Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w polozeniu 1 3-ami- nopirazolonów-5 o wzorze ogólnym 1 stosowanych jako srodki lecznicze, zwlaszcza jako srodki mo¬ czopedne i przeciw podwyzszonemu cisnieniu. l-Arylo-3-aminopirazolony-5 znane sa juz jako komponenty barwnika w fotografii barwnej [A.Weissberger i inni, J. Am. Chem. Soc. 64, 2133 (1942)]. Ponadto wiadomo, ze niektóre 3-aminopi- razolony-5 mozna równiez stosowac jako pólpro¬ dukty do wytwarzania komponentów barwnika (brytyjski opis patentowy nr 599 919; opis paten¬ towy St. Zjedn. Am. nr 2 367 523; opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 376 380; opis patentowy St.Zjedn. Am. nr 2 511231; opis patentowy St. Zjedn.Am. nr 2600 788; opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 619 419; opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 2 672 417). Stosowanie tych zwiazków jako leków, zwlaszcza moczopednych i przeciw podwyzszone¬ mu cisnieniu nie jest znane.Stwierdzono, ze nowe 3-aniinopirazolony-5 o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rodnik fenylowy jedno- lub dwupodstawiony takimi samymi lub róznymi rodnikami alkilowymi, fenylowymi, gru¬ pami trójfluorometoksylowymi, nitrowymi, cyja- nowymi, karbonamidowymi, sulfonamidowymi, alkiloaminowymi lub atomami fluoru, bromu lub jodu, przy czym ewentualnie dwa podstawniki w pierscieniu fenylowym moga tworzyc razem roz¬ galeziony lub nierozgaleziony, nasycony lub nie- 2 nasycony 5-7-czlonowy izocykliczny lub hetero¬ cykliczny pierscien, ewentualnie zawierajacy ato¬ my tlenu i/lub siarki, lub- oznacza rodnik feny¬ lowy podstawiony grupa SOn-alkilowa (n=0—2), grupa alkoksylowa lub grupa o wzorze -0-(CH2)n- -N(alkil)2 (n=2—3) lub oznacza rodnik fenylowy podstawiony dwoma jednakowymi grupami alko- ksylowymi lub trójfluorometylowymi lub oznacza rodnik fenylowy podstawiony dwoma róznymi io rodnikami alkilowymi, fenylowymi, atomami chlo¬ rowców, grupami alkoksylowymi, trójfluoromety¬ lowymi, trójfluorometoksylowymi, alkiloaminowy¬ mi, cyjanowymi, karbonamidowymi, sulfonamido¬ wymi, SOn-alkilowymi (n=0—2) i grupa nitrowa, lub oznacza rodnik fenylowy podstawiony trze¬ ma atomami chloru, lub oznacza rodnik naftylo- wy jedno- lub dwupodstawiony jednakowymi lub róznymi atomami chlorowców i/lub rodnikami alkilowymi lub oznacza niepodstawiony rodnik ^-naftylowy, antrylowy lub fenantrylowy, same lub w postaci soli, maja silne dzialanie moczo¬ pedne, saluretyczne i przeciwdzialajace podwyz¬ szonemu cisnieniu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wystepuja nie tylko w korzystnej postaci odpo¬ wiadajacej wzorowi 1, lecz równiez w jednej z po¬ staci tautomerycznych o wzorach 5, 6, 7, 8 lub jako ic^i mieszaniny.Wedlug wynalazku 3-aminopirazolony-5 o wzo- rze 1 otrzymuje sie przez reakcje hydrazyny 87 6653 o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, z pochodnymi kwasu octowego o wzorze 3, w którym X oznacza grupe hydroksylowa, alko- ksylowa, aralkoksylowa, aminowa lub alkiloami- nowa, Y' oznacza atom wodoru, Y" oznacza grupe 5 cyjanowa, albo Y' i Y" razem oznaczaja grupe o wzorze 9, w którym Y oznacza grupe alkoksy- lowa, aryloksylowa, aralkoksylowa, alkilotio, arai- kilotio lub grupe aminowa, ewentualnie wydzie¬ lajac posrednio powstajace amidrazony o wzorze io 4, w którym X i R maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika i wobec zasadowych lub kwasnych kataliza¬ torów, takich jak wodorotlenki metali alkalicz¬ nych i metali ziem alkalicznych oraz weglany, 15 albo kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, w temperaturze 20—100°C. 3-Aminopirazolony-5 otrzymane sposobem wed¬ lug wynalazku wykazuja niespodziewanie silne dzialanie moczopedne, saluretyczne i przeciwdzia- 20 lajace podwyzszonemu cisnieniu. Znane 3-amino- pirazolony nie wykazuja dzialania farmaceutycz¬ nego, zwlaszcza moczopednego, saluretycznego i przeciwdzialajacego podwyzszonemu cisnieniu.Ze wzgledu na specyficzne dzialanie farmaceu- 25 tyczne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stanowia nowa klase zwiazków czynnych wzbogacajacych farmacje.W zaleznosci od stosowanej substancji wyjscio¬ wej synteza moze byc przedstawiona schematem 30 1 lub 2, przy czym otrzymuje sie przykladowo 3-amino-l-(p-bromobenzylo)-pirazolon-5 i nie po¬ daje sie zwiazku przejsciowego o wzorze 4.Podstawnik R oznacza korzystnie rodnik feny- lowy podstawiony jednym lub dwoma jednako- 35 wymi lub róznymi rodnikami alkilowymi, feny- lowymi, grupami trójfluorometoksylowymi, kar- bonamidowymi, sulfonamidowymi, cyjanowymi, ni¬ trowymi, alkiloaminowymi lub atomami fluoru, . bromu lub jodu, przy czym rodniki alkilowe za- 40 wieraja do 8 atomów wegla, zwlaszcza do 4 ato¬ mów wegla, a azot amidowy moze byc podsta¬ wiony jednym lub dwoma prostymi lub rozgale¬ zionymi rodnikami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, które z amidowym atomem azotu moga *5 tworzyc 5—7-czlonowy pierscien heterocykliczny, ewentualnie zawierajacy atom tlenu jako dodat¬ kowy heteroatom, a dwa sasiednie podstawniki przy rodniku fenyIowym moga tworzyc razem prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony 50 —7-czlonowy izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawierac 1 atom siarki i/lub 1—2 atomy tlenu, albo oznacza rodnik fenyIowy podstawiony grupa SOn-alkilowa, w której n ozna¬ cza liczbe 0—2, zwlaszcza 0 lub 2, a rodnik alki- 55 Iowy ma lancuch prosty lub rozgaleziony zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, albo oznacza rodnik fenylowy podstawiony grupa alkoksylowa o pro¬ stym lub rozgalezionym rodniku alkilowym za¬ wierajacym 2—4 atomów wegla, albo oznacza *o rodnik fenylowy podstawiony grupa o wzorze -0-(CH2)n-N(alkil)2, w którym n oznacza liczbe 2—3, a rodniki alkilowe zawieraja ogólem 2—4 atomów wegla, albo oznacza rodnik fenylowy pod- sFawiony dwoma takimi samymi grupami alko- 65 4 ksylowymi o 1—4 atomach wegla lub grupami trójfluorometylowymi, albo oznacza rodnik feny¬ lowy podstawiony dwoma róznymi atomami chlo¬ rowców, np. fluoru, chloru, bromu, jodu lub gru¬ pami trójfluorometylowymi, trójfluorometoksylo¬ wymi, nitrowymi, cyjanowymi, rodnikami fenylo- wymi, rodnikami alkilowymi o 1—8 atomach we¬ gla, zwlaszcza 1—4 atomach wegla lub grupami alkoksylowymi o 1—8 atomach wegla, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, grupami karbonamidowymi lub sulfonamidowymi, w których amidowy atom azotu jest podstawiony 1—2 rodnikami alkilowy¬ mi o 1—4 atomach wegla, lub grupa SOn-alkilowa (n=0 lub 2), w której rolnik alkilowy zawiera 1—4 atomów wegla, albo oznacza rodnik fenylo¬ wy podstawiony 3 atomami chloru, albo oznacza rodnik naftylowy jedno- lub dwupodstawiony ta¬ kimi samymi lub róznymi atomami chlorowców, zwlaszcza chloru lub bromu i/lub rodnikami alki¬ lowymi 9 1—4 atomach wegla, albo oznacza nie- podstawiony rodnik /?-naftylowy, fenantrylowy lub antrylowy.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe hydrazyny o wzorze 2 sa znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug metod podanych w literatu¬ rze (np. Houben-Weyl, „Methoden der organischen Chemie, tom X, 2, strona 6).Przykladowo stosuje sie nizej podane hydrazy¬ ny o wzorze 2: 2-metylobenzylohydrazyna, 3-me- tylobenzylohydrazyna, 4-metylobenzylohydrazyna, 3-etylobenzylohydrazyna, 4-etylobenzylohydrazyna, 3-n-propylobenzylohydrazyna, 4-n-propylobenzylo- hydrazyna, 4-izopropylobenzylohydrazyna, 4-n-bu- tylobenzylohydrazyna, 4-III-rzed.-butylobenzylohy- drazyna, 4-izobutylobenzylohydrazyna, 4-fenyloben- zylohydrazyna, 2-fenylobenzylohydrazyna, 4-cyklo- pentylobenzylohydrazyna, 4-cykloheksylobenzylo- hydrazyna, 3,4-dwumetylobenzylohydrazyna, 2,5- -dwumetylobenzylohydrazyna, 2,4-dwumetyloben- zylohydrazyna, 3,4-dwuetylobenzylohydrazyna, 3- -metylo-4-propylobenzylohydrazyna, 2-fluorobenzy- lohydrazyna, 3-fluorobenzylohydrazyna, 4-fluoro- benzylohydrazyna, 2-bromobenzylohydrazyna, 3- -bromobenzylohydrazyna, 4-bromobenzylohydrazy- na, 3-jodobenzylohydrazyna, 4-jodobenzylohydra- zyna, 2-nitrobenzylohydrazyna, 3-nitrobenzylohy- drazyna, 4-nitrobenzylohydrazyna, 3-cyjanobenzy- lohydrazyna, 4-cyjanobenzylohydrazyna, 3-trójfluo- rometoksybenzylohydrazyna, 4-trójfluorometoksy- benzylohydrazyna, 3-karbonamidobenzylohydrazy- na, 4-dwumetyloaminokarbonylobenzylohydrazyna, 4-sulfonamidobenzylohydrazyna, 4-dwumetylosul- fonamidobenzylohydrazyna, 4-dwumetyloaminoben- zylohydrazyna, 4-metylotiobenzylohydrazyna, 4- -etylotiobenzylohydrazyna, 4-etylosulfonylobenzy- lohydrazyna, 3-butoksybenzylohydrazyna, 4-buto- ksybenzylohydrazyna, 3-etoksy-benzylohydrazyna, 3-(^-dwuetyloaminoetoksy)-benzylohydrazyna, 3,4- -dwumetoksybenzylohydrazyna, 3,4-metylenodwuo- ksybenzylohydrazyna, 3,5-dwumetoksybenzylohy¬ drazyna, 3,5-dwuetoksybenzylohydrazyna, 3,4-bis- -trójfluorometylobenzylohydrazyna, 3-chloro-4-me- tylobenzylohydrazyna, 4-chloro-3-metylobenzylohy- drazyna, 3-cyjano-4-metylobenzylohydrazyna, 3- -metylo-4-nitrobenzylohydrazyna, 4-trójfluorome- 5 tylo-3-metylobenzylohydrazyna, 3-trójfluorometylo- -4-metylobenzylohydrazyna, 4-chloro-3-trójfluoro- metylobenzylohydrazyna, 4-trójfluorometylo-3-chlo- robenzylohydrazyna, 4-chloro-3-bromo-benzylohy- drazyna, 4-bromo-3-chlorobenzylohydrazyna, 3,4- -dwubromobenzylohydrazyna, 2-fluoro-5-chloroben- zylohydrazyna, 2-chloro-4-fluorobenzylohydrazyna, 4-chloro-3-sulfonamidobenzylohydrazyna, 4-chloro- -3-metoksybenzylohydrazyna, 4-chloro-3-butoksy- benzylohydrazyna, 2-nitro-4-dwumetyloaminoben- zylohydrazyna, 2,4,5-trójchlorobenzylohydrazyna, -hydrazynometylindan, 2-hydrazynometylonafta- len, 2-hydrazynometylo-5,6,7,8-czterowodoronafta- len, 2-hydrazynometylo-5-metylonaftalen, 2-hydra- zynometylo-5-chloronaftalen, 2-hydrazynometylo- -8-chloronaftalen, 2-hydrazynometyloantracen, 4- -hydrazynometylofenantren.We wzorze 3 podstawnik X oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza rozgaleziona grupe alko¬ ksylowa o 3—6 atomach wegla, grupe benzyloksy- lowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloami- nowa o 1—4 atomach wegla w rodnikach alkilo¬ wych, Y' oznacza korzystnie atom wodoru, Y" oznacza korzystnie grupe cyjanowa lub Y' i Y" razem oznaczaja korzystnie grupe o wzorze 9, w którym Y oznacza korzystnie grupe alkoksy¬ lowa lub alkilotio o 1—6 atomach wegla w rodni¬ kach alkilowych lub grupe benzyloksylowa, fe- noksylowa, benzylotio lub aminowa.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu octowego o wzorze 3 sa znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug sposobów zna¬ nych z literatury [Org. Synth., Coli. I, 249 lub Org. Synth. 41, 50 oraz Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1047 (1945)].Jako przyklady wymienia sie ester metylowy kwasu cyjanooctowego, ester etylowy kwasu cy- janooctowego, ester propylowy kwasu cyjanoocto¬ wego, ester izopropylowy kwasu cyjanooctowego, ester n-butylowy kwasu cyjanooctowego (Org.Synth. 41, strona 5), ester izobutylowy kwasu cy¬ janooctowego, ester Ill-rzed.-butylowy kwasu cy¬ janooctowego, ester heksylowy kwasu cyjanoocto¬ wego, ester benzylowy kwasu cyjanooctowego, amid kwasu cyjanooctowego, metyloamid kwasu cyjanooctowego, dwuetyloamid kwasu cyjanoocto¬ wego, butyloamid kwasu cyjanooctowego, oraz ester etylowy kwasu ^-amino-/?-metoksyakrylowe- go, ester etylowy kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylo- wego, ester butylowy kwasu /?-amino-^-butoksy- akrylowego, ester etylowy kwasu /?-amino-/?-feno- ksyakrylowego, ester benzylowy kwasu /?-amino- -/?-benzyloksyakrylowego, amid kwasu /?-amino- -/?-etoksyakrylowego, dwuetyloamid kwasu /ff-ami- no-^-etoksyakrylowego, ester etylowy kwasu /?- -amino-/?-metylotioakrylowego, ester etylowy kwa¬ su jff-amino-^-benzylotioakrylowego, amid kwasu /?-amino-/?-metylotioakrylowego, ester etylowy kwasu #/?-dwuaminoakrylowego, amid kwasu /?,jff- -dwuaminoakrylowego.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, ewentualnie roz¬ cienczone woda w przypadku, gdy mieszaja sie z woda. Stosuje sie korzystnie weglowodory, np. 87 665 6 benzen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek we¬ gla, chlorobenzen; alkohole np. metanol, etanol, propanol, butanol, alkohol benzylowy, jednomety- Iowy eter glikolu, etery np. czterowodorofuran, dioksan, dwumetylowy eter glikolu, amidy np. dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-me- tylopirolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosfo¬ rowego; sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy, sulfony np. sulfolan i trzeciorzedowe zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoline.Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie zasady nieorganiczne i organiczne, korzystnie wo¬ dorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, weglan potasu i alkoholany np. alkoholan sodu i potasu.Jako kwasne katalizatory stosuje sie kwasy nie¬ organiczne i organiczne, korzystnie kwasy chlo- rowcowodorowe, kwas siarkowy, kwasy sulfono- we, np. toluenosulfonowy i trójfluorometylosulfo- nowy.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 10—200°C, korzystnie 20—100°C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, mozna jednak prowadzic w zamknietym naczyniu pod zwiekszonym cisnieniem.W sposobie wedlug wynalazku zgodnie ze sche¬ matem 1 wprowadza sie na 1 mol hydrazyny o wzorze 2 1 mol pochodnej kwasu cyjanoocto¬ wego o.wzorze 3 i 1—3 mole, korzystnie 2 mole zasadowego srodka kondensujacego. Zwiazki o wzo¬ rze 1 otrzymuje sie w postaci soli,, z których moz¬ na je uwolnic przez traktowanie równowaznymi ilosciami rozcienczonego kwasu. Mozna je latwo oczyscic przez przekrystalizowanie z odpowiednie¬ go rozpuszczalnika lub rozpuszczenie w rozcien¬ czonym roztworze wodorotlenku sodowego, sacze¬ nie w obecnosci wegla aktywnego i ponowne wy- 40 tracenie rozcienczonymi kwasami.W sposobie wedlug wynalazku zgodnie ze sche¬ matem 2 1 mol hydrazyny o wzorze 2 poddaje sie reakcji z 1 molem pochodnej kwasu octowego o wzorze 3 (pochodna kwasu /?-aminoakrylowego). 45 Mozna przy tym wyjsc zarówno z pochodnej kwa¬ su jff-aminoakrylowego w postaci wolnej, jak tez jej soli addycyjnej z kwasami. W przypadku sto¬ sowania soli addycyjnej dodaje sie korzystnie 1, mol zasady w celu uwolnienia pochodnej kwa- 50 su /?-aminoakrylowego. W przypadku stosowania hydrazyny i pochodnej kwasu /?-aminoakrylowego w postaci wolnej, dodaje sie korzystnie 1—10% kwasnego katalizatora. Mozna równiez dodac do mieszaniny reakcyjnej odpowiednio mniejsze ilo- 55 sci zasady dla zobojetnienia soli pochodnej kwa¬ su aminoakrylowego.Mozna równiez prowadzic reakcje w kierunku wytworzenia najpierw amidrazonów o wzorze 4, które nastepnie w drugiej operacji mozna cykli- 60 zowac do zwiazków o wzorze 1 na drodze termicz¬ nej lub dzialajac zasadowym srodkiem kondensu- jacym. Szczególnie korzystna jest jednak jedno¬ etapowa synteza.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie przy- 65 kladowo nizej podane zwiazki; 3-amino-l-(3,4,5-7 -trójchlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-fluo- robenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-bromobenzy- lo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-chloro-3-bromobenzy- Io)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-fluoro-3-chlorobenzy- lo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3,4-dwubromobenzylo)- -pirazolon-5, 3-amino-l-(4-bromo-3-chlorobenzylo)- -pirazolon-5, 3-amino-l-(4-fluoro-3-bromobenzy- lo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-metylobenzylo)-pira- zolon-5, 3-amino-l-(4-metylo-3-chlorobenzylo)-pira- zolon-5, 3-amino-l-(4-etylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-chloro-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-fluoro-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-III-rzed.-butylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(2-chloro-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(3-chloro-5-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(3-bromo-5-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(3,5-dwumetylobenzylo)-pirazolon-5, 3-a- mino-1 -(4-propylo-3 -chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-bromo-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-1-(4-fenylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-1- -(3-fenylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-fenylo- -4-chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-fenylo- -3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-chloro- -3-trójfluorometylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l- -(3-chloro-4-trójfluorometylobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-fluoro-3-trójfluorometylobenzylo)-pira- zolon-5, 3-amino-l-(4-bromo-3-trójfluorometyloben- zylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-chloro-5-trójfluoro- metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-trójfluo- rometylo-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l- -(4-metylo-3-trójfluorometylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3,4-dwumetylobenzylo)-pirazolon-5, 3-a- mmo-l-(2,5-dwumetylobenzylo)-pirazolon-5, 3-ami¬ no-l-(3,4-trójmetylenobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino- -l-(3,4-czterometylenobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino- -l-(3,4-czterometyleno-5-chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3,4-dwumetoksybenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-pirazolon- -5, 3-amino-l-(3-chloro-4-metoksybenzylo)-pirazo- lon-5, 3-amino-l-(4-chloro-3-metoksybenzylo)-pira- zolon-5, 3-amino-l-(4-metylo-3-metoksybenzylo)-pi- razolon-5, 3-amino-l-(4-metoksy-3-metylobenzylo)- -pirazolon-5, 3-amino-l -(4-nitrobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(2-nitrobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l- -(4-nitro-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l- -(3-nitro-4-metoksybenzylo)-pirazolon-5, 3-amino- -l-(3-nitrobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(2-meto- ksy-6-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(2-me- toksy-6-chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(2-ni- tro-6-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-cy- jano-4-chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-cy- jano-3-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-cy- jano-3-metoksybenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4- -sulfonamidobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4- -N,N-dwumetylosulfonamidobenzylo)-pirazolon-5, 3- -amino-l-(4-karbonamidobenzylo)-pirazolon-5, 3-a- mino-l-(4-N,N-dwumetylokarbonamidobenzylo)-pi- razolon-5, 3-amino-l-(3-N,N-dwumetylokarbonami- dobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(naftylometylo-2)- -pirazolon-5, 3-amino-l-(l-metylonaftylornetylo-2)- -pirazolon-5, 3-amino-l-(3-chloronaftylometylo-2)- -pirazolon-5), 3-amino-l-(4-metylosulfonylo-3-chlo- robenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-metylosulfo- nylo-4-chlorobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-me- tylosulfonylo-4-metylobenzylo)-pirazolon-5, 3-ami- M 665 S no-l-(3-metylosulfonylo-3-metylobenzylo)-pirazolon- -5, 3-amino-l-(4-sulfonamido-3-chlorobenzylo)-pira- zolon-5, 3-amino-l-(5,6-dwuchloronaftylornetylo-2)- -pirazolon-5, 3-amino-l-(6,8-dwuchloronaftylomety- lo-2)-pirolozon-5, 3-amino-l-{5-chloronaftylomety- lo-2)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-metylosulfonylo-3- -bromobenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4-trójfluo- rometoksybenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(3-trój- fluorometoksybenzylo)-pirazolon-5, 3-amino-l-(4- -trójfluorometoksy-3-chlorobenzylo)-pirazolon-5.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie jako srodki lecznicze. Przy podawaniu doustnym i pozajelitowym powoduja wzmozone wydzielanie wody i soli i moga zatem sluzyc do is leczenia stanów obrzekowych i nadcisnieniowych.Ponadto zwiazki te mozna stosowac przy ostrej niedoczynnosci nerek.Ze zwiazków o wzorze 1 mozna uzyskac w zna¬ ny sposób zwykle stosowane preparaty, np. ta- bletki, kapsulki, drazetki, pigulki, granulaty, aero¬ zole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory sto¬ sujac obojetne nietoksyczne, farmaceutycznie do¬ puszczalne nosniki lub rozpuszczalniki. Substancja czynna w preparacie stanowi okolo 0,5—90% wa- gowych calosci mieszaniny, to jest dawke wy¬ starczajaca do uzyskania podanej wysokosci da¬ wkowania. Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez rozcienczenie substancji czynnych rozpu¬ szczalnikami i/lub nosnikami, ewentualnie stosu- jac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczal¬ nika mozna stosowac ewentualnie rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie na przy- klad wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organicz¬ ne np. parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy, sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol propylenowy, glikol polietylenowy; stale nosniki, 40 takie jak naturalne maczki mineralne, np. kaoli¬ ny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cu¬ kier surowy, mlekowy i gronowy; emulgatory, ta- 45 kie jak emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczo¬ wych, estry politlenku etylenu i alkoholi tluszczo¬ wych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany; dysper¬ gatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, metyloce- 50 luloze, skrobie i poliwinylopirolidony oraz sub¬ stancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian ma¬ gnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.Zwiazki stosuje sie w zwykly sposób, korzyst- 55 nie doustnie lub pozajelitowe W przypadku sto¬ sowania doustnego tabletki oczywiscie moga za¬ wierac oprócz wymienionych nosników równiez dodatki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan dwuwapniowy oraz substancje wiazace, 60 takie jak skrobia, korzystnie skrobia ziemniacza¬ na, zelatyna itp. Ponadto mozna stosowac do ta¬ bletkowania substancje zwiekszajace poslizg, np. stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk.Preparaty w postaci wodnych zawiesin i/lub eli- 65 ksirów do stosowania doustnego, moga zawierac9 oprócz substancji czynnych i wymienionych sub¬ stancji pomocniczych rózne substancje poprawia¬ jace smak lub barwniki.W przypadku stosowania pozajelitowego mozna otrzymywac roztwory substancji czynnych przy uzyciu odpowiednich cieklych nosników. Przy sto¬ sowaniu pozajelitowym szczególnie korzystna za¬ leta nowych zwiazków jest ich dobra rozpuszczal¬ nosc w wodzie i tworzenie soli odpornych na hy¬ drolize. Sole te otrzymuje sie przez przereagowa- nie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wy¬ nalazku w odpowiednim rozpuszczalniku z równo- molowa iloscia nietoksycznych, nieorganicznych lub organicznych zasad, takich jak lug sodowy, lug potasowy, etanoloamina, dwuetanoloamina, trójetanoloamina, amino-tris-hyóroksymetylo-me- tan, glukozamina, N-metyloglukozamina. Sole tego rodzaju maja duze znaczenie równiez przy poda¬ waniu doustnym, gdyz w miare potrzeby zwal¬ niaja lub przyspieszaja resorpcje. Oprócz poda¬ nych soli stosuje sie na przyklad sole magnezu, wapnia, glinu i zelaza.Na ogól przy podawaniu pozajelitowym stosuje sie dawki wynoszace okolo 0,01—50 mg/kg, ko¬ rzystnie okolo 0,1—10 mg/kg wagi ciala dziennie, natomiast doustnie stosuje sie dawki wynoszace okolo 0,1—500 mg/kg, korzystnie 0,5—100 mg/kg wagi ciala dziennie.W niektórych przypadkach odstepuje sie od po¬ danego dawkowania, przy czym odchylenie to za¬ lezy od wagi ciala zwierzecia doswiadczalnego, drogi podawania leku, rodzaju zwierzecia i jego reakcji na lek, rodzaju preparatu, czasu lub od¬ stepów w czasie podawania.W pewnych przypadkach nalezy stosowac dawki nizsze od podanej dawki minimalnej, a zas w in¬ nych przekroczyc dawke maksymalna. W przy¬ padku podawania dawki maksymalnej nalezy ja podawac w ciagu dnia w kilku mniejszych por¬ cjach. Wskazówki te odnosza sie do stosowania zarówno w dziedzinie weterynarii jak i medy¬ cyny.Nizej podaje sie przyklady dzialania niektórych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wyna¬ lazku. Pozostale wykazuja wlasciwosci analogiczne.W celu wykazania dzialania moczopednego i sa- luretycznego tych zwiazków podawano psom i szczurom 3-amino-l-(4-chloro-3-bromobenzylo)- -pirazolon-5 opisany w przykladzie XII.Próba na psach. Samice psa rasy Beagle otrzy¬ maly w dniu próby za pomoca sondy zglebniko¬ wej co 30 minut 1 ml/kg roztworu zawierajacego 0,4% NaCl i 0,2% KC1. Mocz utworzony w ciagu pierwszych 60 minut odrzucono. Nastepnie poda¬ wano per os testowany preparat w ilosci 0,5 mg/kg w 0,1% sluzie tragakantowym i zbierano mocz przez 3 godziny. Z objetosci moczu ml/kg i mie¬ rzonego stezenia elektrolitu (m mol/litr) obliczano wydzielanie nerkowe w równowaznikach (kg/3 go¬ dziny). Oznaczenie sodu i potasu przeprowadzono za pomoca fotometrii plomieniowej, a chlorku potencjometrycznie. 87 665 Wyniki podaje sie w tablicy I. Nerkowe wydzie¬ lanie sodu i wody po podaniu per os testowa¬ nego preparatu wzroslo wyraznie. Dzialanie to za¬ lezy od dawki. Juz przy dawce 1 mg/kg per os wydzielanie sodu w porównaniu ze zwierzetami kontrolnymi wzroslo pieciokrotnie. Wydzielanie potasu po tej dawce podwoilo sie.Tablica I Wydzielanie w ml wzglednie fi równowaznikach kg/3 godziny Grupa kontrolna 0,3 mg/kg per os 1 mg/kg per os 3 mg/kg | per os Woda 7,7 ±1,8 7,9 ,2 40,1 Sód 471 ±335 644 2539 4577 Chlorek 787 ±283 966 3054 5746 Potas 374 ±100 292 600 1110 | W tablicy I podano wydzielanie wody i elek- trolitu u psów po podaniu 3-amino-l-(4-chloro- -3-bromobenzylo)-pirazolonu-5. Wartosci srednie dla grup po 2 zwierzeta (próba kontrolna = 5 zwierzat).Próba na szczurach. Samce szczurów SPF szczep Wistar otrzymaly za pomoca sondy zglebnikowej ml/kg 0,1% sluzu tragakantowego. W cieczy tej preparat ten podawano w mg/kg. Zwierzeta umieszczono parami w klatce do diurezy. Mocz zbierano przez 5 godzin. Zebrany mocz saczono i poddano analizie chemicznej.Wyniki prób przedstawiono w tablicy II. Rów¬ niez u szczurów po podaniu per os testowanego preparatu nastapilo zwiekszenie wydzielania NaCl i wody uzaleznione od dawki preparatu. Tak samo, jak u psa wydzielanie sodu bylo bardziej zwiek¬ szone, niz wydzielanie potasu.T a b 1 i c a II 45 Wydzielanie w ml wzglednie ^ równowaznikach kg/5 godzin Grupa kontrolna 3 mg/kg per os mg/kg per os mg/kg | per os Woda 19,8 ±1,8 32.1 ±4,4 48,8 ±3,8 67.2 ±2,7 Sód 445 ±81 2010 ±534 3819 ±385 5916 ±199 Chlorek 797 ±112 2700 ±601 4910 ±440 7482 ±288 Potas 561 ±72 795 ±103 1134 ±88 1572 ±61 W tablicy II podaje sie wydzielanie elektrolitu i wody u szczurów po podaniu 3-amino-l-(4-chlo- 60 ro-3-bromobenzylo)-pirazolonu-5. Wartosci srednie z rozrzutu grup po 16 szczurów. Wedlug metodyki podanej w próbie na szczurach zbadano dziala¬ nie na szczurach zwiazków otrzymanych w przy¬ kladach VII i I. Wyniki przykladowych prób ze- 65 stawiono w tablicach III i IV.11 Tablica III Wydzielanie w ml wzglednie \i równowaznikach kg/5 godzin Grupa kontrolna mg/kg per os 100 mg/kg per os Woda .5 ±0,8 ,3 ±1,2 22.6 ±2,9 Sód 817 ±81 627 ±72 1281 ±289 Chlorek 1011 ±72 917 ±87 2095 ±358 Potas 364 ±35 335 ±51 710 ±75 1 W tablicy III podano wydzielanie elektrolitu i wody u szczurów pod wplywem zwiazku z przy¬ kladu VII. Srednie wartosci z rozrzutu wyników w grupach po 10 zwierzat.Tablica IV Wydzielanie w ml wzglednie /n równowaznikach kg/5 godzin / Grupa kontrolna mg/kg per os 100 mg/kg | per os Woda ,5 ±0,8 21.7 ±1,1 49.8 ±0,8 Sód 817 ±81 1254 ±92 4394 ±218 Chlorek 1011 ±72 1911 ±91 5237 ±162 Potas 364 ±35 453 ±28 1304 ±51 | W tablicy IV podaje sie wydzielanie elektroli¬ tów i wody u szczurów pod dzialaniem zwiazku z przykladu' I. Wartosci srednie z rozrzutu wy¬ ników w grupach po 10 zwierzat.Przyklad I. Rozpuszcza sie w 200 ml eta¬ nolu 9,2 g metalicznego sodu. Nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej dodaje sie mieszanine 25 g estru etylowego kwasu cyjanooctowego i 35 g p-bromobenzylohydrazyny w 50 ml etanolu. Ogrze¬ wa sie w ciagu 2 godzin do temperatury 60°C, odsacza wytracona substancje, a przesacz odpa¬ rowuje. Rozpuszcza sie w wodzie, wytrzasa sie z eterem i zakwasza faze wodna rozcienczonym kwasem octowym. W celu oczyszczenia surowy produkt przekrystalizowuje sie dwukrotnie z alko¬ holu. Otrzymuje sie 17 g wlóknistych igielek o tem¬ peraturze topnienia 139°C, co odpowiada 36% wy¬ dajnosci teoretycznej. Otrzymany zwiazek przed¬ stawia wzór 10.Przyklad II. Otrzymuje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu ^-amino-/?-etoksyakrylowego i 20 g 4-bromobenzylohydrazyny po 5-godzinnym mieszaniu w alkoholu w temperaturze 50°C i prze¬ róbce wedlug przykladu I 15,6 g (58% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów w tempe¬ raturze topnienia 139°C. Otrzymany zwiazek od¬ powiada wzorowi 10.Przyklad III. Otrzymuje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu ^-amino-^-etoksyakrylowego i 13 g 4-fluorobenzylohydrazyny po 5-godzinnym mieszaniu w etanolu w temperaturze 60°C i prze¬ róbce koncowej wedlug przykladu I 13,2 g bez¬ barwnych krysztalów w temperaturze topnienia 87 665 12 148°C, co odpowiada 63% wydajnosci teoretycznej.Otrzymany zwiazek przedstawia wzór 11.Przyklad IV. Otrzymuje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu /?-amino-^-etoksyakrylowego i 13 g 3-fluorobenzylohydrazyny po 5-godzinnym mieszaniu w etanolu w temperaturze 60°C i prze¬ róbce koncowej wedlug przykladu I 11,3 g (55% wydajnosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 129°C. Otrzymany zwia- zek przedstawia wzór 12.Przyklad V. Wprowadza sie do 75 ml pi¬ rydyny 17,5 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?- -etoksyakrylowego i 13,6 g 4-metylobenzylohydra- zyny. Miesza sie w ciagu 8 godzin, w tempera- turze pokojowej, po czym odpedza sie pirydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc traktu¬ je sie roztworem 4,6 g sodu w 100 ml etanolu i ogrzewa w ciagu 1 godziny do temperatury 60°C.Alkohol odpedza sie, a pozostalosc rozpuszcza w 100 ml wody. Faze wodna ekstrahuje sie ete¬ rem, oczyszcza weglem i zakwasza. Otrzymuje sie zólto zabarwiony osad, który po rozpuszczeniu i wytraceniu z alkoholu topi sie w temperaturze 149°C. Wydajnosc zwiazku o wzorze 15 wynosi 7,3 g (36% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VI. W 100 ml etanolu rozpuszcza sie 4,6 g sodu. Do roztworu tego dodaje sie mie¬ szanine 12 g estru etylowego kwasu cyjanoocto- wego i 13,6 g 3-metylobenzylohydrazyny. Ogrze¬ wa sie w ciagu 5 godzin do wrzenia, mieszajac i przepuszczajac azot. Po odpedzeniu rozpuszczal¬ nika, rozpuszczeniu w wodzie, ekstrakcji eterem i oczyszczeniu weglem aktywnym otrzymuje sie po zakwaszeniu kwasem octowym bezbarwne kry¬ sztaly, które po ponownym rozpuszczeniu i wy¬ traceniu z etanolu topia sie w temperaturze 92°C.Wydajnosc zwiazku o wzorze 16 wynosi 10,3 g (51% wydajnosci teoretycznej). 40 Przyklad VII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu ^-amino- -/ff-etoksyakrylowego i 15 g 3,4-dwumetylobenzy- Tohydrazyny 16 g bezbarwnych igielek zwiazku o wzorze 13 o temperaturze topnienia 160°C (74% 46 wydajnosci teoretycznej).Przyklad VIII. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu /?-amino- -^-etoksyakrylowego i 15 g 2,4-dwumetylobenzy- Kn lohydrazyny 14,3 g (66% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 14 o temperaturze topnienia 151°C.Przyklad IX. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu /?-amino- 55 -/?-etoksyakrylowego i 16,7 g 4-nitrobenzylohydra¬ zyny 17,3 g (74% wydajnosci teoretycznej) zólta¬ wych krysztalów o temperaturze topnienia 182°C.Otrzymany zwiazek odpowiada wzorowi 17.Przyklad X. Wedlug przykladu I otrzy- muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu /ff-amino- -/?-etoksyakrylowego i 16,7 g 3-nitrobenzylohydra- zyny 12,3 g (52% wydajnosci teoretycznej) zól¬ tych krysztalów zwiazku o wzorze 18 o tempe¬ raturze topnienia 163°C.Przyklad XI. 42,4 g 2-bromobenzylohydra- 65 zyny wkrapla sie w atmosferze azotu do roztworu87 665 13 14 33,1 g estru metylowego kwasu fi-zmino-fi-eto- ksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml etanolu. Po 15-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, wytworzony osad od¬ sacza sie i rozpuszcza w 2n roztworze wodoro¬ tlenku sodowego. Alkaliczny roztwór ekstrahuje sie ponownie eterem i nastepnie slabo zakwasza rozcienczonym kwasem octowym, przy czym wy¬ traca sie produkt. Topi sie on po przekrystali- zowaniu w etanolu w temperaturze 168—169°C.Wydajnosc wynosi 27,5 g (49% wydajnosci teore¬ tycznej). Otrzymany zwiazek odpowiada wzoro¬ wi 19.Przyklad XII. Rozpuszcza sie 49 g estru etylowego kwasu ^-amino-^-etoksyakrylowego i 2 g kwasu p-tpluenosulfonowego w 225 ml eta¬ nolu i w atmosferze azotu traktuje 72 g 3-bromo- -4-chlorobenzylohydrazyny. Pozostawia sie na noc, po czym odsacza wytracony osad i przekrystali- zowuje dwukrotnie z etanolu. Otrzymuje sie 40 g (43% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze o temperaturze topnienia 171—172°C.Przyklad XIII. Do roztworu 33,2 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu toluenosulfonowego w 150 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 48,8 g 4-bro- mo-3-chlorobenzylohydrazyny. Po 2 godzinnym mieszaniu pozostawia sie mieszanine w spokoju.Po uplywie 4 godzin rozpoczyna sie wykrystali¬ zowanie produktu. Odsacza sie go i przekrystali- zowuje dwukrotnie z etanolu. Otrzymuje sie 23 g (37% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 21 o temperaturze topnienia 145—146°C.Przyklad XIV. W 400 ml etanolu rozpuszcza sie 54,7 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-eto- ksyakrylowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego, po czym wkrapla w atmosferze azotu roztwór 77,6 g 2,4,5:trójchlorobenzylohydrazyny w 200 ml etanolu. Po 2-godzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc, wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza w 2h roztworze wodorotlenku sodowego. Alka¬ liczny roztwór ekstrahuje sie kilkakrotnie eterem i nastepnie slabo zakwasza rozcienczonym kwa¬ sem octowym, przy czym wytraca sie produkt, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w temperaturze 195—196°C. Otrzymuje sie 38 g (38% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzo¬ rze 22.Przyklad XV. Do roztworu 46,7 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 50 g 4-me- tylo-3-chlorobenzylohydrazyny. Po 2 godzinnym mieszaniu wytraca sie produkt, który odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 35 g (50% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 23 o temperaturze topnienia 130—131°C Przyklad XVI. Do roztworu 23,4 g (0,147 mola) estru etylowego kwasu jff-amino-jff-etoksy- akrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azo¬ tu roztwór 29 g 4-fenylobenzylohydrazyny w 60 ml etanolu, Temperatura wzrasta przy. tym z 22°C do 32°C. Roztwór pozostawia sie na noc, po czym roztwór reakcyjny zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracony osad rozpuszcza sie w 2n roztworze wodorotlenku sodowego i alkaliczny roztwór kilkakrotnie ekstrahuje eterem i po do¬ daniu rozcienczonego kwasu octowego do slabo kwasnej reakcji wytraca sie produkt, który po przekrystalizowaniu z etanolu topi sie w tempe¬ raturze 185—186°C. Otrzymuje sie 13 g (33% wy- dajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 24.Przyklad XVII. Do roztworu 37,5 g estru etylowego kwasu /?-amino-^-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml eta-' nolu wkrapla sie w atmosferze azotu roztwór na 40,5 g N-(/?-hydrazynometylonaftalenu) i miesza sie w ciagu 2 godzin. Po uplywie nastepnych 2 go¬ dzin wytraca sie produkt, który odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 22 g (39% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 25 o temperaturze topnienia 156—157°C.Przyklad XVIII. Do roztworu 28,2 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 130 ml eta¬ nolu wkrapla sie 26,6 g 2,5-dwumetylobenzylohy- drazyny, przy czym temperatura wzrasta z 25°C do 35°C. Miesza sie przez noc, po czym wytra¬ cony produkt odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 20 g (52% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 26 o temperaturze topnienia 124°C.Przyklad XIX. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu ^-ami- no-/?-etoksyakrylowego i 20,6 g 4-trójfluórometo- ksybenzylohydrazyny 8,7 g (32% wydajnosci teo¬ retycznej) bezbarwnych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 99°C. Otrzymany zwiazek odpowia¬ da wzorowi 27.Przyklad XX. Wedlug przykladu I otrzy- w muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu ^-ami¬ no-fi-etoksyakrylowego i 16,6 g 3,4-metylenodwu- oksybenzylohydrazyny 12,1 g (52% wydajnosci teo¬ retycznej) bezbarwnych * krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 218°C. Otrzymany zwiazek odpowia- ^ da wzorowi 28.Przyklad XXI. Wedlug przykladu I otrzy¬ muje sie z 17,5 g estru etylowego kwasu /?-ami- no-^-etoksyakrylowego i 17,6 g 3,4-czterometyle- nobenzylohydrazyny produkt, który po przekry¬ to stalizowaniu z alkoholu daje 15,6 g (54% wydaj¬ nosci teoretycznej) bezbarwnych krysztalów w tem¬ peraturze topnienia 103°C. Otrzymany zwiazek o wzorze 29 krystalizuje z 1 molem krystalizacyj- nego alkoholu. 55 Przyklad XXII. Do roztworu 32 g estru etylowego kwasu ^-amino^-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml eta-: nolu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 27,5 g O-metylobenzylohydrazyny rozpuszczonej w 100 ml 00 etanolu. Pozostawia sie na noc, po czym roztwór reakcyjny zateza pod zmniejszonym cisnieniem, wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 15 g (37% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 30 o temperatu¬ ro rze topnienia 138°C. 3587 665 16 Przyklad XXIII. Rozpuszcza sie w 200 ml etanolu 20,5 g estru etylowego kwasu ,/?-amino- -/?-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosul- fonowego. Do tego roztworu wkrapla sie w atmo¬ sferze azotu 26 g m-bromobenzylohydrazyny. Po 5 2-godzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc, wy¬ tracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 12 g (35% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 31 o temperatu¬ rze topnienia160°C. i° Przyklad XXIV. Do roztworu 28,6 g estru etylowego kwasu ^-amino-^-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 350 ml etanolu wkrapla sie roztwór 45 g m-jodobenzylo- hydrazyny w 70 ml etanolu. Miesza sie przez noc, 15 po czym wytracony osad odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z etanolu. Otrzymuje 16 g (28% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 32 o tem¬ peraturze topnienia 186°C.Przyklad XXV. Do roztworu 16,2 g estru 20 etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu roztwór 25,5 g p-jodobenzylohydrazyny w 100 ml etanolu. Mie¬ sza sie przez noc, nastepnie oddestylowuje sie 25 rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu.Otrzymuje sie 15 g (47% wydajnosci teoretycz¬ nej) zwiazku o wzorze 33 o temperaturze topnie¬ nia 158°C.Przyklad XXVI. Rozpuszcza sie 30,2 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?- etoksyakrylowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml eta¬ nolu i w atmosferze azotu traktuje 27,1 g o-fluo- robenzylohydrazyny. Po 2 godzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc, po czym odsacza sie wy¬ tracony osad i przekrystalizowuje z etanolu.Otrzymuje sie 11 g (27% wydajnosci teoretycz¬ nej) zwiazku o wzorze 34 o temperaturze topnie¬ nia 146°C.Przyklad XXVII. Do roztworu 19,8 g estru etylowego kwasu ^-amino-^-etoksyakrylowego i 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 21,6 g 2-fluoro-5-chlorobenzylohydrazyny, przy czym temperatura wzrasta z 20°C do 30°C.' Po 2-go¬ dzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc, po czym odsacza wytracony osad i przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Otrzymuje sie 17 g (57% wydaj- ^ nosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 35 o tem¬ peraturze topnienia 160°C.Przyklad XXVIII. Rozpuszcza sie w 200 ml etanolu 12,2 g estru etylowego kwasu /?-amino- -^-etoksyakrylowego i Ig kwasu p-toluenosulfo- 55 nowego, po czym wkrapla w atmosferze azotu roztwór 21,6 g 3,4-dwubromobenzylohydrazyny w 50 ml etanolu. Miesza sie przez noc, po czym zateza sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem i wytracony osad odsacza sie i przekry- eo stalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 11 g (41% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 36 o temperaturze topnienia 182°C.Przyklad XXIX. Do roztworu 19,1 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego 65 33 40 i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 20,5 g 3-metylo-4-chlorobenzylohydrazyny. Roztwór rea¬ kcyjny miesza sie przez noc, wytracony osad od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 10 g (35% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 37 o temperaturze topnienia 131°C.Przyklad XXX. Do roztworu 22 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 24,6 g p-III-rzed.-butylobenzylohydrazyny, przy czym temperatura wzrasta z 24°C do 30°C. Miesza sie przez noc, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc zestala sie po dodaniu 50 ml eteru naftowego.Otrzymany produkt odsacza sie i przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Otrzymuje sie 8 g (24% wydaj¬ nosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 38 o tem¬ peraturze topnienia 126°C.Przyklad XXXI. Do roztworu 31,8 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml eta¬ nolu dodaje sie w atmosferze azotu 32 g p-izo- propyfobenzylohydrazyny. Po 2-godzinnym mie¬ szaniu pozostawia sie na noc. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etonolu. Otrzy¬ muje sie 18,3 g (40% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 39 o temperaturze topnienia 105°C.Przyklad XXXII. Do roztworu 14,8 g estru etylowego kwasu /?-amino-^-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 15,1 g 5-hy- drazynometyloindanu rozpuszczonego w 50 ml eta¬ nolu. Miesza sie przez noc, po czym odsacza sie osad i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 9 g (42% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 40 o temperaturze topnienia 146°C.Przyklad XXXIII. Do roztworu 49,2 g estru etylowego kwasu /?-amino-jff-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 53,8 g 2- -chloro-4-fluorobenzylohydrazyny, przy czym tem¬ peratura wzrasta z 22°C do 32°C. Pozostawia sie na noc, po czym wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 25 g (34% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzo¬ rze 41 o temperaturze topnienia 192°C.Przyklad XXXIV. Do roztworu 14,8 g estru etylowego kwasu jff-amino-jff-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 18 g 3-n-butoksybenzylohydrazyny. Po 2-godzinnym mieszaniu pozostawia sie na noc. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 8 g (33% wydajnosci teoretycznej) zwiaz¬ ku o wzorze 42 o temperaturze topnienia 110°C.Przyklad XXXV. Do roztworu 50,5 g estru etylowego kwasu i^-amino-^-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml etonolu wkrapla sie w atmosferze azotu 59 g 4-chloro-3-metoksybenzylohydrazyny. Pozostawia17 sie na noc, nastepnie odsacza sie wytracony osad i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 30 g (38% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 43 o temperaturze topnienia 148°C.Przyklad XXXVI. Do roztworu 45,5 g estru etylowego kwasu ,/?-amino-/?-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 47,8 g o-nitrobenzylohydrazyny. Pozostawia sie na noc, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje mie¬ szanina eter/etanol w stosunku 2:1. Wytracony przy tym produkt odsacza sie i przekrystalizo¬ wuje z etanolu. Otrzymuje sie 23 g (34% wy¬ dajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 44 o tem¬ peraturze topnienia 190°C.Przyklad XXXVII. Do roztworu 55,6 g estru etylowego kwasu ,/?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml eta¬ nolu dodaje sie w atmosferze azotu 77 g 4-chlo- ro-3-n-propoksybenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc, po czym oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 25 g (25% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 45 o temperaturze topnienia 143°C.Przyklad XXXVIII. Do roztworu 35 g estru etylowego kwasu i/?-amino-/?-etoksyakrylowego i 1 g kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml eta¬ nolu dodaje sie w atmosferze azotu 45,5 g 4-chlo- ro-3-etoksybenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc, po czym wytracony osad odsacza sie i przekry¬ stalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 15,2 g (26% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 46 o temperaturze topnienia 143°C, Przyklad XXXIX. Do roztworu 46,1 g estru etylowego kwasu i/?-amino-/?-etoksyakrylowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 67 g 4-chlo- ro-3-trójfluorometylobenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc, nastepnie oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, zestalajacy sie osad odsacza i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 25 g (30% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 47 o temperaturze topnienia 132°C.Przyklad XL. Do roztworu 38,2 g estru etylowego kwasu /?-amino-/?-etoksyakrylowego i 2 g kwasu p-toluenosulfonowego w 250 ml eta¬ nolu wkrapla sie w atmosferze azotu 46 g 2-trój- fluorometylobenzylohydrazyny. Miesza sie przez noc, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekry¬ stalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 22 g (34% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 48 o temperaturze topnienia 184°C.Przyklad XLI. Do roztworu 15,1 g estru etylowego kwasu /^amino-/?-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 80 ml etanolu wkrapla sie 14,2 g 3-etylobenzylohydrazy- ny, przy czym temperatura wzrasta od 22°C do °C. Miesza sie przez noc, po czym oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem, a stala pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 5 g (24% wydajnosci teore- 665 18 tycznej) zwiazku o wzorze 49 o temperaturze top¬ nienia 73°C.Przyklad XLII. Do roztworu 23,5 g estru etylowego kwasu ^-amino-/?-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 33 g 3-chloro-4-trójfluorometylobenzylohydrazyny. Mie¬ sza sie przez noc, po czym odsacza sie wytracony produkt i przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzy- muje sie 24 g (56% wydajnosci teoretycznej) zwiaz¬ ku o wzorze 50 o temperaturze topnienia 83°C.Przyklad XLIII. Do roztworu 26,5 g estru etylowego kwasu ^-amino-/?-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu wkrapla sie w atmosferze azotu 34 g 4-metylo-3-trójfluorometylobenzylohydrazyny. Mie¬ sza sie przez noc, po czym wytracony produkt od¬ sacza sie i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzy¬ muje sie 20 g (44% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 51 o temperaturze topnienia 103°C.Przyklad XLIV. Do roztworu 10,3 g estru etylowego kwasu ^-amino-^-etoksyakrylowego i szczypty kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etonolu dodaje sie w atmosferze azotu 15,1 g l,2-dwuchloro-7-hydrazynometylonaftalenu. Miesza sie przez noc, po czym osad odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z etanolu. Otrzymuje sie 4,7 g (23% wydajnosci teoretycznej) zwiazku o wzorze 52 o temperaturze topnienia 200°C.WZCfe 50 NH.Ck H3C-p-CH2-NQ F3C NH2 WZdR 51 a CH2-NX 2 i\H NH.CL Cl WZdR 52 CZYTELNIA Uireds Polwellcwego j ERRATA lam: 8, wiersz 47 jest: wych, estry powinno byc: wych etery LZG Z-d Nr 2 Zam. 1827 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL