DE2363138A1

DE2363138A1 - Pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2363138A1
Application number: DE2363138A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Horstmann; Karl Dr Meng; Eike Dr Moeller; Egbert Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-12-19
Filing date: 1973-12-19
Publication date: 1975-07-10
Also published as: RO69409A; SU619104A3; RO69407A

Description

Bayer Aktiengesellschaft Zentralbereich

Patente. Marken _{und ϋΖθηζθη} .

509 Leverkusen. Bayerwerk KS/Hg IB(Pha)

Pyrazolone-(5), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrazolone-(5)» mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antihypertensiva. Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antithrombotische Wirkung.

Es ist bereits bekannt geworden, daß ähnliche Pyrazolon-(5)-derivate als Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weissberger et al., J. Amer. Chem. Soc. 64, 2133 (1942) ) bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind (Britisches Patent 599 919; US-Patent 2 367 523; US-Patent 2 376 38o; US-Patent 2 511 231; US-Patent 2 6oo 788; US-Patent 2 619 419; US-Patent 2 672 417).

«'eiterhin ist bekannt geworuen, uau fyrazolon-Derivate als Antipyretika, Anaigetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. J[, S. 148 (1972)).

Ihre Verwendung als Diuretika und Antihypertensiva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.

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Es wurde gefunden, daß die neuen Pyrazolone-(5) der Formel I

in welcher

R für ein Wasserstoffatom oder die Aminogruppe steht,

R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet,

X für eine Äthylengrupps -CH₂-CH₂- steht, in der je ein Wasserstoffatom aii den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgrujjpfi substituiert sein kann, und wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe

mit R über ein Sauerötoffatom oder Schwefelatom verbunden sein kann,
oder

für die Gruppe -CH₂-OH=CH-, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann und wobei das N -Atom des Heterocyclic an die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gebunden ist, oder für eine unsubstituierte Methylengruppe, wobei im

Falle R = Amino R nicht für Wasserstoff steht, und 2 R für einen unsubstituierten oder substituierten Aryl rest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO_n-Alkylrest (n * 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen Bit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

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wobei gegebenenfalls 2 Subetituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oäer unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 bie 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, bilden,
steht,

als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigenschaften aufweisen.

Wenn X in Formel (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, kann selbstverständlich das Racemat in die Antipoden gespalten werden und die Antipoden als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden.

Außer in der Form, die durch Formel I repräsentiert wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen;
R¹

.11 III

Speziell die 3-Amino-pyrazolon-(5)-derivate können darüber hinaus noch in folgenden tautomeren Formen auftreten:

R,

HO

IV

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Weiterhin wurde gefunden, daß man Ityrazolone-(5) der Formel I erhält, wenn man

A) Hydrazine der Formel VI,

R² - X - NH - NH₂ VI

in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Essigsäurederivaten der Formel VII,

Y¹ - C - COY VII

Y"

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat, Y für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino

oder Alkylaminorest steht, Y¹ für Wasserstoff steht und

Y" für Nitril oder für die Gruppe -C steht,

oder ^H

Y¹ und Y" gemeinsam für die Gruppe

stehen, wobei Y"' einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe bedeutet?

gegebenenfalls In Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und

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Er(3alkalihydroxide und -!carbonate oder wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,

E) Verbindungen der Formel VIII,

R² - X - A VIII

in welcher

R und X die oben angegebene Bedeutung haben und A einen austretenden Rest, wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäure*· rest darstellt,
mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX,

IX

in welcher

R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt, ³

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,

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C) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel X,

Rl _ΓΖ

0^N^^{N X}

X
R²

in welcher

1 ? R , X und R die oben angegebene Bedeutung haben

und
Z für Halogen oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-,

Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest steht,

mit Ammoniak

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C und erhöhtem Druck

reagieren läßt,

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,

D) Pyrazolon(5)-derivate der Formel XI,

°¹ -nh-c-oz¹

XI X

R²

in welcher

1 2 R , X und R die oben angegebene Bedeutung haben

und
Z für einen Alkyl-,Aryl- oder Aralkylrest steht

mit Säuren oder Laugen

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gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200⁰C hydrolysiert,

oder
insb
Wasserstoff stehen,

insbesondere für den Fall, daß R und R in Formel I für

E) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII, 0

ti

Z²-C-C^C-H ' XII

in welcher

2
Z einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder

Alkylaminorest bedeutet,
mit Hydrazinen der Formel VI,
R²-X-NH-NH₂ VI

in welcher

2
R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50° und 200⁰C umsetzt.

Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt

nach literaturbekannten Methoden (vgl. z.B. "Houben Weyl, IV/2, Seite 509 ff) durch Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem chiralen Medium vorzugsweise durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem Derivat einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Campharsulfonsäure, Brom-Camphersulfonsäure oder Chinasäure oder eine optisch aktive Base, wie 2.B. Brucin, Morphin oder Strychnin zu einem Gemisch diastereomerer Reaktionsprodukte, die mit Hilfe physikalisch. chemischer Methoden wie z.B. der Fraktionierunggetrennt und rein dargestellt und anschließend wieder in ihre Kompo'nentm zerlegt werden.

durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der-Formel VI,

die nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden Le A 15 449 - 7 -

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können

mit Essigsäurederivate der Formel VII

durch Umsetzung optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der Formel X, die ebenfalls nach literaturbekannten Methoden erhältlich sind
mit Ammoniak

durch Hydrolyse optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der Formel XI

durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der Formel VI mit Acetylencarbonsäurederivaten der Formel XII.

Üborra'Ohe^'ierweise zeigen die erfindungsgemäßen Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretische und antmypcrtensive

und antithrombotisch^ Wirkung. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische und antihypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgenäßen Verbindungen hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden» wobei 3-Amino-4-methyl-1-(ß-phenylmercapto-äthyl)-pyrazolon-(5), 4-Methyl-1-(4- chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) ₉ 4-Methyl-1-(ß-(3-chlorphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1->(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5), Le A 15 449 -8-

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3-Am-ino-1-(ß-(3-chlorphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5) und 1_(4-Chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) als Beispiele gewählt und die möglichen, gegebenenfalls isolierbaren Zwischenstufen des Reaktionsablaufes nicht wiedergegeben wurden:

C₂H₅O. A) 1. /~~Λ -S-CH₂-CH₂-NH-NH₂ + _H ^=CCH₃-COOC₂H₅

2. ftVv-S-CH₂-CH₂-NH-NH₂

H,

NC-CH-COOC₂H₅

NH₂

.N.

_rs-_O

3. Cl-ftVy-CH₂-NH-NH₂ + C-CH-COOC₂H₅

H,C

.H

-ο-

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H₃C

Ιο-^Πρ·

- ,Cl

'N-H

H₂C-CH₂-

Cl

,Cl

CH,

NH,

CH₂

0 CH,

»I I ■?

■ NH-C-O-C-CH,

CH-

Cl

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- 10 -.NH,

CH

-NH,

'N

CH,

ι <

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Verfahrensvariante A

Gemäß Verfahren A wird ein Hydrazin der Formel VI R² - X - NH -NH₂ VI

mit einem Essigsäurederivat der Formel VII

R¹

Y¹ - C - COY VII Y"

umgesetzt.

In der Formel VI steht

X für eine Äthylengruppe -CH₂-CH₂-* in der je ein Waseerstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch 1 Alkylgruppe mit bis zu 4 lohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und

wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe mit ₂

R über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbunden sein kann,

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oder

für die Gruppe -CH₂-CH=CH-, in der an jedem Kohlenstoffatom ein Wasserstoffatom durch eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und wobei das Stickstoffatom des Hydrazins an die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe gebunden ist,

oder

für eine unsubstituierte Methylengruppe, wobei speziell in dem Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt, R kein Wasserstoffatom sein darf,

R vorzugsweise für einen Phenyl- oder Naphthylrest, insbesondere für einen Phenylrest, der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, j-nshe»ondere äyrnh 1 fci« ? δτι™ι— reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder vorzugsweise durch 1 bis 2 Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit' 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2 Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch 1 bis 2 Trifluormethylreste oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamide- oder SuIfonamidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oier 2 geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann,

oder durch eins 30_n-alky!-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere 0 oder 2 steht, und der Alkylreat geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist und

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wobei 2 Substituenten am Phenyl- oder Naphthylring gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten.oder ungesättigten 5- Die 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefel- oder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Bd. X, 2, Seite 6).

Als Beispiele seien genannt:
3-Chlorbenzylhydrazin, 3-Brombenzylhydrazin, 4-Chlorbenzylhydrazin, 4-Brombenzylhydrazin, 3,4-Dichlorbenzylhydrazin, 3,4-Dibrombenzylhydrazin, 4-Chlor- 3 -brombenzy lhy drazin, 4-Brom-3-*chlorbenzy lhy drazin, 4-Methylbenzylhydrazin, 3-Methylbenzylhydrazin, 3-ÄthyIb enzylhy dra ζ in, 4-Tr ifluormethylbenzylhy d raz in, 4-Methyl-3-chlorbenzylhydrazin, 3-Methyl-4-chlorbenzylhydrazin, 4-Methy1-3-trifluormethylbenzylhy draz in, 4-Trifluormethy1-3-chlorbenzylhydrazin, 4-Chlor-3-trifluormethylbenzylhydrazin, 4-Sulfonamido-benzylhydrazin, 3-Sulfonamido-4-chlorbenzy1-hydrazin, 4-Methoxybenzylhydrazin, 5-Hydrazinomethylindan, 2-Hydrazinomethylnaphthalin, 2-Hydrazinomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin, 1-Pheny1-3-hydrazino-propen-(1), 2-Phenyl-4-hydrazino-buten-(2), 1-Pheny1-2-hydrazinomethylpropen-(1), 1-Pheny1-3-hydrazino-buten-(1), ß-Phenyläthylhydrazin, ß-(3-Chlorphenyl)-äthylhydrazin, ß-(3-Brompheny1)-äthylhydrazin, ß-(4-Chlorphenyl)-äthylhydrazin, ß-(4-Bromphenyl)-äthylhydrazin, ß-(3,4-Dichlorphenyl)-äthylhydrazin, ß-(4-Brom-3-chlorphenyl)-äthylhydrazin, ß-(4-Methylphenyl)-äthylhydrazin, ß-(4-Trifluormethylphenyl)-äthylhydrazin, ß-(3-Chlor-4-methylphenyl)-äthylhydrazih, /ÖL-Methyl-ß-(3,4-dichlorphenyl)-äthyl_7-hydrazin, £k. -Methyl-ß-(3-chlor-4-methylphenyl)-äthyl_7-hydrazin, £%, -Äthyi-0-(3,4-dichlorphenyl) -äthyl^J7-hydrazin, /Jk. -n-Propyl-ß-(3 $ A-dichlorphenyl) äthylJE-hydrazin, /~ß-Methyl-ß-(3,4-dichlorphenyl)-SthylJT-

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hydrazin, /"ß-Methyl-ß- (3-chlor-A-methylphenyl) -äthyl_7-hydrazin, /~ß-Propyl-ß-(3t4-dichlorphenyl)-äthyl_7-hydrazin, ß-Phenoxyäthylhydrazin, ß-(3-Chlorphenoxy)-äthylhydrazin_f ß-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-äthylhydrazin, /"ß-Methyl-ß-(3,5-dichlorphenoxy)-äthyl_7-hydrazin, £ÖL -Äthyl-ß-phenoxy)-äthyl_7-hydrazin, ß-Phenylmercaptoäthylhydrazin.

In der Formel VII _N.

.1

VII

R vorzugsweise für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

Y vorzugsweise für Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen, insbesondere eine verzweigte Alkoxygruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Bensyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe,

Y¹ vorzugsweise für Wasserstoff und Y" vorzugsweise für Nitril oder vorzugsweise für die

Gruppe -C.

oder v^NH2

Y¹ und Y" gemeinsam vorzugsweise für die Gruppe =C ,

^ γιι ι

wobei Y"' einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einen Benzyloxy-, Phenoxy-, Benzylmercaptorest oder eine Aminogruppe bedeutet.

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Die gemäß Formel VII als Ausgangsstoffe verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synth., Coll. I₇ 249» Org. Synth. 4J_, 5o; Cope, J. Amer. ehem. Soc. 6J7, 1o47 (1945); C- C. Steele, J. Amer. ehem. Soc. 53., 286 (1931); A. H. Cook, J. ehem. Soc. (London) 1949, 3224).

Als Beispiele seien genannt:

CyanessigsäuremethylesterjCyanessigsäureäthylester, Cyanessigsäurepropylester, Cyanessigsäureisopropylester, Cyaneosigsäure-n-butylester (vgl. Ox*g. Synth. 41, S. 5)t Cyanessigsäureisobutylester, Cyanessigsäure-tert.-butylester, Cyanessigsäurehexylester, Cyanessigsäurebenzylester, Cyanessigsäureamid, Cyanessigsäuremethylamid, Cyanessigsäurediäthylamid, Cyanessigsäurebutylamid, ot-Cyanopropionsäuremethylester, £— Cyanopropionsäureäthylester, £t-Cyanopropionsäurepropylester,ct-Cyanopropionsäureisopropylester, ^,-Cyanopropionsäure-n-butylester, <*■ -Cyanopropionsäureisobuty1-ester, Λ-Cyanopropionsäure-tert.-butylester, Λ-Cyanopropionsäurehexylester, od-Cyanopropionsäurebenzylester, JC-Cyanopropionsäureamid, oC -Cyanopropionsäuremethylamid, öL-Cyanopropionsäurediäthylamid, ö^-Cyanopropionsäurebutylamid, iX-Cy&nobut'tersäureäthylester, <*-Cyanobuttersäure-tert.-butylester, ot—Cy anobutt ersäur ed iäthy lamid, o6-Cyano-ß-phenylpropionsäureäthylester, ß-Amino-ß-methoxyacrylsäureäthyleeter, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylest er, ß-Amino-ß-but ojyacrylsäurebutylester, ß-Amino-ß-phenoxyacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzyloxyacrylsäurebenzylester, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methylmercaptoacrylsäureäthylester, ß-Amino-ßbenzylmercaptoacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylmercaptoacry lsäureamid, ß.ß-Diaminoacrylsäureäthylester, ß,ß-Diaminoacrylsäureamid, ß-Amino-ß-methoxymethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäureäthy!ester, ß-Amino-ß-butoxymethacrylsäurebutylester, ß-Amino-ß-phenoxymethacrylsäureäthy lest er, ß-Amino-ß-benzyloxymethacryIsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylmercaptomethacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-benzyImercaptomethacrylsäureäthylesters Le A 15 449 - 15 -

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ß-Amino-ß-äthoxymethacryIsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methylmercaptomethacry1-säureamid, ß.ß-Diaminomethacrylsäureäthylester, ß,ß-Diaminomethacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxy-ok-äthylacrylsäureäthy1-ester, ß-Amino-ß-methy lmercapto-^-äthylacrylsäureäthy lest er, ß-Amino-ß-äthoxy-^-äthylacrylsäureamid, ß-Amino-ß-äthoxyo(-phenylacrylsäureäthyles ter, l3-Amino-ß-äthoxy-/-benzylacrylsäureäthylester, o£-Formylessigsäureäthylester, ^-Formylpropionsäureäthylester, ,^.-Cyano-ß-phenylpropionsäureäthylester «^-Cyanophenylessigsäureäthylester.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie SuIfolan und Basen wie lyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin. Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage.

Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.

Als saure Katalysatoren kommen anorganische und organische Säuren in Frage„ Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoff säuren» Schwefelsäure und Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure und Trifluormethjlsulfonsäure*

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Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 10 und 20O⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 100°C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 1) werden 1 Mol des Hydrazins VI und 1 Mol des ß-Aminoacrylsäurederivates VII (Y¹ und Y" gemeinsam für

=C ) zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von dem

ß-Amino-acrylsäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureaddition^salzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das ß-Aminoacrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und ß-Aminoacr^Isäurederivat in freier Form, so ist die Zugabe von 1 - 1o io eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des ß-Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch S'b durchführbar, daß man die zunächst entstehenden Amidrazonte der Formel X

y₂ . HCl
(YOC)(R¹)C=C

NH-NH-X-R

isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige Synthese.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 2.) setzt man auf ein Mol des Hydrazins VI ein Mol des Cyanessigsäurederivates VII (Y' = H, Y" = Nitril) und 1bls3 Mol, vorzugsweise 2 Mol des basischen Kondensationsmittels ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeitswelse in Form ihrer Salze an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.

Im Falle der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A3.) wird ein Mol des Hydrazinderivates VI mit einem Mol des ot-Formylcarbonsäurederivates VII (Y¹ = H, Y" = __c^ ) in einem geeigneten Verdünnungsmittel umgesetzt, wobei die Reaktionsmischung nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion vorzugsweise zwei Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt wird. Die meist kristallin anfallenden eifindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Verfahrensvariante B

Gemäß Verfahren B wird eine Verbindung der Formel VIII

R² - X - A VIII

mit einem Ityrazolon-(5)-derivat der Formel IX

R¹ R

^ *" IX

H
umgesetzt.

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In der Formel VIII steht

A für einen austretenden Rest wie Halogen oder den Dialkyloxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest, vorzugsweise jedoch für Chlor oder Brom, und

X und R haben die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung .

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel VIII sind literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Z.B. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1902) und Band V, 4 (1960)

Für die vorzugsweise verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt:

3-Chlorbenzylchlorid, 3-Brombenzylchlorid, 4-Chlorbenzylchlorid, 4-Brombenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 4-Bromi»3£chlorbenzylchlorid, 4-Methylbenzylchlorid, 4-Trlfluormethylbenzylchlorid, 3-Chlor-4-methylbenzylchlorid, 4-Chlor-"benzylbromid, 3,4-Dichlorbenzylbromid, 3-Chlor-4-methylbenzylbromid, J~-Pheny!allylchlorid, ß-Pheny1-äthy1-chlorid, ß-(3-Chlorphenyl)-äthylbromid, ß-(3,4-Dichlorphenyl)-äthylchlorid, ß-(3-Chlor-4-methylphenyl)-äthylbromid, ß-(3,4 Dichlorpheny^-n-propylchlorid, ß-Phenoxyäthylchlorid, ß-Phenoxy-n-propylchlorid, ß-Phenoxy-n-butylbromid, ß-Phenylmercaptoäthylchlorid, ß-Phenylmercapto-n-butylbromid.

In der !Formel IX

R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder die Aminogruppe ,

und
R hat die unter Verfahrensvariant@ A angegebene Bedeutung.

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Die gemäß Formel IX als Ausgangsstoffe verwendeten lyrazolon-(5)-derivate sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Z. B. B. Graham et al, J. Amer. ehem. Soc. 71., 983 (1949) und K. v. Auwere K. Bahr, J. prakt. Chem. jn_6, 81 (1927) ).

Als Beispiele seien genannt:

3-Amino-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-butylpyrazolon-(5), 3-Amino-4-phenylpyrazolon-(5), 3-Amino-4-benzylpyrazolon-(5), 4-Methylpyrazolon-(5), 4-Phenylpyrazolon-(5), 4-Benzylpyrazolon-(5).

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Sulfolan.

Als Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate, wie Natriumhydroxid und -karbonat, Alkoholate, wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide, wie Natriumhydrid oder Natriumamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden» Vorzugsweise arbeitet man zwischen 2o 12o°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann Jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

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50 3828/09 9

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema B wird in einem geeigneten Lösungsmittel zunächst aus einem Mol des Pyrazolon-derivatesIX mit Hilfe einer äquimolaren Menge einer Base ein Salz dargestellt. Zu der Lösung dieses Salzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Reaktionsmischung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.

Die Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wässrige Mischung mit Säure versetzt, bis sie schwach sauer reagiert. Die bei dieser Arbeitsweise anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.

Verfahrensvariante C

Gemäß Verfahren C wird ein Pyrazolon-(5)-derivat der Formel X,

mit Ammoniak zur Reaktion gebracht.

In der Formel X steht

Z vorzugsweise für Halogen, einen giifWkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyloxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylmercaptorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylmercaptorest, insbesondere für Chlor oder Brom, und

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R¹, X und R² haben die oben angegebene Bedeutung.

Die gemäß Formel X als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Japanisches Patent 2872 (*64) (1961), G.Barnikow, Chem.Ber. .100, 1661 (19.67) ).

Für die vorzugsweise verwendeten Halogenverbindungen (Z= Chlor oder Brom) seien als Beispiele genannt :

3-Chlor-4-methyl-l-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Brom-4-methyl-l-(3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(4-brom-3-chlo rbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-phenyl-l-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Brom-4-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-benzyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(γ-phenylallyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(β-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Brom-l-(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-4-methyl-l-(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-ZJ-chlorphenyl7-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-Z3.4-dichlorphenyl7-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-Z3-chlor-4-methylphenyl7-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-phenoxy-n-propyl)-pyrazolon-(5) 3-Chlor-l-(ß-phenylmercaptoäthyl)-pyrazolon-(5)

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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten undsoweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylather und Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Glykoldimethyläther.

Die Reaktionstempera.turen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 20 und 220⁰C, vorzugsweise zwischen 50 und 150⁰C. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei höheren Drucken arbeiten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema C wird ein Mol des Pyrazolon-derivates X mit einem 2- bis 2ofachen, vorzugsweise lofachen Ueberschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht.

Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reäktionspartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschloßenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

VerfahrensVariante D

Gemäß Verfahren D wird ein Pyrazolon-(5>derivat der Formel XI,

0
R¹ NH-C-OZ¹

O -^N-" XI

R²

Le A 15 449 - 23 -

509028/0 9

23B313B Vi

in velcher

R¹, X und R² die unter Verfahrensvariante A angegebene

Bedeutung haben und

Z¹ vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere filr die tert.-Butylgruppe, oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht,

mit anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, EssLgsJiurv, Trifluoressigsäure oder Mischungen derselben

mit Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50° und 2Ö0°C hydrolysiert.

Die gemäß Formel XI als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate sind bisher nicht bekannt geworden, können Jedoch nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, indem man z.B. die Carbonsäuren der Formel XIII (R¹, X und R² haben die oben angegebene Bedeutung),

R¹ -_ -COOH

ν XIII

die ihrerseits durch Hydrolyse der entsprechenden aus gegebenenfalls substitulertsn Oxalesslgesterm und Hydrazines, der Formel VI darstellbaren Ester erhalten werdsn₉ gemäß siner modifiziert©*! Curtius-Reaktion mit Diphenylphosphorylazid (ToShioiri et al₉ J_eAm@r.cheiiaS©@_o 9<k, 6203 (1972) ) oder nach der Methode von Weisastoek (JoOrgoChenio 26, 3511 (I9615 ) umsetzt.

Le A 15 449 - 24 -

509828/099 4

Als Beispiele seien genannt :

3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(4-brombenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon -(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-4-methyl-l-(3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-n-propoxyamino-4-methyl-l-(3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)
3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(4-trifluormethylbehzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-4-methyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-4-phenyl-l-(3-chlor-4-methylbenzy1)-pyrazolon-(5)

3-Carbäthoxyamino-4-benzyl-l-(3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carbäthoxyamino-l-(γ-phenylallyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbäthoxyamino-l-(ß-phenyläthyl)-prazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbbenzyloxyamino-l-(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carbphenoxyamino-l-(ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-l-(ß-/3-chlorphenyl/-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(ß-^3.4-dichlorphenyiy-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(ß-23-chlor-4-methylphenyl/-äthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(ß-phenoxy-n-propyl)-pyrazolon-(5) 3-Carb-tert,-butoxyamino-l-(ß-phenylmercaptoäthyl)-pyrazolon- (5?

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Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und - soweit mit Wasser mischbar - alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie. Methanol, Aethanol, Propanol, Aethylenglykol, Glykolmonomethyläther und Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Vorzugsweise arbeitet man zwischen 70° und 15O⁰C. Normalerweise erfolgt die Umsetzung unter Normaldruck, man kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck arbeiten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema D wird ein aliquoter Teil des Pyrazolonderivates XI gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise mit dem fünf- bis zwanzigfachen Ueberschuß einer wäßrigen Säure- oder Baselösung bei erhöhter Temperatur gerührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen nach Neutralisation der Reaktionslösung aus und können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht gereinigt werden.

Verfahrensvariante E

Gemäß Verfahren E wird ein Acetylencarbonsäurederivat der Formel XII

0
Ζ«-C-C^C-H XII

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mit Hydrazinen der Formel VI

R²-X-NH-NH₉ VI

umgesetzt.

In der Foremi XII steht

Z² vorzugsweise für Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werdeil (vgl. 2.B. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1447 ff (1961) ).

Als Beispiele seien genannt :

Propiolsäureäthylester, Propiolsäure-n-butylester,
Propiolsaureisopropylester, Propiolsäurebenzylester,
Propiolsäureamid, Pfopiolsäuredimethylamid, Propiolsäureäthylamid, Propiölsäure-n-butylaiaid, Propiolsäurediäthylamid

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S09828/0994

it

In der Formel VI haben R² und X die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung. Bezüglich der Darstellung und Angabe von Beispielen gelten ebenfalls die Ausführungen unter Verfahrensvariante A.

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten und -soweit mit Wasser mischbar- gegebenenfalls mit Wasser verdünn t i-n organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther, Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfone wie Sulfolan und Basen wie Pyridin, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem^ großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50° und 200⁰C, vorzugsweise zwischen 70° und 150⁰C. Man arbeitet bei Normaldruck«, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des ©rfindiangsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema 1 wird gegebenenfalls In einem geeigneten Verdünnungsmittel i Mol des Äcstylencarbonsäurederivates XII axt 1 Mol des Hydrazins ¥1 Έ,ητ Reaktion gebrachte Die gegebenenfalls naeli Aedampfsn des Ferauianungsniltiels saelst kristallin anfallenden ©rfiadusagsgsaäßen Verbindungen können leicht durch Uakristall!sation aus ©lass geeigneten Lösungsmittel /jerfiaifft

τι_ο

8 "Ii O H
a .Mi U

Die in den Verfahrensvarianten A bis E genannten Mengenangaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.

Außer den in den Herateilungsbeispielen genannten seien noch folgende erfindungsgemäße Verbindungen genannt:

1-(ß-Phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5)_f 1-(ß-(3-Methylphenylmercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5), 1-(ß-Phenyläthy1)-pyrazolon-(5), 4-Methyl-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5)> 4-Methy1-1-(ß-(3-chlorphenoxy)-äthy1)-py razolon-(5)* 4-Methy1-1-(ß-(3-methy!phenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 4-Methyl-1-(ß-(3,4-dichlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)t 4-Methy1-1-(ß-(3,5-dichiorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 4-Methy1-1-(ß-(3-trifluormethoxyphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)» 4-Methy1-1-(ß-(3-äthylphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 4-Äthy1-1-(3.4-d i chlorbenzy1)-pyrazolon-(5), 4-Äthy1-1-(ß-(3-chlorphenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5)» 4-Äthyl-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5), 4-Phenyl-1-(3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 4-Phenyl-1-(ß-phenoxyäthyl)-pyrazolon-(5), 4-Pheny1-1-(ß-(3-chlorphenoxy)-äthy1)-pyraz olon-(5)» 4-Benzyl-1-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 4-Benzyl-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 4-Benzy1-1-(ß-phenoxyäthy1)-pyrazolon-(5)♦ 4-Methy1-1-(/^-(3-chlorpheny1)-ally 1)-pyrazolon-(5).

4-Methy 1-1 - (Oi -methy 1- J^-pheny lally 1) -py raz olon- (5) t 3-Amino-1-( ^^v-(3,4-dichlorphenyl)-allyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-methyl-V^-phenyl)-allyl)-pyrazolon-(5)» , 4-Methyl-1-(3-chlor-4-methylbenzy1)-pyrazolon-(5)

Le A 15 449 - 29 -

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3-Amino-1-(ß-(2-methy!phenoxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-(2-chlorphenoxy)~ ätnyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-( Oz-methyl-ß-phenoxy äthyl)-pyrazolon-^)» 3-Amino-1-( cL-methy1-ß-(3-chlor-4-methy!phenoxy)-äthy I)-

pyrazolon-(5), 3-Amino-1 -(ß-methy 1-ß-(4-cy clohexy !phenoxy )-äthy 1)-pyrazo-

_v. lon-(5),

3-Amino-1-(ß-(2- itrophenoxy)-äthy1)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-äthyl-ß-(4-isopropylphenoxy )-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-(naphtyl-(2)-oxy)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1 - (ß-methy 1-ß- (4-methy lph eny !mercapto) -äthyl) -pyrazolon-

3-Amino-1 -(ß-(naphthyl-(2)-mercapto)-äthyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-(ß-(3,4-trimethylenphenyl)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-(4-chlorpheny1)-äthy1)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-( <X., ß-dimethyl-ß-phenyläthyl )-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(ß-methy1-ß-(3-chlor-4-methyIpheny1)-äthyI)-

pyrazolon-(5),

3-Amino-1-( <x-äthyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(3-brombenzyl)-pyrazolon-(5)> 3-Amino-4-methyl-1-(4-brombenzyl)-pyrazolon~(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(3-fluorbenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methy1-1-(4-fluorbenzy1)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(4-jodbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(4-chlor-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(4-fluor-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(3,4-dibrombenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(4-isopropyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(4-n-butylbenzyl)-pyrazolon-(5)t

3-Amino-4-methy1-1-(4-cy clohexy lbenzy1)-py razolon- (5),

Le A 15 449 - 30 -

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3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)f 3-Amino-4-methy 1-1 - (4-methy 1-3-chlorbenzy 1 )-py razolon- (5 ) _t 3-Amino-4-methy1-1-(3-met hy1-4-chlorbenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methy1-1-(4-trifluormethy1-3-chlorbenzy1)-py razo-

lon-(5), 3-Amino-4-methy1-1-(4-methy1-3-trifluormethylbenzyl)-

pyrazolon-(5)> tr- Amino-4-methy 1-1- (4-chlor-3-tr if luormethy lbenzyl )-

pyrazolon-(5)t

3-Amino-4-methyl-1-(4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methy1-1-(4-sulfonamidobenzy1)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(3-sulfonamido-4 -chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(4-methoxybenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(4-isopropyloxybenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(4-d imethylaminobenzy1)-py razolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-(3,4-trimethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)i> 3-Amino-4-methyl-1-(3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methyl-1-( ö^-benzyl-n-propyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(o6 ,ß-dimethyl-ß-phenyläthyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-4-methy1-1-(ß-methy1-ß-phenoxy äthy1)-py razolon-(5), 3-Amino-4-methy 1-1 - (ß-(naphthyl-(2)-oxy)-8-thyl)-pyrazolon-( 5).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine starke Steigerung der Wasser- und dalzausscheidung und können öaher sur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und sur Ausscfewemaung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können öl® ¥®rbladuagen "bei akutem Nierenversagen singesetst werden»

Di© aeuen Wirlcstoffe könn@a Ia "eekaasater 'ti®i@@ la öle UbIionen en überfütet w@s?ä@a wi@ Safeiet^¹Ba₉ Kapseln,;

Le A ¹5 449

109828/0994

Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung Inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. ,

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole £z. 3. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z* B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-Milch- und Traubenzucker)ρ Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (s. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Poly oxyäthylen-Eettalkohol-lther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel Cs₀ B. Lignin,

Methy!cellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (s. B, Magnesiumstearat;, Talkum, Stearinsäure und Natri«ffll'!,u27lsul£at)_a

Die Applikation srfolgt in üfolieK@r Weise₅ vorsugsweise oral oder parenteral ο

Ls A 15 449- = 32 =

S09828/3894

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calclumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoff ei?, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixiere , die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der .parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser gut lösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin, Aminotris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption Je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze. *

Ie A 15 449 - 33 -

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Ira allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa o,o1 bis 5o mg/kg, vorzugsweise etwa o,1 bis 1o mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa o,1 bis 5oo mg/ kg, vorzugsweise o,5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt· bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin.

Die Formulierung sei an folgenden Beispielen erläutert:

a) 2oo g 3-Amino-4-methyl-1-(3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver zerkleinert, mit 3oo g Lactose und 2oo g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzu und preßt die Mischung zu 1o 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 2o mg.

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b) 2o g des Natriumsalzes von 3-Amino-4-methyl-1-(4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden in 1ooo ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 2ooo ml aufgefüllt. Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und 2o mg Wirkstoffgehalt abgefüllt.

Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Verbindungen Hunden verabreicht. Die Wirksamkeiten einiger Verbindungen sind in Tabelle I beispielhaft abgegeben. Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften.

Diurese-Versuch mit Hunden

a) Methode

Es wurden weibliche Beagle-Hunde verwendet.

Am Versuchstag erhielten die Tiere mit der Schlundsonde alle 3o Minuten 1 ml/kg einer Lösung, die 0,4 i« NaCl und o,2 io KCl enthielt. Dann wurde das Prüf präparat oral
appliziert und im Harn die Veränderung der Elektrolytausscheidung durch Vergleich mit Kontrollgruppen gemessen. Die Harnmengen wurden in ml/kg umgerechnet. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in .uVal/kg errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte flammenphotometrisch.

b) Resultate

Die"Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausscheidung wurde nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängige

Le A 15 449 . - 35 „

50382 8/0994

T a b e 1 1 e. I

Ausscheidung in /U Äq bzw. ml/kg/1 Stunde

Na⁺ K⁺ H₂O

Kontrolle

Ho 152 2.0

3 mg/kg ρ ο 326 29o 2,6

'NH.

O.

3 mg/kg ρ ο 1637 218 14,9

Cl-A

Cl

CH_x

3 mg/kg ρ ο 637 319 5,7

Le A 15 449

- 36 -

509 828/0994

Herstellungsbelspiele Beispiel 1

Q₁
-CH₂-N

Zu einer Lösung von 7,5 g oC-Formylpropionsäureäthylester in 5o ml Äthanol wurden 1o,9 g 3,4-Dichlorbenzylhydrazin zugetröpfelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Fp. i5ö°C; Ausbeute 9,3 g (64 $>)

Beispiel 2 (Verfahrensvariante B)

Zu einer Suspension von 5,o g Natriumhydrid in 1oo ml abs. Dimethylformamid wurden 19,6 g 4-Methylpyrazolon-(5) portionsweise zugegeben. Nach beendeter Hp-Entwicklung wurden zu der Reaktionslösung 39 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise gegeben.

Anschließend wurde 2 Stunden bei 6o°C gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. ?p. 155 - 157⁰C; Ausbeute 13 g (25 Ji)

Le A 15 449 - "37 -

5098 2 8/0 9 94

Beispiel 3

NH

23,7 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester in 15o ml Tetrahydrofuran wurden nach Hinzufügen einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure unter Stickstoff mit 2o,4 g Phenyläthylhydrazin versetzt.

Die Reaktionsmischung wurde "iber Nacht unter N₂ bei 4o°C gerührt und dann im Vakuum eingeengt.. Der ölige Rückstand wurde in wenig 2n-Natronlauge gelöst.. Eventuell noch vorhandene Ausgangsmaterialien und Nebenprodukte wurden mit Äther aus der wässrigen Phase extrahiert.

Die wässrige Phase wurde mit Kohle geklärt, mit Essigsäure angesäuert (pH 5) und mit Methylenchlorid gut durchgeschüttelt. Aus der Methylenchloridphase wurde nach Trocknen mit Natriumsulfat beim Einengen kristallines Produkt gewonnen, welches aus Äthanol umkristallisiert wurde. Fp. 162 - 164⁰C; Ausbeute 14 g (42 $>)

Analog Beispiel 3 wurde erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkristal- Auslisation beute

aus

$> d.Th.

Fp.

P₃O

-CH₂-CH₂-

Äthanol

71,5

77-79

Le A 15 449

- ~38 -

509828/0994

Nr. Strukturformel

Umkristal-

lisation

aus

Aus- Fp. beute o_r 56 d.Th. ^υ

5 .	\	. rN <	m₂	Äthanol	65	126- 128
		*Λ / ^±Λ* iZT" W ΠΪΙ ΠΖΙ W** -/ ²²V
	CH₃-		^NH₂	Äthanol	69	127- 129
6			.NH₂	Methanol ·	48	-
						13 σ- 132
	./3-0H₂._CH₂-/^N
7



A-CH=CH-CH₂-N


0

Beispiel 8

(/ \ -0-CH₂-CH-N

CH,

1 ^ ,κ=

NH,

Eine Mischung aus 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester, 15o. ml abs. Äthanol* 42 g <X-Methyl-ß-(3-chlorphenoxy)-äthylhydrazin und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit wenig Äther verrieben. Dabei kristallisierte der rohe Feststoff aus. Er
wurde aus Methanol umkristallisiert.
Fp. 158 - 16o°C; Ausbeute 23 g (43 $>).

Le A 15 449

- 39 -

509828/0 99

HO

Analog Beispiel 8 wurde erhalten:

Nr.	Strukturformel	H₃C	•Ti	NH.	0	Umkristal- lisation aus	IiH₂	Aus beute 96 d.Th.	Pp.
9	ft ^k-O-CH₂-CH₂-	H₅C₂	ο^κ			ι Äthanol	Methanol	51
	H₅C- ft ^-0-CH₂-	CH₃ ft ^-0-CH₂-CH₂-				NH₂ Äthanol		46,5	13o - 132
10	OH,		"GH₂-		_/ΝΗ,
					j Äthanol	54	124 -
11	CH₃-(__^-O-CH₂-					126
				Methanol	44	91-93

12	^N- " \ 0		NHr / «		124 - 126
	-CH₂-			61

13	^N-	Ν—■	149 -
	// 0	\	151
Q-^y

Le A 15 449

09828/0934

Nr. -Strukturformel

Umkristal-Iisation
aus

Aue- Fp. beute o_r 96 d.Th. ^υ

14 Cl-//

^=v^ ^NH

Methanol

115 117

x R=

(/ ^-S-CH₂-CH₂-N

NH,

Äthanol

I00 1o2

Beispiel 16 (Analogieverfahren zu Beispiel 12; Verfahren A)

H₂C-CH₂-O-

Zu einer Lösung von 9,2 g Natrium in 2oo ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur ein Gemisch von 22,6 g Cyanessigsäureäthylester und 33,2 g ß-(3-Methylphenoxy)-äthylhydrazin in 1oo ml Äthanol zugegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 6o°C erwärmt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Äther wurde die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wobei das Rohprodukt ausfiel.. Dieses wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 124 - 126⁰C; Ausbeute 15 g (32 #)

Le / 15 449 _ _A-

509828/0994

Hl

Beispiel 17

CH,

-CHo-N

IiH₂

Zu einer Lösung von 34,6 g ß-Amino-ß-äthoxy-methacrylsäureäthylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure in 2oo ml Äthanol wurden unter Stickstoff 31,2 g p-Chlorbenzylhydrazin zugetröpfelt, wobei die Temperatur von 21⁰C auf 31⁰C anstieg. Nach Stehen über Nacht wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. · Pp. 174⁰C; Ausbeute 22 g (46 #)

Analog der in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrensweise wurden hergestellt:

Nr. Strukturformel

Umkrist'al-

lisation

Ausbeute $ d.Th.

Fp

-CH₂-/

CH,

Äthanol

54 147

NH₂ N / *

-CH₂-N

\CH,

Äthanol

120

Vy-O-CH₂-CH₂-

CH,

Äthanol

40 126

Le A 15 449

- 42 -

509828/0994

Beispiel 21 (Analogieverfahren zu Beispiel 17;Verfahren A)

Zu einer Lösung von 9,2 g Natrium in 2oo ml Äthanol wurde bei Raumtemperatur ein Gemisch von 25,4 g 06 -Cyanopropionsäureäthylester und 31,2 g 4-Chlorbenzylhydrazin in loo ml Äthanol gegeben. Anschließend wurde die Reaktionsmischung . 2 Stunden auf 60⁰C erwärmt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach Extraktion mit Äther wurde die wässrige Phase mit verdünnter Essigsäure angesäuert und das ausgefallene Rohprodukt zweimal aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. 172 - 174⁰C; Ausbeute 12 g ( 25 ^)

Beispiel 22

Cl-A \-CH₂-Cl

Zu einer Lösung von 41,1 g a. -n-Butyl-ß-amimo-ß-äthoxy-acrylsäureäthylester und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure in I00 ml Äthanol wurden unter Stickstoff 36,5 g 3,4-Dichlorbenzylhydrazin zugetröpfelt. Nach zweistündigem Nachrühren wurde über Nacht stehengelassen. Bas Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand mit einem Gemisch von Äther/ Petroläther =1:1 versetzt, wobei das !Produkt durchkristallisierte. Fp. 1o2°C; Ausbeute 22 g

Le A 15 449

509 828/0994

Analog Beispiel 22 wurden erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkristal-

lisation

aus

Aus- Fp. beute O_n

NH

fi \ -0-CH₂-CH₂-N

Äthanol

32 1o9

Cl

/N=; N

NH,

CH-CH,

Äthanol

154

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 35,3 g c*. -Phenyl-ß-amino-ß-äthoxyacrylsäureäthy!ester und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 15o ml Äthanol wurden unter Stickstoff 31,5 g 3-Trifluormethyl-4-methylbenzylhydrazin zugetröpfelt. Nach Rühren über Nacht wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Fp. 211⁰G; Ausbeute 22 g

Le A 15 449

-AA-

5098 2 3/0994

Analog Beispiel 25 wurde erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkristal-

lisation

aus

Aus- Ff beute ο , % d.Th. °

26 Cl-A n-CH₂-N Cl O

Äthanol

4o

Le A 15 449

509828/0994

Beispiel 27:

9,8 g (0,1 Mol) Propiolsäureäthylester wurden zusammen mit 15,6 g (0,1 Mol) p-Chlorbenzylhydrazin in 100 ml n-Butanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Die Lösung wurde eingeengt, der ölige Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Äthanol und Äther angerieben, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisierte. Es wurde aus Äthano umkristallisiert.

Fp. 146 - 148⁰C Ausbeute 7,5 g (35 % der Theorie) Beispiel 28:

NH₂

0,1 Mol 1-(ß-(Naphthyl-(2)-oxy)-äthyl)-3-äthoxycarbonylaminopyrazolon-(5) wurden in 200 ml wässriger 2 n-Salzsäure nach Zugabe von 40 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung und Neutralisation mit verdünnter Natronlauge konnte kristallines Produkt abgesaugt werden. Es wurde aus Methanol umkristallisiert.

Fp. 133 - 135⁰C; Ausbeute 20,2 g (75 % der Theorie)

Le A 15 449 - 46 -

509828/0994

Claims

Pat entansprüche

1. Pyrazolone-(5) der Formel I,

R¹ R

'2
^R

in welcher

R für ein Wasserstoffatom oder die Aminogruppe steht,

JR ein l'asserst off atom, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet,

X für eine Äthylengruppe -CH₂-CHg-steht, in der je ein Wasserstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und wobei die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe

mit R über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbunden sein kann,
oder

für die Gruppe -CH₂-CH=CH-, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann, steht, und. wobei die gegebenenfalls substituierte Methylenjgruppe mit dem N -Atom des Heterocyclus verbunden ist, oder

für eine unsubstituierte Methylengruppe steht, wobei im Falle R χ= Amino R nicht für Wasserstoff steht,

und
ρ
R für einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, SuI-fonamido- oder SO_n-Alkylrest (n « O bis 2), gegebenenfalls

Le A 15 449 - 47 -

50982 8/0994

zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, steht, wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylreet gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, i>- bis 7-glledrigen, isocyclischen oder heterocyclischen King, der 1 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, bilden.

2. Verfahren zur Herstellung von I^razolonen-(5) der Formel I _t

in welcher

R für ein Wasserstoffatom oder die Aminogruppe steht, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl- Aryl- oder

Aralkylgruppe bedeutet,
X für eine Äthylengruppe -CHp"-CHp- steht, in der je ein Wasserstoffatom an den beiden Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe substituiert sein kann, und wobei

die gegebenenfalls substituierte Äthylengruppe mit R über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom verbunden sein kann,
oder

für die Gruppe -C^-CH=CH-, in der an jedem Kohlenstoffatom jeweils eine Alkylgruppe stehen kann. und. wobei die gegebenenfalls substituierte Methylengruppe mit dem N -Atom des Heterocyclus verbunden ist oder

Le A 15 449 - 48 -

509828/0994

für eine unsubstituierte Methylengruppe, wobei im Fai:
und

Falle R = Amino R nicht für Wasserstoff steht,

2
R für einen uns üb s iituierten oder substituierten Arylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethy1, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, SuI-fonamido- oder SO_n-Alkylrest (n » 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält, wobei gegebenenfalls 2 Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, bilden, steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man
A) Hydrazine der Formel VI

R² - X - NH - NH₂ VI

ρ
in welcher R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit Essigsäurederivaten der Formel VII

Y'-C-COY
γι.

Le A 15 449 - 49 -

509828/0994

se

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat, Y für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino-

oder Alkylaminorest steht»
Y¹ für Wasserstoff steht, und _Q Y" für Nitril oder für die Gruppe -C^/ steht,

oder ⁿ

Y¹ und Y" gemeinsam für die Gruppe \

/NH₂
=C ²

stehen, wobei Y"¹ einen Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe bedeutet,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,

oder

B) Verbindungen der Formel VIII

R² - X - A VIII

in welcher

ρ
R und X die oben angegebene Bedeutung haben und

A für Chlor, Brom oder Jod steht,

mit Iyrazolon-(5)-Derivaten der Formel IX

Le A 15 449 - 50 -

509828/0 994

Il IX

in welcher

R und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen, wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und „2oo C umsetzt,

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,

C) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel X,

R²

in welcher

R¹, X und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Z für Halogen oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto oder Aralkylmercaptorest steht,

mit Ammoniak

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C und erhöhtem Druck reagieren läßt,

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,

Le A 15 449 - 51 -

5 0 9 3 2 8/0994

D) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel JQ,

C R¹ NH-C-OZ¹

R²

in welcher

R¹, X und R² die oben angegebene Bedeutung haben und Z für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht mit Säuren oder Laugen

gegebenenfalls in Gegenwart Inerter Lösungsmittel bei Ti

Wasserstoff stehen,

Temperaturen zwischen 20 und 200°C hydrolysiert,

insbesondere für den Fall, daß R und R in Formel I für

E) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII, 0

Z²-C-C^C-H XII

in welcher

2
Z einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder

Alkylaminorest bedeutet, mit Hydrazinen der Formel VI,
R²-X-NH-NH₂ VI

in welcher /

ρ
R und X die oben angegebene Bedeutung haben,

Le A 15 449 - 52 -

5 0 9,8 2 8/0994

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Ityrazolon-(5) gemäß Anspruch 1.

4. Verfahren zur Herstellung von diuretischen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyrazolone-(5) gemäß Anspruch 1 mit Inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten.Trägerstoffeh vermischt.

Le A 15 449 - 53 -

509828/099A