PL96880B1 - Sposob wytwarzania nowych pirazolonow-/5/ - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych pirazolonow-/5/ Download PDFInfo
- Publication number
- PL96880B1 PL96880B1 PL74170386A PL17038674A PL96880B1 PL 96880 B1 PL96880 B1 PL 96880B1 PL 74170386 A PL74170386 A PL 74170386A PL 17038674 A PL17038674 A PL 17038674A PL 96880 B1 PL96880 B1 PL 96880B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- amino
- alkyl
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical group [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 claims 1
- 101000907988 Petunia hybrida Chalcone-flavanone isomerase C Proteins 0.000 claims 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 29
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMBMILBFFMGAJD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 OMBMILBFFMGAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OEMUGKBHGOCMKZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Cl)C=C1 OEMUGKBHGOCMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- LRDZBVAFUXSPGH-UHFFFAOYSA-N (3-methylphenyl)methylhydrazine Chemical compound CC1=CC=CC(CNN)=C1 LRDZBVAFUXSPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC#N DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LGYQGASEWMVLDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dibromophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Br)C(Br)=C1 LGYQGASEWMVLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZJFFIYJILLRX-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-chlorophenyl)methylhydrazine Chemical compound NNCC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 KWZJFFIYJILLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYDHJVQGBWGEPT-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylphenyl)methylhydrazine Chemical compound CC1=CC(CNN)=CC=C1Cl TYDHJVQGBWGEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylhydrazine Chemical compound COC1=CC=C(CNN)C=C1 AQURFXLIZXOCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBBLOVWHBLPMK-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylhydrazine Chemical compound CC1=CC=C(CNN)C=C1 XPBBLOVWHBLPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDCUSMZVZWLDRZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-methylhydrazine Chemical compound CNNCC1=CC=CC=C1 HDCUSMZVZWLDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methylacetamide Chemical group CNC(=O)CC#N LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopropanoic acid Chemical compound N#CC(C)C(O)=O JDEFPFLTCXIVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGQEKKNLHJZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC#N HRGQEKKNLHJZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-2-enoic acid Chemical class NC=CC(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- DYJJXHWSYIIDPK-UHFFFAOYSA-N CCN(C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)N Chemical compound CCN(C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1)N DYJJXHWSYIIDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylcyanoacetamide Chemical group CCN(CC)C(=O)CC#N RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N [N].NN Chemical group [N].NN LONQTZORWVBHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyanoacetate Chemical group N#CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSLTHXLCZSZLB-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-ynoate Chemical compound C#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KCSLTHXLCZSZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000006278 bromobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MVRXKXMBNDEGTE-UHFFFAOYSA-N butyl prop-2-ynoate Chemical compound CCCCOC(=O)C#C MVRXKXMBNDEGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical group CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical group NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XDCZBGLKMJMACF-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO.CCO.CCO XDCZBGLKMJMACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UXTMYRSIOVJYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[amino(ethoxy)methylidene]hexanoate Chemical compound CCCCC(=C(N)OCC)C(=O)OCC UXTMYRSIOVJYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRBXQFHJMCTLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylbutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC HCRBXQFHJMCTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJYJXNPUUFMQCB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-phenoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)OC1=CC=CC=C1 KJYJXNPUUFMQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZCUZKILWBKMOP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-ethoxy-2-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(N)=C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IZCUZKILWBKMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylcyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=CC=C1 SXIRJEDGTAKGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N ethylhydrazine Chemical compound CCNN WHRIKZCFRVTHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKKBTPSCGLYBR-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-cyanoacetate Chemical group CCCCCCOC(=O)CC#N PWKKBTPSCGLYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- YAKHRCSPOPKWRP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-2-ynamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C#C YAKHRCSPOPKWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyanoacetamide Chemical group CCCCNC(=O)CC#N MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAWPLKYOHBEJP-UHFFFAOYSA-N n-butylprop-2-ynamide Chemical compound CCCCNC(=O)C#C WMAWPLKYOHBEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJYKFBXZVSIRY-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-ynamide Chemical compound CCNC(=O)C#C FZJYKFBXZVSIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWAKMCBHVWHZAL-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethylhydrazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNN)=CC=C21 VWAKMCBHVWHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JIQXNAOFVPZMRZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C.OC(=O)C#C JIQXNAOFVPZMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC#N BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXXHZTDBNXEEFU-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl prop-2-ynoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C#C OXXHZTDBNXEEFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N propyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CC#N NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirazolonów-/5/, stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza moczopedne i przeciw- nadcisnieniowe. Ponadto zwiazki te maja dziala¬ nie przeciwzakrzepowe.Wiadomo juz, ze podobne pochodne pirazolonu- -/5/ stosuje sie jako komponenty barwnika w fo¬ tografii barwnej /A. Weissberger et al. I. Amer.Chem. Soc. 64, 2138 /1942/ wzglednie jako pólpro¬ dukty do wytwarzania komponentów barwnika /brytyjski opis patentowy nr 609 919, opisy paten¬ towe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 387 523, 2 376 360, 2 511 231, 2 600 786, 2 619 419, 2 672417/.Ponadto wiadomo, ze pochodne pirazolonu moz¬ na stosowac jako srodki przeciwgoraczkowe, anal- getyczne i przeciwzapalne /G.Ehrhart i H. Rus- chig, „Arzneimittel" tom 1, strona 148/1972/.Ich stosowanie jako srodków diuretycznych i antyhipertensyjnych jest nowe.Stwierdzono, ze nowe pochodne piriazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, lub grupe aminowa, R1 oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy, alkenylowy, arylowy lub aryloalki- lowy, X oznacza rodnik etylenowy -CH2-CH2-, w którym jeden atom wodoru przy obu atomach we¬ gla moze byc zastapiony rodnikiem alkilowym i ewentualnie podstawiony rodnik etylenowy moze byc zwiazany z R2 poprzez atom tlenu lub siarki lub oznacza rodnik -CH2-CH=CH-, w którym przy kazdym atomie wegla moze byc kazdorazowo rod¬ nik alkilowy i przy czym N1- atom pierscienia he¬ terocyklicznego jest zwiazany z ewentualnie pod¬ stawionym rodnikiem metylenowym lub oznacza niepodstawiony rodnik metylenowy, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe aminowa R1 nie moze byc atomem wodoru, R2 oznacza niepodsta¬ wiony lub podstawiony rodnik arylowy, zawiera¬ jacy jeden lub dwa takie same lub rózne podstaw¬ niki, które stanowia atom chlorowca, grupa trój- fluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, gru¬ pa alkoksylowa lub grupe alkiloaminowa, cyjano- wa, grupe alkiloaminowa, cyjanowa, trójfluorome- toksylowa, nitrowa, karboamidowa, sulfonamido- wa lub z jednym lub dwoma podstawnikami, które sta¬ nowia rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkok¬ sylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorome- tylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rodniku arylowym tworza razem rozgalezio¬ ny lub nierozgaleziony nasycony lub nienasycony —7 czlonowy, izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawierac dwa atomy tlenu lub siarki, które .same lub w postaci ich soli ma¬ ja silne dzialanie moczopedne, saluretyczne, prze- ciwinadcisnieniowe i przeciwzakrzepowe otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze: a/ hydrazyny o wzorze 6, w którym R2 i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodnymi kwasu octowego o wzorze 7, w któ- 96 880»*88ft rym R1 ima wyzej xxdane znaczenie, Y oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylo- wa, aminowa lub alkiloaminowa, Y' oznacza atom wodoru, Y" oznacza nftryl lu!b grupe o wzorze -CHO lub Y' i Y" razem oznaczaja grupe o wzo¬ rze 14, w którym Y'" oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, alkilotio lub aryloalkilotio luib ami¬ nowa, ewentualnie w obojetnych rozpuszczalnikach i wobec zasadowych lub kwasnych katalizatorów takich jak wodorotlenki i weglany metali Alka¬ licznych 1 metali ziem alkalicznych lub kwasy cMorowoowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, w temperaturze 10—200°C, lub zwlasz¬ cza w przypadku gdy H i R1 we wzorze 1 ozna- cpaja «tomy, rraoiloru, b^ ^6chox^ie ^wasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12, w którym Z* oznacza grupe hydroksy¬ lowa, alkoksylowa, aryloalkoksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, poddaje sie, reakcji z hydrazy¬ nami o wzorze 6, w którym R* i X maja wyzej podane znaczenia, w obojetnych rozpuszczalnikach, w temperaturze 50-^200°C.W przypadku gdy X we wzorze 1 zawiera asy¬ metryczny atom wegla oczywiscie racemat mozna rozdzielic na antypody optyczne i podawac anty¬ pody same lub w postaci ich soli.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku istnieja nie tylko w postaci przedstawionej wzo¬ rem 1 lecz równiez w jednej z postaci tautome- rycznych przedstawionych wzorami 2 i 3 lub mie¬ szanin tych postaci teutomerycznych.Zwlaszcza pochodne 3-aminopirazolonu-/5/ mo¬ ga wystepowac ponadto w postaciach tautomerycz- nych przedstawionych wzorami 4 i 5.Antypody optyczne zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wedlug sposobów podanych w literaturze /np. „Houben Weyl", IV/, strona 50»ff/, polegajacych na prze¬ miennym oddzialywaniu na zwiazki otrzymane we¬ dlug wynalazku czynnika optycznie czynnego, ko¬ rzystnie reakcji zwiazków otrzymanych wedlug wynalazku z pochodna optycznie czynnego kwasu np. kwasem kamforosulfonowym, bromokamforo- sulfionowym lub chinowym lub zasada optycznie czynna, np. brucyna, morfina lub strychnina, pro¬ wadzacej do mieszaniny diastereizomerycznych produktów reakcji, które mozna wydzielic i oczys¬ cic stosujac sposoby fizyczno-chemiczne np. frak¬ cjonowanie i nastepnie ponownie rozlozyc na skladniki lub przez reakcje optycznie czystych hy¬ drazyn o wzorze 6, otrzymanych w znany sposób, a pochodnymi kwasu octowego o wzorze 7 luib przez reakcje optycznie czystych hydrazyn o wzo¬ rze 6 z pochodnymi kwasu acetylenokarboksylo¬ wego o wzorze 12.Pirazolony-/5/ otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku niespodziewanie wykazuja silne dzialanie diuretyczne, saluretyczne i przeciwnadcismeniowe oraz przeciwzakrzepowe. U znanych pochodnych pirazoknu-/5/ nie sa znane dotad wlasciwosci diu- reltyczne, seluretyczne i antyhypertencyjne, a za¬ tem zwiazki otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku ze wzgledu na specyficzne dzialanie far¬ maceutyczne stanowia nowa klase substancji wzbo¬ gacajacych farmacje.Synteze zwiazków wedlug wynalazku przedsta- , wiaja nizej podane schematy la, lh Ic i Z, przj czym otrzymuje sie kolejno nastepujace piiazolo- ny-/5/: 3-amino-4-metyloHl/P-fenylotioetyloy-pira- zolon-/5/, 4-metyJo-l-/4-chlorobenzylo/-pirazolon- -/5/' i l-/4^chlorobenzyk)/-pirazolon-/5/ i nie poda¬ je sie mozliwych ewentualnie wyodrebnionych pro¬ duktów przejsciowych.W sposobie wedlug wynalazku, wedlug wariantu a/ poddaje sie reakcji hydrazyne o wzorze 6 z po¬ chodna kwasu octowego o wzorze 7.We wzorze 6, X oznacza rodnik etylenowy -CHj-CHf-, w którym atom wodoru przy obu ato¬ mach wegla moze byc podstawiony rodnikiem al- kilowym zawierajacym do 4 atomów wegla, zwlasz¬ cza do 2 atomów wegla i ewentualnie podstawio¬ ny rodnik etylenowy moze byc polaczony z B* po¬ przez atom tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik -CH2CH=CH, w którym atom wodoru przy kaz- dym atomie wegla moze byc podstawiony rodni¬ kiem alkilowym zawierajacym do 4 atomów we¬ gla, zwlaszcza do 2 atomów wegla, przy czym atom azotu hydrazyny jest zwiazany z ewentualnie pod¬ stawionym rodnikiem metylenowym, lub X ozna- cza niepodstawiony rodnik metylenowy, przy czym szczególnie w przypadku gdy R we wzorze 1 ozna¬ cza grupe aminowa, R1 nie moze oznaczac atomu wodoru i R2 oznacza korzystnie rodnik fenylowy lub naftylowy, zwlaszcza fenylowy podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub rozgalezionymi rodnikami alkilowymi lub alkenylowymi, zawie¬ rajacymi do 8 atomów wegla, zwlaszcza jednym lub dwoma rodnikami alkilowymi o 1-^4 atomach wegla lub korzystnie jedna lub dwoma grupami alkoksylowymi, zawierajacymi do 6 atomów wegla, zwlaszcza do 4 atomów wegla, luib jednym rodni¬ kiem cykloalkilowym lub cykloalkenylowym o 5—7 atomach wegla lub jednym lub dwoma atomami chlorowców, np. fluoru, chloru lub bromu, lub je- 40 dna lub dwoma grupami tróKluorometylowymi, lub grupa trójtfluorometoksylowa, nitrowa, cyjano- wa lub dwualkiloaminowa, karbonamidowa lub suHonamidowa, w której atom azotu moze byc podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub roz- 45 galezionfmi rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla i rodniki te razem z atomem azotu moga tworzyc 5-^7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy atom tHeinu jako dodat¬ kowy heteroatom, lub grupe SOn-alkilowa, w któ- 50 rej n oznacza liczbe 0—2, zwlaszcza 0 lub 2 i rod¬ nik alkilowy jest prosty lub rozgaleziony i zawie¬ ra 1—4 atomów wegla, przy czym dwa podstaw¬ niki przy pierscieniu fenylowym lub naftylowym razem moga tworzyc rozgaleziony lub nierozgale- 95 ziony, nasycony lub nienasycony 5—7-czlonowy izocykliczny lub heterocykliczny pierscien ewen¬ tualnie zawierajacy jeden atom siarki Hub 1—2 atomy tlenu.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe hydrazyny o eo wzorze 6 sa znane z literatury lub mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób /np. Houben-Weyl „Me- thoden der organischen Chemie", tom X, 2 stro¬ na «/.Hydrazynami o wzorze 8 sa np.: 05 3-chloroibenzylohydrazyna,96 880 3-bromobenzylohydrazyna-4^hlorobenzylohydr;a- zyna, 4-bromobenzylQhydrazyna, 3,4-dwuchlorobenzylohydrazyna, 3,4-dwubromobenzylohydrazyna, 4^chloro-3-br 4-bromo-3-chlorobenzylohydrazyna, 4-metylobenzylohydrazyna, 3-metylobenzylohydrazyna, 3-etylobenzylohydr.azyna, 4-trójfluorometylobenzylohydrazyna, 4Hmetylo-3-chlorobenzylohydrazyiiia, 3-metylo-4-chlorobenzylohydrazyna, 4-metylo-3-trójfluorometylobenzylobenzylohydxa- zyna, 4-trójfiluoiometylo-3-chlorobenzylohydrazyna, 4-chloro-3-trójfluorometylobenzylohydrazyna, 4-sulfonamidobenzylohydrazyna, 3-sulfonamido~4-chlorobenzylohydrazyiia, 4-metoksybenzylohydrazyna, -hydrazynometyloindan, 2-hydrazynometylonaftalen, 2-hydrazyno-5,6,7,8-czterowodoronaftalen, l-fenylo-3-hydr.azynopropen-ZliZ, 2-fenylo-hydrazynobutan-/2/, 1 -fenylo-2-hydrazynoimetylopropan-/l/, 1 -fenylo^J-hydrazynobutan-Zl/, |3-£enyloetylohydrazyna, P-/3-chlorofenylo/-etylohydrazyna, |3-/3^bromo£eny}oZ-etylohydrazyna, P-Z4-chlorofenyloZ-etylohydrazyna, P-/4- P-/3»4~ (J-Z4^romo-3^hlorofenyloZ-etylohydrazyna, P-/4-metylofenylo/-etylohydrazyna, Pr/4-trójfluorometylofenylo/-etylohydrazyn^i, P-Z3^hloro-4-metylofenyloZ-etylohydrazyna, [a-/mietylo-P-/3,4-dwuchlorofenyloZ-€tylo]-hydra- zyna, [a-metylo-P-/3-€hloro-4-metylofenyloZ-etylo]-hy- drazyna, [a-etylo-P-/3^4siwuchloroifenyloZ-etylo]-liydrazyna, [a-n-propylo-0VM^wuchlorofenyIoZ-etylo]-hydra- zyna, [P-metylo-P-/3,4-dwuchloro(fenytoZ-etylo]-hydrazy- na, , [P-metyk-P-:Z3-chloro^4-metylofenyloZ-€tylo]-hy- drazyna, fP-propylo-p-/3,4-dwuchlorof€nyloZ-etyla]-hydra- zyna, P-fenoksyetylohydr,azyna, p-Z3^hloro-4-metylofenoksyZ-etylohydrazyna, [Pvmetyilo-P-Z3,5-dwuchlorofenoksyZ-€tylo]-hydra- zyna [a-etylo-0-fenoksyZ-etylo]-hydrazyna, P-fenylotioetylohydrazyna.We wzorze 7, R1 oznacza korzystnie atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy lub alkenyIowy zawierajacy do 4 atomów wegla, rodnik fenylowy lub benzy¬ lowy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, Y oznacza korzystnie gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkoksyilowa o 1-^6 ato¬ mach wegla, zwlaszcza rozgaleziona grupe alkoksy- lowa o 3—6 atomach wegla, grupe benzyloksylo- wa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloamino- 6 wa o 1—4 atomach wegla w kazdym rodniku al¬ kilowym, Y' oznacza korzystnie atom wodoru i Y" korzystnie oznacza nitryl lub korzystnie grupe -CHO, lub Y' i Y" razem oznaczaja grupe o wzo- rze 114, w którym Y"' oznacza grupe alkoksylowa lub alkilotio o 1—6 atomach wegla w rodnikach alkilowych luib grupe benzyloksylowa, fenoksylo- wa, benzylotio lub grupe aminowa.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako io zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu octowego o wzorze 7 sa znane z literatury lub mozna je wy¬ tworzyc w znany sposób fOrg. Synt. Coli. I., 249; Org. Synth. 412. 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc. 57, 1047 /1045/, C. C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 /1031Z; A. H. Cook, J. Chem. Soc. /Uxndyii/ 1949, 322ty.¦Na przyklad stosuje sie cyjanooctan metylu, cy¬ janooctan etyilu, cyjanooctan propylu, cyjanooctan izopropylu, cyjanooctan-butylu ZOrg- Synth. 41. strona 5Z, cyjanooctan izobutylu, cyjanooctan III- -rzed.-butylu, cyjanooctan heksylu, cyjanooctan benzylu, amid kwasu cyjanooctanowego, metylo- amid kwasu cyjanooctowego, dwuetyloamid kwa¬ su cyjanooctowego, butyloamid kwasu cyjanoocto- wego, a-cyjanopropionian metylu, a-cyjanopropio- nian etylu, a-cyjanopropionian propylu, a-cyjano¬ propionian izopropylu, a-cyjanopropionian n-ibuty- lu, a-cyjanopropionian izobutylu, a-cyjanopropio¬ nian Ill-rzed.-butylu, a-cyjajiopropionian heksylu, so a-cyjanopropioniian ibenzylu, lamid kwasu a-cyja- nopropionowego, metyloamid kwasu a-cyjanopro- pionowego, dwuetyloamid kwasu a-cyjanopropio- nowego, butyloamid kwasu a-cyjanopropdoiiowego, a-cyjnomaslan etylu, ancyjanomaslan IH-rzed.-tou- u tylu, dwuetyloamid kwasu a-cyjanomaslowego, a- -cyjano-^-fenylopropionian etylu, p-amino-P-meto- ksyakrylan etylu, p-aminoiP-etoksyakrylan etylu, p-amino-P^butoksyakrylan butylu, p-amino-0-feno- ksyakrylan etylu, P-ammo-P-benzyloksyakrylan 40 benzylu, amid kwasu P-amino^P-etoksyakrylloweg©, dwuetyloamid kwasu P-ammo-P-etoksyakrylowego, P-amino-P-metylotioakrylan etylu, p-amino-P-ben- zylotioakrylan etylu, amid kwasu P-amdno-P-mety- lotioakrylowego, P,P^wuaminoakrylan etylu, amid 45 kwasu p,P-dwuaminoakrylowego, P-aminometoksy- metakrylan etylu, P-amino^P-etoksymetakrylan e- tylu, p-amino-pHbutoksymetakrylan butylu, P-aimi- no^-fenoksymetokrylan etylu, P-amino-P-benzylo- ksymetakrylan etylu, p-amino-P-metylotiometakry- 50 lan etylu, p-amino-P-ibeinzylotiometakrylan etylu, amid kwasu P-amino-iP-etoksymetakrylowego, dwu¬ etyloamid kwasu pnamino-P-etoksyimetakryljowego, amid kwasu P-amino-P-metylotiometakrylowego, P,P-dwuaminometakrylan etylu, amid kwasu p,P- 55 -dwuaminometakrylowego, P-aminoetoksy-a-etylo- akrylan etylu, p-amino-P-metylotio-a-etylokrylan etylu, amid kwasu P-aimino-P-etoksy-P-etyloakry- lowego, P-amino-P-etoksy-a-fenyloakrylan etylu, p-amino-P-etoksy-a-benzyloakrylan etylu, a-for- 60 mylooctan etylu, a-formylopropionian etylu, a-cy- jano-P-fenylopropionian etylu, a-cyjanofenylooctan etylu.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, ewentualnie roz- 61 cienczone woda w przypadku gdy mieszaja sie z7 96 880 8 woda. Korzystnie stosuje sie weglowodory, np. ben¬ zen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chloroibenzen, alkohole, np. metanol, etanol, - pro- panol, butanol, alkohol benzylowy, eter jednome- tylowy glikolu, .amidy, np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon, szescio- metylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy, sulfony, np. sulfolan i zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoline. Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie zasady nieorganiczne i ograniczne, ko¬ rzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wo¬ dorotlenek sodu, weglan potasu, alkoholany, np. alkoholan sodu i alkoholan potasu.Jako kwasne katalizatory stosuje sie kwasy nie¬ organiczne i organiczne, korzystnie kwasy chlo- rowcowodorowe, kwas siarkowy i kwasy sulfono¬ we, np. kwas toluenosulfonowy i trójfluoromela- nosulfonowy.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcja prowadzi sie w tem¬ peraturze 10—2G0°C, korzystnie 20—il00°C pod cis¬ nieniem normalnym chociaz mozna tez prowadzic w zamknietych naczyniach pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu a/ 1 mol hydrazyny o wzorze 6 poddaje sie reakcji z 1 mol pochodnej kwasu p- -aminoakrylowego o wzorze 7 /Y' i Y" razem ozna¬ czaja grupe o wzorze 14/. Mozna przy tym stoso¬ wac pochodna kwasu (3-aminoakrylowego zarów¬ no w postaci wolnej jak i w postaci soli addycyj¬ nych z kwasami. W przypadku stosowania soli wprowadza sie 1 mol zasady w celu uwolnienia pochodnej kwasu p-aminoakrylowego. W przypad¬ ku stosowania pochodnej hydrazyny i kwasu 0- -aminoakrylowego w postaci wolnej celowe jest wprowadzenie 1—10% kwasnego katalizatora. Moz¬ na tez postepowac w sposób polegajacy na tym, ze do mieszaniny reakcyjnej wprowadza sie odpo¬ wiednio nieduza ilosc zasady do zobojetnienia soli pochodnej kwasu P-aminoakrylowego. W przypad¬ ku stosowania soli addycyjnej z kwasami reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze najpierw wydziela sie tworzace sie amidrazony o wzorze 15, które nastepnie w drugim etapie reakcji cyklizuje sie do zwiazków wedlug wynalazku na drodze termicznej lub przez dzialanie zasadowym srodkiem konden- sujacym.Szczególnie korzystne jest jednak synteza jedno¬ etapowa.Przy przeprowadzeniu sposobu wedlug .schematu Ib na 1 mol hydrazyny o wzorze 6 wprowadza sie 1 mol pochodnej kwasu cyjanooctowego o wzorze 7 /Y'=H, Y'=nitryl/ i 1^3, korzystnie 2 mole za¬ sadowego srodka kondensujacego.W tym wariancie sposobu otrzymuje sie zwiaz¬ ki w postaci ich soli, przy czym mozna je uwolnic przez traktowanie równowaznych ilosciami roz¬ cienczonego kwasu. Mozna je latwo oczyscic ptrzez przekrystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika, lub rozpuszczenie w rozcienczonym lugu so¬ dowym, saczenie w obecnosci wegla kostnego i po¬ nowne wytracenie rozcienczonymi kwasami. - ¦ ¦ ¦ W przypadku przeprowadzania sposobu wedlug schematu lc 1 mol pochodnej hydrazyny o wzo¬ rze 6 przereagowuje sie z 1 molem kwasu a-for- mylokarboksylowego o wzorze 7 /Y'=B, Y"=CHO/ w odpowiednim rozcienczalniku, przy czym mie¬ szanine reakcyjna po zakonczeniu poczatkowo eg¬ zotermicznej fazy reakcji miesza sie korzystnie przez 2 godziny w temperaturze podwyzszonej.Otrzymane zwiazki przewaznie w postaci kry¬ stalicznej latwo oczyszcza sie przez przekrystalizo¬ wanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu b/ reakcje poddaje sie po¬ chodna kwasu acetylenokarboksyiowego o wzorze 12, z hydrazynami o wzorze 6. We wzorze 12, Z2 oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, ewentu¬ alnie rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—6' ato¬ mach wegla, zwlaszcza grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe benzyloksylowa, aminowa, grupe alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o 1— —4 atomach wegla w kazdym rodniku alkilowym.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu acetylenokarboksyiowego o wzorze 12 sa znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug sposobów znanych w literaturze /np. Seilsteins Handbuch der organischeri Cemie 2, III, 1447 ff /1961/.Na przyklad stosuje sie: ester etylowy kwasu propiolowego, ester n-butylowy kwasu propiolo- wego, ester izopropylowy kwasu propiolowego, ester benzylowy kwasu propiolowego, amid kwasu propiolowego, dwumetyloamid kwasu propiolowe¬ go, etyloamid kwasu propiolowego n-butyloamid kwasu propiolowego, dwuetyilóamid kwasu propio¬ lowego.We wzorze 6, R2 i X2 maja znaczenie podane przy omawianiu wariantu a/ sposobu wedlug wy¬ nalazku. Do wytwarzania oraz przykladów wytwa¬ rzania odnosza sie wskazówki podane równiez dla wariantu a/ sposobu wedlug wynalazku;; Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obojetne rozpuszczalniki organiczne ewentualnie rozcienczone wóda w przypadku gdy mieszaja siej z woda.Korzystnie stosuje sie weglowodory np: benzen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, •¦ chloroform, czterochlorek wegla, chlo- robenzen, alkohole, np. metanol, etanol, propanól, butanol- aklohol benzylowy, eter jednometylowy glikolu, etery, np. czterowodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu, amidy, rip, dwumetylofor¬ mamid, dwumetyloacetamid, N-metylópirolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfo¬ tlenki, np. sulfotlenek dwumetylu, sulfony, np. sul- folan i zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lu¬ tydyne i chinoline.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 50^2O0°G, korzystnie 70-h1,50^C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, mozna jednak prowadzic w naczyniach zamknietych .pod zwiekszonym cisnieniem.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu b/ reakcji poddaje sie ewen¬ tualnie w odpowiednim rozcienczalniku 1 mol po- 40 45 50 55 6096 880 chodnej kwasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12 z 1 molem hydrazyny o wzorze 6. Zwiazki ewen¬ tualne wytracajace sie pa odparowaniu rozcien¬ czalnika przewaznie w postaci krystalicznej moz¬ na latwo oczyscic przez przekrystalizowanie z od¬ powiedniego rozpuszczalnika.Podane w sposobie wedlug wynalazku parame¬ try ilosciowe oczywiscie moga sie zmieniac w ma¬ lym stopniu.Oprócz zwiazków podanych w przykladach wy¬ twarzania sposobem wedlug wynalazku mozna wy¬ tworzyc nastepujace zwiazki: l-/P-fenoksyetylo/-pirazolon-/5/, lVP-/3-metylofenylo/-etylo/-pirazolon-/5/, l-/p-fenyloetylo/-pirazolon-i/5/, 4-metylo-l-/P-(fenoksyetylo-P/pirazolon-/5/, 4-metylo-l-;/p-/3-chlorofenoksy/-etylo-/pirazolon- -/*/,- 4-metylo-l-/P-/3-metylofenoksy/-etylo/-pirazolon- 4-metylo-l-/p-/3,4-fiwuchlorofenoksy/-etylo/- -pirazolon-/5/, 4-imetylo-l-/p-/3y5-dwuchlorofenoksy/-etylo-/pira- zolon-/5/, 4^metylo^l-/P-/3-^trójfluorometoksyfenoksy/-etylo/- -pirazolon-/5/, 4-metyilo-fl-/P-/3-etylofenok'sy/-etylo/npirazolon-/5/, 4-etylo-lV3,4-dwuchlorobeinzylo/-pirazolon-/5A 4-etylo-(l-/P^chlorofenoksy/-etylo/-pirazolon-/5/, 4-etylo-l-/P-lenoksyetylo/-pixazolon-/5/, 4-fenylo-il-/3,4-dwuchloroben!zylo/-pirazolon-/5/, 4Hfenylo-l-/P-fenoksyetylo/-pirazolon-/5/, 4-fenylo-1-/p-/3-chlorofenoksy/^etylo/-pirazolon- -/*/, 4-benzylo-il-/3-chloroibenzylo/-pirazolon-/5/, 4-benzylo-fl-/4-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 4-benzylOHl-/p-fenoksyetylo/-pirazolon-/i5/, 4-metylo-l-/a-metylo-Y-fenyloallilo/-pirazolon-/5/, 4-metylo-l-/«-metylo-Y-fenyloallilo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/Y-/3,4-dwuchlorofenylo/nallilo/-pixazo- lon-/5/, 3^amino-/2-/P-metylo-Y-fenylo/-allilo/-pirazolon- -/5/, 4-metylo-1-/3-chloro-4-metylobenzylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-l-/P-/2-metylofenoksy/-etylo-pirazolon- -/SA 3-amino-l-/p-/2-chlorofenoksy/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-cumetylo- jfenoksyetylo/npira!zolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo- -/3-chloro-4Hmetylofenoksy/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-ammo-l-/P-metylo-P-/4-cykloheksylofenoksy/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-ami.no-llVP-/2-nitrofenoksy,/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/p-etylo- -/4-izopropylofenoksy/-etylo/- -pirazolon-/fty, 3-aminoHl-/P-/naftyloksy-/2/-etylo/-pirazolon-/5/, 8-amino-l-/P-metylo- -/4-metylofenylotio/-etylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-)l-/P-naiftylo-/!^/-tio/etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/P-/3,4-trójmetylofenylo/-etylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-1-/P-/4-chlorofenylo/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a,p^dwumetylo- -fenyloetylo/-pirazo- lon-/5/, 3-amino-il-/P-m€tylo-P-/3-chloro-4-metylofenylo/- -etylo/-pirazolon-/5/, 3-aminojl-/a-etylo-p-fenylóetylo/-pirazoloii-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/3-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-il-/3-bromobeiizylo/-.piLrazolon-/5/, 3-.amino-4-metylo-!l-/4-broi]tobenzylo/^pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/8-fluorobenzylo/-pirazolc^-/5/# 3-amino-4-metylo-l-/4-fluorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4^metyloHl-/4-jodoibenzylo/-pirazolon-/^A io 3-:amino-4-metylo-l-/4-chloro-3-/bromobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-(l-/4-bromo-3-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-I-/4-biX)(mo-3-chloiobenzylo/- -pirazolon-/5i/, 3-amino-4-metylo-i-/3,4-dwubromobenzylo/-pira- zolon-/5/, 3-.ammo^-metylo-ll-/4-metylobejizylo/-pirazoilon- -/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-izopropylo/-pirazolon-/5/, 3^amino-4-metylo-!l-/4-n-butylo,benzylo/-pirazolon- 3-amino-4-metylo-l-/4^cykloheksylobenzylo/-pira- zolon-/5j/, 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometyloJbenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-metylo-3^Morotbenzylo/- -pirazolon-/5(/, 3-ammo-4-metylo-il-/3-metylo-4-chloroben2ylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometylo/-3-chloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-aim^o-4-metylo^l-/4-metylc^-trójfluoiometyllo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-chloro-3-trójfluorometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-me tykHl-/4-cyjanobeznyk/-pirazolon- -/5/, 3-amino-4-metylo-l-/4-nitTobenzylo/-pirazolon-/5/, 40 3-amino-4-metylo-l -/4-sulfonamidobenzyLlo/-pira- zolon-/5/, 3-amino-4 ^metylo-1-/3-sulfonamido/-4-chloroben- zylo/-pirazolon-,/5/, 3-amino-4-metylo-l -/4-metoksyibenzylo/-pir!azolon- 45 -/*/, 3-amino^-metylo-l*/4-izopropyloksybenzylo/-pira- zolon-/5A 3-amino-4-metylo-l-/4-trójfluorometoksybenzylo- pirazolon-yi5A 50 3^amino-4-metyJo-l-/4-dwumetyloaminobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3namino-4-metylo-l-/3,4-trójmetylenobenzylo/-pi- razolon-/5/, 3-amino-4-metylonl -/3,4Hczterometylenobenzylo/- 55 -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-1-/a-benzylo-n-propylo/-pirazo^ lon-/5/, 3-amino-4-metylo-il-/a,P-dwumetylo-P-fenyloetyk/- -pirazolon-/5/, ^ 3^amino-4-metylo-l-/p-metylo-P-feiioksyetylo/-pi- razolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/P-/naftyloksy-/2/-etylo/-pira- zclon-/5/.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku 65 sa substancjami leczniczymi. Po podaniu doustnym96 880 li i pozajelitowym wywoluja silne wydzielanie wo¬ dy i soli, a zatem mozna je stosowac do leczenia stanów obrzekowych i nadcisnieniowych i usunier cia substancji toksycznych. Ponadto mozna je sto¬ sowac przy ostrej niedomodze nerek.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty w .postaci tab¬ letek, kapsulek, drazetek, pigulek, granulatów, sy¬ ropów, emulsji, zawiesin i roztworów, stosujac je¬ dnoczesnie obojetne, nietoksyczne, stosowane w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki.Zwiazek terapeutycznie -czynny winien stanowic zawsze okolo 0,5—90% wagowych calosci takiej mieszaniny to jest ilosc wystarczajaca do osiagnie¬ cia podanej wysokosci dawkowania.Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmie¬ szanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac i/lub dys- pergatóry, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna stosowac ewen¬ tualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie: wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslin¬ ne, np. olej arachidowy /sezamowy/, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol pro¬ pylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki ta¬ kie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier trzcinewy, cukier mlekowy i cukier gronowy; ja¬ ko emulgatory stosuje sie emulgatory niejonotwór- cze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwa¬ sów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alko¬ holi tluszczowych, alkanosulfoniany i arylosulfo- niany; jako dyspergatory stosuje sie np. ligninej, lugi posiarczynowe i metyloceluloze, skrobie i po- liwinylopirolidon; jako srodki poslizgowe np. stea¬ rynian, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzyst¬ nie doustnie lub pozajelitowo.Tabletki do stosowania doustnego moga oczy¬ wiscie zawierac oprócz wymienionych nosników substancje dodatkowe, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia razem z róznymi sub¬ stancjami wiazacymi takimi jak skrobia, korzyst¬ nie ziemniaczana, zelatyna itp. Ponadto do tablet¬ kowania mozna stosowac jednoczesnie substancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu, laurylo¬ siarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych substancji pomocniczych rózne substancje popra¬ wiajace smak lub barwniki.Do stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory substancji czynnych w odpowiednich cieklych nosnikach. W przypadku stosowania po¬ zajelitowych szczególnie korzystna wlasciwoscia jest zdolnosc tworzenia przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, soli dobrze rozpusz¬ czalnych w wodzie. iSole te otrzymuje sie przez traktowanie tych zwiazków w odpowiednim roz- 12 puszczalniku równomolowa iloscia nietoksycznej za¬ sady nieorganicznej lub organicznej. Jako zasady stosuje sie np. lug sodowy, lug potasowy, etanolo- amine, dwuetanoloamine, trójetanoloamine amino- -tris-hydroksymetylo-metan, glukozaminej, N-me- tyloglukozamine. Sole te maja równiez duze zna¬ czenie przy doustnym podawaniu zwiazków otrzy¬ manych sposobem wedlug wynalazku, poniewaz w zaleznosci od potrzeby przyspieszaja lub opóznia¬ lo ja resorpcje.Oprócz wyzej podanych soli wytwarza sie np. sole magnezowe, sole wapniowe, sole glinowe i sole zelazowe.Dla uzyskania skutecznych wyników na ogól po- daje sie pozajelitowo dawki wynoszace okolo 0,01— —50 mg/kg/dzien, korzystnie okolo 0,1—10 mg/kg/ /dzien, a doustnie dawki wynoszace 0,1—500 mg/ /kg/dzien, korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala/ /dzien.Niekiedy potrzebne jest odstepstwo od poda¬ nych dawek, które zalezy od wagi ciala zwierze¬ cia doswiadczalnego wzglednie drogi podawania leku, oraz gatunku zwierzecia i jego indywidual¬ nej reakcji na lek, rodzaju preparatu leku czasu i czestotliwosci podawania. W niektórych przypad¬ kach wystarczy dawka mniejsza od wymienionej dawki mineralnej w innych natomiast nalezy prze¬ kroczyc dawke maksymalna. W przypadku poda¬ wania wiekszych dawek zaleca sie ich dzialanie na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Dane te obowiazuja przy podawaniu zwiaz¬ ków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku, zarówno w medycynie jak i weterynarii.W celu przedstawienia dzialania diuretycznego i saluretycznego zwiazki otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku podawano psom. Skutecznosc nie¬ których zwiazków podano przykladowo w tablicy 1. Pozostale zwiazki wykazuja porównywalne wlas¬ ciwosci. 40 Próba diurezy u psów. Metoda. Doswiadczenie przeprowadzano na samicach psa rasy Beagle. W dniu próby podano zwierzetom co 30 minut za po¬ moca zglebnika 1 ml/kg roztworu zawierajacego 0,4°/o NaCl i Oy20/o. KC1. Nastepnie per os ,podano 45 badany preparat i mierzono w moczu zmiane w wydzielaniu elektrolitów w porównaniu z grupa kontrolna. Ilosc moczu przeliczano na ml/kg. Z objetosci moczu i zmierzonego stezenia elektrolitu mozna obliczyc wydzielanie wal/kg. Oznaczenie so- 50 du i potasu przeprowadzono za pomoca fotometrii plomieniowej.Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 1. Wy¬ dzielanie przez nerki sodu i potasu po podaniu per os preparatu doswiadczalnego wzroslo wyraz- 55 nie. Dzialanie zalezalo od dawki.Tablica 1 | Wydzielanie w Wal lub ml/kg/l godzine 1 Grupa kontrolna zwiazek o wzorze 16 3 mg/kg per os zwiazek o wzorze 17 3.mg/kg per os zwiazek o wzorze 18 1 3 mg kg per os Na+ 140 326 1637 637 K+ 152 290 218 319 H20 2,0 2,6 14,9 ,713 96 880 14 Przyklady wytwarzania. Przyklad I. Do roz¬ tworu 7,5 g estru etylowego kwasu formylopropio- nowego w 50 ml etanolu wkrapla sie 10,9 g 3,4- -dwuchlorobenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowu- je sie rozpuszczalnik -pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z etano¬ lu. Otrzymuje sie 9,3 g ,/64%/ zwiazku o wzorze 18 o temperaturze topnienia 156°C.Przyklad II. Bo 23,7 g estru etylowego kwa¬ su P-amino-P-etoksyakrylowego w 150 ml cztero- wodorofuranu po dodaniu szczypty kwasu p-tolu- enosulfonowego wprowadza sie pod azotem 20,4 g fenyloetylohydrazyny. Mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie przez noc w temperaturze 40°C pod N2, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Ewentualnie jeszcze obecne substancje wyjsciowe oraz produkty uboczne ekstrahuje sie eterem z fa¬ zy wodnej. Faze wodna oczyszcza sie weglem, za¬ kwasza kwasem octowym /pH=5/ i dobrze wy¬ trzasa z chlorkiem metylenu. Z fazy chlorku me¬ tylenu po jej osuszeniu siarczanem sodu uzyskuje sie przy zatezeniu krystaliczny produkt o wzorze 19, który przekrystalizowuje sie z etanolu. Tem¬ peratura topnienia 162—164°C, wydajnosc 14 g /42%/.W sposób analogiczny otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy 2.Tablica 2 Przy¬ klad nr 111 IV V VI Zwiazek o wzorze 21 22 23 Przekry- stalizowar nie z etanolu etanolu etanolu metanolu Wydaj¬ nosc % teorii 71,5 65 69 48 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °c 1 77—79 126—128 127—129 139—132 Przyklad VII. Mieszanine 31,8 g estru ety¬ lowego kwasu P-aminO-j3-etoksyakrylowego, 150 ml absolutnego etanolu 42 g a-metylo-|3-/3-cnlorofeno- ksy/-etylohydrazyny i szczypty kwasu p-tolueno- sulfonowego miesza sie przez noc pod azotem w temperaturze pokojowej, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc sciera sie z mala iloscia eteru, przy czym krystalizuje suro¬ wy produkt staly o wzorze 24. Przekrystalizowuje sie z metanolu.Temperatura topnienia 198^160°C; wydajnosc: 23 g /43%/. Analogicznie otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tablicy 3, Tablica 3 Przy¬ klad ¦ nr VIII IX X Xl Xli Xlii xiv Zwiazek o wzorze 17 26 27 28 29 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu etanolu metanolu metanolu metanolu etanolu Wydaj¬ nosc % teorii 51 46,5 54 44 61 55 51 Tempe¬ ratura topnie¬ nie °C 130-132 124-126 91-93 124-126 149-151 115-117 100-102 Przyklad XV. /Sposób analogiczny do poda¬ nego w przykladzie XI, wariant a/. Do roztworu 9,2 g sodu w 200 ml etanolu ogrzewanego wprowa- dza sie w temperaturze pokojowej mieszanine 22,6 g estru etylowego kwasu cyjanooctowego 33,2 g p-ZS-metylofenoksyZ-etylohydriazyny w 100 ml eta¬ nolu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 60°C, oddestylo- wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po ekstrakcji eterem faze wodna zakwasza sie roz¬ cienczonym kwasem octowym, przy czym wytraca sie surowy produkt o wzorze 31. Przekrystalizo- wuje sie go dwukrotnie z etanolu.Temperatura topnienia 124^126°C; wydajnosc: g /32P/o/.Przyklad XVI. Do roztworu 34,6 g estru ety- 40 lowego kwasu p-amino-p-etoksymetakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml etanolu wkrapla sie pod azotem 31,2 g p-chloro- benzyilohydrazyny, przy czym temperatura wzra¬ sta od 21qC do 31°C. Pozostawia sie na noc, po 45 czym odsacza sie wytracony produkt o wzorze 32 i przekrystalizowuje z etanolu.Temperatura topnienia 174aC; wydajnosc: 22 g /46%/.Wedlug przykladu XVI otrzymuje sie nizej ze- 50 stawione zwiazki w tablicy 4.Tablica 4 Przy¬ klad nr XVII XVIII XIX Zwiazek o wzorze 33 34 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu etanolu Wydaj¬ nosc % teorii 54 43 46 Tempe¬ ratura topnie¬ nia^ | 147 120 12696 880 Przyklad XX. /Sposób analogiczny do przy¬ kladu XVII, wariant a/. Do roztworu 0,2 g sodu w 200 ml etanolu wkrapla sie w temperaturze poko¬ jowej mieszanine 25,4 g estru etylowego kwasu a-cyjanopropionowego i 31,2 g 4-chlorobenzylohy- drazyny w 100 ml etanolu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 2 godziny do tempe¬ ratury 60°C, rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Po ekstrakcji eterem faze wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem octowym i wytracony surowy produkt o wzorze 36 dwukrot¬ nie przekrystalizowuje sie z etanolu.Temperatura topnienia i72—174°C; wydajnosc: 12 g /25M/.Przyklad XXI. Do roztworu 41,1 g estru ety¬ lowego kwasu a-n-butylo-P-amino-P-etoksyakryilo- wego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 36,5 g 3,4-dwiichlorobenzylohydrazyny. Po 2 go¬ dzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc. Roz¬ puszczalnik oddestylowuje sie, pozostalosc traktu¬ je sie mieszanina eter/eter naftowy 1:1, przy czym produkt przekrystalizowuje.Wydajnosc: 22 g /37Vo/ zwiazku o wzorze 37, o temperaturze topnienia 102°C.Wedlug przykladu XXI otrzymuje sie zwiazki podane w tablicy 5.Tablica 5 Przy¬ klad nr XXII XXIII Zwiazek o wzorze 111 Przekry- stalizowa- nie z etanolu etanolu Wydajnosc % teorii 32 17 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 109 154 Przyklad XXIV. Do roztworu 35,3 g estru etylowego kwasu a-fenylo-fl-amino-j3-etoksyakrylo- wego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze .azotu 31,5 g 3- -tr6jifluorometylo-4-metylobenzylohydrazyny. Mie¬ sza sie przez noc, po czym oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z dwumetyloforma- midu.Wydajnosc: 22 g /42f/oi/ zwiazku o wzorze 8, o temperaturze topnienia 21il°€.Wedlug przykladu XXIV otrzymuje sie podany w tablicy 6 zwiazek.Tablica 6 Przy¬ klad nr XXV Zwiazek o wzorze 0 Przekry- stalizowa- nie z etanolu Wydajnosc % teorii 40 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 190 16 Przyklad XXVI. Ogrzewa sie przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna 9,8 g /0,1 mola/ estru ety¬ lowego kwasu propiolowego i 15,6 g /0,1 mola/ p- -chlorobenzylohydrazyny w 100 ml n-butanolu. 8 Roztwór zateza sie, oleista pozostalosc uciera sie z mieszanina etanolu i eteru, przy czym wykrysta- lizowuje produkt reakcji. Przekrystalizowuje go z etanolu.Wydajnosc: 7,5 g /35°/o. teorii/ zwiazku o wzorze 13, o temperaturze topnienia i146-h148°C. PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lufo 15 grupe aminowa, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy, arylowy lub aryloalkilowy, X oznacza rodnik etylenowy -CH2-CH2-, w któ¬ rym jeden atom wodoru przy obu atomach wegla moze byc zastapiony rodnikiem alkilowym, przy 20 czym ewentualnie podstawiony rodnik etylenowy moze byc zwiazany z Rf poprzez atom tlenu lub siarki lub oznacza rodnik -CH2 rym przy kazdym atomie wegla moze znajdowac sie rodnik alkilowy, przy czym ewentualnie pod- 25 stawiony rodnik metylenowy jest zwiazany z N1 atomem ukladu heterocyklicznego lub oznacza nie- podstawiony rodnik metylenowy, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe aminowa, to R1 nie moze oznaczac atomu wodoru, a Rf oznacza 30 niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, zawierajacy jeden lub dwa takie same lub rózne podstawniki, którymi sa atomy chlorowców, gru¬ pa trójfluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylo¬ wy, grupa alkoksylowa, lub R* oznacza grupe al- 35 kiloaminowa, trójfluorometoksyIowa, nitrowa, cy- janowa, karfoonamidowa, sulfonamidowa lufo SOn- -alkilowa, w której n oznacza liczbe 0—2, ewen¬ tualnie razem z jednym lub dwoma podstawnika¬ mi, które stanowia rodnik alkilowy, alkenylowy, 40 grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rodniku arylowym tworza ra¬ zem rozgaleziony lub nierozgaleziony, nasycony lub nienasycony 5—7 czlonowy, izocykliczny lub hete- 45 rocykliczny pierscien, który moze zawierac jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, znamienny tym, ze hydrazyny o wzorze 6, w którym R* i X imaja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z po¬ chodnymi kwasu octowego o wzorze 7, w którym ^ R1 ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloksylowa, amino¬ wa lub alkiloaminowa, Y' oznacza atom wodoru i Y" oznacza nitryl lub grupe -CHO i.Y' i Y" ra¬ zem oznaczaja grupe o wzorze 14, w którym Y"' 55 oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, alkilo- tio lub aryloalkilotio lub aminowa, ewentualnie w obojetnym rozpuszczalniku wobec zasadowych lub kwasnych katalizatorów takich jak wodorotlen¬ ki i weglany metali alkalicznych lub metali ziem 60 alkalicznych lub kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, w temperaturze 10—200°C.
2. Sposób wytwarzania nowych pirazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub w grupe aminowa, R1 oznacza atom wodoru, rodnik0*830 17 18 alkilowy, alkenylowy, arylowy lub aryloalkilowy, X oznacza rodnik etylenowy -CH2-CH2-, w którym jeden atom wodoru przy obu atomach wegla moze byc zastapiony rodnikiem alkilowym, i przy czym ewentualnie podstawiony rodnik etylenowy moze byc zwiazany z R2 poprzez atom tlenu lub siarki lub oznacza rodnik -CH2JCH=CH-, w którym przy kazdym atomie wegla moze znajdowac Sie rodnik alkilowy, przy czym ewentualnie podstawiony rod¬ nik metylenowy jest zwiazany z N1- atomem ukla¬ du heterocyklicznego lub oznacza niepodstawiony rodnik metylenowy, przy czym w przypadku gdy R oznacza grupe aminowa, to R1 nie moze ozna¬ czac atomu wodoru, R2 oznacza niepodstawiony lub podstawiony rodnik arylowy, zawierajacy jeden luib dwa takie same lub rózne podstawniki, któ¬ rymi sa atomy chlorowców, grupa trójfluorome- tylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkoksy¬ lowa, lub R2 oznacza grupe alkiloaminowa, trój- fluorometoksylowa, nitrowa, cyjanowa, karbona- midowa, sulfonamidowa lub SOn-.alkilowa, w któ¬ rej n oznacza liczbe 0—2, ewentualnie razem z jednym lub dwoma podstawnikami, które stanowia rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rod¬ niku arylowym tworza razem rozgaleziony lub nie- rozgaleziony, nasycony lub nienasycony 5—7 czlo¬ nowy, izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawierac jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, znamienny tym, ze zwlaszcza w przy¬ padku gdy R i R1 we wzorze 1 oznaczaja atomy wodoru pochodne kwasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12, w którym Z2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, alkoksylowa, aralkoksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, poddaje sie reakcji z hydrazyna¬ mi o wzorze 6, w którym R2 i Y maja wyzej po¬ dane znaczenie, ewentualnie w obojetnych roz¬ puszczalnikach organicznych w temperaturze 50— —20a°C. 10 1596 880 o"-^ Ja Wzór 1 rVyr H0AN^ Wzór 2 oVNH R1 0* /i f NH NH R' Hzór 3 V\zbr A9S880 R ,H HO N™ I R2 WZÓR 5 2 R-X- NH-NH2 WZÓR 6 j v H3C-^-CH2- F3C 0 -N N = WZÓR R1 1 Y-C-COY 1 Y" WZÓR 7 fi i NH2 896 880 CL_f y_CH2-N NhL CL 0^ WZÓR 9 Lr°-CH2-CH2-y( NH. O CH-C„Hr I 2 5 CH, WZÓR 10 1 /NH9 0[-f\-CH-HHc H =/ 2 M|2H5 CL O CH - CH, WZÓR 1196 880 O 72 Jl Z-C-C=C-H WZÓR 12 CI^J^CH2-Nn O WZÓR 13 NH2 = C sylll WZÓR U NH2 • HCl (YOCHR^C XNH-NH-X-R WZÓR 15 296 880 er ^NH, Wzór 16 m Wzór \7 Cl- r% CH 0, CH, Cl H Wzór 1806 880 *-T* Wzór 19 F.C n _/ vn2 CH0-CH0-N Mw2 Wzór 20 Cl /^VcH2-CHo-N ^^ Wzór 2196 880 CH3^yCH2-CH2-N; JU/^ H Wzór 22 / ^ ch=ch-ch2-n: o' w"fe J-1 Wzór 23 fJp-0-CH2-CH-N Cl 0 ?H3 W*H2 Wzór 24 H3C-/Vo- CH 0-CHo-CH,-n' Vizbr 25 N=/NH2 0-°-CH2-CH2X N. /NH2 C2H5 - Wzór 26 CH3 <^3^°"CH2~CH2"N 0 Wzór 27 ,N= ,NH,96 880 h,c-^~Vo-ch2-ch2-n; ,m0 '3^ \_ O' Wzór 28 Cl-/~VS-CH2 -CH2 -N^J ^NH2 Wzór 29 <^_y5-CH2-CH2-N P _yNH2 0 Wzór 30 /NH2 ii 0" XN ./' H2C-CH2-0^ ^ Wzór 31 OHj 01- -^Vch2-nH ^ NH, Wzór 32 cnf Vch2- Ci WNH2 0' NCH, Wzór 3396 880 m=/NH2 r Ti ^-ch, -N ULJ 2 0, VCH, Wzór 34 rw N= ^_)-0-CH2-CH2 -N O Wzór 35 ,NH, CH, CH, NH0 -Y 2 H2c-/[Va Wzór 36 O C4H9,„, ci-f Vch -nH Cl NHL WZÓR 3796 880 / v UoncrUv <^_VS-CH2-CH2-NH-NH2 + ^CCH3-C00C2H5 H3C NH, ch2-ch2-s- Schemat 1a ^J-S-CH2-CH2-NH-NH2 + NC-CH-C00C2H5 H3C. NH, A.,/N er V CH?-CH5-S^f~^ ip V/l 1^ Schemat 1b96 880 CH^jVcH2-NH-NH2 CH3 C-CH-COOCoH 2n5 H3Cs H i o H2C-/_VcL Schemat 1c H5C2OOC-C-CH 4- NH, NH H2C 0' X bi'N CH. Cl Cl SCHEMAT 2 Bltk 525/78 r. 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319279A DE2319279A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | Pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363138A DE2363138A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | Pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96880B1 true PL96880B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=25764995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL74170386A PL96880B1 (pl) | 1973-04-17 | 1974-04-16 | Sposob wytwarzania nowych pirazolonow-/5/ |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3952008A (pl) |
| JP (1) | JPS59512B2 (pl) |
| AR (2) | AR207445A1 (pl) |
| BG (2) | BG22394A3 (pl) |
| CA (1) | CA1048513A (pl) |
| CH (2) | CH605799A5 (pl) |
| DD (1) | DD113230A5 (pl) |
| DK (1) | DK136155C (pl) |
| ES (2) | ES425374A1 (pl) |
| FR (1) | FR2226171B1 (pl) |
| GB (1) | GB1424492A (pl) |
| HK (1) | HK55876A (pl) |
| HU (1) | HU168591B (pl) |
| IE (1) | IE39213B1 (pl) |
| IL (1) | IL44627A (pl) |
| LU (1) | LU69871A1 (pl) |
| NL (1) | NL7405116A (pl) |
| NO (1) | NO139439C (pl) |
| PL (1) | PL96880B1 (pl) |
| RO (2) | RO69408A (pl) |
| SE (1) | SE408552B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE30420E (en) * | 1973-04-17 | 1980-10-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| US4056533A (en) * | 1973-04-17 | 1977-11-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| DE2319278C2 (de) * | 1973-04-17 | 1986-02-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pharmazeutisches Mittel |
| US4000294A (en) * | 1973-04-17 | 1976-12-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| DE2427272C3 (de) * | 1974-06-06 | 1981-10-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum |
| DE2526469A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-30 | Bayer Ag | 1-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5585571A (en) * | 1978-12-22 | 1980-06-27 | Nippon Synthetic Chem Ind Co Ltd:The | Preparation of 1,3-disubstituted-5-pyrazolone |
| JPH0730031B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| WO2006094201A2 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-08 | La Jolla Pharmaceutical Company | Semicarbazide-sensitive amide oxidase inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| NL121416C (pl) * | 1961-05-31 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253332A patent/AR207445A1/es active
- 1974-03-29 FR FR7411445A patent/FR2226171B1/fr not_active Expired
- 1974-04-10 HU HUBA3059A patent/HU168591B/hu unknown
- 1974-04-12 BG BG026396A patent/BG22394A3/xx unknown
- 1974-04-12 IL IL44627A patent/IL44627A/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG029509A patent/BG22820A3/xx unknown
- 1974-04-15 DD DD177899A patent/DD113230A5/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7485080A patent/RO69408A/ro unknown
- 1974-04-15 JP JP49041113A patent/JPS59512B2/ja not_active Expired
- 1974-04-15 RO RO7478423A patent/RO63750A/ro unknown
- 1974-04-15 US US05/461,285 patent/US3952008A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-16 NL NL7405116A patent/NL7405116A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-04-16 CH CH156777A patent/CH605799A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 PL PL74170386A patent/PL96880B1/pl unknown
- 1974-04-16 NO NO741364A patent/NO139439C/no unknown
- 1974-04-16 LU LU69871A patent/LU69871A1/xx unknown
- 1974-04-16 SE SE7405079A patent/SE408552B/xx unknown
- 1974-04-16 CH CH524374A patent/CH603593A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 ES ES425374A patent/ES425374A1/es not_active Expired
- 1974-04-16 DK DK207974A patent/DK136155C/da active
- 1974-04-17 GB GB1678474A patent/GB1424492A/en not_active Expired
- 1974-04-17 CA CA74197658A patent/CA1048513A/en not_active Expired
- 1974-04-17 IE IE799/74A patent/IE39213B1/xx unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258463A patent/AR207242A1/es active
-
1976
- 1976-04-15 ES ES447081A patent/ES447081A1/es not_active Expired
- 1976-09-08 HK HK558/76*UA patent/HK55876A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO139439C (no) | 1979-03-14 |
| NO741364L (no) | 1974-10-18 |
| CA1048513A (en) | 1979-02-13 |
| NL7405116A (pl) | 1974-10-21 |
| LU69871A1 (pl) | 1974-11-21 |
| DD113230A5 (pl) | 1975-05-20 |
| NO139439B (no) | 1978-12-04 |
| CH603593A5 (pl) | 1978-08-31 |
| IE39213B1 (en) | 1978-08-30 |
| HK55876A (en) | 1976-09-17 |
| ES447081A1 (es) | 1977-06-16 |
| AU6817574A (en) | 1975-10-23 |
| SE408552B (sv) | 1979-06-18 |
| JPS5012082A (pl) | 1975-02-07 |
| FR2226171A1 (pl) | 1974-11-15 |
| BG22820A3 (bg) | 1977-04-20 |
| US3952008A (en) | 1976-04-20 |
| BG22394A3 (bg) | 1977-02-20 |
| IL44627A (en) | 1978-07-31 |
| AR207242A1 (es) | 1976-09-22 |
| HU168591B (pl) | 1976-06-28 |
| DK136155B (da) | 1977-08-22 |
| IE39213L (en) | 1974-10-17 |
| DK136155C (da) | 1978-01-30 |
| RO69408A (ro) | 1980-06-15 |
| CH605799A5 (pl) | 1978-10-13 |
| IL44627A0 (en) | 1974-06-30 |
| FR2226171B1 (pl) | 1978-07-28 |
| JPS59512B2 (ja) | 1984-01-07 |
| GB1424492A (en) | 1976-02-11 |
| AR207445A1 (es) | 1976-10-08 |
| RO63750A (ro) | 1980-06-15 |
| ES425374A1 (es) | 1976-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3991057A (en) | C-Piperazino-pyridine sulfonamides | |
| EP0088593B1 (en) | 1,2,4-triazine and pyrazine derivatives | |
| SU1205764A3 (ru) | Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей | |
| DE69707865T2 (de) | Biphenylsulfonamid matrix metalloproteinase inhibitoren | |
| DK158307B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(fenylalkyl)-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| PL96880B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pirazolonow-/5/ | |
| JPH02304089A (ja) | ４（３ｈ）―プテリジノン類、その製造法並びに抗アレルギー剤及び気管支収縮防止剤 | |
| PL148300B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzoic acid | |
| US4769384A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| SK123199A3 (en) | Process for preparing pyrazole derivatives | |
| PL97085B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 2-aryloamino-2-imidazoliny | |
| PL96883B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ | |
| HU204780B (en) | Process for producing alkyl sulfonanilide derivatives | |
| US3624102A (en) | Substituted benzopyranopyrazoles | |
| PL141127B1 (en) | Method of obtaining bis-/piperazinylo or homopiperazinylo/-alkanes | |
| DE3785695T2 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| Finch et al. | Syntheses of 1, 2, 4-benzothiadiazine 1-oxides and 1, 2, 4-benzothiadiazines | |
| JPH04364168A (ja) | スルホンアミドピリジン化合物 | |
| PL87665B1 (pl) | ||
| CN117263870A (zh) | 一种Resmetirom关键中间体III的制备方法 | |
| DE3804346A1 (de) | Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| PL102081B1 (pl) | A method of producing new 1-substituted 5-pyrazolones | |
| DE4417705A1 (de) | Substituierte Furoxane | |
| PL93913B1 (pl) | ||
| JP5792195B2 (ja) | 置換されたピラゾリンカルボキシアミジン誘導体の合成 |