Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirazolonów-/5/, stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza moczopedne i przeciw- nadcisnieniowe. Ponadto zwiazki te maja dziala¬ nie przeciwzakrzepowe.Wiadomo juz, ze podobne pochodne pirazolonu- -/5/ stosuje sie jako komponenty barwnika w fo¬ tografii barwnej /A. Weissberger et al. I. Amer.Chem. Soc. 64, 2138 /1942/ wzglednie jako pólpro¬ dukty do wytwarzania komponentów barwnika /brytyjski opis patentowy nr 609 919, opisy paten¬ towe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 387 523, 2 376 360, 2 511 231, 2 600 786, 2 619 419, 2 672417/.Ponadto wiadomo, ze pochodne pirazolonu moz¬ na stosowac jako srodki przeciwgoraczkowe, anal- getyczne i przeciwzapalne /G.Ehrhart i H. Rus- chig, „Arzneimittel" tom 1, strona 148/1972/.Ich stosowanie jako srodków diuretycznych i antyhipertensyjnych jest nowe.Stwierdzono, ze nowe pochodne piriazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, lub grupe aminowa, R1 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, alkenylowy, arylowy lub aryloalki- lowy, X oznacza rodnik etylenowy -CH2-CH2-, w którym jeden atom wodoru przy obu atomach we¬ gla moze byc zastapiony rodnikiem alkilowym i ewentualnie podstawiony rodnik etylenowy moze byc zwiazany z R2 poprzez atom tlenu lub siarki lub oznacza rodnik -CH2-CH=CH-, w którym przy kazdym atomie wegla moze byc kazdorazowo rod¬ nik alkilowy i przy czym N1- atom pierscienia he¬ terocyklicznego jest zwiazany z ewentualnie pod¬ stawionym rodnikiem metylenowym lub oznacza niepodstawiony rodnik metylenowy, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe aminowa R1 nie moze byc atomem wodoru, R2 oznacza niepodsta¬ wiony lub podstawiony rodnik arylowy, zawiera¬ jacy jeden lub dwa takie same lub rózne podstaw¬ niki, które stanowia atom chlorowca, grupa trój- fluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, gru¬ pa alkoksylowa lub grupe alkiloaminowa, cyjano- wa, grupe alkiloaminowa, cyjanowa, trójfluorome- toksylowa, nitrowa, karboamidowa, sulfonamido- wa lub z jednym lub dwoma podstawnikami, które sta¬ nowia rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkok¬ sylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorome- tylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rodniku arylowym tworza razem rozgalezio¬ ny lub nierozgaleziony nasycony lub nienasycony —7 czlonowy, izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawierac dwa atomy tlenu lub siarki, które .same lub w postaci ich soli ma¬ ja silne dzialanie moczopedne, saluretyczne, prze- ciwinadcisnieniowe i przeciwzakrzepowe otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze: a/ hydrazyny o wzorze 6, w którym R2 i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu octowego o wzorze 7, w któ- 96 880»*88ft rym R1 ima wyzej xxdane znaczenie, Y oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylo- wa, aminowa lub alkiloaminowa, Y' oznacza atom wodoru, Y" oznacza nftryl lu!b grupe o wzorze -CHO lub Y' i Y" razem oznaczaja grupe o wzo¬ rze 14, w którym Y'" oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, alkilotio lub aryloalkilotio luib ami¬ nowa, ewentualnie w obojetnych rozpuszczalnikach i wobec zasadowych lub kwasnych katalizatorów takich jak wodorotlenki i weglany metali Alka¬ licznych 1 metali ziem alkalicznych lub kwasy cMorowoowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, w temperaturze 10—200°C, lub zwlasz¬ cza w przypadku gdy H i R1 we wzorze 1 ozna- cpaja «tomy, rraoiloru, b^ ^6chox^ie ^wasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12, w którym Z* oznacza grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa, aryloalkoksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, poddaje sie, reakcji z hydrazy¬ nami o wzorze 6, w którym R* i X maja wyzej podane znaczenia, w obojetnych rozpuszczalnikach, w temperaturze 50-^200°C.W przypadku gdy X we wzorze 1 zawiera asy¬ metryczny atom wegla oczywiscie racemat mozna rozdzielic na antypody optyczne i podawac anty¬ pody same lub w postaci ich soli.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku istnieja nie tylko w postaci przedstawionej wzo¬ rem 1 lecz równiez w jednej z postaci tautome- rycznych przedstawionych wzorami 2 i 3 lub mie¬ szanin tych postaci teutomerycznych.Zwlaszcza pochodne 3-aminopirazolonu-/5/ mo¬ ga wystepowac ponadto w postaciach tautomerycz- nych przedstawionych wzorami 4 i 5.Antypody optyczne zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wedlug sposobów podanych w literaturze /np. „Houben Weyl", IV/, strona 50»ff/, polegajacych na prze¬ miennym oddzialywaniu na zwiazki otrzymane we¬ dlug wynalazku czynnika optycznie czynnego, ko¬ rzystnie reakcji zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku z pochodna optycznie czynnego kwasu np. kwasem kamforosulfonowym, bromokamforo- sulfionowym lub chinowym lub zasada optycznie czynna, np. brucyna, morfina lub strychnina, pro¬ wadzacej do mieszaniny diastereizomerycznych produktów reakcji, które mozna wydzielic i oczys¬ cic stosujac sposoby fizyczno-chemiczne np. frak¬ cjonowanie i nastepnie ponownie rozlozyc na skladniki lub przez reakcje optycznie czystych hy¬ drazyn o wzorze 6, otrzymanych w znany sposób, a pochodnymi kwasu octowego o wzorze 7 luib przez reakcje optycznie czystych hydrazyn o wzo¬ rze 6 z pochodnymi kwasu acetylenokarboksylo¬ wego o wzorze 12.Pirazolony-/5/ otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku niespodziewanie wykazuja silne dzialanie diuretyczne, saluretyczne i przeciwnadcismeniowe oraz przeciwzakrzepowe. U znanych pochodnych pirazoknu-/5/ nie sa znane dotad wlasciwosci diu- reltyczne, seluretyczne i antyhypertencyjne, a za¬ tem zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku ze wzgledu na specyficzne dzialanie far¬ maceutyczne stanowia nowa klase substancji wzbo¬ gacajacych farmacje.Synteze zwiazków wedlug wynalazku przedsta- , wiaja nizej podane schematy la, lh Ic i Z, przj czym otrzymuje sie kolejno nastepujace piiazolo- ny-/5/: 3-amino-4-metyloHl/P-fenylotioetyloy-pira- zolon-/5/, 4-metyJo-l-/4-chlorobenzylo/-pirazolon- -/5/' i l-/4^chlorobenzyk)/-pirazolon-/5/ i nie poda¬ je sie mozliwych ewentualnie wyodrebnionych pro¬ duktów przejsciowych.W sposobie wedlug wynalazku, wedlug wariantu a/ poddaje sie reakcji hydrazyne o wzorze 6 z po¬ chodna kwasu octowego o wzorze 7.We wzorze 6, X oznacza rodnik etylenowy -CHj-CHf-, w którym atom wodoru przy obu ato¬ mach wegla moze byc podstawiony rodnikiem al- kilowym zawierajacym do 4 atomów wegla, zwlasz¬ cza do 2 atomów wegla i ewentualnie podstawio¬ ny rodnik etylenowy moze byc polaczony z B* po¬ przez atom tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik -CH2CH=CH, w którym atom wodoru przy kaz- dym atomie wegla moze byc podstawiony rodni¬ kiem alkilowym zawierajacym do 4 atomów we¬ gla, zwlaszcza do 2 atomów wegla, przy czym atom azotu hydrazyny jest zwiazany z ewentualnie pod¬ stawionym rodnikiem metylenowym, lub X ozna- cza niepodstawiony rodnik metylenowy, przy czym szczególnie w przypadku gdy R we wzorze 1 ozna¬ cza grupe aminowa, R1 nie moze oznaczac atomu wodoru i R2 oznacza korzystnie rodnik fenylowy lub naftylowy, zwlaszcza fenylowy podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub rozgalezionymi rodnikami alkilowymi lub alkenylowymi, zawie¬ rajacymi do 8 atomów wegla, zwlaszcza jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1-^4 atomach wegla lub korzystnie jedna lub dwoma grupami alkoksylowymi, zawierajacymi do 6 atomów wegla, zwlaszcza do 4 atomów wegla, luib jednym rodni¬ kiem cykloalkilowym lub cykloalkenylowym o 5—7 atomach wegla lub jednym lub dwoma atomami chlorowców, np. fluoru, chloru lub bromu, lub je- 40 dna lub dwoma grupami tróKluorometylowymi, lub grupa trójtfluorometoksylowa, nitrowa, cyjano- wa lub dwualkiloaminowa, karbonamidowa lub suHonamidowa, w której atom azotu moze byc podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub roz- 45 galezionfmi rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla i rodniki te razem z atomem azotu moga tworzyc 5-^7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy atom tHeinu jako dodat¬ kowy heteroatom, lub grupe SOn-alkilowa, w któ- 50 rej n oznacza liczbe 0—2, zwlaszcza 0 lub 2 i rod¬ nik alkilowy jest prosty lub rozgaleziony i zawie¬ ra 1—4 atomów wegla, przy czym dwa podstaw¬ niki przy pierscieniu fenylowym lub naftylowym razem moga tworzyc rozgaleziony lub nierozgale- 95 ziony, nasycony lub nienasycony 5—7-czlonowy izocykliczny lub heterocykliczny pierscien ewen¬ tualnie zawierajacy jeden atom siarki Hub 1—2 atomy tlenu.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe hydrazyny o eo wzorze 6 sa znane z literatury lub mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób /np. Houben-Weyl „Me- thoden der organischen Chemie", tom X, 2 stro¬ na «/.Hydrazynami o wzorze 8 sa np.: 05 3-chloroibenzylohydrazyna,96 880 3-bromobenzylohydrazyna-4^hlorobenzylohydr;a- zyna, 4-bromobenzylQhydrazyna, 3,4-dwuchlorobenzylohydrazyna, 3,4-dwubromobenzylohydrazyna, 4^chloro-3-br 4-bromo-3-chlorobenzylohydrazyna, 4-metylobenzylohydrazyna, 3-metylobenzylohydrazyna, 3-etylobenzylohydr.azyna, 4-trójfluorometylobenzylohydrazyna, 4Hmetylo-3-chlorobenzylohydrazyiiia, 3-metylo-4-chlorobenzylohydrazyna, 4-metylo-3-trójfluorometylobenzylobenzylohydxa- zyna, 4-trójfiluoiometylo-3-chlorobenzylohydrazyna, 4-chloro-3-trójfluorometylobenzylohydrazyna, 4-sulfonamidobenzylohydrazyna, 3-sulfonamido~4-chlorobenzylohydrazyiia, 4-metoksybenzylohydrazyna, -hydrazynometyloindan, 2-hydrazynometylonaftalen, 2-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoronaftalen, l-fenylo-3-hydr.azynopropen-ZliZ, 2-fenylo-hydrazynobutan-/2/, 1 -fenylo-2-hydrazynoimetylopropan-/l/, 1 -fenylo^J-hydrazynobutan-Zl/, |3-£enyloetylohydrazyna, P-/3-chlorofenylo/-etylohydrazyna, |3-/3^bromo£eny}oZ-etylohydrazyna, P-Z4-chlorofenyloZ-etylohydrazyna, P-/4- P-/3»4~ (J-Z4^romo-3^hlorofenyloZ-etylohydrazyna, P-/4-metylofenylo/-etylohydrazyna, Pr/4-trójfluorometylofenylo/-etylohydrazyn^i, P-Z3^hloro-4-metylofenyloZ-etylohydrazyna, [a-/mietylo-P-/3,4-dwuchlorofenyloZ-€tylo]-hydra- zyna, [a-metylo-P-/3-€hloro-4-metylofenyloZ-etylo]-hy- drazyna, [a-etylo-P-/3^4siwuchloroifenyloZ-etylo]-liydrazyna, [a-n-propylo-0VM^wuchlorofenyIoZ-etylo]-hydra- zyna, [P-metylo-P-/3,4-dwuchloro(fenytoZ-etylo]-hydrazy- na, , [P-metyk-P-:Z3-chloro^4-metylofenyloZ-€tylo]-hy- drazyna, fP-propylo-p-/3,4-dwuchlorof€nyloZ-etyla]-hydra- zyna, P-fenoksyetylohydr,azyna, p-Z3^hloro-4-metylofenoksyZ-etylohydrazyna, [Pvmetyilo-P-Z3,5-dwuchlorofenoksyZ-€tylo]-hydra- zyna [a-etylo-0-fenoksyZ-etylo]-hydrazyna, P-fenylotioetylohydrazyna.We wzorze 7, R1 oznacza korzystnie atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy lub alkenyIowy zawierajacy do 4 atomów wegla, rodnik fenylowy lub benzy¬ lowy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, Y oznacza korzystnie gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkoksyilowa o 1-^6 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rozgaleziona grupe alkoksy- lowa o 3—6 atomach wegla, grupe benzyloksylo- wa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloamino- 6 wa o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku al¬ kilowym, Y' oznacza korzystnie atom wodoru i Y" korzystnie oznacza nitryl lub korzystnie grupe -CHO, lub Y' i Y" razem oznaczaja grupe o wzo- rze 114, w którym Y"' oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio o 1—6 atomach wegla w rodnikach alkilowych luib grupe benzyloksylowa, fenoksylo- wa, benzylotio lub grupe aminowa.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako io zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu octowego o wzorze 7 sa znane z literatury lub mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób fOrg. Synt. Coli. I., 249; Org. Synth. 412. 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc. 57, 1047 /1045/, C. C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 /1031Z; A. H. Cook, J. Chem. Soc. /Uxndyii/ 1949, 322ty.¦Na przyklad stosuje sie cyjanooctan metylu, cy¬ janooctan etyilu, cyjanooctan propylu, cyjanooctan izopropylu, cyjanooctan-butylu ZOrg- Synth. 41. strona 5Z, cyjanooctan izobutylu, cyjanooctan III- -rzed.-butylu, cyjanooctan heksylu, cyjanooctan benzylu, amid kwasu cyjanooctanowego, metylo- amid kwasu cyjanooctowego, dwuetyloamid kwa¬ su cyjanooctowego, butyloamid kwasu cyjanoocto- wego, a-cyjanopropionian metylu, a-cyjanopropio- nian etylu, a-cyjanopropionian propylu, a-cyjano¬ propionian izopropylu, a-cyjanopropionian n-ibuty- lu, a-cyjanopropionian izobutylu, a-cyjanopropio¬ nian Ill-rzed.-butylu, a-cyjajiopropionian heksylu, so a-cyjanopropioniian ibenzylu, lamid kwasu a-cyja- nopropionowego, metyloamid kwasu a-cyjanopro- pionowego, dwuetyloamid kwasu a-cyjanopropio- nowego, butyloamid kwasu a-cyjanopropdoiiowego, a-cyjnomaslan etylu, ancyjanomaslan IH-rzed.-tou- u tylu, dwuetyloamid kwasu a-cyjanomaslowego, a- -cyjano-^-fenylopropionian etylu, p-amino-P-meto- ksyakrylan etylu, p-aminoiP-etoksyakrylan etylu, p-amino-P^butoksyakrylan butylu, p-amino-0-feno- ksyakrylan etylu, P-ammo-P-benzyloksyakrylan 40 benzylu, amid kwasu P-amino^P-etoksyakrylloweg©, dwuetyloamid kwasu P-ammo-P-etoksyakrylowego, P-amino-P-metylotioakrylan etylu, p-amino-P-ben- zylotioakrylan etylu, amid kwasu P-amdno-P-mety- lotioakrylowego, P,P^wuaminoakrylan etylu, amid 45 kwasu p,P-dwuaminoakrylowego, P-aminometoksy- metakrylan etylu, P-amino^P-etoksymetakrylan e- tylu, p-amino-pHbutoksymetakrylan butylu, P-aimi- no^-fenoksymetokrylan etylu, P-amino-P-benzylo- ksymetakrylan etylu, p-amino-P-metylotiometakry- 50 lan etylu, p-amino-P-ibeinzylotiometakrylan etylu, amid kwasu P-amino-iP-etoksymetakrylowego, dwu¬ etyloamid kwasu pnamino-P-etoksyimetakryljowego, amid kwasu P-amino-P-metylotiometakrylowego, P,P-dwuaminometakrylan etylu, amid kwasu p,P- 55 -dwuaminometakrylowego, P-aminoetoksy-a-etylo- akrylan etylu, p-amino-P-metylotio-a-etylokrylan etylu, amid kwasu P-aimino-P-etoksy-P-etyloakry- lowego, P-amino-P-etoksy-a-fenyloakrylan etylu, p-amino-P-etoksy-a-benzyloakrylan etylu, a-for- 60 mylooctan etylu, a-formylopropionian etylu, a-cy- jano-P-fenylopropionian etylu, a-cyjanofenylooctan etylu.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, ewentualnie roz- 61 cienczone woda w przypadku gdy mieszaja sie z7 96 880 8 woda. Korzystnie stosuje sie weglowodory, np. ben¬ zen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chloroibenzen, alkohole, np. metanol, etanol, - pro- panol, butanol, alkohol benzylowy, eter jednome- tylowy glikolu, .amidy, np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, szescio- metylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy, sulfony, np. sulfolan i zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoline. Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie zasady nieorganiczne i ograniczne, ko¬ rzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wo¬ dorotlenek sodu, weglan potasu, alkoholany, np. alkoholan sodu i alkoholan potasu.Jako kwasne katalizatory stosuje sie kwasy nie¬ organiczne i organiczne, korzystnie kwasy chlo- rowcowodorowe, kwas siarkowy i kwasy sulfono¬ we, np. kwas toluenosulfonowy i trójfluoromela- nosulfonowy.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcja prowadzi sie w tem¬ peraturze 10—2G0°C, korzystnie 20—il00°C pod cis¬ nieniem normalnym chociaz mozna tez prowadzic w zamknietych naczyniach pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu a/ 1 mol hydrazyny o wzorze 6 poddaje sie reakcji z 1 mol pochodnej kwasu p- -aminoakrylowego o wzorze 7 /Y' i Y" razem ozna¬ czaja grupe o wzorze 14/. Mozna przy tym stoso¬ wac pochodna kwasu (3-aminoakrylowego zarów¬ no w postaci wolnej jak i w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami. W przypadku stosowania soli wprowadza sie 1 mol zasady w celu uwolnienia pochodnej kwasu p-aminoakrylowego. W przypad¬ ku stosowania pochodnej hydrazyny i kwasu 0- -aminoakrylowego w postaci wolnej celowe jest wprowadzenie 1—10% kwasnego katalizatora. Moz¬ na tez postepowac w sposób polegajacy na tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie odpo¬ wiednio nieduza ilosc zasady do zobojetnienia soli pochodnej kwasu P-aminoakrylowego. W przypad¬ ku stosowania soli addycyjnej z kwasami reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze najpierw wydziela sie tworzace sie amidrazony o wzorze 15, które nastepnie w drugim etapie reakcji cyklizuje sie do zwiazków wedlug wynalazku na drodze termicznej lub przez dzialanie zasadowym srodkiem konden- sujacym.Szczególnie korzystne jest jednak synteza jedno¬ etapowa.Przy przeprowadzeniu sposobu wedlug .schematu Ib na 1 mol hydrazyny o wzorze 6 wprowadza sie 1 mol pochodnej kwasu cyjanooctowego o wzorze 7 /Y'=H, Y'=nitryl/ i 1^3, korzystnie 2 mole za¬ sadowego srodka kondensujacego.W tym wariancie sposobu otrzymuje sie zwiaz¬ ki w postaci ich soli, przy czym mozna je uwolnic przez traktowanie równowaznych ilosciami roz¬ cienczonego kwasu. Mozna je latwo oczyscic ptrzez przekrystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, lub rozpuszczenie w rozcienczonym lugu so¬ dowym, saczenie w obecnosci wegla kostnego i po¬ nowne wytracenie rozcienczonymi kwasami. - ¦ ¦ ¦ W przypadku przeprowadzania sposobu wedlug schematu lc 1 mol pochodnej hydrazyny o wzo¬ rze 6 przereagowuje sie z 1 molem kwasu a-for- mylokarboksylowego o wzorze 7 /Y'=B, Y"=CHO/ w odpowiednim rozcienczalniku, przy czym mie¬ szanine reakcyjna po zakonczeniu poczatkowo eg¬ zotermicznej fazy reakcji miesza sie korzystnie przez 2 godziny w temperaturze podwyzszonej.Otrzymane zwiazki przewaznie w postaci kry¬ stalicznej latwo oczyszcza sie przez przekrystalizo¬ wanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu b/ reakcje poddaje sie po¬ chodna kwasu acetylenokarboksyiowego o wzorze 12, z hydrazynami o wzorze 6. We wzorze 12, Z2 oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, ewentu¬ alnie rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—6' ato¬ mach wegla, zwlaszcza grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe benzyloksylowa, aminowa, grupe alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o 1— —4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu acetylenokarboksyiowego o wzorze 12 sa znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug sposobów znanych w literaturze /np. Seilsteins Handbuch der organischeri Cemie 2, III, 1447 ff /1961/.Na przyklad stosuje sie: ester etylowy kwasu propiolowego, ester n-butylowy kwasu propiolo- wego, ester izopropylowy kwasu propiolowego, ester benzylowy kwasu propiolowego, amid kwasu propiolowego, dwumetyloamid kwasu propiolowe¬ go, etyloamid kwasu propiolowego n-butyloamid kwasu propiolowego, dwuetyilóamid kwasu propio¬ lowego.We wzorze 6, R2 i X2 maja znaczenie podane przy omawianiu wariantu a/ sposobu wedlug wy¬ nalazku. Do wytwarzania oraz przykladów wytwa¬ rzania odnosza sie wskazówki podane równiez dla wariantu a/ sposobu wedlug wynalazku;; Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne ewentualnie rozcienczone wóda w przypadku gdy mieszaja siej z woda.Korzystnie stosuje sie weglowodory np: benzen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, •¦ chloroform, czterochlorek wegla, chlo- robenzen, alkohole, np. metanol, etanol, propanól, butanol- aklohol benzylowy, eter jednometylowy glikolu, etery, np. czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu, amidy, rip, dwumetylofor¬ mamid, dwumetyloacetamid, N-metylópirolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfo¬ tlenki, np. sulfotlenek dwumetylu, sulfony, np. sul- folan i zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lu¬ tydyne i chinoline.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 50^2O0°G, korzystnie 70-h1,50^C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, mozna jednak prowadzic w naczyniach zamknietych .pod zwiekszonym cisnieniem.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu b/ reakcji poddaje sie ewen¬ tualnie w odpowiednim rozcienczalniku 1 mol po- 40 45 50 55 6096 880 chodnej kwasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12 z 1 molem hydrazyny o wzorze 6. Zwiazki ewen¬ tualne wytracajace sie pa odparowaniu rozcien¬ czalnika przewaznie w postaci krystalicznej moz¬ na latwo oczyscic przez przekrystalizowanie z od¬ powiedniego rozpuszczalnika.Podane w sposobie wedlug wynalazku parame¬ try ilosciowe oczywiscie moga sie zmieniac w ma¬ lym stopniu.Oprócz zwiazków podanych w przykladach wy¬ twarzania sposobem wedlug wynalazku mozna wy¬ tworzyc nastepujace zwiazki: l-/P-fenoksyetylo/-pirazolon-/5/, lVP-/3-metylofenylo/-etylo/-pirazolon-/5/, l-/p-fenyloetylo/-pirazolon-i/5/, 4-metylo-l-/P-(fenoksyetylo-P/pirazolon-/5/, 4-metylo-l-;/p-/3-chlorofenoksy/-etylo-/pirazolon- -/*/,- 4-metylo-l-/P-/3-metylofenoksy/-etylo/-pirazolon- 4-metylo-l-/p-/3,4-fiwuchlorofenoksy/-etylo/- -pirazolon-/5/, 4-imetylo-l-/p-/3y5-dwuchlorofenoksy/-etylo-/pira- zolon-/5/, 4^metylo^l-/P-/3-^trójfluorometoksyfenoksy/-etylo/- -pirazolon-/5/, 4-metyilo-fl-/P-/3-etylofenok'sy/-etylo/npirazolon-/5/, 4-etylo-lV3,4-dwuchlorobeinzylo/-pirazolon-/5A 4-etylo-(l-/P^chlorofenoksy/-etylo/-pirazolon-/5/, 4-etylo-l-/P-lenoksyetylo/-pixazolon-/5/, 4-fenylo-il-/3,4-dwuchloroben!zylo/-pirazolon-/5/, 4Hfenylo-l-/P-fenoksyetylo/-pirazolon-/5/, 4-fenylo-1-/p-/3-chlorofenoksy/^etylo/-pirazolon- -/*/, 4-benzylo-il-/3-chloroibenzylo/-pirazolon-/5/, 4-benzylo-fl-/4-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 4-benzylOHl-/p-fenoksyetylo/-pirazolon-/i5/, 4-metylo-l-/a-metylo-Y-fenyloallilo/-pirazolon-/5/, 4-metylo-l-/«-metylo-Y-fenyloallilo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/Y-/3,4-dwuchlorofenylo/nallilo/-pixazo- lon-/5/, 3^amino-/2-/P-metylo-Y-fenylo/-allilo/-pirazolon- -/5/, 4-metylo-1-/3-chloro-4-metylobenzylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-l-/P-/2-metylofenoksy/-etylo-pirazolon- -/SA 3-amino-l-/p-/2-chlorofenoksy/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-cumetylo- jfenoksyetylo/npira!zolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo- -/3-chloro-4Hmetylofenoksy/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-ammo-l-/P-metylo-P-/4-cykloheksylofenoksy/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-ami.no-llVP-/2-nitrofenoksy,/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/p-etylo- -/4-izopropylofenoksy/-etylo/- -pirazolon-/fty, 3-aminoHl-/P-/naftyloksy-/2/-etylo/-pirazolon-/5/, 8-amino-l-/P-metylo- -/4-metylofenylotio/-etylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-)l-/P-naiftylo-/!^/-tio/etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/P-/3,4-trójmetylofenylo/-etylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-1-/P-/4-chlorofenylo/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a,p^dwumetylo- -fenyloetylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-il-/P-m€tylo-P-/3-chloro-4-metylofenylo/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-aminojl-/a-etylo-p-fenylóetylo/-pirazoloii-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/3-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-il-/3-bromobeiizylo/-.piLrazolon-/5/, 3-.amino-4-metylo-!l-/4-broi]tobenzylo/^pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/8-fluorobenzylo/-pirazolc^-/5/# 3-amino-4-metylo-l-/4-fluorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4^metyloHl-/4-jodoibenzylo/-pirazolon-/^A io 3-:amino-4-metylo-l-/4-chloro-3-/bromobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-(l-/4-bromo-3-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-I-/4-biX)(mo-3-chloiobenzylo/- -pirazolon-/5i/, 3-amino-4-metylo-i-/3,4-dwubromobenzylo/-pira- zolon-/5/, 3-.ammo^-metylo-ll-/4-metylobejizylo/-pirazoilon- -/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-izopropylo/-pirazolon-/5/, 3^amino-4-metylo-!l-/4-n-butylo,benzylo/-pirazolon- 3-amino-4-metylo-l-/4^cykloheksylobenzylo/-pira- zolon-/5j/, 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometyloJbenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-metylo-3^Morotbenzylo/- -pirazolon-/5(/, 3-ammo-4-metylo-il-/3-metylo-4-chloroben2ylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometylo/-3-chloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-aim^o-4-metylo^l-/4-metylc^-trójfluoiometyllo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-chloro-3-trójfluorometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-me tykHl-/4-cyjanobeznyk/-pirazolon- -/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-nitTobenzylo/-pirazolon-/5/, 40 3-amino-4-metylo-l -/4-sulfonamidobenzyLlo/-pira- zolon-/5/, 3-amino-4 ^metylo-1-/3-sulfonamido/-4-chloroben- zylo/-pirazolon-,/5/, 3-amino-4-metylo-l -/4-metoksyibenzylo/-pir!azolon- 45 -/*/, 3-amino^-metylo-l*/4-izopropyloksybenzylo/-pira- zolon-/5A 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometoksybenzylo- pirazolon-yi5A 50 3^amino-4-metyJo-l-/4-dwumetyloaminobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3namino-4-metylo-l-/3,4-trójmetylenobenzylo/-pi- razolon-/5/, 3-amino-4-metylonl -/3,4Hczterometylenobenzylo/- 55 -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-1-/a-benzylo-n-propylo/-pirazo^ lon-/5/, 3-amino-4-metylo-il-/a,P-dwumetylo-P-fenyloetyk/- -pirazolon-/5/, ^ 3^amino-4-metylo-l-/p-metylo-P-feiioksyetylo/-pi- razolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/P-/naftyloksy-/2/-etylo/-pira- zclon-/5/.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 65 sa substancjami leczniczymi. Po podaniu doustnym96 880 li i pozajelitowym wywoluja silne wydzielanie wo¬ dy i soli, a zatem mozna je stosowac do leczenia stanów obrzekowych i nadcisnieniowych i usunier cia substancji toksycznych. Ponadto mozna je sto¬ sowac przy ostrej niedomodze nerek.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty w .postaci tab¬ letek, kapsulek, drazetek, pigulek, granulatów, sy¬ ropów, emulsji, zawiesin i roztworów, stosujac je¬ dnoczesnie obojetne, nietoksyczne, stosowane w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki.Zwiazek terapeutycznie -czynny winien stanowic zawsze okolo 0,5—90% wagowych calosci takiej mieszaniny to jest ilosc wystarczajaca do osiagnie¬ cia podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmie¬ szanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac i/lub dys- pergatóry, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac ewen¬ tualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslin¬ ne, np. olej arachidowy /sezamowy/, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol pro¬ pylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki ta¬ kie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier trzcinewy, cukier mlekowy i cukier gronowy; ja¬ ko emulgatory stosuje sie emulgatory niejonotwór- cze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwa¬ sów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alko¬ holi tluszczowych, alkanosulfoniany i arylosulfo- niany; jako dyspergatory stosuje sie np. ligninej, lugi posiarczynowe i metyloceluloze, skrobie i po- liwinylopirolidon; jako srodki poslizgowe np. stea¬ rynian, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzyst¬ nie doustnie lub pozajelitowo.Tabletki do stosowania doustnego moga oczy¬ wiscie zawierac oprócz wymienionych nosników substancje dodatkowe, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia razem z róznymi sub¬ stancjami wiazacymi takimi jak skrobia, korzyst¬ nie ziemniaczana, zelatyna itp. Ponadto do tablet¬ kowania mozna stosowac jednoczesnie substancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu, laurylo¬ siarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych substancji pomocniczych rózne substancje popra¬ wiajace smak lub barwniki.Do stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory substancji czynnych w odpowiednich cieklych nosnikach. W przypadku stosowania po¬ zajelitowych szczególnie korzystna wlasciwoscia jest zdolnosc tworzenia przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, soli dobrze rozpusz¬ czalnych w wodzie. iSole te otrzymuje sie przez traktowanie tych zwiazków w odpowiednim roz- 12 puszczalniku równomolowa iloscia nietoksycznej za¬ sady nieorganicznej lub organicznej. Jako zasady stosuje sie np. lug sodowy, lug potasowy, etanolo- amine, dwuetanoloamine, trójetanoloamine amino- -tris-hydroksymetylo-metan, glukozaminej, N-me- tyloglukozamine. Sole te maja równiez duze zna¬ czenie przy doustnym podawaniu zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, poniewaz w zaleznosci od potrzeby przyspieszaja lub opóznia¬ lo ja resorpcje.Oprócz wyzej podanych soli wytwarza sie np. sole magnezowe, sole wapniowe, sole glinowe i sole zelazowe.Dla uzyskania skutecznych wyników na ogól po- daje sie pozajelitowo dawki wynoszace okolo 0,01— —50 mg/kg/dzien, korzystnie okolo 0,1—10 mg/kg/ /dzien, a doustnie dawki wynoszace 0,1—500 mg/ /kg/dzien, korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala/ /dzien.Niekiedy potrzebne jest odstepstwo od poda¬ nych dawek, które zalezy od wagi ciala zwierze¬ cia doswiadczalnego wzglednie drogi podawania leku, oraz gatunku zwierzecia i jego indywidual¬ nej reakcji na lek, rodzaju preparatu leku czasu i czestotliwosci podawania. W niektórych przypad¬ kach wystarczy dawka mniejsza od wymienionej dawki mineralnej w innych natomiast nalezy prze¬ kroczyc dawke maksymalna. W przypadku poda¬ wania wiekszych dawek zaleca sie ich dzialanie na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Dane te obowiazuja przy podawaniu zwiaz¬ ków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, zarówno w medycynie jak i weterynarii.W celu przedstawienia dzialania diuretycznego i saluretycznego zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku podawano psom. Skutecznosc nie¬ których zwiazków podano przykladowo w tablicy 1. Pozostale zwiazki wykazuja porównywalne wlas¬ ciwosci. 40 Próba diurezy u psów. Metoda. Doswiadczenie przeprowadzano na samicach psa rasy Beagle. W dniu próby podano zwierzetom co 30 minut za po¬ moca zglebnika 1 ml/kg roztworu zawierajacego 0,4°/o NaCl i Oy20/o. KC1. Nastepnie per os ,podano 45 badany preparat i mierzono w moczu zmiane w wydzielaniu elektrolitów w porównaniu z grupa kontrolna. Ilosc moczu przeliczano na ml/kg. Z objetosci moczu i zmierzonego stezenia elektrolitu mozna obliczyc wydzielanie wal/kg. Oznaczenie so- 50 du i potasu przeprowadzono za pomoca fotometrii plomieniowej.Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 1. Wy¬ dzielanie przez nerki sodu i potasu po podaniu per os preparatu doswiadczalnego wzroslo wyraz- 55 nie. Dzialanie zalezalo od dawki.Tablica 1 | Wydzielanie w Wal lub ml/kg/l godzine 1 Grupa kontrolna zwiazek o wzorze 16 3 mg/kg per os zwiazek o wzorze 17 3.mg/kg per os zwiazek o wzorze 18 1 3 mg kg per os Na+ 140 326 1637 637 K+ 152 290 218 319 H20 2,0 2,6 14,9 ,713 96 880 14 Przyklady wytwarzania. Przyklad I. Do roz¬ tworu 7,5 g estru etylowego kwasu formylopropio- nowego w 50 ml etanolu wkrapla sie 10,9 g 3,4- -dwuchlorobenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowu- je sie rozpuszczalnik -pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z etano¬ lu. Otrzymuje sie 9,3 g ,/64%/ zwiazku o wzorze 18 o temperaturze topnienia 156°C.Przyklad II. Bo 23,7 g estru etylowego kwa¬ su P-amino-P-etoksyakrylowego w 150 ml cztero- wodorofuranu po dodaniu szczypty kwasu p-tolu- enosulfonowego wprowadza sie pod azotem 20,4 g fenyloetylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie przez noc w temperaturze 40°C pod N2, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Ewentualnie jeszcze obecne substancje wyjsciowe oraz produkty uboczne ekstrahuje sie eterem z fa¬ zy wodnej. Faze wodna oczyszcza sie weglem, za¬ kwasza kwasem octowym /pH=5/ i dobrze wy¬ trzasa z chlorkiem metylenu. Z fazy chlorku me¬ tylenu po jej osuszeniu siarczanem sodu uzyskuje sie przy zatezeniu krystaliczny produkt o wzorze 19, który przekrystalizowuje sie z etanolu. Tem¬ peratura topnienia 162—164°C, wydajnosc 14 g /42%/.W sposób analogiczny otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy 2.Tablica 2 Przy¬ klad nr 111 IV V VI Zwiazek o wzorze 21 22 23 Przekry- stalizowar nie z etanolu etanolu etanolu metanolu Wydaj¬ nosc % teorii 71,5 65 69 48 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °c 1 77—79 126—128 127—129 139—132 Przyklad VII. Mieszanine 31,8 g estru ety¬ lowego kwasu P-aminO-j3-etoksyakrylowego, 150 ml absolutnego etanolu 42 g a-metylo-|3-/3-cnlorofeno- ksy/-etylohydrazyny i szczypty kwasu p-tolueno- sulfonowego miesza sie przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sciera sie z mala iloscia eteru, przy czym krystalizuje suro¬ wy produkt staly o wzorze 24. Przekrystalizowuje sie z metanolu.Temperatura topnienia 198^160°C; wydajnosc: 23 g /43%/. Analogicznie otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy 3, Tablica 3 Przy¬ klad ¦ nr VIII IX X Xl Xli Xlii xiv Zwiazek o wzorze 17 26 27 28 29 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu etanolu metanolu metanolu metanolu etanolu Wydaj¬ nosc % teorii 51 46,5 54 44 61 55 51 Tempe¬ ratura topnie¬ nie °C 130-132 124-126 91-93 124-126 149-151 115-117 100-102 Przyklad XV. /Sposób analogiczny do poda¬ nego w przykladzie XI, wariant a/. Do roztworu 9,2 g sodu w 200 ml etanolu ogrzewanego wprowa- dza sie w temperaturze pokojowej mieszanine 22,6 g estru etylowego kwasu cyjanooctowego 33,2 g p-ZS-metylofenoksyZ-etylohydriazyny w 100 ml eta¬ nolu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 60°C, oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po ekstrakcji eterem faze wodna zakwasza sie roz¬ cienczonym kwasem octowym, przy czym wytraca sie surowy produkt o wzorze 31. Przekrystalizo- wuje sie go dwukrotnie z etanolu.Temperatura topnienia 124^126°C; wydajnosc: g /32P/o/.Przyklad XVI. Do roztworu 34,6 g estru ety- 40 lowego kwasu p-amino-p-etoksymetakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml etanolu wkrapla sie pod azotem 31,2 g p-chloro- benzyilohydrazyny, przy czym temperatura wzra¬ sta od 21qC do 31°C. Pozostawia sie na noc, po 45 czym odsacza sie wytracony produkt o wzorze 32 i przekrystalizowuje z etanolu.Temperatura topnienia 174aC; wydajnosc: 22 g /46%/.Wedlug przykladu XVI otrzymuje sie nizej ze- 50 stawione zwiazki w tablicy 4.Tablica 4 Przy¬ klad nr XVII XVIII XIX Zwiazek o wzorze 33 34 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu etanolu Wydaj¬ nosc % teorii 54 43 46 Tempe¬ ratura topnie¬ nia^ | 147 120 12696 880 Przyklad XX. /Sposób analogiczny do przy¬ kladu XVII, wariant a/. Do roztworu 0,2 g sodu w 200 ml etanolu wkrapla sie w temperaturze poko¬ jowej mieszanine 25,4 g estru etylowego kwasu a-cyjanopropionowego i 31,2 g 4-chlorobenzylohy- drazyny w 100 ml etanolu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2 godziny do tempe¬ ratury 60°C, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po ekstrakcji eterem faze wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem octowym i wytracony surowy produkt o wzorze 36 dwukrot¬ nie przekrystalizowuje sie z etanolu.Temperatura topnienia i72—174°C; wydajnosc: 12 g /25M/.Przyklad XXI. Do roztworu 41,1 g estru ety¬ lowego kwasu a-n-butylo-P-amino-P-etoksyakryilo- wego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 36,5 g 3,4-dwiichlorobenzylohydrazyny. Po 2 go¬ dzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie, pozostalosc traktu¬ je sie mieszanina eter/eter naftowy 1:1, przy czym produkt przekrystalizowuje.Wydajnosc: 22 g /37Vo/ zwiazku o wzorze 37, o temperaturze topnienia 102°C.Wedlug przykladu XXI otrzymuje sie zwiazki podane w tablicy 5.Tablica 5 Przy¬ klad nr XXII XXIII Zwiazek o wzorze 111 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu Wydajnosc % teorii 32 17 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 109 154 Przyklad XXIV. Do roztworu 35,3 g estru etylowego kwasu a-fenylo-fl-amino-j3-etoksyakrylo- wego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze .azotu 31,5 g 3- -tr6jifluorometylo-4-metylobenzylohydrazyny. Mie¬ sza sie przez noc, po czym oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z dwumetyloforma- midu.Wydajnosc: 22 g /42f/oi/ zwiazku o wzorze 8, o temperaturze topnienia 21il°€.Wedlug przykladu XXIV otrzymuje sie podany w tablicy 6 zwiazek.Tablica 6 Przy¬ klad nr XXV Zwiazek o wzorze 0 Przekry- stalizowa- nie z etanolu Wydajnosc % teorii 40 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 190 16 Przyklad XXVI. Ogrzewa sie przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna 9,8 g /0,1 mola/ estru ety¬ lowego kwasu propiolowego i 15,6 g /0,1 mola/ p- -chlorobenzylohydrazyny w 100 ml n-butanolu. 8 Roztwór zateza sie, oleista pozostalosc uciera sie z mieszanina etanolu i eteru, przy czym wykrysta- lizowuje produkt reakcji. Przekrystalizowuje go z etanolu.Wydajnosc: 7,5 g /35°/o. teorii/ zwiazku o wzorze 13, o temperaturze topnienia i146-h148°C. PL PL PL