SE435285B - Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)bensodiazepiner - Google Patents
Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)bensodiazepinerInfo
- Publication number
- SE435285B SE435285B SE8107017A SE8107017A SE435285B SE 435285 B SE435285 B SE 435285B SE 8107017 A SE8107017 A SE 8107017A SE 8107017 A SE8107017 A SE 8107017A SE 435285 B SE435285 B SE 435285B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- triazol
- methyl
- chloro
- benzophenone
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 33
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 phthalimido compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229940024874 benzophenone Drugs 0.000 description 32
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BXBSDHSVTCGOFC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-phenylquinazolin-4-ol Chemical class NN1C=NC2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=CC=C1 BXBSDHSVTCGOFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MVXICPVSKYVBPC-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-4-phenylquinolin-2-yl)hydrazine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(NN)=CC=1C1=CC=CC=C1 MVXICPVSKYVBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHPFENFSGCXRKE-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrido[4,3-b]azepine Chemical compound N1C2=C(C=CC=C1)C=NC=C2 YHPFENFSGCXRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVNVFMEUXPATP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-phenylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1 FSVNVFMEUXPATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MPEDDLDWEDSQOT-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-(3-methyl-1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound CC1=NN=CN1C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl MPEDDLDWEDSQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- NHAUKYAYIYDFST-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NHAUKYAYIYDFST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-(2-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl KWZYIAJRFJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFFPJRNWWWMHM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(2-chlorophenyl)quinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=C(Cl)C=C1C1=CC=CC=C1Cl ULFFPJRNWWWMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXKFBGGRLAZHN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)quinoline Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SSXKFBGGRLAZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAXFFQSOWYVGER-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-4-phenylquinazolin-4-ol Chemical class NN1C=NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1=CC=CC=C1 ZAXFFQSOWYVGER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinazoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 VEFDQCSIVBIYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOCUXGFHUYBUHF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylquinoline Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 LOCUXGFHUYBUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBXDJDBTGZLRK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YTBXDJDBTGZLRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNDFHCRWHCDNZ-UHFFFAOYSA-N C(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)O.C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=CC=CC=C1 HRNDFHCRWHCDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KTIMRERSUGDHET-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chlorophenyl)quinolin-2-yl]hydrazine Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(NN)=CC=1C1=CC=CC=C1Cl KTIMRERSUGDHET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSAMGZBMVMJSU-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-4-(2-chlorophenyl)quinolin-2-yl]hydrazine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(NN)=CC=1C1=CC=CC=C1Cl FQSAMGZBMVMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N alpha-Phenylquinoline Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FSEXLNMNADBYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOMKNFFJWHKHJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoyl-5-chlorophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZOOMKNFFJWHKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFILXEHUKJXZMH-UHFFFAOYSA-N n-[3-[3-benzyl-5-(hydroxymethyl)-1,2,4-triazol-4-yl]-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]formamide Chemical compound C=1C=CC(NC=O)=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N1C(CO)=NN=C1CC1=CC=CC=C1 PFILXEHUKJXZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFQVZHDIPJFDP-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(2-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1Cl UFFQVZHDIPJFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- HYYFATVGUNWPOG-UHFFFAOYSA-N phenyl-[2-(1,2,4-triazol-4-yl)phenyl]methanone Chemical compound C=1C=CC=C(N2C=NN=C2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1 HYYFATVGUNWPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
8107017-9 I lll där A är utvald från den grupp som består av 0 \ 0 där Rl betecknar väte, alkyl med l-3 kolatomer, fenyl, bensyl eller COOR' där R' betecknaralkyl med l-3 kolatomer och där R2, R3, R4 och RS betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer, halogen, nitro, cyano, trifluormetyløch alkoxi, alkyltio, alkylsulfinfyl, alkyl- sulfonyl, alkylamino eller dialkylamino där alkylgrupperna inne- håller l-3 kolatomer. 8-107017-9 Förfarandet enligt föreliggande uppfinning består i behandling av en 2- 3-(hydroximetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7 bensofenon (1) med ftalimid och trifenylfosin i närvaro av en vâteacceptor, t ex die-' tylazodikarboxylat, varvid erhålles en förening med formeln II där A betecknar ' O 0 \ / behandlas med hydrazinhydrat i en lägre alkanol (1 till 3 kolatomer) under l-4 timmar vid 25-l00°C, varvid motsvarande förening med for- meln III erhålles.
Alkaligrupper med 1-3 kolatomer innefattar metyl, etyl, propyl och isopropyl.
Gruppen innehållande en kolkedja i alkoxi, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, diakylamino med l-3 kolatomer innefattar de lägre alkylgrupper som definierats i föregående stycke.
Alkyanoylaminogruppen med l-3 kolatomer utgöres av formamido O _ H (-NH-C-H), accetamido och propionamido.
Uttrycket halogen betecknar fluor, klor och brom. 8107017-9 Föreningarna med formeln II är mellanprodukter i den nya syntensen av föreningar enligt formeln III, 6-fenyl-4H-s-triazolo»[ä,3-av [l,4l7-bensodiazepiner, Föreningarna med formeln III är en typ av mycket effektiva sedativa och lugnande medel, vilka nyligen upp- täckts och beskrivits i detalj av Hester och medarbetare i J. _ Medical Chemistry l4, 1078 (1971) och i kanandensiska patentskrif- ten 905 954.
Utgångsföreningarna med formeln I enligt föreliggande uppfinning syntetiseras på det sätt som anges i framställningsexemplen nedan.
Mellanprodukten och formeln II_utgöres av ett ftalimidoderivat består förfarandet i att behandla utgângsmaterialet i ett lösnings- medel med ftalimid i ungefär ekvimolekylär mängd eller företrädes- vis i ett litet överskott på 5-20 % av den beräknade mängden och en ekvimolekylär mängdätrifenylfosin och en vätskeaoceptor, exempelvis ett dialkylazodikarboxylat, företrädesvis dietylazodikarboxylat.
Reaktionen genomföres vid temperaturer mellan O och l00°C. Enligt en föredragen utföringsform av föreliggande reaktion användes tempe- raturer mellan 20 dch 4000 och omröring mellan 2 och 36 timmar för fullständig reaktion. Företrädesvis användes som lösningsmedel vat- tenfri tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dümâoxümfifinf eter, kloroform, metylenklorid och liknande. Vid reaktionens slut utvinnes produkten med formeln II och renas på konventionellt sätt, t ex genom koncent- ration av reaktionsblandningen, extraktion, kromatografi och om- kristallisation.
Produkten behandlas därefter med hydrazinhydrat i en lägre alkanol, t ex metanol, etanol, l-propanol, eller 2-propanol vid en tempera- tur av 25-l00°C under l-5 timmar. Företrädesvis hâlles temperaturen mellan.65-l00°C. Produkten med formeln III utvinnes och renas på konventionellt sätt, t ex genom extraktion, kromatografisk kristal- lisation och liknande.
Följande framställningsexempel och exempel belyser förfarandet en- ligt föreliggande uppfinning. 8107017-9 Framställning l 2'-bensoyl-4'-kloracetanilid Acetylklorid (8l,3 g, 1,037 mol) sättes till en omrörd lösning av 2-amino-5-klorbensofenon (200,0 g, 0,864 mol) och pyridin (68,4 g, 0,864 mol) i torr eter (4 11. Blandningen hölls vid omgivningens temperatur under 2 timmar och behandlades med 500nfl.vatten. Faserna separerades och eterfasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades. Kristallisation av återstoden ur etylacetat- Skellysolve B-hexaner gav 124,0 g 2'-bensoyl-4'-kloracetanilid med en smältpunkt på ll4-ll5°C. Två satser 2'-bensoyl-4'-kloracetanilid erhölls: 67,8 g med en smältpunkt på 113,5-ll4,5°C och 33,0 g med en smältpunkt av 113-ll4°C.
Framställning 2 6-klor-4-fenyl-2(lH)-kinolin Förfarandet (reaktion mellan 2'bensoyl-5'-kloracetanilid och natrium- hydroxid) enligt A.B. Drukker och C.I. Judd, J., Heterocyclic Chem. 3, 359 (1966) användes för denna framställning. Utbytet var 77 %.
Två andra framställningar beskrives i S.C. Bell, T.S. Sulkowski, C. Gochmann och S.J. Childress, J. Org. Chem 27, 562 (1962) samt G.A. Reynolds och C.R. Hauser, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1852 (1950).
Framställning 3 2,6-diklor-4-fenylkinolin Förfarandet enligt A.E.Drukker och C.I. Judd, J. Heterocyclic Chem.3, 359 (1966) användes för denna framställning. Utbytet var 62 %.
Framställning 4 6-klor-2-hydrazino-4-fenylkinolin En omrörd blandning av 2,6-diklor-4-fenylkinolin (2,7 g, 0,01 mol) och hydrazinhydrat (6,8 g) kokades under återflöde i kväveatmosfär under l timme och koncentrerades i vakuum. Återstoden suspendera- des i varmt vatten och det fasta materialet uppsamlades genom filt- rering, torkades och omkristalliserades ur etylacetat-Skellysolve B-hexanef, varvid erhölls 1,81 g (67 %) utbyte av 6-klor-2-hydra- zino-4-fenylkinolin med en smältpunkt på 156,5-l57°C. 8107017-9 Analys: Beräknat för CISHIZCIN3 c 66.79; H 4.49; cL 13.15; N 1s.sa.
Erhâlletf C 67.15; H 4.65; Cl 13.19; N 15.32.
Framställning 5 7-klor-l-metyl-5-fenyl-s-triazolo ÅFW3-gjkinolin En omrörd blandning av 6-klor-2-hydrazino-4-fenylkinolin (1,4 g, 0,0052 mol) trietylortoacetat (0,925 g, 0,005? mol) och xylen (100 ml) kokades under_återflöde i kvaveatmosfär under 2 timmar och 40 minuter. Under denna period avlägsnades den vid reaktionen bilda- de etanolen genom dèstillation genom en kort, glasringpackad kolonn.
Blandningen koncentrerades till torrhet i vakuum och återstoden kristalliserades ur metanol-etylacetat, varvid erhölls 1,28 g 7-klor-l-metyl-S-fenyl-s-triazolo [4,3-a_] kinolin med en smältpunkt på 253,5 - 255°C. (33,9 % utbyte) Ett analytiskt prov kristallise- rade ur metylenklorid: metanol och hade en smältpunkt på 252,5 - zs3,s°c.
Analys Beräknat för C17Hl2ClN3: c 69.50; -H ¿_l2; c1 12.o7;l N 14.31 Erhåliet c 69:38; H 4.02; c1 12.10; N 14.49 ,Framställning 6 5-klor-2-(3-metyl-4H-l,2,4,triazol-4-yl)- bensofenon (oxidation av 7-klor-l-metyl-5-fenyl-s-triazolo 4,3-a;7- kinolin) En omrörd suspension av 7-klor-l-metyl-S-fenyl-s-triazolo [LIS-a]- kinolin (2,94 g, 0,01 mol) i aceton (ll0 ml) kyldes på ett isbad och behandlades långsamt med en lösning framställd genom tillsats av natriumperiodat (2 g) till en omrörd suspension av rutenium- dioxid (200 mg) i vatten (35 ml). Blandningen blev mörk. Ytterli- gare natriumperjodat (8 g) tillsattes under de efterföljande 15 minuterna. Isbadet avlägsnades och blandningen omrördes under 45 minuter. Ytterligare natriumperjodat (4 g) tillsattes och bland- ningen omrördes vid omgivningens temperatur under 18 timar och filtrerades. Det fasta materialet tvättades med aceton och de sam- manslagna filtraten koncentrerades i vakuum. Aterstoden suspen- 8107017-9 derades i vatten och extraherades med metylenklorid. Extraktet tor- kades över vattenfritt kaliumkarbonat och koncentrerades. Atersto- den kromatograferades på kiselgel (100 g) med 10 % metanol. (90 %' etylacetat; varvid fraktioner på 50 ml uppsamlades)IProdukten elue- rades i fraktionerna 10-20 och kristalliserade ur etylacetat, var- vid erhölls 0,405 g med en smältpunkt på 168-l69,5°C och 0,291 g med en emältpunkt på 167,5-1s9°c (23,4 % utbyte; ev s-k1er-2-<3- metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)bensofenon. Det analytiska provet hade en smältpunkt på l68°C.
Analys: Beräknat för Cl6Hl2ClN30: C 64.54; H 4.06; C1 11.91; N 14.11 Erhâllet: C 64.56; H 4.35; Cl 11.97; 11.93; N 14.29.
Framställning 7 5-klor-2- ÅB-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-tria- zol-4-yl] bensofenon En omrörd blandning av 5-klor-2-(3-metyl-4H-1,2,4,-triazolo-4-yl)- bensofenon (2,98 g, 0,01 mol) paraformaldehyd (3 g) och xylen (100 ml) värmdes i kväveatmosfär på ett bad, som hölls vid l25°C under 7 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum. Återstoden kro- motograferades på kiselgel (150 g) med 3 % metanol-97 % kloroform.
Fraktioner på 50 ml uppsamlades. Produkten eluerades i fraktioner -44. Fraktionerna koncentrerades och återstoden kristalliserades ur etanol-etyl-acetat, varvid erhölls 1,64 g 5~klor-2-[ä-(hydroxi- metyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl] bensofenon med en smältpunkt på 138-142°c; o,31e g med en emältpunkt på 138,5-141°c een 0,431 g med en smältpunkt på 139-l4l°C (72,8 % utbyte). Ett analytiskt prov hade en smältpunkt på 138-l39°C.
Analys: Beräknat för Cl7Hl4ClN3O2: C 62.30; H 4.30; Cl 10.81; N 12.82 Erhållet: C 62.23; H 4.22; C1 10.82; N 11.73. 8107017-9 Framställning 8, 2'-(o-klorbensoyl)-4'-kloracetanilid På det sätt som\angavs;i framställning l fick 2-amino-2',5-dik1or- _ bensofenon, acetylklorid och pyridin reagera i eter, varvid erhölls 2'-(o-klorbensoyl)-4”-kloracetanilid.
Framställning 9 6-klor-4-(o-klorfeny1}Q-(lHI-kinolon Förfarandet enligt framställning 2 användes, varvid 2'-(o-klorben- soyl)-4”-kloracetanilid fick reagera med natriumhydroxid, varvid erhölls e-k1°r-4-(<>-k1orfeny1)-2 (m) -kino1an.
Framställning 10 2,6-diklor-4-(o-klorfenylïkinolin Förfarandet eligt A.E. Drukker och C.l. Judd, J. Heterocyclic. Chem. 3, 339 (1966) användes, varvid 6-klor-4-(o-klorfenyl)-2(lH)-kinolin klorerades, varvid erhölls 2,6-diklor-4-(o-klorfenyl)kinolin.
Framställning ll 6-klor-2-hydrazino-4-(o-klorfenyl)-kinolin På det sätt som angavs i framställning 4 upphettades 2,6-diklor- 4-(o-klorfenylfkinolin med hydrazinhydrat, varvid erhölls (6-klor- 2-hydrazino-4-(o-klorfenyl¥kinolin.
Framställning 12 7-klor-l-metyl-5*(o-klorfenyl)-s-triazo1r>Lß,3-a]- kinolin På det sätt som angavs i framställning 5 kokades 6-klor-2-hydrazino- 4-(o-klorfenylykinolin och trietyl-ortoacetat i xylen under åter- flöde, varvid erhölls 7-klor-l-metyl-t-(o-klorfenyl)-s-triazolo ß , s-aj- kinolin. ' Framställning 13 2',5-diklor-2-(3-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)ben- sofenon Pâ det sätt som angavs i framställning 6 oxiderades 7-klor-l-metyl- -(o-klorfenyl)-s-triazolotä,3-alkinolin i aceton med natriumper- jodat och ruteniumdioxid, varvid erhölls 2',5-diklor-2-(3-metyl- 43-1,2,4,-triazolo-4-yl)bensofenon med en smältpunkt på 147,5- 14s,s°c. 81070179 Analys: Beräknat för Cl6HllCl2N30= C 57.85; H 3.34; Cl 21.35; N 12.65.
Erhållet: C 57.70; H 3.21; Cl 21.58; N 12.47.' Framställning 14 2',5-diklor-2-¿'3-(hydroximetyll-5-metyl-4H- 1,2,4,triazol-4-yl]bensofenon På det sätt som angavs 1 framställning 7 behandlades 2',5-diklor- 2-(3-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)bensofenon vid l25oC i yxlen med paraformaldehyd, varvid erhölls 2“,5-diklor-2-[š-(hydroximetyl)-5- metyl-4H-triazol-4-ylybensofenon med en smältpunkt på 193,5 - 195°c.
På samma sätt somëflgäVS i föregående framställningar kan andra ut- gångsföreningar med formeln I framställas. Representativa föreningar erhållna på detta sätt innefattar: 2'~klor-5-nitrc-2-'[3-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-l,2,4,-triazol- 4-yljbensofenon; -klor-2-ŧ-(hydroximetyl)-5-etyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]bensofenon; -k10r-2-[§-(hyaroximetyl)-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-4-yr]- bensofenon; . -klor~2-Äš-(hydroximetyl)-5-bensyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]- bensofenon; 2“ , 6 '-difluor- 5- (metyltio) -2- E- (hydroximetylfinopyl-S ~4H-l , 2 , 4- triazol-4-ylybensofenon; -brom-2'-klor-2-[š-(hydroximetyl)4H-l,2,4-triazol-4-yli- bensofenon; 2'-khnP5-fluor-2-Zš-(hydroximetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl7bensO_ fenon; I 2'-klor-6-cyano-2-Åš-(hydroximetyl)-5-karbometoxi-4H-l,2,4-triazol- 4-yl]bensofenon; 2'-klor-4-dietylamino-2-lg-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl7bensofenon; 2'-klor-5-(metyltio)-2-l§-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-l,2,4,-triazol- 4-ylybensofenon; 2'-klor-3-formamido=2-lä-(hydroximetyl)-5-etyl~4H-1,2,4-triazol- 4-ylybensofenon; 81107017-9 2'-k1°r-4-cety1su1finy1)-2- [§-(nyaroxrmetylx-5-fenyl-4H-1,2,4- triazol-4-yl]bensofenon; 2'-klor-5-(propylsulfonyl1-2-¿ë-(hydroximetylï-5-karbopropoxi- 4H-l,2,4-triazol-4-yl]bensofenon; 6-metyl-3'-(propyltio)-2-[š-(hydroximetyl)-4H-1,2,4-triazol-4- ylybensofenon; 2"-(dimetylamíno)-4-isopro;@1- 2 -~Åš-(hydroximetyl)-4H-l,2,4- triazol-4-yl]bensofenon; 2'-klor-4,5-dicyano-2-l§-(hydroxímetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol- 4-yl]bensofenon; * 3'-(etylsulfinyl)-3,5-dipropyl-2- 3-(hydroximetyl)-5-metyl-4H- l,2,4-triazol-4-ylybensofenon; -klor-2'-acetamido-2- 3-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]bensofenon; S-klor-2- Érflßiübxümfiäl)-M%-1,2,4-triazol-4-ylybensofenon; 2'-klor-2-ŧ-(hydroximetyl)-4H-l,2,4-triazol-4-yl]bensofenon; 2',5-diklor-2-lä-(hydroximetyl)-4H-1,2,4,-triazol-4-ylibensofenon; 2-[š-(hyaroximety1>-4H-1,2,4-triazol-4-yijbensørenon; 2-L;-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazo1-4-yl7bensofenon; och liknande.
Exemgel l 5-klor-2- 3-(ftalimidometyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl)bensofenon En omrörd blandning av 5-klor-2-Zš-(hydroximetyl)-5-metyl-4H-1,2,4- triazøl-4-y§]bensQfenon (o,sss g, o;ooz mo1)afta1imia (o,324 g, 0,0022 mol), trifenylfosfin (0,576 9, 0,0022 mol) och torr tetra- hydrofuran (20 ml) i kväveatmosfär behandlades med dietylazokar- boxylat (0,383 g, 0,0022 mol) och omrördes vid omgivningens tempe- ratur under 23 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum och åter- stoden kromatograferades på kiselgel (75 g) med 1,5 % metanol, 98,5 % kloroform, varvid fraktioner på 10 ml uppsamlades. Produkten eluerades i fraktionerna 31-57 och kristalliserade' ur metanol- etylacetat, varvid erhölls 0,148 g 5-klor-2-ß-(ftalimidometyl)-5- metyl-4H-l,2,4-twiazo11~4-yljbensofenon med en smältpunkt pâ 217,5- 219°c;'o,2s7 g av en produkt med en smältpunkt på 219-22oPc; 0,189 g med en smältpunkt på 218,5-220°C; 0,082 g med en smältpunkt på 219-220,5°C av 5-klor-2-ŧ-(ftalimido-metyl)-5-metyl-4H-l,2,4- trialzol-4-yl)bensofenon. 8107017-'9 ll Ett analytiskt prov hade en smältpunkt på 219-22l°C.
Analys: Beräknat för C25Hl7ClN4Q3 C 65.72; H 3.75; Cl 7.76; N 12.26.
Erhållet: C 65.86; H 3.83; Cl 7.72; N 12.63.
Alternativa 2-lš~(ftälimiå0metyD-4H-1,2,4-triazol-4-ylybensofenoner med formeln II, där A betecknar: ftp k / kan framställas ur 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxi-4-fenylkinazoliner med formeln IV genom att tillåta en förening med formeln IV reagera med ett aktiverat derivat av ftaloylglycin, t ex syrakloriden, blanda- dade anhydrider eller imidazolid, varefter den erhållna produkten värmesi ättíksyra, varvid erhålles en förening med formeln II, där 0 A betecknar: 0 ny, \ % / 0 3-amino-3,4-dihydro-4-hydroxi-4-fenylkinazoliner (IV) kan framstäl- las på det sätt som beskrives i litteraturen för en framställning av 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroxi-4-fenylkinazoliner av M.E.
Derieg och medarbetare, Ü. Org. Chem. 36, 782 (1971): 8107017-9 där Rl, R2, R3, R4 och R5 tidigare definierats och där X betecknar klor, brom, 0 u -O-C-OC2H5 eller 81--07017-9 13 och där A betecknar Exempel 2 5-klor-2-[B-(ftalimidometyl)-5-metyl-4H-l,2,4,-triazol- 4-yllbensofenon En omrörd lösning av ftaloylglycin (2,26 g, 0,01 mol) i torr tetra- hydrofuran (20 ml) i käveatmomsfär kyldes på ett isbad och behandla- des med karbonyldiimidazol. Blandningen hölls vid omgivningens tempe- ratur (22-24°C) under 1,5 timmar, kyldes på ett isbad och behandla- des med en blandning av 3-amino-6-klor-3,4-dihydro-4-hydroxi-4- fenylkinazolin (2,88 g, 0,01 mol) i tetrahydrofuran (25 ml). Bland- ningen hölls vid omgivningens temperatur under 42 timmar och koncent- rerades i vakuum. Återstoden blandades med utspädd natriumbikarbonat- lösning och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med mättad natriumkloridlösning, torkades över vattenfritt natriumsulfat och koncentrerades, varvid erhölls en oren olja. Denna olja blanda- des med ättiksyra (50 ml) och värmdes på ett oljebad till l20°C under en timme.Ättiksyränkoncentrerades i vakuum och återstoden blandades med vatten, neutraliserades med natrlumbikarbonat och extra- herades med metylenklorid. Extraktet tvâttades med vatten, torkades över vattenfritt natrhmmulfat och koncentrerades. Återstoden kromato- graferades över kiselgel (400 g) med 2,5 % metanol - 97,5 % kloro- form. Den erhâllna produkten från kolonnen kristalliserades ur me- tylenklorid-etylacetat, varvid erhölls 0,24 g 5-klor-2-¿§-ftalimido- metyl)-S-metyl-4H-l,2,4,-triazol-4-ylybensofenon med en smältpunkt på 21s-21s°c. ytterligare 0,135 g ev denna produkt erhölls :med en sfaltpunkt på 216-2l8,5°C vid upparbetning av moderlutarna¿ 8107017-9 14 Exempel 3 8-k1or-l-metyl-S-fenyl-llii-s-triaåoloE!ß-aj- [1,ë7bensodiazepin En omrörd blandning av Sfi-klor-Z- ß- (ftàlinxidometyl) -S-metyl-LIH- 1,2,4-trdazol-4-ylibensofenon (0,257g,0)562 mmoll och absolut etanol (3 mll behandlades med hydrazin (0,05 ml, 1,04 mmol) och- värmdes på ett oljebad till 739C under 80 minuter. (Ur lösningen fälldes ett fastnmterialefter 30 minuterï. Den kylda blandningen blandades med vatten och extraherades med kloroform. Extraktet tvättades med koksalt, torkades över vattenfritt natriumsulfat och «koncentrerades. Återstoden kromatograferades på kiselgel (42 g) med 2 % metanol-98 % kloroform, varvid fraktioner pa 10 ml uppsamlades.
Produkten eluerades ur fraktionerna 33+57 och kristalliserades ur etylacetat, varvid erhölls 77 mg med en smältpunkt på 229-230°C och ze mg med en smältpunkt på 22a-229i,s°c av s-kior-i-metyl-e-fenyl- 4H-s-triazölolä,3-ay¿l,¶]bensodiazepin.
Analys; Beräknat för Cl7H13C1N4: C 66.13; H 4.24; Cl 11.48; N 18.15.
Erhâlletz C 66.05; H 4.13; Cl 11.34; N 18.00.
Exempel 4 8-nitro-l-metyl-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazo1o¿;,3-ål_ Ål,4]bensodiazepin På samma sätt som i exempel 1 behandlades enblandningav 5-nitro- 2'-klor-2- ß- (hydroximetyl) -S-metyl- 4H-l, 2 , 4 , -triazol-fll-yfl benso- fenon, ftalimid och trifenylfosrin i tetrahydrofuran med dietylazo- karboxylat, varvid erhölls 5~nitro-2'-klor-2-[§-(ftalimidometyl)-5- metyl-4H-1,2,4,-triazol-4-y1]bensofenon.
Pâ det sätt som angavs i exempel 2 upphettades 5-nitro-2”-klor-2- Lä-(ftalimidometyl)-5-metyl-4H-1,2,4,-triazol-4-y17bensofenon i etanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls 8-nitro-1-mety1-6-(o- klorfenyl)-4H-s-triazolo¿Ä,3-a?Ål,Q]hensodiazepin. 8107017-9 Exempel 5 8-f1uor-l-etyl-6-!;-(propylsulfinyl)fenyá7-4H-s-triazolo- [Ä,3-a]Äl,4 bensodiazepin På det sätt som angavs i exempel 1 behandlades en blandning av 5- fluor-4'-(propylsulfinyl)-2-l§-(hydroximetyfl-5-etyl-4H-1,2,4-triazol- 4~yl]bensofenon, ftalimid och trifenylfosfin i dioxan med dietyl- azodikarboxylat, varvid erhölls 5-fluor-4'**(propylsulfinyl)-2- [E-(ftalimidometyl)-5-etyl-4H-l,2,4-triazol-4-yi7bensofenon.
Pâ det sätt som angavs i exempel 3 upphettades 5-fluor-4“-(propyl- sulfinyl)-2-¿§-(ftalimidometyl)-5-etyl-AH-l,2,4-triazol-4-yl7benso- fenon i etanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls 8-fluor~l-etyl- 6-lš-(propylsulfinyl)fenyll-4H-s-triazolold,3-a)Ål,¶]bensodiazepin.
Exempel 6 8-metyltio-l-metyl-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazoloÄ¿,3-a7- [l,4]bensodiazepin Pâ samma sätt som i exempel 3 behandlades en blandning av 5-metyltio- 2-klor-2-lå(hydroximetyl)-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylybensofenon, ftalimid och trifenylfosfin i tetrahydrofuran med dietylazodikarbo- xylat, varvid erhölls 5-metyltio-2“-klor-2Lš-(fcalimidometyl)-5- metyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylybensofenon.
På det sätt som angavs i exempel 5 upphettades 5-metyltio-2'-klor-2- 3-(ftalimiåometyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-ylybensofenon i eta- nol med hydrazinhydrat, varvid erhölls 8-metyltio-l-metyl-6-(o-klor- fenyl)-4H-s-triazolo[%,3-a] l,¶7bensodiazepin.
Exempel 7 l-fenyl-9-etoxi-8~isopropyl-6-Åm-(metyltio)-fenyl?4H- s-triazolo ß, 3-a7ß.,4]bensodiazepin På det sätt som angavs i exempel 3 behandlades en blandning av 4-etoxi-5-isopropyl-3'-metyltio-2-tš-(hydroximetyl)-5-fenyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl7bensofenon, ftalimid och trifenylfosfin i tetra- hydrofuran med dietylazodikarboxylat, varvid erhölls 4-etoxi-5-iso- propyl-3'-metyltio-2-Zš-(ftalimidometyl)-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl bensofenon. 8107017-9 16 På det sätt som angavs i exempel 3 upphettades 4-etoxi-5-isopropyl- ar-metyltio-z- s-(ftainumaometyn -s-fenyi-fzn-i, z , 4-triazøi-4-yfl ben- sofenon i etanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls l-fenyl-9-etoxis 8-isopropyl-G-[u-(metyltio) fenyl] -llffi-s-triazoløßi , 3-:37 [lnljbensodia- zepin.
Exemgel 8 l-propyl-8-isopropylsulfonyl-6-(o-flüorfenyl)-4H-s-tria- zolo[§,3-ayllsåzbensodiazepin Pâ det sätt som angavs i exempel l behandlades en blandning av S-isopro- pylsulfonyl-2'-fluor-2lå-(hydroximetyl)-5-propyl-4H-1,2,4-triazo1- 4-yljbensofenon, ftalimid och trifenylfosfin i tetrahydrofuran med dietylazodikarboxylat, varvid erhålles 5-isopropylsulfonyl-2'-fluor- 2-[š-(ftalimidometyl)-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl7bensofenon.
Pâ samma sätt som angavs i exempel-3 upphettades en lösning av -isopropylsulfonyl-2'-fluor-2-ZE-(ftalímidometyb-5-propyl-4H- l,2,4-triazol-4-yl)bensofenon i metanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls l-propyl-8-isopropy1sulfonyl-6-(o-fluorfeny1%4H-s-triazolo- [g,3-a]¿l,d]bensodiazepin.
Exemgel 9 l-bensyl-7-formamido-6-(o-klorfenyl)-4H-s-triazolo 4,3-Éy- l:l,{]bensodiazepin På det satt som angavs i exempel l behandlades enßlandningav 6- formamido-2'-klor-2-[-3-(hydroximetyl)-5-bensyl-4H-1,2,4-triazol- 4-yl]bensofenon, ftalimid och trifenylfosfin i tetrahydrofuran Och dietylazodikarboxylat, varvid erhölls 6-formamido-2'-klor-2-¿š1?ta- limidometyl)-5-bensyl-4H-l,2,4-triazol-4-ylybensofenon.
På det sätt som angavs i exempel 3 upphettades 6-formamido-2'-klor- 2- [š- (ftalimiaometyl) -s-bensy1-4n-1 , 2, 4-triaz01-4-yflbensofenon 1 etanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls l-bensyl-7-formamido-6- (o-klorfenyl)-4H-s-triazollâ,3-a7Ål,é]bensodiazepin. 8107017-9 17 Exemßel 10 8-klor-l-metyl-6-(o-klorfenyli-4H-s-triazolZTÄ,3-a;_ [l,ê7bensødiazepin Pâ det sätt som angavs i exempel 1 behandlades enßflandningav 2',5- diklor-2-Åš-(hydroximetyll-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl7bensofénon, ftalimid och trifenylfosfin i tetrahydrofuran med dietylazodikar- boxylat, varvid erhölls 2',5-diklor-2-Z§-(ftalimidometyl)-5-metyl~ 4H-l,2,4-triazol-4-yl7bensofenon med en Smältpunktpå 262-265°C. 2sH16°l2N4°3* Analys: Beräknat för C C 61.11; H 3.28; Cl 14.43; N 11.40.
Erhâllet: C 60.77; H 3.26; Cl 14.49; N 11.45.
Pâ det sätt søm angavs i exempel 2 upphettades 2",5-diklor-2-¿š- (ftalimidometyl)-5-metyl-4H-1,2,4-triazol-4-yâïbensofenon i etanol med hydrazinhydrat, varvid erhölls 8-klor-l-metyl-6-(o-klorfenyl)- 4H-s-triazololå,3-a]¿d,4] bensodiazepin med en smältpunkt på 223- 22s°c.
Claims (5)
1. Förfarande för framställning av 6-fenyl-HH-s-triazololfi,5- -a][ï,Ä]benzodiazepin med formeln III .R,_¿" \/ 'N R5 ' R4 ° '_ m där R1 betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer, fenyl, benzyl eller -COORÉ där R' betecknar alkyl med 1-5 kolatomer och där R2, R3, Ru och R betecknar väte, alkyl med 1-3 kolatomer, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, och alkoxi, alkyltio, alkylsulfinyl, alkyl- sulfonyl och alkanoylamino eller dialkylamino där alkylgruppen innehåller 1-3 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att en för- ening med formeln I där R1, R2,.R3, Ru och R tidigare definierats, behandlas med en blandning av ftalimid och trifenylfosfin i ett inert vattenfritt organiskt lösningsmedel med dietylazodikarboxylat mellan en tem- peratur av 0 och 100°C under en tidsperiod av 2-36 timmar, varefter blandningen extraheras och den på så sätt erhållna ftalimidoför- eningen med formeln II 8107017-9 19 N R1 ““"“ N Rs - CHgÅ' R4 _ ,O Re Rs där H1, R2, RB, Ru och R5 tidigare definierats och där A betecknar 0 Np f/ 0 utvinnes varefter föreningen med formeln II behandlas i en alkanol med 1-3 kolatomer med hydrazínhydrat vid en temperatur mellan 25- 100°C, varvid erhålles en förening med formeln III.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det inerta organiska lösningsmedlet utgöres av tetrahydrofuran och att reaktionstemperaturen hålles mellan 20-4000.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t.e c k n a t av att alka- nolen med 1-3 kolatomer utgöres av etanol.
4. H. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att ut- gångsmaterialet utgöres av 5-k1or-2-13-(hydroximetyl)-5-metyl-üH- -1,2,H-triazol-M-ylïbensofenon.
5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att ut- gângsmaterialet utgöres av 2',5-diklor-2-[Z-(hydroximetyl)-5- -metyl-HH-1,2,U-tríazol-H-ylïbensofenon.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33237773A | 1973-02-14 | 1973-02-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8107017L SE8107017L (sv) | 1981-11-25 |
| SE435285B true SE435285B (sv) | 1984-09-17 |
Family
ID=23297958
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7401858A SE423546B (sv) | 1973-02-14 | 1974-02-12 | Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo (4,3-a) (1,4) bensodiazepiner |
| SE8107017A SE435285B (sv) | 1973-02-14 | 1981-11-25 | Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)bensodiazepiner |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7401858A SE423546B (sv) | 1973-02-14 | 1974-02-12 | Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo (4,3-a) (1,4) bensodiazepiner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS49110699A (sv) |
| AU (1) | AU471038B2 (sv) |
| BE (1) | BE811025A (sv) |
| CA (1) | CA999000A (sv) |
| CH (2) | CH587263A5 (sv) |
| DE (1) | DE2402363A1 (sv) |
| DK (1) | DK140803B (sv) |
| ES (2) | ES422941A1 (sv) |
| FR (1) | FR2217335B1 (sv) |
| GB (3) | GB1454683A (sv) |
| HU (1) | HU168136B (sv) |
| IL (3) | IL44068A (sv) |
| NL (1) | NL7400958A (sv) |
| PH (2) | PH10784A (sv) |
| SE (2) | SE423546B (sv) |
| ZA (1) | ZA74466B (sv) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709898A (en) * | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
-
1974
- 1974-01-14 CH CH1421978A patent/CH587263A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-14 CA CA190,079A patent/CA999000A/en not_active Expired
- 1974-01-14 CH CH48574A patent/CH586704A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-01-18 DE DE2402363A patent/DE2402363A1/de not_active Withdrawn
- 1974-01-22 ZA ZA740466A patent/ZA74466B/xx unknown
- 1974-01-23 AU AU64786/74A patent/AU471038B2/en not_active Ceased
- 1974-01-24 NL NL7400958A patent/NL7400958A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-01-24 IL IL44068A patent/IL44068A/en unknown
- 1974-01-24 IL IL49503A patent/IL49503A/en unknown
- 1974-01-30 PH PH15460A patent/PH10784A/en unknown
- 1974-02-04 JP JP49013786A patent/JPS49110699A/ja active Pending
- 1974-02-05 ES ES422941A patent/ES422941A1/es not_active Expired
- 1974-02-07 GB GB2340176A patent/GB1454683A/en not_active Expired
- 1974-02-07 GB GB2340276A patent/GB1454684A/en not_active Expired
- 1974-02-12 SE SE7401858A patent/SE423546B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-02-13 DK DK73974AA patent/DK140803B/da not_active IP Right Cessation
- 1974-02-13 FR FR7404855A patent/FR2217335B1/fr not_active Expired
- 1974-02-14 BE BE140902A patent/BE811025A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-14 HU HUUO99A patent/HU168136B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-04-07 GB GB576474*[A patent/GB1454682A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-03-08 ES ES445860A patent/ES445860A1/es not_active Expired
- 1976-04-30 IL IL49503A patent/IL49503A0/xx unknown
-
1977
- 1977-04-05 PH PH19633A patent/PH11789A/en unknown
-
1981
- 1981-11-25 SE SE8107017A patent/SE435285B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE423546B (sv) | 1982-05-10 |
| JPS49110699A (sv) | 1974-10-22 |
| NL7400958A (sv) | 1974-08-16 |
| GB1454682A (en) | 1976-11-03 |
| GB1454683A (en) | 1976-11-03 |
| ES445860A1 (es) | 1977-05-01 |
| CA999000A (en) | 1976-10-26 |
| GB1454684A (en) | 1976-11-03 |
| FR2217335B1 (sv) | 1977-06-10 |
| PH10784A (en) | 1977-09-06 |
| AU6478674A (en) | 1975-07-24 |
| DE2402363A1 (de) | 1974-08-22 |
| DK140803C (sv) | 1980-04-21 |
| PH11789A (en) | 1978-07-05 |
| IL49503A0 (en) | 1976-06-30 |
| FR2217335A1 (sv) | 1974-09-06 |
| AU471038B2 (en) | 1976-04-08 |
| IL44068A0 (en) | 1974-05-16 |
| IL44068A (en) | 1977-05-31 |
| ES422941A1 (es) | 1976-09-16 |
| IL49503A (en) | 1977-05-31 |
| BE811025A (fr) | 1974-08-14 |
| DK140803B (da) | 1979-11-19 |
| SE8107017L (sv) | 1981-11-25 |
| HU168136B (sv) | 1976-02-28 |
| ZA74466B (en) | 1974-12-24 |
| CH586704A5 (sv) | 1977-04-15 |
| CH587263A5 (sv) | 1977-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE433080B (sv) | Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat | |
| US4118386A (en) | Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates | |
| SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
| US4201712A (en) | Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines | |
| SE435285B (sv) | Forfarande for framstellning av 6-fenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)bensodiazepiner | |
| US3879413A (en) | Process for the production of 6-phenyl-4-H-s-triazolo {8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines | |
| US4247463A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| US3993660A (en) | 2-[3-(Phthalimidomethyl)-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl]benzophenones | |
| US3772317A (en) | Certain 2-(3-substituted-4h-1,2,4-triazol-4-yl)-alpha-phenylbenzylamines | |
| NO146655B (no) | Anordning ved kombinert gjoedsling- og radsaamaskin | |
| US3849434A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| US4226771A (en) | 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| US4000153A (en) | Triazolobenzodiazepine intermediates | |
| CA1055490A (en) | Process for preparing triazolobenzodiazepines | |
| US4082761A (en) | Triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinium quaternary salts | |
| US4579685A (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| US4250095A (en) | Imidazobenzodiazepines | |
| US3737434A (en) | Certain2-acyl-2,4-dihydro-6-phenyl(1,2,3,5)thiatriazolo(5,4-a)(1,4)benzodiazepine-1-oxides and process | |
| US3931226A (en) | Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles | |
| FI67849B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara i 3-staellning osubstituerade imidatzo(1,5-a)(1,4)diazepinfoereningar samt motsvarande 3-karboxamider saosom mellanprodukt anvaendbar foerening | |
| US4240962A (en) | Process for the preparation of imidazobenzodiazepines | |
| Pathak et al. | Indolizines in focus: Synthetic approaches, biological profiles, and SAR perspectives, a review | |
| KR810000782B1 (ko) | 디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| FI57938B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-hydrazino-5-fenyl-3h-1,4-benzodiazepinderivat | |
| US4624955A (en) | 6H-isoxazolo[3,4-d]pyrazolo[3,4-b]pyridines, method for their preparation and use as anxiolytic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8107017-9 Effective date: 19930912 Format of ref document f/p: F |