FI57938B - Foerfarande foer framstaellning av 2-hydrazino-5-fenyl-3h-1,4-benzodiazepinderivat - Google Patents

Description

-. n»n Tai M1vKUULUTUSJULKAISU rOQiO

WA [B] (11)UTLÄ6GNINeSSKIIIFT b f ? O

C (45) Patentti ayormetty 10 11 1930 Patent moddelat (51) K*.ik?/incci.3 c 07 D 24-3/26 SUOMI—FINLAND (21) 752812 (22) H*k«ml*ptWi — An»6knln|sd«| 09 · 10 · 75 (23) AlltupUvi—Glltl|h*t*d*f 29.03.71 (41) Tulhit julkiMiul — Bllvit offmtllg 09.10.75 hMttl· 1» r.Urtwll»llltu. nhmmmphm. H u.u.1— ***-

Patent· och raglttarttyrtlaan Amekut utiagd och Uti.*krHtm pubiicw-w) 31.07.80 " (32)(33)(31) Pyri «tty «uolkwi—Begird priority 27.03.70 27.03.70, 23.01+.70, 28.05.70 Japani-Japan(JP) 2580U/70, 25805/70, 3^950/70, U6637/70 (71) Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku,

Osaka, Japani-Japan(JP) (72) Hiroyuki Tawada, Minami-ku, Kyoto, Hideaki Natsugari, Suita, Osaka,

Kanji Meguro, Takarazuka, Hyogo, Yutaka Kuwada, Ashiya, Hyogo, Japani-Japan(jP) (7*0 Oy Borenius & Co Ab (5**) Menetelmä 2-hydratsino-5“fenyyli-3H-l ,1-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 2-hydrazino-5~fenyl-3H-1,U-benzodiazepinderivat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 896/71 (patentti 5533*0 -Avdelad frän ansökan 896/71 (patent 55330

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan NHNHR.

0 / (I) (5) mukaisten 2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa on vety tai asyyliryhmä, joka on saatu alifaattisesta karboksyylihaposta, jossa on korkeintaan 7 hiili-atomia ja renkaan A 7-asema ja rengas B on substituoimaton tai siinä on yksi substituentti, joka voi olla nitro, trifluorimetyyli, halogeeni tai korkeintaan 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät 2 57938 happoadditiosuolat tunnetaan esimerkiksi rauhoittavina aineina, lihaksia laukaisevina aineina, tuskaa lievittävinä aineina tai kouristusta estävinä aineina ja ne ovat käyttökelpoisia myös välituotteina triatsolobentsodiatsepiinijohdannaisten valmistuksessa, joilla on samanlaisia lääkevaikutuksia kuin edellä on mainittu.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä on aikaisemmin valmistettu eri tavalla, kuten ilmenee esimerkiksi FI-patenttijulkaisuista 50 981 ja 51 699 sekä DE-patenttijulkaisuista 1 965 894 ja 2 012 190. Näiden aikaisemmin tunnettujen menetelmien haittana on kuitenkin ollut useat reaktio-vaiheet, joissa monesti on heikko saanto, sekä eräissä tapauksissa käytettävä erittäin pahanhajuinen P2S2 reagenssi.

Tämän vastakohtana keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan yhdessä vaiheessa lähtien teollisesti helposti käsiteltävistä tuotteista. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa ilman pahanhajuisia reagensseja ja saanto on hyvä.

Keksinnön mukainen uusi menetelmä tunnetaan siitä, että yhdiste, jonka kaava on

°R

^ N—/ l >

(ID

I^Bji jossa kaavassa R2 on korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2NHR1 (III) jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä.

Tämän keksinnön mukainen menetelmä voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaaviolla yhdessä lähtöaineen (II) valmistuksen kanssa.

3 57938 NH0 2 A !1 c=o ¢) (IV) XCH2C(OR2)3 (V) v v ' NHNHR- or2 0R9 ✓ 1

^^c = 0 NHg > \=· N NH2NHR1 \—N

0 0 (III) 0 (VI) (II> (I) MN3 i / (VII) ./ 0r2 / Pelkistävä N=C-CH N renkaansulkeminen £flf "^XC = 0 Θ (VIII)

Yllä olevassa kaaviossa X on halogeeni, M on alkalimetalli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä.

Yllä olevassa kaaviossa asyyliryhmä, jota R^ esittää, voi olla mikä tahansa alifaattisista, aromaattisista ja aromaattisalifaattisista karboksyylihapoista. Edullinen alifaattisesta karboksyylihaposta johdettu ryhmä on enintään 7 hiiliatomia sisältävä asyyli, josta esimerkkinä ovat formyyli, asetyyli, propionyyli, isopropionyyli, butyryyli, isobutyryyli, sek.butyryyli, tert.butyryyli, valeryyli, heksanoyyli tai enantyyli. Edullinen aromaattisesta karboksyyli-haposta johdettu asyyli voi olla esimerkiksi bentsoyyli, toluyyi^ 1) 5 7 9 3 8 klorobentsoyyli. Aromaattisalifaattisesta karboksyylihaposta johdettu asyyli voi olla esimerkiksi fenyyliasetyyli tai fenyylipropionyyli.

Halogeeni, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, voi olla kloori, bromi, fluori tai jodi.

Alkyyli, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, on edullisesti enintään 4 hiiliatomia sisältävä, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli.

Alkoksi, joka voi olla substituenttina kummassakin renkaassa A ja B, on edullisesti enintään 4 hiiliatomia sisältävä, kuten esim. metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek.butoksi tai tert.butoksi. ^2:n ja R^n esittämät alemmat alkyylit sisältävät edullisesti enintään 4 hiiliatomia, kuten esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek.butyyli tai tert.butyyli.

X:n esittämä halogeeni voi olla esim. kloori, bromi tai jodi.

M:n esittämä alkalimetalli voi olla esim. litium, natrium tai kalium..

Tämän keksinnön mukaan yhdiste (II) saatetaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa. Reaktio saadaan yleensä alkamaan huoneenlämpötilassa liuottimen (esim. alkoholin, kuten metanolin tai etanolin) läsnäollessa ja sitä voidaan kiihdyttää lisäämällä happoa, esim. etikkahappoa, propioni-happoa, suolahappoa, rikkihappoa jne. Reaktiolämpötila pidetään haluttaessa sopivasti alempana tai korkeampana kuin huoneenlämpötila.

Käytetty määrä yhdistettä (III) on käytännöllisesti katsoen noin moolista kymmeneen mooliin yhtä moolia kohti yhdistettä (II).

Täten valmistetaan yhdistettä (I) ja se voidaan eristää vapaana happona tai sen happamana suolana (esim. hydrokloridina, sulfaattina) sinänsä tunnetuilla eristys- tai puhdistustavoilla (esim. uuttamalla, tislaamalla, kiteyttämällä, kromatograafisesti).

FI-patenttijulkaisussa 51 699 esitetty menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi vastaa tähän astisen tekniikan ehkä korkeinta tasoa. Tämän patenttijulkaisun mukaista menetelmää esittää alla olevassa kaaviossa vaiheet (B) + (C), kun taas tämän keksinnön 5 57938 mukainen menetelmä perustuu vain yhteen vaiheeseen (A) saman tuloksen aikaansaamiseksi.

ril > XR2 N / '=\ -——7ΞΓ- ti Θ (C) (II’) ^ -^( A) \ ✓

^ NHNHFL

Θ0 (I)

X: 0 tai S |^bJJ

" \l· r4

X____N

> ¢0 6 57938

Teollisessa mielessä reaktiovaiheiden vähentämistä yhdellä vaiheella on pidettävä erittäin edullisena, sillä näin säästetään aikaa, työtä ja yleisiä kustannuksia, koska jokainen erillinen reaktiovaihe vaatii materiaalin syöttöä, liuottamista, reagenssin lisäystä, reaktio-aikaa, jäähdytystä, liuottimen poistislausta, uuttamista, erottamista, puhdistamista, uudelleenkiteyttämistä jne. Näin ollen on aivan ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saavutetaan teknillinen etu verrattuna FI-patenttijulkaisun 51 699 mukaiseen menetelmään.

Keksinnössä lähtöaineena käytettävää yhdistettä (II) voidaan valmistaa antamalla kaavan NH-

(A |I

^ C=0 (XV) d) mukaisen yhdisteen (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä) reagoida kaavan xch2c(or2)3 (V) (jossa kaavassa X on halogeeni ja R2 on alempi alkyyli), mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan yleiskaavan or2 N = C-CH2X (VI) ^\c=0 d) mukainen yhdiste (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä) antamalla yhdisteen (VI) reagoida kaavan mn3 (VII) 7 57938 mukaisen yhdisteen kanssa (jossa kaavassa H on alkalimetalli), jolloin saadaan yleiskaavan or2 n=c-ch9n„ ffiY' (VIII) ö mukainen yhdiste (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä), sekä lopuksi antamalla yhdisteessä (VIII) tapahtua pelkistävän renkaansulkureaktion, jolloin saadaan yhdiste (II).

Seuraavassa selostetaan yksityiskohtaisesti eri vaiheita yhdisteen (II) valmistuksessa.

Ensimmäisessä vaiheessa yhdisteen (IV) annetaan reagoida yhdisteen (V) kanssa, jolloin saadaan yhdiste (VI).

Tämä reaktio suoritetaan joko ilman liuotinta tai sopivan liuottimen (esim. bentseenin, tolueenin, ksyleenin, hiilitetrakloridin, kloroformin, metyleenikloridin) ollessa läsnä, sopivassa lämpötilassa, huoneen-„ lämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen. Tätä reaktiota voidaan kiihdyttää lisäämällä happoa (esim. orgaanista happoa kuten etikkahappoa tai epäorgaanista happoa, kuten suolahappoa ja rikkihappoa) .

Käytetyn yhdisteen (V) määrä on käytännössä noin moolista viiteen mooliin yhtä yhdisteen (IV) moolia kohti.

Seuraavassa vaiheessa yhdisteen (VI) annetaan reagoida yhdisteen (VII) karissa, jolloin saadaan yhdistettä (VIII). Tämä reaktio suoritetaan yleensä sopivan liuottimen ollessa läsnä (esim. alkoholin, kuten metanolin ja etanolin, tai dimetyyliformamidin) huoneenlämpötilassa, feaktiolämpötila voidaan sopivasti pitää huoneenlämpötilaa alempana tai ylempänä.

8 57938 Käytetty yhdisteen (VII) määrä on käytännössä noin yhdestä moolista noin kahteen mooliin yhdisteen (VI) moolia kohti.

Seuraavassa vaiheessa yhdiste (VIII) saatetaan pelkistävän renkaan-sulkemisreaktion alaiseksi, jolloin saadaan yhdiste (II).

Pelkistävä renkaansulkemisreaktio toteutetaan pitämällä yhdistettä (VIII) sellaisissa olosuhteissa, että atsidoryhmä voi pelkistyä aminoryhmäksi, jolloin yhdisteen (VIII) atsidoryhmä pelkistyy amino-ryhmäksi ja sitä seuraa renkaan sulkeutuminen. Edellä mainitut olosuhteet voivat olla tavanomaiset. Esimerkiksi pelkistävän aineen, kuten Raney-nikkelin, sinkin tai raudan voidaan antaa vaikuttaa yhdisteeseen (VIII), tai yhdiste (VIII) voidaan pitää katalyyttisissä pelkistysolosuhteissa. Tätä reaktiota suoritettaessa voidaan käyttää liuotinta (esim. alkoholia, kuten metanolia tai etanolia), ja reaktio-seos voidaan pitää neutraalina tai hieman alkalisena lämpötilassa huoneenlämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen.

Reaktiossa syntyvää välituotetta esittää yleiskaava or2 A vN=C~CH0NH0 Y Y 2 2

I A

(ix) c=o b (jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä).

Esitetty renkaansulkemisreaktio voidaan myös suorittaa antamalla yhdisteen (VIII) reagoida trisubstituoitujen fosfiinijohdannaisten kanssa, jotka ovat yleiskaavan P(R3)3 (X) mukaisia (jossa kaavassa R3 on alkyyli (esim. metyyli, etyyli, propyyli, butyyli), aralkyyli (esim. bentsyyli) tai aryyli (esim. fenyyli). Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti sopivan liuottimen läsnäollessa (esim. bentseenin, tolueenin). Reaktiolämpötila on yleensä huoneenlämpötila ja valinnaisesti se voi olla huoneenlämpötilaa 9 57938 korkeampi tai alempi. Käytetty yhdisteen (X) määrä on käytännössä ekvimolaarinen tai sitä on pieni ylimäärä yhdisteeseen (VIII) verrattuna. Tämä pelkistävä renkaansulkemisreaktio on edullinen varsinkin, kun yhdiste (VIII) sisältää herkästi pelkistyvän ryhmän (esim. nitro-ryhmän) .

Tässä reaktiossa yleiskaavan »3 N=C-CH0N=P-Rq GC, "· 6 mukaisen yhdisteen, jossa kaavassa kaikki symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, otaksutaan olevan välituotteena.

Yhdistettä (II) voidaan valmistaa myös antamalla yhdisteen (VI) reagoida ammoniakin kanssa. Reaktio suoritetaan yleensä sopivan liuottimen läsnäollessa (esim. metanolin, etanolin, kloroformin, dikloorimetaanin, dioksaanin, dimetyyliformamidin tai näiden seoksen) huoneenlämpötilassa tai alemmassa lämpötilassa. Reaktiota voidaan haluttaessa kiihdyttää kuumentamalla. Reaktio suoritetaan edullisesti suljetussa astiassa ammoniakin höyrystymisen estämiseksi.

Koska tässä reaktiossa yhdiste (VI), silloin kun X on jodi, on yleensä helpommin reagoiva kuin yhdiste (VI), silloin kun X on kloori tai bromi, on usein parempi suorittaa reaktio sen jälkeen kun kloori-tai bromijohdannaiset on muutettu jodijohdannaisiksi käsittelemällä edellä mainittuja natrium- tai kaliumjodidilla. Vaihtoehtoisesti voidaan edellä mainittu reaktio suorittaa yhdisteen (VI) kanssa joko natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa, silloin kun X on kloori tai bromi.

Näin valmistetaan yhdistettä (II) ja se voidaan eristää sinänsä tunnetuilla tavoilla (esim. tislaamalla reaktioseos liuottimen ja ammoniakin poistamiseksi, uuttamalla jäännös sopivalla liuottimena 5 7 9 3 8 10 (esim. eetterillä bentseenillä, etyyliasetaatilla tai kloroformilla).

Kaavojen (I) ja (II) mukaiset yhdisteet sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia esimerkiksi rauhoittavina, tuskaa lievittävinä, kouristusta estävinä tai lihaksia laukaisevina aineina.

Näitä yhdisteitä annetaan sopivina farmaseuttisina koostumuksina, esim. pulvereina, rakeina, tabletteina, ruiskeliuoksina yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja- tai lisäaineiden kanssa. Vaikkakin näiden yhdisteiden annostus vaihtelee yhdisteen laadusta, sairauden vaikeusasteesta jne. johtuen, se on yleensä noin 1...30 milligrammaa aikuisille päivää kohti.

Edelleen yhdisteestä (I) voidaan valmistaa triatsolobentsodiatsepiini-johdannaisia, jotka ovat lääketieteellisesti käyttökelpoisia voimakkaan lääkevaikutuksensa vaikutuksesta, seuraavan reaktion avulla: NHNH0 K—S 2 x> Rl+ Θ 6 NHNH-asyyli s' yS renkaan sulkeminen 6 11 57938

Kaavoissa on vety, alkyyli, aralkyyli tai aryyli ja on alempi alkyyli.

Edellä esitetyn kaavan mukaiset uudet triatsolobentsodiatsepiini-johdannaiset ovat myös tehokkaita rauhoittavia, tuskaa lievittäviä, lihaksia laukaisevia sekä kouristusta estäviä aineita annosteltuina samoin ja samanlaisina farmaseuttisina ainekoostumuksina kuin yhdiste (I).

" Seuraavassa esitetään esimerkkejä tästä keksinnöstä, jolloin käsitteet "osa(t)" tarkoittaa paino-osaa(-osia), milloin ei muuta ole mainittu, sekä "osan(osien)'* ja "tilavuuso6an(-osien)" välinen suhde vastaa - gramman (grammojen) suhdetta millilitraan (millilitroihin).

Kaavan (II) mukaisen lähtöaineen valmistus Selostus 1 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiini (1) Liuokseen, jossa on 11,5 osaa 2-amino-5-klooribentsofenonia 150 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 18 osaa etyyliortobromi-asetaattia ja 9 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta keitetään palauttaen 2 tuntia. Reaktioseos pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännöstä käsitellään petroli- - eetterillä, jolloin saadaan 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia kiteinä. Saanto on 15 osaa (79,4%).

^ Tuote kiteytetään n-heksaanista, jolloin saadaan vaaleankeltaisia, lämpötilassa 72...73 °C sulavia neulasia.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle ^BrClNO^: C 53,63; H 3,97; N 3,68 saatu C 53,56; H 3,91; N 3,67 (2) Liuokseen, joka sisältää 3,8 osaa vaiheessa (1) valmistettua 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia 30 tilavuus-osassa dimetyyliformamidia, lisätään 0,72 osaa natriumatsidia. Seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 10 minuuttia ja se kaadetaan 60 tilavuusosaan jäävettä. Saatu öljyinen saostuma uutetaan etyyliasetaatilla. Etyy-li-asetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natrium- 12 57938 sulfaatilla. Kun liuotin on haihdutettu pois, saadaan 2-(2-atsido- 1- etoksi-etylideeniamino)-5-klooribentsofenonia öljymäisenä aineena.

Saanto on 3,4 osaa (kvantitatiivinen). Tuotteen absorptionauha on -1 . .

2100 cm :ssa Noille mfrapuna-absorptiospektrissä.

(3) Liuokseen, joka sisältää 0,35 osaa vaiheessa (2) valmistettua 2- (2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentsofenonia 10 tilavuus-osassa etanolia, lisätään 2 tilavuusosaa riittävästi etanolilla pestyä Raney-nikkeliä. Seosta keitetään palauttaen 25 minuutin ajan ja suodatetaan Raney-nikkelin poistamiseksi. Suodos haihdutetaan pois alennetussa paineessa ja saadaan 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia öljyisenä aineena. Saanto on 0,3 osaa (kvantitatiivinen) .

Ydinmagneettinen resonanssispektri ja muut fysiokemialliset ominaisuudet vastaavat tuotteen rakennekaavaa. Kun tuotetta käsitellään metanolisuolahapolla saadaan 7-kloori-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepiini-2-onia 211...213 °C:ssa' sulavina kiteinä. Saanto on 70%.

Selostus 2 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 1,7 osaa selostuksen 1 vaiheen (2) mukaisesti valmistettua 2-(2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-klooribentso-fenonia 50 tilavuusosassa metanolia, lisätään liuosta, jossa on 1,6 osaa ammoniumkloridia 5 tilavuusosassa vettä. Seokseen lisätään 1 osa sinkkijauhetta sekoittaen. 10 minuutin kuluttua syntynyt saostuma poistetaan suodattamalla. Suodos kaadetaan 100 tilavuusosaan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia öljymäisenä aineena. Saanto on 1,4 osaa (93,5%).

Tuotteen arvot vastaavat selostuksessa 1 saadun tuotteen infrapuna-absorptiospektriä ja ydinmagneettista resonanssia.

13 57938

Selostus 3 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1 , 4-bentsodiatsepiini (1) Liuokseen, joka sisältää 2,42 osaa 2-amino-5-nitrobentsofenonia 40 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 9,64 osaa etyyliortobromiase-taattia ja 3 osaa etikkahappoa, minkä jälkeen keitetään palauttaen 7 tunnin ajan. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan vedettömällä natriumsulfaa-tilla. Kun liuotin on haihdutettu pois alennetussa paineessa, saadaan öljymäistä 2-(2-bromi-2-etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia.. Saanto on 3,3 osaa (84,5%).

~ (2) Liuokseen, joka sisältää 3,3 osaa vaiheessa (1) saatua 2-(2-bromi- 1- etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia 15 tilavuusosassa dime-tyyliformamidia, lisätään 0,5 osaa natriumatsidia huoneenlämpötilassa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan vielä 40 minuuttia. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja ravistellaan hyvin. Erotettu etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan pois, saadaan öljymäistä 2- (2-atsido-2-etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia. Tuotteella on absorptionauha 2077 cm :ssa Noille mfrapuna-absorptiospektrissä. Saanto on 3 osaa (kvantitatiivinen).

(3) Liuokseen, joka sisältää 2,5 osaa vaiheessa (2) valmistettua 2-(2-atsido-1 -etoksietylideeniamino)-5-nitrobentsofenonia 30 tilavuus-osassa bentseeniä, lisätään sekoittaen 1,78 osaa trifenyylifosfiinia. Seosta sekoitetaan vielä 1,5 tuntia ja liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös uutetaan seoksella, jossa on n-heksaania ja asetonia (7:3) ja liukoinen uute puhdistetaan kromatograafisesti käyttäen silikageeliä, jolloin saadaan 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä. Saanto on 0,8 osaa (38%). Kiteytettäessä eetteri-n-heksaanista saadaan vaaleankeltaisia särmiöitä, jotka sulavat 143...145 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^H^N^Og: C 66,01; H 4,89; N 13,59 saatu C 66,13; H 4,81; N 13,63 14 57938

Selostus *4 7-kloori-2-etoksi-S-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 1,3 osaa 2-amino-5-kloori-4'-metoksibentso-fenonia 20 tilavuusosassa bentseeniä, lisätään 1,8 osaa etyyliorto-bromiasetaattia ja 0,9 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta keitetään palauttaen tunnin ajan. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä sekä kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa.

Sen jälkeen saatu 2-(2-bromi-1-etoksietylideeniamino)-5-kloori-4'-metoksibentsofenoni liuotetaan 15 tilavuusosaan dimetyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään 0,36 osaa natriumatsidia. Seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 5 minuutin ajan. Reaktioseos kaadetaan 40 tilavuusosaan vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuotin haihdutetaan pois, saadaan 2-(2-atsido-1-etoksietylideeniamino)-5-kloori-4’-metoksibentsofenonia. Saadun tuotteen liuokseen 50 tilavuus-osassa metanolia lisätään 1,6 osaa ammoniumkloridia 5 tilavuusosassa vettä. Seokseen lisätään 1 osa sinkkijauhetta annoksittain ja sekoittaen. 20 minuutin kuluttua saatu saostuma poistetaan suodattamalla.

Suodos väkevöidään puoleen tilavuuteen ja saatu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännöstä käsitellään isopropyylieetterillä, jolloin saadaan kiteistä 7-kloori-2-etoksi-5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia.

Tuote kiteytetään isopropyylieetteristä, jolloin saadaan värittömiä, 119...120 °C:ssa sulavia särmiöitä. Kokonaissaanto on 0,9 osaa (56,3%).

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle gH^ yCl^C^C 65,75; H 5,21; N 8,52 saatu C 65,96; H 5,32; N 8,44

Selostus 5 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini

Liuosseosta, joka sisältää 0,38 osaa 5-kloori-2-(2-bromi-2-etoksi-etylideeniamino)-bentsofenonia 8 tilavuusosassa metyleenikloridia ja 2 tilavuusosaa nestemäistä ammoniakkia, sekoitetaan suljetussa astiassa huoneenlämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen ammoniakki haihdutetaan pois huoneenlämpötilassa. Tuotetta ravistetaan hyvin seoksella, jossa 1 5 57938 on 10 tilavuusosaa metyleenikloridia ja 5 tilavuusosaa vettä. Metyleeni-kloridikerros pestään vedellä ja kuivataan natriurasulfaatilla, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan pois ja saadaan öljymäistä 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia. Saanto on 0,3 osaa (kvantitatiivinen).

Tämä tuote on identtinen selostuksissa 1 ja 2 valmistetun tuotteen kanssa.

" Selostus 6 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini ^ Liuokseen, joka sisältää 3,8 osaa 5-kloori-2-(2-bromi-1-etoksietyli- deeniamino)-bentsofenonia 30 tilavuusosassa asetonia, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 1,5 osaa natriumjodidia 12 tilavuusosassa asetonia. Noin tunnin kuluttua poistetaan muodostunut saostuma suodattamalla. Suodos väkevöidään alennetussa paineessa. Väkevöityä liuosta käsitellään petrolieetterillä, jolloin saadaan 5-kloori-2-(1-etoksi- 2-jodietylideeniamino)-bentsofenonia kiteisenä. Saanto on 4,1 osaa (96%). Kiteet kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan vaalearuskeita pylväitä, jotka sulavat 67...68 °C:ssa.

Liuosseosta, jossa on 0,21 osaa 5-kloori-2-(1-etoksi-2-jodietylideeni-amino)-bentsofenonia 6 tilavuusosassa metyleenikloridia ja 1,5 tilavuusosaa nestemäistä ammoniakkia, sekoitetaan suljetussa astiassa " huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseosta käsitellään edellisissä selostuksissa selostetulla tavalla, jonka jälkeen saadaan öljymäistä ainetta, 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia.

- Saanto on 0,16 osaa (kvantitatiivinen).

Kaavan (I) mukaisen lopputuotteen valmistus

Esimerkki 1 7-kloori-2-hydratsiino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 0,3 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia 10 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,5 osaa hydratsiinihydraattia (100%) ja 0,06 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan 30 tilavuusosaan vettä, ja uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun 57938 1 6 liuotin on haihdutettu pois, jäännöstä käsitellään bentseenillä, jolloin saadaan 7-kloori-2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia värittöminä kiteinä, jotka sulavat 203...205 °C:ssa. Saanto on 0,15 osaa (52,5%) .

Esimerkki 2 2-(2-isopropylideenihydratsino)-7-nitro-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 0,25 osaa 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia 8 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,2 tilavuusosaa hydratsiinihydraattia (100%) sekoittaen, ja sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 2,5 tuntia. Reaktioseokseen lisätään vettä, minkä jälkeen uutetaan kloroformilla. Kloroformi-kerros pestään vedellä ja kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Kun jäännöstä käsitellään n-heksaanilla, saadaan 2-hydratsino-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentso-diatsepiinia oranssinvärisenä kidejauheena. Tuotetta käsitellään asetonilla, jolloin saadaan 2-(2-isopropylideenihydratsino)-7-nitro- 5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 203...205 °C:ssa. Saanto on 0,23 osaa (85%).

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle gH.j .yN^C^: C 64,46; H 5,11; N 20,89 saatu C 64,33 ; H 5,15; N 20,89

Esimerkki 3 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3K-1,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 0,24 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H- 1,4-bentsodiatsepiinia 10 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,6 osaa asetyylihydratsiinia ja 0,05 tilavuusosaa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia ja väkevöidään se puoleen tilavuudestaan. Saatava saostuma kerätään suodattamalla ja pestään etanolilla ja eetterillä, jolloin saadaan 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 205...206 °C:ssa sulavina kiteinä. Saanto on 0,195 osaa (94,2%) 17 57938

Samaa menetelmää soveltaen valmistettiin seuraavia yhdisteitä (I): 7-kloori-2-(2-formyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineena 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja formyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 161...162 °C (lisänä puoli moolia metanolia), saanto 60%.

7-kloori-5-fenyyli-2-(2-propionyylihydratsino)-3H-1 ,4-bentsodiatse-piinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-„ bentsodiatsepiinia ja propionyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste eli 186...187 °C (tehokas), saanto 95%.

_ 7-kloori-2-(2-enantyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja enantyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 224..,225 °C (tehokas), saanto 85%.

7-kloori2-(2-bentsoyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatse-piinia ja bentsoyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 207...

208 °C (tehokas), saanto 80%.

7-kloori-2-(2-fenyyliasetyylihydratsino)-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 7-kloori-2-etoksi-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja fenyyliasetyylihydratsiinia. Tuotteen sulamis-" piste oli 224...225 °C (tehokas), saanto 80%.

2-(2-asetyylihydratsino)-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia käyttäen lähtöaineina 2-etoksi-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiinia ja asetyylihydratsiinia. Tuotteen sulamispiste oli 184...185 °C (tehokas), saanto 80%.

Esimerkki 4 7-kloori-2-hydratsino-5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 0,11 osaa 7-kloori-2-etoksi-5-(4-metoksi-fenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 5 tilavuusosassa metanolia, lisätään 0,2 tilavuusosaa hydratsiinihydraattia (100%). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja kaadetaan se 20 tilavuusosaan vettä. Sees uutetaan kloroformilla. Kloroformikerros pestään vedellä ja 18 57938 kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois.

Kun jäännöstä käsitellään bentseenillä, saadaan 7-kloori-2-hydratsino- 5-(4-metoksifenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia kiteinä, jotka sulavat 213. ..214 °C:ssa. Saanto on 60%.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö triatsolobentso-diatsepiinijohdannaisten valmistukseen Käyttöesimerkki 1 8-kloori-6-f enyyli-4H-s-triatsolo-( M-, 3-a) (1 ,4) -bent sodiat s epiini

Liuokseen,joka sisältää 2,84 osaa 7-kloori-2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1 ,4-bentsodiatsepiinia ja 7,4 osaa etyyliortoformiaattia 80 tilavuus-osassa kloroformia, lisätään 2 osaa väkevää rikkihappoa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan huoneenlämpötilassa vielä 30 minuuttia ja seos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Kloroformikerros pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois. Kun jäännös kiteytetään asetoni-n-heksaanista, saadaan 8-kloori-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiinia värittöminä hiutaleina, jotka sulavat 226... 227 °C: ssa. Saanto on 1,94 osaa.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^gH^ClN^: C 65,20 ; H 3,76; N 19,01 saatu C 65,30 ; H 3,48; N 19,03 Käyttöesimerkki 2 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)-bentsodiatsepiini 2-hydratsino-7-nitro-5-fenyyli-3H-1,4-bentsodiatsepiini saatetaan reagoimaan kloroformissa etyyliortoformiaatin kanssa p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa sekoittaen. Sekoitusta jatketaan vielä 30 minuuttia ja seokseen lisätään noin 100 tilavuusosaa kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seos väkevöidään alennetussa paineessa. Saadut kiteet kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)-(1,4)bentsodiatsepiinia vaaleankeltaisina kiteinä, jotka sulavat 271 ... 272 °C:ssa.

19 57938 Käyttöesimerkki 3 1-metyyli-8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiini Käyttöesimerkissä 2 kerrotut toimenpiteet suoritetaan käyttäen etyyli-ortoformiaatin sijasta etyyliortoasetaattia, jolloin saadaan 1-metyyli- 8-nitro-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiinia keltaisina särmiöinä, jotka sulavat 227...229 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 4 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo-(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiini 3,3 osaa 2-(2-asetyylihydratsino)-7-kloori-5-fenyyli-3H-1,4-bentso-diatsepiinia sulatetaan kuumentamalla 215 °C:ssa 10 minuutin ajan jonkin verran alennetussa paineessa. Saatu tuote kiteytetään jäähdyt-tyään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 8-kloori-1-metyyli-6-fenyyli-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiinia värittöminä neulasina, jotka sulavat 225...226 °C:ssa. Saanto on 2,3 osaa.

Alkuaineanalyysi laskettuna bruttokaavalle C^yH^gClN^: C 66,39; H 4,08; N 18,07 saatu C 66,13; H 4,24; N 18,15 Käyttöesimerkki 5 - 8-kloori-6-(4-metoksifenyyli)-4H-s-triatsolo- (4,3-a)(1,4)bentsodiatsepiini

Liuokseen, joka sisältää 1,6 osaa 7-kloori-2-hydratsino-5-(4-metoksi-fenyyli)-3H-1,4-bentsodiatsepiinia 50 tilavuusosassa etanolia, lisätään 3 osaa etyyliortoformiaattia. Seokseen lisätään 0,5 tilavuusosaa väkevää rikkihappoa sekoittaen. 5 minuutin kuluttua reaktioseos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, minkä jälkeen liuotin poistetaan. Jäännökseen lisätään vettä, jolloin saadaan 8-kloori-6-(4-metoksifenyyli)-4H-s-triatsolo(4,3-a)(1 ,4)-bentsodiatsepiinia kiteinä. Kun kiteytetään uudelleen asetonietyyli-asetaatista, saadaan vaaleankeltaisia hiutaleita, jotka sulavat 216...217 °C:ssa. Saanto on 1,1 osaa.

Claims (1)

1. 20 5 7 9 3 8 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan NHNHR1 oö ö mukaisen 2-hydratsino-5-fenyyli-3H-1, 4-bentsodiatsepiinijohdannaisen valmistamiseksi, jossa kaavassa on vety tai alifaattisesta karbok-syylihaposta saatu asyyliryhmä, jossa on korkeintaan 7 hiiliatomia ja renkaan A 7-asema ja rengas B ovat substituoimattomia tai substituoitu yhdellä substituentilla, joka voi olla nitro, trifluorimetyyli, halogeeni, tai korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai alkoksiryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 0R„ y (id jossa kaavassa R^ on korkeintaan 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on NH2NHR1 (III) jossa kaavassa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Förfarande för framställning av ett 2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benso-diazepin-derivat med formeln