr- die obige Bedeutung besitzen,
    •X'riphenylphosphin in
    inerten wasserfreien organischen lösungsmittel rit .Jj.äti azodicarbonat bei einer fxen.peratur zwischen ü und 1oouC 2 bis 36 ötd. behandelt, das Gemisch extrahiert und die Phthalimidoverbindung dar i'ormel Il
    40983A/1124
    2/+02363
    CH2A
    11
    worin R1, R2, R-*j R, und Ji1- die obige tsedeutung besitzen und A den Rest
    bedeutet, gewinnt und in einem Alkanol mit 1 bis 't> Kohlenstoffatomen mit Hydrazinhydrat bei einer Semperauur zwischen 25 und 1oo°C unter Bildung der Verbindung der x'orniel III umsetzt.
    7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes wasserfra.es organisches Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet und eine Reaktionsteisperatur von
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    2o bis 4ο^ΰ anwendet.-.
    8. Verfahren nach. Anspruch. 6, dadurch gekennzeichnet, eaß man als Alkanal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Äthanol
    verwendet* - -
    Q. Ye rf ε Liren nach Anspruch -6, dadurch gekennzeichnet» daß raan als Ausgsngsraaierial 5-Chlor-2-/~3-(ßyöroxymethyl}—5-Eetfa 4H-.1-,254-tria3ol-4-yi7benzophenon verwendet.
    1o. ITe rf ehren nach. Anspruch 6> dadurch, gekennzeichnet, daß ' man als AusgangsEateriäl 2 s, 5-I>ichlor-2-/~3-(aydroxyiaetayl)~ 5—niethyI-4H-l,2s4-triazoi-4—yl/v^nsophenon verwendet.
    aligeineinen Formel
    Sf
    »ι
    Wο2*2.21 A sin-sn Hest; der Formel
    ein .Wasserst of fatom^ einen Alley Ires t mit 1 bis 3
    Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest2 eineo Bensylrssfc oder den lest der Formel COORs a worin H-einera.-AiIt " rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet s und R-.,- SL und R,- ein Wasserst off atom 9 einen Alley l^ .mit "1 bis 3 Kohlenstoffafcomens ein KalQgenat©iins Nitrorest, einen Cyanorest* einen Trifluorinetiiylr.es^. \, oder einen Alkoxyrests einen Alkylthiorest, einen Älk^lsulfinylrests einen Alkylsulfonylrest oder einen Alkanoylarainorests wobei der Kohlenstoff anteil zwiscfeesi 1 bis 3 Kohlenstoffatomen liegt, ©der einen Dislk^lamxiiorest bedeuten, wobei der Alkylrest 1 bis 3 Kots3.©nstorratonie besitzt»
    triazol-?4-yl3benzophenoe als Verbindung ,nach
    13. 2· ,S-Dichlor-a-C 3- (phthalimidine thy Γ) -S-l,2»ii-triazol~iS-yl3benzophenon.als Verbindung nacfe. An spruch it.
    Für: The Upjohn/fconipaisy
    (Dr.H.J.Wolff) Rechtsanwalt
    409834/1T14
DE2402363A 1973-02-14 1974-01-18 Verfahren zur herstellung von 6phenyl-4h-s-triazolo- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepinen Withdrawn DE2402363A1 (de)

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