PL100831B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalazyny o ogólnym wzo¬ rze 1 lub ich enolowej fonmy o ogólnym wzorze 2, w których to wzorach Q oznacza grupe —COOH lub —COOR6, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe nitro¬ wa, initrozowa, cyjanowa, izocyjanowa, karboksylo¬ wa grupe aminowa, grupe aminowa podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1^4 ato¬ mach wegla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, allkilosuHfbnylowymi o 1—4 atomach wegla, benzo- ilomettyloisiullfonyloywmi, benzosulflonylowymi lufo toluenosulfonyiowyimi, aryflowymi, hydroksylowy¬ mi, arylidenowymi, alkilidenowymi, grupa karba- imylowa, fciolkaribaimylowa, karlbaizoiilowa, tiolkarba- zoilowa,, aminowa, ewentualnie pofllsitawiona grupa aminofenylowa, alkoksykarbonylowa i sulfamylowa albo oznaczaja ewentualnie podlstawione grupy ta¬ kie jak alkilowa, cyikloalkiiowa, alkenylowa, ary- lowa, cykloalkenylowa, alkoiksylowa, alkenyloksy- lowa cykloalkiloksylowa, cykloalkenyloksylowa, acyloksylowa, tioaMlOwa, tioalfcenylowa, cyklotio- alkilowa, cyiklotioailkenylowa, tioarylowa, ailkilosul- fonylowa, alkilosulfinylowa, acylowa, grupy jak aroilowa, heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, kanbamylowa, tiokarbamylowa i ewentualnie pod¬ stawiona grupa sulfamylowa oraz podstawione lub niepodsitawiione pierscienie heterocykliczne lub R5 2 oznacza atom wodonu, a Rs i R4 razem stanowia czesc heterocyklicznego lub kambocyfcHezmego ewen¬ tualnie podstwionego pierscienia sprzezonego z pierscieniem benzenowym, jak i soli tych zwiaz- ków z fizjologicznie dozwolonymi nieo^ankanyimi i organicznymi -zasadami.

Jako grupy alkilowe wymienia sie korzystnie grupy alkilowe o 1—7 atomach wegla, jak zwlasz¬ cza grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropy- Iowa i IH-rzedHbutyilowa, a jako podstawianie gru¬ py alkilowe korzystnie grupy chlorowco-alkilowe jak zwlaszcza grupa trójffluoroimetylowa.

Jako grupy aryloalkilowe korzystne sa grupy benzylowa i hydirolksyailikilowa, jak na .przyklad grupa hydroksyptropylowa i alkoksyailkilowa, jak zwlaszcza metoksyimetylowa. Grupa cyMoalkiilowa korzystnJie jest grupa cyfldoheksyilowa. Jako ko¬ rzystne grupy arylowe wymienia sie fenyl i pod¬ stawiony fenyl, jak nip. grupe tolilowa, alkoksyfe- nyilowa i chlorowcofenylowa. Jako grupy ajkoksy- ilowe korzystne sa grupy o 1—4 atomach weigla, jak zwlaszcza grupa imetoksyflowa, etoksylowa, nipro- pofcsylowa i bultoksylowa, a jako podlstawione gru¬ py alkoksylowe korzystnie wymienia sie grupe dwuailkiloaminoalkoiksylowa i aryloalkoksylowa oraz alkenyloksylowa jak uwlaszcza grupa allilb- ksylowa i buitenyloksylowa. Odpowiednia grupa cylkloailkiloksylowa jest na przyklad grupa cyklo- heksyloksylowa, a jako grupe cykloaflkenyloksylo- wa wymienia sie zwlaszcza grupe cyklohekseny- 100831100831 3 loiksylbwa. Odpowiednia grupe acyloksylowa jest na przyklad grupa acetoksylowa. Korzystna grupa tio- alkilowa jest grupa tioalkiilowa o 1-A atomach wegla, jak zwlaszcza grupa tioimetyilbwa, tioetyIo¬ wa i tiopropylowa, a jako podstawiona grupe tio- alikilowa wymienia sie korzystnie grupe tiochlo- rowcoallkilowa, a zwlaszcza tiotirójcfiluorometylowa i tioalkiloarylowa. Jako grupe tioarylowa wymie¬ nia sie zwlaszcza grupe tiofenylowa.

Korzystna grupa alkilosulfonylowa jest grupa mezylowa, a aUkilosulliinylowa grupa metylosulfiny- lorwa. Jako grupe acylowa wymienia sie zwlaszcza grupe acetylowa i propionylowa, a podstawiona grupa acylowa korzystnie jest grupa chlorowcoaicy- lowa, np. trójfluoroacetylowa. Jako grupe aryloilo- wa wymienia sie zwlaszcza grupe benzoilowa, a jiafko grupe heteroilowa korzystnie grupe 2-tieno- ilowa. Jako korzystne grupy sulfamyiowe •wymie¬ nia sie grupy, jak dwualkilosulfamylowa, a zwlasiz¬ oza grupa dYwiumetylosulfiaimylowa i dwuetylosuifa- mylowa. Jako podstawione i niepodstawione pier¬ scienie heterocykliczne wymienia sie zwlaszcza 2-, 3- i 4-(pirydyl, grupy jiak piiperydynowa* mOTfoIino- wa, tiamorfiolinlowa, pirolinylowa-1, piirolddynowa-1, lipirolilowa, 2-tienylowa, 2^tiazoilowa, 2Hketopipe- rydynowa, 5-ketopkazolidynyllowa ewentualnie ich Nnalffilowaine pochodne oraz grupe 24ceitoipirolidy- nyilowa-1.

Atom azotu grup aminowych moze byc jedno lub dwupodsitawiony, przy czym przynajmniej je- dien z podistaiwnilków jest grupa alkilowa, korzyst¬ nie metylowa, etylowa lub izopropylowa lub grupa allkojksylowa, korzystnie metoksylowa.

W przypadku gdy podstawnik grupy aminowej sam jest grupa aminowa lub zawiera dodatkowe gliiupy aminowe, np. ugrupowanie ureidowe, moga byc one podstawione równiez jednym lub dwoma rx)distewiiilkami alkilowymi, korzystnie grupa me¬ tylowa, przy czym przekladem podstawionych grup aminowych sa grupy: . metyloaminowa, etyloami- nowa, dwumetyloaminowa, dwuetyloaiminowa, me- tyloetyloaffiiiinowa, taójetyfloaminowa, anilinowa, benizyloaiminowa, Nnmetylofoimanmdowa, Nnmety- loaioetamidowa, metanosiulfonafrniidowa, N^metylo- metenosulfonamddowa, Nnmetyloip^toluenosulfona- mddowa i N-aicetylo-N', N'-dwumetylohydrazynowa, a przykladem sprzezonych pierscieni sa zwiazki o; ogólnych wzorach 4—30, gdzie zlaczenie wyste-. puje przy azocie w .pozycji 2 pierscienia ftalazy- nowego oraz z pozycji 5 lub 6 w przypadku 9-czlo- nowego ugrupowania dwucylklicznego lub w pozycji 6 lub 7, w przypadiku lOHozlonowego ugrupowania dwucyklicznego, a R7, R8, Rfl i R10 sa jednakowe lub rózne i sa wodorem lub nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa; R5 jest wodorem, a R8 nie jest wodorem; R jest grupa alkilowa zawierajaca od 1 do 7 atomów wegla, korzystnie od 1 do 3 ato¬ mów, nip. grupa metylowa lub etylowa lub R jest wodorem w przypadku gdy jedno lub wiecej z R8, R4 i R5 jest podsJt^iWiona lub niepodstawiona grupa aminowa; Q jest' COOH lub COORe, R6 jest ko¬ rzystnie grupa alkilowa, np. metylowa lub ety¬ lowa.

Znane sa ftalazyny zawierajace w pozycji 1 gru¬ pe metylowa i podstawnMc arylowy w pozycji 2, ale zwiazki te w przeciwienstwie do zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku nie wy¬ kazuja aktywnosci diuretycznej.

Wynalazek dotyczy nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 i 2, w których Q, R, R3, R4 i R5 maja znaczenie uprzednio podane, z tym, ze gdy Q ozna¬ cza grupe —COOH, COOMe lub COOEt i R jest wodorem lub grupa metylowa, to podstawnik ó wzorze 3 we wzorze 1 nie jest grupa fenylowa, m- lub pHohlorofenylowa, m- lub p-nitrofenylowa, p-y^p-nitrofenyloazoZ-fenylowa lub p-fenyioazofeny- lowa lub gdy Q jest COOH, a R jest wodorem to podstawnik o wzorze 3 we wzorze 1 nie jest m- lub p^anilina Lub grupa m- lub p-acetaimidotfeny- Iowa.

Szczególnie korzystne wlasciwosci wykazuja zwiazki o ogólnym wzorze 1 lub ich enolowe formy o ogólnym wzorze 2, w których Q, R8, R4 i R5 posiadaja znaczenie uprzednio zdefiniowane z tym, ze gdy Q jest COOH, COOMe lub COOBt R jest wodorem lub grupa metylowa i jedno z R8 i R4 jest wodorem, chlorem lub grupa N02 lub R4 jest ugrupowaniem fenyloazowym lub p-nitirofenylo- azowym; lub gdy Q jest COOH, R'oznacza atom wodoru, a jeden z podistawndlków R8 i R4 oznacza grupe aminowa lub acetaimidowa, wówczas przy¬ najmniej dwa z podstawników R8, R4 i R5 maja poprzednio podane znaczenie inne niz atom wodo- iru, a talkze dopuszczalne w lecznictwie sole tych zwiazków z nieorganicznymi i organicznymi zasa¬ dami. sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki o ogólnych wzorach 1 i 2 przez dzialanie kwasu 2-naiMLosulfonowego-l na zwiazek o ogól- mym wzorze 31, w którym R8, R4 i R5 maja po¬ przednio podane znaczenie, R2 oznacza atom wodo¬ ru, jodu, bromu i chlorku, a Y oznacza anion kwa¬ su mineralnego, przy czym reakcje prowadzi sie w temperaturze nizszej od temperatury 60°C, ko- 40 rzystnie w temperaturze od -^20 do + 50°C, zwlaszcza w temperaturze od —10 do -K10°C, a jako sól metalu alkalicznego stosuje sie zwlasz¬ cza sól sodowa zas Y korzystnie oznacza atom chloru. Otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu 45 lagodnego srodowiska alkalicznego i reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od —-20 do -H20°C, ko¬ rzystnie od —10 do +i L0°C. Jako lagodnie dzia¬ lajaca zasade stosuje sie weglan metalu alkaliczne¬ go lub weglan amonowy, korzystnie weglan sodo- 50 wy, a czas reakcji zalezy glównie od wlasciwosci podstawników zwiazku o ogólnym wzorze 31, gdyz te zwiazki, które zawieraja jako podstawnik chlo¬ rowiec lub grupe trójfluorometylowa wymagaja krótkiego czasu reakcji, od 1 do 30 minut, a zwiaz- 55 ki zawierajace podstawniki bedace donorem elek¬ tronów np. podstawniki alkilowe, wymagaja za¬ zwyczaj dluzszego czasu reakcji, 1/2^24 godzin, korzystnie 1—16 godzin.

Otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu wodo- 6o rotleniku metalu alkalicznego, a nastepnie zakwa¬ sza i otrzymuje zwiazek o ogólnym wzorze 32 w którym wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenie przy czym reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od —20 do +|50°C, ko- 66 rzystnie w temperaturze od —15 do + 30°C. .Jako100831 6 wodorotlenek metalu alkalicznego najczesciej sto¬ suje sie wodorotlenek sodowy, a czas reakcji wy¬ nosi 1—24 godzin. W otrzymanym zwiazku ewen¬ tualnie modyfikuje sie przynajmniej jedna z grup R8, R4 lub R5 i/lub jesli R2 oznacza atom jodu, bromu lub chloru, podstawia sie je wodorem .i/lub przeprowadza sie grupe kwasu octowegOHl w grupe hydroksyetylowa, po czym otrzymamy zwiazek poddaje sie dzialaniu wodnego lub alko¬ holowego roztworu kwasu i uzyskuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, przy czym reakcje prowadzi sie w grani¬ cach temperatury 20°^200°C, korzystnie 50°^li20oC i ewentualnie w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Jako kwas stosuje sie zazwyczaj kwas mineralny, np. kwas solny, czas reakcji wynosi przynajmniej pól godziny, koirzystmie 1—6 godzin i jesli kwas uzyty jest lacznie z alkoholem, sto¬ suje sie kwas bezwodny, korzystnie gazowy chlo¬ rowodów w metanolu lub etanolu. Otrzymuje sie produkt bedacy zwiazkiem, w którym Q oznacza grupe COOR6, przy czym R« ma poprzednio poda¬ ne znaczenie. W przypadku, gdy Rg oznacza atom jodu, bromu lub chloru podstawia sie je wodo¬ rem.

W przypadku, gdy produkty otrzymane w po* ' przednich etapach spelniaja powyzszy warunek, modyfikuje sie przynajmniej jedna z grup Q, O, —NH—, OH, R, R3, R4 lub R5, uzysikujac zwiazki nie objete tym warunkiem i, jesli potrzeba, mody¬ fikuje sie przynajmniej jedna z grup Q, O, NH, OH£ R, R3, R4 lub R5 w zwiazkach otrzymanych w poprzednich etapach, przy czym jesli zachodzi po¬ trzeba, tworzy sie ze zwiazków majacych charak¬ ter kwasowy sole z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi zasadami. Ostatnie cztery etapy syntezy - nie zawsze prowadzi sie wedlug podanego sposobu, gdyz np. w przypadku, gdy R2 oznacza atom chlo¬ rowca, w pewnych przypadkach moze on byc pod¬ stawiony wodorem po modytfikaeji-jednej lub wie¬ cej sposród grup R3, R4, R6 liuib Q, lub nawet rów¬ noczesnie, gdy np. taka modyfikacja obejmuje etap uwodorniania. Korzystne moze byc prowadzenie etapu podstawienia atomu chlorowca wodorem i etapu obróbki wodnym lub alkoholowym roztwo¬ rem kwasu, np. przy zamianie grupy kwasu octo¬ wego-! na grupe hydroksyetylowa jednoczesnie, droga hydrolizy grupy sulfonianoweJH4, przy czym w poszczególnych etapach nie zachodzi koniecznosc izolowania pólproduktów przed poddaniem ich dal¬ szym reakcjom.

Podane wyzej etapy syntezy ujete zostaly w schemacie 1.

Zwiazki, w których R oznacza grupe alkilowa otrzymuje sie zazwyczaj przez alkilowanie zwiaz¬ ków, w których R oznacza atom wodoru. Odpo- wiednimii czynnikami alkilujacymd sa halogenki al¬ kilowe, korzystnie jodek metylowy, jodek etylowy lub bromek propylowy, jak równiez siarczany dwua!kilc*we, korzystnie siarczan dwumetylowy lub siarczan dwuetylowy. Reakcje alkilowania prowadzi sie w obecnosci zasady, korzystnie w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego, a gdy zachodzi potrzeba otrzymania zwiazku w postaci kwasu, do zakwaszenia srodowiska stosuje - sie 46 50 55 65 kwas solny. W przypadku stosowania chlorku al- kilu reakcje prowadzi sie zazwyczaj z .uzyciem pOy ohodnej metalu np. wodorku metalu, korzystnie wodorku sodowego, przy czym reakcje alkilowania prowadzi sie w temperaturze od 0 do 200°C..w, obecnosci rozpuszczalnika, np. tetrahydrofuranu lub eteru dwumetylowego glikolu dwuetylenowego.

Gdy R2 oznacza grupe chlorowcowa podstawia; sie ja wodorem ogólnie znanymi sposobami uwodor¬ nienia nip. z uzyciem katalizatora w postaci palla¬ du osadzonego na weglu aktywowanym, korzyst7 nie w obecnosci soli slabego kwasu np. octanu spr dowego.

. Przyklady modyfikacji jednej lufo wiecej grup R3, R4 i R6 przedstawiono na schemacie 2, przy czyrri najbardziej korzystna modyfikacja jest re? dukcyjne alkilowanie grup nitrowych lub grup aminowych.

W pewnych przypadkach, otrzymuje sde piers¬ cienie sprzezone przez odpowiednia modyfikacje grup R3 i R4 co powoduje ich cykldzacje. Przykla¬ dy takich reakcji przedstawiono na schemacie. 3.

Sole zwiazków o charakterze kwasowym otrzymu¬ je sie dzialaniem organicznych lufo nieorganicz¬ nych zasad.

O-acylowane pochodne, w 'kt6ryich R oznacza atom wodoru otrzymuje sie'' dzialiainiem czynnika acylujacego np. chlorku kwasu octowego lub •bez¬ wodnika kwasu octowego.

Jesli zachodzi potrzeba, zwiazki w których Q oznacza CH2OH utlenia sie ogólnie znanymi spo¬ sobami i otrzymuje sie produkty, w których Q oznacza grupe —COOH, jak równiez zwiazki, w których Q oznacza grupe CQOR6 poddaje sie hy¬ drolizie znanymi sposobami i uzyskuje sie "zwiaz1 ki, w których Q oznacza grupe COÓH> a tak¬ ze otrzymuje sie odpowiednie sole tych zwiazków: Na uwage zasluguje fakt, ze zwiazki wytwóraone sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie rów¬ niez sposobem, w którym zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 33 lufo 34, gdzie A oznacza grupe Q, o poprzed¬ nio podanym znaczeniu lub grupa mogaca byc przeksztalcona w grupe Q, T oznacza grupe OH lub Soj, Ari oznacza aryl a R ma znaczenie po¬ dane poprzednio, poddaje sie reakcji polegajacej na modyfikacji przynajmniej jednej z grup A, Ari, R,'"X lufo T. '"''"'' Przykladami grup latwo, ulegajacych przeksztal¬ ceniu w grupe Q sa grupy .aldehydowe, które utlenia sie do grup COOH,. lub grupy nitrowe, i aminowe, Jctóre po hydrolizie równiez pozwalaja. otrzymac,, grupeCOOIJ* Wazny jest równiez fakt,, ze zwiazki zawieraja¬ ce w swym skladzie asymetryczny atom Weigla wystepuja w formie mieszanin racemiioznyoh. Roz¬ dzial racematów prowadizi sie ogólnie znanymi siposobami, a rozdzielone optycznie* czynne izome-, ry przestrzenne sa równiez czescia niniejszego wy¬ nalazku. ..

Bzialamie lecznicze zwiazków otrzymanych spo¬ sobem wedlug wynailazku zbadano na róznych1 ro¬ dzajach ssaków, wlaczajac szczury, przez podawa¬ nie preparatów doustnie w postaci zawiesiny w wo¬ dzie destylowanej zawierajacej 0,25% ' wagowych*7 100831 8 hydroksyetyloceiuaozy i mierzac objetosc wydzie¬ lonego moczu oraz milirównowaznjfci wydzielonych jonów sodowych na kilogram waigi ciala zwierzat po trzech godzinach i porównujac uzyskane wy¬ niki z krzywa kontrolna zwierzat, które otrzymy¬ waly te same objetosci czystej wody. W przypadku szczurów kwas 4-keto-n2-/3-tróijifluarometyloifenylo/- -l,2,3,4HCzteTOwodomiMazynooctowy-ll lub jego forma enolowa kwas 4^ydw)ksyH2-/3Htrójfluorame- tyaofenyflo^^l^^waihydroiiltalazynooctowy-l zwiek¬ szaly ubytek wody i jonów sodowych oraz wply¬ waly te same objetosci czystej wody. W przypadku jonów sodowych lepiej niz hydroohic-rotiazyd i fru- aemid.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie ogólnie stosowanymi drogami, mia¬ nowicie doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo, najkorzystniej doustnie. Optymalne dawki zaleza od sposobu podania i wynosza od' 0,1 do 100 mg/kgyVlzien. Jednorazowa dawka wynosi od 3 mg do 500 mg, przy czym przy podaniu doustnie ko¬ rzystna dawka wynosi od 3 mig do 2 g preparatu dziennie.

Dla latwosci podawania opisane w wynalazku nowe zwiazki przygotowuje sie w postaci odpo¬ wiednich form farmaceutycznych, w sklad których poza tymi zwiazkami wchodza dopuszczalne w lecz¬ nictwie dodatki konieczne do przygotowania odpo¬ wiednich farmaceutycznych postaci do podawania doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Formy te zazwyczaj zawieraja od 0,1 do 90°/o wagowo czyn¬ nego zwiazku.

Preparaty zawierajace zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasci¬ wosci wywolywania zwiekszonego wydzielania mo¬ czu i usuwania z moczem z organizmu ssaków soli, a w zwiazku z tym sa one stosowane do pobudza¬ nia zwiekszonego wydzielania moczu u ssaków przez podawanie efektywnej ilosci i w odpowied¬ niej formie zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku.

Wedlug wynalazku korzystne sa preparaty do podawania doustnie w postaci znanych form far- niaceutyaznych jak tabletki, kapsulki, pastylki, proszki, postaci musujace, granulaty, syropy oraz wodne lub olejowe zawiesiny, przy czym dodatko¬ wymi substancjami rozpraszajacymi czynny zwia¬ zek sa surowce ogólnie stosowane w farmacji. Do sporzadzania tabletek stosuje sie zwiazek rozpra¬ szajacy w postaci skrobii kukurydzianej oraz zwia¬ zek zflepdajacy w postaci stearynianu magnezowe¬ go. Przy sporzadzaniu formy kapsulfcowej stosuje sie zwykle kapsulki zelatynowe, które napelnia sie czystym zwiazkiem czynnym lub w mieszaninie z substancja rozpraszajaca.

Do sporzadzania syropów poza substancja czyn¬ na stosuje sie wode i sacharoze, do wodnych za¬ wiesin stosuje *sie wode, czynnik rozpraszajacy i czynnik zawieszajacy w postaci soli sodowej kar- boksymetylocelulozy oraz do zawiesin olejowych stasuje sie nie toksyczny alej roslinny np. alej arachidowy i czynnik zawieszajacy. Innymi forma¬ mi farmaceutycznymi sa formy do podawania do¬ odbytniczo np. czopki, które sponzadza sie na pod¬ lozu glicerydów tluszczowych lub polietylenogliko- lu oraz stosowan edo podawania pozajelitowo for¬ my iniefccyjne sporzadzane przez rozpuszczenie soli sodowych zwiazków czynnych w jalowej wodzie.

W niektórych preparatach korzystne jest uzycie izwiazków czynnych w postaci czasteczek o bardzo malych rozmiarach, uzyskanych np. droga rozdrob¬ nienia niskoczasteczkowego w roztworach. Zwiazki te moga byc równiez stosowane w mieszaninach lub równoczesnie z innymi preparatami leczniczy- mi np. zwiekszajacymi równiez wydzielanie moczu, szczególnie tymi, które zmniejszaja wydzielanie z organizmu jonów ^ potasowych np. z amMoridem lub z czynnikami przeoiwnadcisnieniowyimi np. re¬ zerpina oraz innymi preparatami leczniczymi jak np. guanetydyna. Zwiazki te moga byc równiez dodatkowo mieszane z solami potasowymi np. chlorkiem potasowym aby zapobiec ubytkom jo¬ nów potasowych spowodowanym stosowaniem srodków moczopednych, przy czym najczesciej sól potasowa wchlaniana jest droga jelitowa.

Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wy¬ jasniaja nastepujace przyklady, w których czesci uzytych substancji oraz ilosci procentowe okreslo¬ ne sa wagowo o ile nie podano inaczej, przy czym 29 zastosowano nastepujace skróty: TPA kwas l^,3,4HCzterowodoroftalazynoocto- wy-1 TPAE — octan 1,2,3,4-czterowodoroftalazyny-l DPA — kwas 1,2-dwuhydirafltalazynooctowy-il DPAE — octan l,2^d|wuhydroftalazyny-l IMS — stosowany w przemysle zmetylowany rozpuszczalnik. | Nowe zwiazki otrzymane sposobem podanym w przykladach wykazaly zadowalajaca analize ele- mentarna.

Przyklad I. Roztwór 80,5 g /0J5 mola/ 3^trój- flluorometylloaniiliiny w goracej mieszaninie 200 ml stezonego kwasu solnego i 600 ml wody chlodzi sie do temperatury 0°C i otrzymuje sie mase w 40 postaci krysztalów o barwie bladorózowej, do któ¬ rej przy ciaglym chlodzeniu dodaje sie ochlodzo¬ ny uprzednio lodem roztwór 41,5 g azotynu sodo¬ wego w 75 ml wody. Otrzymuje sie klarowny, zól¬ ty roztwór, do którego w ciagu 15 minut dodaje 45 sie ochlodzony lodem i przesaczony roztwór 162 g /80% czystosci/ 2-hydffoksynaftaleno9U!lfonianiu-l w 1250 ml wody. Po uplywie nastepnych 15 minut otrzymany osad barwy brazowej saczy sie, prze- imywa 3 litrami ochlodzonego lodem roztworu 50 ohdOrku sodowego, po czym miesza z 1 litrem wody w temperaturze 0°C i dodaje 150 g roz¬ drobnionego, bezwodnego weglanu sodowego, a nastepnie ochlodzony lodem roztwór 300 g wo¬ dorotlenku sodowego w 600 ml wody. 55 Otrzymany ciemnoczerwony roztwór pozostawia sie w temperaturze 20°C na 16 godzin, po czym ostroznie zakwasza do pH^6 stezonym kwasem sol¬ nym, a nastepnie podnosi pH do 8 nasyconym, wodnym roztworem wegllanu sodowego. Wydzie- 60 lona, mala ilosc produktu ubocznego w postaci izwiazku azowego odsacza sie, a pólprodukt w po¬ staci sulfonianu /A/ wytraca sie przez zakwaszenie do pH 1—t2, odsacza, rozpuszcza w 600 ml goracej wody, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna we 65 wrzeniu w ciagu 2 godzin, przy czym w ciagu100851 9 10 pierwszych 30 minut wikrapla siie 200 ml stezonego kwasu solnego. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C wydziela sie lepki osad barwy hrajzowej, który oddziela sie i miesza z 600 ml nasyconego, wod¬ nego roztworu dwuweglanu sodorwego i 200 ml ete¬ ru. Warstwe eterowa odrzuca sie, a faze wodna zakwasza do pH-1 stezonym kwasem solnym. Wy¬ dzielony osad odsacza sie, rskrystalizuje z miesza- miny -kwasu octowego i wody /l : 2/, a nastepnie z eteru i otrzymuje sie pryzmowe krysztaly 4-hy- drolksyH2-,/3^tTój£l,uoTOmetyilofenylo/-DPA barwy kremowej o temperaturze topnienia 19^105°C.

Przyklady II—XLII. Postepuje sie jak w przykladzie I i otrzymuje sie z wlasciwych anili- dów odpowiednie pochodne kwasu octowego, przy czym w przykladach II—VI, IX i XVII stosuje sie podobny czas reaikcji, wynoszacy od 1 do 2 minut po dodaniu weigflanu sodowego, ale przed dodaniem wodorotlenku sodowego. We wszystkich innych przykladach ozas reakcji wynosi od 1 do 4 godzin.

W pewnych przyipadlkaoh po dodaniu 2-hydiroksy- naftalenosuilfonianu-l otirzymnude sie zamiast osadu produkt o konsystenicijii olejoi i wtedy przemywa sie go solanka przez deikamtacje, badz pólprodiulkit w postaci sulfonianu /A/ ekstrahuje sie octanem etylu i ekstralkt ten przed hydroliza odparowuje do sucha. W pewnych przypadkach koncowy, surowy produlkt oczyszcza sie przez ekstrakcje eterem w aparacie Soxhleta zamiast krystalizowac go z wod¬ nego roztworu kwasu octowego. Otrzymane zwiaz¬ ki o ogólnych wzorach 35 i 35a zestawione sa w tablicy 1.

Tablica 1 Przyklad Nr "1 ~~ n III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII.

| XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII | ' Anilina " 2 4-ffnetylo-5-initro 3-fliuoro 3-bromo 3Hmetylosulfonyilo 4-trifHuoroimetylo 4-metyio 3nmetylo 3-jodo 3^metoksy 3,4-dwuimetylo 3-etylo 3-etoksy 3-n-propoksy 3-iiso-propoksy 3-n-butoksy 3-cMoro-4-metylo 4-etylo 3^metylOitio 3naceitylo 3^cyjano 3-dwuetylosiuilfamylo 3-dwumetylosulfamylo , 3-etydotio 3-fenyiLo 3-benzoilo 3-fenylotio 3-n-propylotio 3nmetoiksymetylo 3-n-propdonyio 3-n-pax>pylo 4-dodo 3,4-dwuchloro 3-chloro-4Hmetoiksy 4-bnoimo-3-ffliUOro 3nmetyio-4-»nitro 4-fluoro-3-ta:ój-i)luorometylo 4^chloro-3nmetylo 3nmetyllo-5-;niitro 3,5-dwuchloro 4-chlotro-3-nitro 3-//2-tienoilo/ wizór 35 » Otrzymane zwiazki R, 3 NO, F Br MeSO£ H H Me I MeO Me Et BtO inPrO isoPrO nBuO a H MeS MeCO —CN EtjNSOa MejNS02 EtS Ph PhCO PhS PirS MeOCHj EtCO Pr H ca Ol F Me CF, Me Me Ol N02 wzór 35a |- «4 4 Me H H H CF, Me H H H iMe H H H H H Me Et H H H H H H H H H H H H H I Ol MeO Br NOt F Ol H H Cl H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H *H H H H H H H H H H H H H H H H H H NO, Ol H H .tJt/°C/ 6 226-^229 258 1^3—^195 143—144 217—218 229—231 . 210—211 180 178 108—170 126—127 113—114 101^103 178—179 171—172 134-485 177—179 106—«107 129—130 241^255 188 227 87—88 76—00 147—160 95—97 82--84 124—128 130 173—174 231 217—218 227—229 140—147 143—144 187—188 220 251^252 240 245—247 157 • |11 H>0831 12 Przyklady XLIII—XLIX. Stosujac jako pro¬ dukt wyjsciowy odpowiednia. aromatyczna amine otrzymuje sie kwasy o ogólnych wzorach 36 i 3<6a—g, które zestawione sa w tablicy 2.

Tablica 2 wzór 38 klad .Nr XLIII XLIV XLV XLVI 1 XLVII i XLVIII i ;xlix r Amina benzo^lv2,34iadia- zolyloarciiina*5 v benzo b-*ieriylo- arciina-5 benzotiazolylo- aimdna-5 1,2Hbenzodzotiazo- lylOaintiina-5 benzo- zolyilo^aim'iina-6 ibenzotiazolylo- amina-6 2nmetylobenzotia- zolyloaimina-6 ¦ ¦¦ • 1-.

' Otrzymane • zwiazki Ar . wzór 36 a wzór 36 t wzór 36 c wzór 36 d wzór 36 e •wzór 36 f wzór 36 g 1 W./°Q/'\ 250 235—237 245—248 245^246 187—1891 205—206 243^244 i Przyklad L. Roztwór 10 g 3^metylo^2-/3^ni- trofenyloM-&iSto©-TPA w tetrahydrofuiranie uwo¬ dornia sie 2230 ml wodoru w obecnosci 2 g 10% palladu osadzonego na weglu aktywowanym. Ka¬ talizator odsacza sie, a przesacz zageszcza do chwi¬ li uzyskania krysztalków 2-t/3-aminofenyk>/-3Hme- tylo-4-fceto-TPA o temperaturze topnienia 220°C.

Przyklad LI. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I z tym, ze stosuje sie produkt wyjsciowy w postaci estru metyloiwego" i otrzymuje sie ester metylowy 2^3^aminofenyllo/-3Hmetylo^4-4celto-TPAE o temperaturze topihienia 176°C.

Pnzyklad LII. 8,4 mi siarczanu dwuetylowe- go dodaje sie kroplami w ciagu mieszania do roz¬ tworu 6,92 g 2-/3-nitrofenyio/-4-keto-TPA w 60 ml wody z dodatkiem 11 g wodorotlenku potasowego.

Po mieszaniu'-w temperaturze pokojowej w ciagu godziny dodaje sie dTuga porcje siarczanu dwuety- lowego w^ ilosci 8,5 ml i miesza w ciagu dalszych 2 godzin, a nastepnie roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury 0—5PC, zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym do pH '-^1—Z, po czyim kleisty produkt izo¬ luje sie, przemywa przez dekantacje woda, dodaje zimny, nasycony, wodny roztwór weiglanu sodo¬ wego i otrzymana mieszanine przemywa sie ete¬ rem, po czyim do oddzielonej fazy wodnej dodaje sie wegiel aktywowany, miesza i po jego odsacze¬ niu przesacz zakwasza sie stezonym kwasem sol¬ nym do' pH •¦—11—2 w temperaturze 0°C.

Wydzielone krysztaly barwy jasno zóltej odsa¬ cza sie i rekrystalizuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 3-etylo-l2H/3-nitrbfenylo/-4-lkeito-TPA o temipera¬ turze tdpnieoia 218-^2l20°C.

. Przyklad" LIII. Do 5 g produktu z przykla¬ du LI • rozpuszczonego w 200 ml IMS dodaje sie 3,7*mi 40% wodnego roztworu formaldehydu i 5 g' % palladu osadzonego na weglu aktywowanym, po czym uwodornia sie przy wstrzasaniu w ciagu, 3 godzin, ogrzewa we wrzeniu w ciagu 10 minut i odsacza katalizator, a przesacz zageszcza i pozo- stawia w temperaturze 0°C do nastepnego dnia.

Wydzielone krysztaly barwy zóltej oczyszcza sie weglem Aktywowanym i rekrystalizuje z metano¬ lu. Otrzymuje sie 2-/3-N,NHdwumetyloaminofenyloi/- -3Hmetylo-4-keto-TPAE o temperaturze topnienia 121°C.

Przyklad LIV. Postepuje sie identycznie jak w przykladzie LIV z tym, ze jako produkt wyjscio¬ wy stosuje sie zwiazek z przykladu LII. Otrzymu¬ je sie : 2-i/3HN^N-dwumetyloianiiinofenylo/-3Hetylo-4-r -keto-TPA o temperaturze topnienia 198°C.

Prz^rkilad LV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie L stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazek iz przykladu LII. Otrzymuje sie 2-/3-aininofenyilo/- ^3-etylo-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 204-^206°C. ' Przyklad LVI—LIX. Postepuje sie jale w przy-i kladzie LIII i stosuje sie aldehyd octowy zamiast formaldehydu, przy czym w zaleznosci od produk¬ tu wyjsciowego z estru metylowego 3nmetylo-2^3- \ -nitirofenyloM^keto-TPAE otrzymuje sie ester me¬ tylowy 2H/i3-N,N^diwuetyloaminofenylo/-3^metylo-4- -keto-TPAE o temperaturze topnienia 117—120°C, lub z 3-metylo-2-/3-nitrofenylo/-4-iketo-TPA otirzy-; muje sie 2-/3-N,NHdwuetyloamino,fenylo/^3-!metylo- M-keto-TPA o temperaturze topnienia 177—17-8°C, lub z produktu z przykladu LI otrzymuje sie ester metylowy 2-^3-NHetylOiaminofenylo/^3Hmetylo-4^ke- to-TPAE o temiperaturze topnienia 163—164°C, lub z produktu z przykladu LV otrzymuje sie 3-mety- io-2-/i3^N-etyloaminofenyao/-4nketo-TPA o temipe¬ raturze topnienia 176^177°C.

Przyklad LX. Produkt z przykladu LII estryfikuje sie metanolem w obecnosci stezonego kwasu siarkowego, po czyim produkt rekrystali- 40 zuje sie z metanolu i otrzymuje sie ester metylo¬ wy 3-etylo-i2-/3-ni!trofenyao/-4^keto-TIlAE o tempe¬ raturze topnienia 135—136°C.

Przyklad LXI. Zwiazek z przykladu LX uwodornia sie jak w przykladzie L i otrzymuje rt sie 2^3Hamiinofenylo/H3^etylo-4nketo-TPAE o tem¬ peraturze topnienia 191, 5—il92°C.

Przyklad LXII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie LIII stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazek z przykladu LXI i otrzymuje sie 2-/3^N,N- 50 -tdwunietyloamiinofenylo/^3-et3rlo-4-iketo-TPAE o temperaturze topnienia 141—142°C.

Przyklad LXIII. Do 2 g zwiazku z przy¬ kladu LI rozpuszczonego w 12 ml pirydyny dodaje sie 4 ml chlorku kwasu metanosulfomowego i mie- 55 szanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna we wrzeniu w ciagu godziny, po czym wlewa do mieszaniny wody z lodem, a wytworzo¬ na smolowata substancja krystalizuje do nastep¬ nego dnia. Dekantuje sie faze wodna, a krysta- 60 liczny osad rozciera sie z octanem etylu, a nastep¬ nie zólte krysztaly odsacza sie, przemywa octanem etylu i rekrystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie es¬ ter metylowy 2-^3Hmetonosulfonamidofenylo/-3-me- tyio-4^keto-TPAE w postaci krysztalów barwy es bialej o temperaturze topnienia 211°C.100831 18 14 Do roztworu 2,3 g tego zwiazku, w 50 ml- ace¬ tonu dodaje sie 30 g weglanu potasowego i 2,5 g siarczanu dwuimetylowego. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, pozostawia w temperatuirze poko¬ jowej do nastepnego doia, a nastepnie wiewa do mieszaniny wody z lodem i wydzielony osad eks¬ trahuje chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemywa sie woda, osusza siarczanem- magnezo¬ wym i odparowuje do suoha. Pozostalosc ekstrahu¬ je sie eterem, po czym ekstrakt zageszcza sie do chwili' otrzymania krysztalków barwy bialej estru metylowego 3-metylOH2-^3-tN-metyilometanosuLfona^ midofenylo/-4-keto-TPAE o temperaturze topnienia t 132^134°C.

Przyklad LXIV. Do 3 g produktu z przy¬ kladu L zawieszonego w 40 ml wody dodaje sie kroplami mieszanine 8 g siarczanu dwumetrowe¬ go i 7 g wodorotlenku potasowego rozpuszczonego w 25 mil wody. Po 20 minutowym mieszaniu otrzy¬ manego roztworu, a nastepnie ochlodzeniu do tem^ peratury 0°C zakwasza sie go stezonym kwasem solnym, a wydzielony osad o konsystencji gumy i barwie z6ltej oddziela sie i rozpuszcza w octanie etylu.

Roztwór oczyszcza sie weglem aktywowanym, po czym dodaje siie eter naftowy /frakcja wrzaca w temperatuirze 40^6O°C/. Oddzielony powstaly osad rozpuszcza sie w goracym eterze, a nastepnie do¬ daje eter naftowy do chwili zmetnienia roztworu i pozostawia do nastepnego dnia. Otrzymuje sie krysztaly 2-/3^N,NHdwiumety11oamiinofenyajo/-3Hmety- lo-4-keto-TPA barwy bialej o temperaturze top¬ nienia 102°C.

Przyklad LXV. 2 g produktu z przykladu LI rozpuszcza sie w 10 ml lodowatego kwasu octo¬ wego i ogrzewa we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 4 godzin, a nastepnie wlewa do mie¬ szaniny wody z lodem i pozostawia w tempera¬ turze 0°C do nastepnego dnia. Wydzielony osad odsacza sie i rekrystalizuje z mieszaniny "kwasu octowego i wody /2:1/, a nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze T0O°C.

Otrzymuje sie ester metylowy 2^/3-acetarciidoifieny- lo/-3nmetylo-4^keto-TPAE o temperatorze topnie¬ nia 228°C. Produkt ten W ilosci 4,5 g rozpuszcza sie w 50 ml mieszaniny.teltrahydrofuranu i dwu- metyloformamidu -J2 :1/, dodaje 14 g jodku metylu i 1,8 g wodorku sodowego /5Q°/o w oleju/, a na¬ stepnie ogrzewa w ciagu 24 godzin w temperaturze 80°C.

Po odparowaniu [rozpuszczalnika ipod zmniejszo¬ nym cisnieniem dodaje sie 26 ml eteru i? odparo^ wiuje calosc do sucha. Tryskany osad rekrystalizu¬ je sie z miieszaniny kwasu octowego i wody (2:1- i otrzymuje sie ester metylowy 3Hmetylo-2-;,13-N* - ^metyloacetamido[flenyilo/-4-keto-TPAE o tempera¬ turze topnienia H25—4i27°C.

Przyklad LXVI. Produkt koncowy z przy¬ kladu LXV poddaje sie hydrolizie pirzez dodanie mieszaniny wodnego roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i IMS pozostawiajac na godzine w tempera¬ turze pokojowej, po czyim IMS odparowuje sie pod zmniiejisizonym cisnieniem. Pozostalosc zobojetnia sie rozcienczonym kwasem solnym ii wydzielony ¦ osad ekstrahuje sie eterem. Po zageszczeniu wycia¬ gu eterowego wydzielony osad rekrystalizuje. sie z IMS i otrzymuje sie 3Hmetylon2-^3-N-im)etyloacer tamidofenylo/-4-keto-TPA o temperaturze topnie- riia240^250°C. :v P r z, y k l ad LXVII. 3 g produktu z przykladu LI rozpuszcza sie w 18 ml pirydyny i dodaje 6 ml chlorku kwasu benzenosulfionowego, a nastepnie przez godzine ogrzewa pod chlodnica zwrotna, po czym iwiewa do mieszaniny ,.wody z lodem i po-; zostawia w temperaturze 0°C do nastepnego dnia.

Po zdekanitowaniu fazy wodnej do pozostaiosioi do¬ daje sie octan etylu i wydzielone krysztaly odsacza i irekrystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie ester me- tylowy 2^3^benzenosuliflonamidofenyilo/-S^metylo-4- -Jketo-TPAE o temperaturze topnienia 2p4°C.

Zwiazek ten ihydrolizuje sie sposobem podanym w, przykladzie LXVI i otrzymuje sie z^^enzenosul-; foinamidofenylo/H3Hmetylo-44ce1x)-TPA o tempera- turze topnienia 233°.

Przyklad -LXVIII. 3 g produktu z przykladu LI rozpuszcza; sie w 10 mol dwucMorometanu, do¬ daje 1 ml pirydyny i otrzymana mieszanine re- alkcyjna chlodzi do temperatury 0QG, po czym przy /mieszaniu dodaje sie kroplami roztwór. 2 g chlor¬ ku kwasu benzoilometanosu^onowego w 10 nil dwuchlorometanu, a -nastepnie miesza w cia#u go-? dziny w temperaturze 0?C, po czym do nastepnego dnia w temperaturze pokojowej <. Po tym czasie do- daje sie wode a oddzielona faze organiczna osusza siarczanem magnezowym, saczy A zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem.

Po 2 dniach krystalizacji krysztaly odsacza sie i rekrystalizuje z IMS. Otrzymuje sie ester 3V metylowy 2-/3^benzoilometen^ Hmetylo-4-keto-TPAE o temperaturze topnienia 1'88^189°C. Zwiazek ten hydrolizuije sie sposobem podanym w przykladzie LXVI i otrzymuje sie 2- -^3-benzoilonietanosuilfonaflnidiofenylo/ - 3-metyio-4- 40 -keto-TPA o temperaturze topniejnia 210-n211°C.

Przyklad LXIX. Postepuje siie jak w przy¬ kladzie LXVII ,z tym, ze zamiast chlorku kwasu benzosuLtonowego stosuje sie, chlorek kwasu p- -toluenosulfonowego* Otrzymuje sie ester metyiOr 4$\ wy STmetylo^-kel^S^Hp-toluenosulfonamidoleny- lo/-TPAE o temperaturze topnienia 183°C. Zwia¬ zek ten metylisuije 'sie -dzialaniem siarczanu diwume- tylowegd sposobem podanym w przykladzie LXIII.

Otrzymuje sie surowy ester metylowy 3nmejtylo>2n 50 - [3-Nnraetylpip-toluejiosua|anamido/Hfenylo]-4-fceto- -TPA o temperatuirze topnienia 70-^81°C.

Brvzyikiad LXX. 5,7 g produktu t przykladu LI diwuazuije sie; dzialaniem azotku sodowego i kwasu solnego,-po czyim dodaje sie 3,9 mt: 4i2P/ar 59>: wodnego iroabworu. kwasu fluorobórowego w 10 ani wody. Wydzielony pomaranczowy. osaA. soM diwu- azoniowej fkroix>iboraimi odsacza sie, przemywa ela^ nolem i eterem, a nastepnie miesza z etanolem i ogrzewa* na lazni wodnej. Wydziela sie azot ^ 60 i osad irozpuszcza sie: Otrzymany roztwór banwy. czerwonej • wlewa sie do mieszaniny z wod£ z lor¬ dem, po czym wydziela sie smolista substancja, która krystalizuje w czasie kilkunastu godzin w temperaturze 0°C. 65 Krysztaly odsacza sie, przemywa IMS, pa aaym100831 16 rekrystaiiizuje z IMS. Otrzymuje sie ester metylo¬ wy 2-/3-etolksyfenyao/^3-mei;ylo-4-lk€ito-TPAEo tem- peralturze topnienia 123—125°C. Zwiazek ten hy- dirolizuje sie sposobem podanym w przykladzie LXVI i ofazymjuje sie 2H/13-etoksyi£enylo/-3Hmetylo- -44ceto-TPA o temperaturze topnienia 164,5—>156°C.

Pnzyklad LXXI. Postepuje sie jak iw przy¬ kladzie LXX stosujac metanol zamiast etanolu w reakcji z ifiluoroboranem i otrzymuje sie ester me¬ tylowy 2-/3Hmetoksyfenylo/-3^metylo-4-keto-TPAE o temperaturze' topnienia 133°C, z którego droga hydrolizy otrzymuje sie 2-v43HmetOksyifenylo/-3-(me- tylo-4nketo-TPA o temperaturze topnienia 171— ^173°C.

Przyklad LXXII. 5,7 g produktu z przykla¬ du LI dwuaziije sie dzialaniem azotynu sodowego i kwasu solnego^, po czyim roztwór wlewa sie do roztworu 16,<8 g chlorku cynawego w 20 ml kwasu solnego. Wydzielony osad odsacza sie, przemywa woda d IMS, a nastepnie rekrystalizuje z IMS.

Otrzymuje sie ester metylowy 2-«/3^hydrazynofeny^ lo/-3-«netyilo-4-keto-TPAE o temperaturze topnie¬ nia'2*)0C.

Pifzyklad LXXIII. 5 g produktu z przykladu LI rozpuszcza sie w 200 ml IMS, dodaje 0,5 g benzaldehydu i ogrzewa w ciagu kilkunastu godzin we wnizeniu pod chlodnica zwrotna, przy czym po godzinie ogrzewania dodaje sie 0,5 g (benzaldehydu, a nastepnie po 2 godzinach ogrzewania nastepne 0,5 g benzaldehydu. Mieszanine ireakcyjna zagesz¬ cza sie do objetosci 50 iml i pozostawia w tempe- ratuTze 0°C do chwi/li otrzymania krysztalów bar¬ wy bialej, które rekrystalizuje sie z IMS. Otrzy¬ muje sie 2^^benzylidenoaimdnofenylo/-3Hmetylo-4- Hketo-TPAE o -temperaturze topnienia 153-^153,5°C.

Roztwór 2 g> tego zwiaaku w suchym tetrahydiro- furanie uwodornia sie 130 mml wodoru w obec¬ nosci Oyl g tlenku platyny jako 'katalizatora; po¬ czym droztwór saczy sie i zageszcza pod zmniejszo¬ nym cis-nieniiem do chwili otrzymania pozostalosci, która krystalizuje po (roztarciu z eterem.

Pd rekrystalizacji z IMS otrzymuje sie ester me¬ tylowy 2-V3-N-benzyloaminofenyk>/-3-metylo-4-keto- -TPAE o temperatUTze topnienia 148—150°C. Po hydrolizie sposobem podanym w przykladzie LXVI otmzyimuje sie ,2^HN-toenzyloaminofenylo/-3Hmetylo- -4-keto-TPA o temperaturze 192—103°C.

P i*z y klad LXXJV. 3,6 g produktu z przykla¬ du II (rozpuszcza sie w roztworze 5 g wodorotlenku potasowego w 40 mil wody i miesza z 1,5 md siar¬ czanu dwumetylowego w ciagu 5 godzin. Nastepnie dodaje sie 5 g wodorotlenku potasowego, 1,5 ml siarczanu dwumetyilowego i miesza w ciagu godzi¬ ny. Produkt wydziela sie prace zakwaszenie kwa¬ sem solnym i -rekirystalizuje z wodnego roztworu metanolu. Otrzymuje sie i3««netylo^2-/4- nito>fenyao/-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 178—il70oe.

Przyklady LXXV-^LXXIX. Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie LXXIV, przy czym rózne zwiazki z poprzednich przykladów me- tylitsje sie i otrzymuje odpowiednie 3-mietylopochod- ne. / Przyklad LXXV. Z produktu z przykladu I otazymuje sie 3nmetylo-4Hke1o-2-^34irójifiluoromety- 'lofenyloZ-TPA o temperaturze topnienia 190— —1910C.

Przyklad LXXVI. Z produktu z przykladu XXXIII otrzymuje sie 2^/3,4ndwuidMorofenylo/-3- » -metyilo-4^keto-TPA o temperaturze topnienia 1G1^1G2°C.

Pirzyklad LXXVII. Z produktu z przykladu XL otrzymuje sie 2-/3,5-dwuohlorofenylo/-3nmety- lo-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 225— io -n2fi7°C.

Pt zy klad LXXVIII. Z produktu z przykladu XXXVI otrzymuje sie 3-metylo-2-/3-metylo^4nni- tirofenyao/-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 101—il03°C.

Przyklad LXXIX. Z iproduktu z przykladu XLIII otrzymuje sie 2-/benzylo-l,2,3^iadiazoilo-5/- -3Hmetylo-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 2O4h^206°C.

Przyklady LXXX-^LXXXIII. Postepuje sie jak w przykladzie LII, przy czym chlorowanie róz¬ nych zwiazków otrzymuje sie ich 3-etylopochodine.

Pnzyklad LXXX. Z 2H/3^chilorofenyloM^hy- diroksyHDPA. otrzymuje sie 2-/3-chilorofenylo/-3-ety- lo-4-Jketo-TPA o temperaturze topnienia 178— —(178°C.

Przyklad LXXXI. Z produktu z przykladu I otrzymuje sie 3-etylo-4^ketOH2-/3^trójifluonomety- lofenylo/-TPA o temperaturze topnienia 176-^178QC.

Przyklad LXXXII. Z produktu z przykladu II otrzymuje sie 3Hetylo-2V4nmetylo-3Hnitrofenylo/- -4-keto-TPA o temperaturze topnienia 253—265°C.

Przyklad LXXXIII. Z produktu z przykladu XL otrzymuje sie 2-/3,5Hdwuchlorofenylo/^3-etyio- -4-keto-TPA o temperaturze topnienia 201—2i2l20C.

Przyklady LXXXIV—LXXXV. Postepuje sie jak w przytkladzie L i otrzymuje sie uwodornione pochodne: Pnzyklad LXXXIV. Z produktu z przykladu LXXXV otrzymuje sie 2-t/!3-amino-4-metylofenylo/- 40 -3-metylo-4-iketo-TPA o temperaturze topnienia 2O6^206°C.

Przyklad LXXXV. Z produktu z przykladu LXXXII otrzymuje sie 2^/3-aimino-4-metylofenylo/- -3-etylo-4nketo-TPA o temperaturze topnienia 45 1712—H74°C.

¦P, c z y k l a d y LXXXVI—LXXXIX. Postepuje sie jak w przykladzie LIII i otrzymuje sie w wy¬ niku dzialania na zwiazki formaldehydem i wodo¬ rem nastepujace produkty: 50 Przyklad LXXXVI. Z produktu z przykladu LXXXII otrzymuje sie 2^/3-N,N-dwumetyloamino- -4Hmetylofenylo/-i3-etylo*4-lketo-TPA o temperatu- nze topnienia 177^180°C.

Przyklad LXXXVII. Z produktu z przykladu w LXXVIII otrzymuje sie 2-/4-N^^wumetyioamino- -3Hmetylofenylo/-3^metylo-4^keto-TPA o tempera¬ tuirze topnienia 188—131°C.

Przyklad LXXXVIII. Z iproduktu z przykla¬ du LXXIV otrzymuje sie i2-/3HN,N^diwumetyaoami- 80 no-4-metylofenylo/^3-imetyio-4^keto-TPA o tempe¬ raturze topnienia 21i2—i213°C.

Przyklad LXXXIX. Z produktu z przykla¬ du LXVIII otrzymuje sie ester metylowy 2-/3-N- ^etylo-NHmetyloamdnofenylo/^Hmetylo^^keto-TPAE w o temperaturze topnienia 133—li25°C.160*31 17 13 Przyklad XC. Produkt z przykladu I estry¬ fikuje sie metanolem sposobem podanym w przy¬ kladzie LX i otrzymuje sie ester metylowy 4^hy- dir<)iksy-<2-/3^te6jfluo]X)metylofenyaoi/-DiPAE o tem¬ peraturze topnienia 129—il30°C.

Przyklad XCI. Produkt z przykladu XC w ilosci 1,21 ig rozpuszcza sie w 10 imfl suchego te- triahydirofuranu i dodaje 0,16 g wodorku sodowe¬ go. Z chwila ustania wydzielania sie wodoru mie¬ szanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnaca zwrotna w ciagu 15 minut, po czym chlodzi i do¬ daje 0,4 ml bromiku propylu, a nastepnie miesza we wrzeniu pod chlodnica izwrotna do nastepnego dnia, chlodzi i wlewa do wody. Produkt ekstrahuje sie dwuchlorometanem, ekstrakty przemywa sie woda, osusza i odparowuje do sucha.

Pozostalosc rekirystalizuje sie z eteru naftowego /frakcja wrzaca w temperaturze 40—60°C/ i otrzy¬ muje sie ester metylowy 4-iketo^3Hpropylo-2^/Mrój- fliK>rometylo£enylo/-TPAE o temperaturze topnie¬ nia 97—98°C. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposo¬ bem podanym w przykladzie LXVI i otrzymuje sde 4-keto^3-propylo-2-t/!3 -i trójfluoronietyllofenylo/-T*PA 0 temperaturze topnienia 185—il86°C.

Przyklad XCII. Prdukt .z przykladu LXXV estryfikuje sie metanolem sposobem podanym w przykladzie LX i otrzymuje sie ester metylo¬ wy 3nmety11o-4^keto-2-/i3^trójffluorometylofenylo/- -TPAE o temperaturze topnienia 148—149°C.

Przyklad XCIII. 1^5 g produktu z przykladu XIX rozpuszcza sie w 7,5 ml lodowatego kwasu octowego i dodaje 10,5 ml 3P/o wody utlenionej kroplami w ciagu 2—3 minut. Po 20 godzinach do¬ daje sie 45 ml wody i roztwór chlodzi do tempera¬ tury 0°C. Wydizielone krysztaly odsacza sie, a prze¬ sacz ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt odparowu¬ je do sucha i suszy. Obydwa osady laczy sie, a na¬ stepnie rekrystalizuje z metanolu i otrzymuje sie 4-hyddksyH2-^3nmetylosiulfonylofenylo/^DPA o tem¬ peraturze topnienia 252—2530C.

Przyklad XCIV. 3,7 g produktu z przykladu 1 miesza sie z 4,5 iml (bezwodinii!ka octowego i 8 ml kwasu octowego, a nastepnie ogrzewa we wrzeniu pod chldnica izwrotna przez 12 godzin. Po ochlo¬ dzeniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do roz¬ drobnionego lodu i otrzymuje sie produkt o kon¬ systencji gumy. Produkt ten przemywa sie woda i rozpuszcza w eterze, a roztwór eterowy osusza sie, saczy ii pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje sie 4-acetoksy-2-/3-trójfluorometyloienylo/-DPA o temperaturze topnienia /157—ai58°C.

Przyklad XCV. Postepuje sie jak w przykla¬ dzie I stosujac jako produkt wyjsciowy 5-amino-C- -ibromoindan i otrzymuje sie 2-/6Hbromoindanylo- ^5/-4MhydrOksy-DPA o temperaturze topnienia 247— —249°C, który w wyniku uwodornienia wobec pal¬ ladu na weglu aktywowanym, kwasu octowego i wodnego roztworu octanu sodowego w tempera¬ turze 50°C przechodzi w 44iydiroksyn2Viindanyio-5/- -1,2-DPA o temperaturze topnienia 235°C.

Przyklad XCVI. Postepuje sie jalk w przy¬ kladzie XCV, i stosujac jako produkt wyjsciowy 3- Hbromo^4,5Hdwuimetoksyainiline otrzymuje sie 2-1/3- Mbromo-4,5-dwumetoksyfenylo/-4-ihydroksy-DPA o temperaturze topnienia liOO—ilG2°C ii po uwodornie¬ niu otrzymuje sie 2V4,5^wumetoiksy£enylo/-4-hy- droksy-JDPA o temperaturze topnienia 216-n217gC.

Przyklad VCVII. Postepuje sie jak w przy¬ kladzie LXVI i z .produkfeu z iprzykladu LXIII, po hydrolizie otrzymuje sie 3-^metyllo-»2-/3-N^netyIo- metasultonainiid<)fenylo/4Hketo-TPA o temperaturze topnienia .203-h204°C. ¥ ir z y k l a d XCVIII. Produkt z przykladu XIX metyluje sie sposobem podanym w przyflsladzie io LXXIV i otrzymuje sie 3-metylOn2^3-me*yilOtioife- nylo:/-4Hketo-TPA o (temperaturze topnienia.l^&r- —tl79°C.

Przyklad XCIX. Produkt iz przykladu I (roz¬ puszcza sie w równoimolarnej ijosci wod/nego roz- tworu wodorotlenku sodowego, ,po czym rozfow^ir odparowuje sie do sucha, rekrystalizuje z miesza¬ niny bezwodnego etanolu i eteru i otrzyrauje/sie 4HhydrolksyH2-^-trójfluorometyaofenylo/-DPA, któ¬ ry przy ogrzaniu ulega roakiadowi w ta^peratu- rze 250°C.

Przyklad C. Produkt z przykladu I rozpysz- oza sie w suchym Itefrahydrofuranie i ipieeza z równa molaroie iloscia trójetyloaimiiny, po czyim odparowuje do sucha, a pozostalosc zadaje ete- 26 rem. Powstaly osad rekrystalizujie sie z miesza¬ niny izopropanolu i eteru. Otrzymuje sie sód frój? etyloamiindowa 4^hydirolcsy^-/3^r6j|luoroimetyloie'- nylo/-DPAE o temperaturze topnienia 148-^149°C.

Przyklad CI. Sposobem podanym w przy- kladzie I z i24,3Hbenzotiadiazolyloaiminy-5 otrzymu¬ je sie 2-^,l,3^benzotiad,iazoiylOH5y^Hhydroiksy-DPA o temperaturze topnienia 221—223°C.

Przyklad CII. Sposobem .podanym w przy¬ kladzie I z kumarynyloaminy-t6 otrzymuje sie 2- -/kumarynylo-6i/-4^hydiro(fcsy-DPA o temperaturze topnienia il53—155°C.

Przyklad CIII. Produkt z przykladu IX estryfikuje sie etanolem sposobem podanym w przykladzie LX i otrzymuje sie 4-ihydrofcsy-i2-/3-)jo- 40 dofenylo/-DPAE o temperaturze itflpnienia 174— ^17i5°C.

Przyklad CIV. 2 g produktu z przykladu CIII miesza sie z 0,6 g cyjanku miedziawego d 2$ ml dwumetylOformamidu, a nastepnie ogrzewa we 45 wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin, po czym chlodzi i wlewa do iwody. Powstaly osad odsacza sie, przemywa rozcienczonym kwasem solnym i woda, a nastepnie etositirahuge dwuchloro- etanem. Polaczone ekstrakty 'odparowuje sie do ° sucha, a otrzymany osad irekrystalizujie1 sie z octa¬ nu etylu i otrzymuje sie ester etylowy 2-/3-cyjano- fenyloM-hydroksy^DPAE o temperaturze topnie¬ nie ai3-H214°C.

Przyklad CV. 5 \g pólproduktu A z przy- 55 (kladu I zawiesza sie w- 25(0 ml (bezwodnego me¬ tanolu, iroztwór chlodzi do temperatury 0^5°C i w ciagu godziny wysyca gazowym chlorowodorem, a nastepnie pozostawia na okres 3 dni w tempe¬ raturze pokojowej. Po tym Czasie rozpuszczalnik 60 odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a (pozostalosc ekstrahuje cykloheksanem.

Otrzymuje sie ester metylowy 4^hydiroksyr2-/JMrój- ^luorometylofenylo/-DPAE o temperaturze topnie¬ nia 129—d3€°C. 65 Przyklad CVI. 2,5 g produktu z przykladu100831 19 XXX rozpuszcza sie w 100 ml In wodorotlenku sodowego, dodaje sie 2 g (borowodorku sodowego i przy mieszaniu .pozostawia do nastepnego dnia.

Po tym czasie roztwór oczyszcza sie weglem akty¬ wowanym, saczy ii przesacz zakwasza, a wydzie¬ lony osad odsacza, przemywa woda i suszy. Pro¬ dukt ten rekrystaiizuje sie z octanem etylu i otrzy¬ muje sie 4-hydroksy^2-[i3-/l-hydroksypropy(lo/-feriy- lo]-DPA o temperaturze topnienia 163—il640C.

Przyklad CVII. 0,7 g -prodiuiktu z przykladu LI miesza sie z 10 nul (mieszaniny i2,5^dwuimetoksy- tetrahydirofuranu w lodowatym- (kwasie octowym, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna we wrze¬ niu przez 1,5 godziny, chlodzi d wlewa do mie¬ szaniny wody z lodem. Tak otrzymany roztwór ekstrahuje sie dwuicMorometanem, polaczone eks¬ trakty .przemywa wodnym roztworem dwuweglanu sodowego, osusza, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie ester metylowy 3-metylo-4nketon2-[3H/i^pirolilo/- Hfenyflo]-TPAE o (temperaturze topnienia 174°C.

W sklad preparatów leczniczych wedlug wyna¬ lazku wchodza (równiez izwiazki otrzymane sposo¬ bem podanym iw przykladzie I, przy czym sub¬ stancjami wyjsciowymi sa odpowiednie aminy.

W przypadku pochodnych t^butylowych i cyklo- heksyilowych stosuje sie siposób z przykladu XCV.

Zwiazki te o ogólnych wzorach 37 i 37a — 1 ze¬ stawione sa w tablicy 3.

Tablica 3 Zwiazek o wzorze 37 Ar wzór 37 a wzór 37 c wzór 37 e wzór 37 g wzór 37 i wzór 37 k wzór 47 b wzór 37 d wzór 37 f wzór 37 h wzór 37 j wzór 37 1 W siklad preparatów leczniczych wedlug wyna¬ lazku wchodza tez zwiazki otrzymane sposobem podanym w przykladzie LXXIV na drodze N^me- tyiowamia odpowiednich produktów wyjsciowych.

Zwiazki te o ogólnych wzorach 38, 49 i 39 a—r zestawione sa w tablicach 4 i 5.

W wymilku hydrolizy odpowiednich estrów spo¬ sobem podanym w przykladzie LXVI otrzymuje sie nastepujace zwiazki, które równiez wchodza w siklad preparatów leczniczych wedlug wynalaz¬ ku: 2-i/3^N-etylOnN-metyloaminofenylo/-3Hmetylo-4-ke- to-TPA, 2^/Q-N-etyloaminofenylo/-3Hmetyilo-4Hketo- -TPA, 2y»3Hhydrazynofenylo/-^3jmetylo-4-keito-TPA i 3-metylo^4ceto-2-(3-/piroliao^l!/-fenylo]-TPA.

W wyniku stosowania sposobu wedlug wynalaz¬ ku otrzymuje sie równiez 3^etykHpochodne analo¬ gicznie do 3-metylo-poehodnych zestawionych w tablicach 3, 4 i 5. Pochodne te o ogólnym wzorze 40 zestawiono w tablicy 6. 40 45 50 55 Tablica 4 Zwiazek o wzorze 38 lR8 F Br MeS02 H H Me I Me Et Cl H MeCO —CN Et2NS02 Me t-Bu Ol MeO cyklo- heksyl R4 H H H CF3 Me H H Me H Me Et H H H H H MeO MeO H R5 H H H H H H H H H H H H H H N02 H H H H Ra Me2NS02 BfcS PhCO PhCO PhS PrS MeOCH2 EtCO Pr H MeSO F CFS Me N02 —SCF8 2-ifuryl 2^tienoil 2-tienyl |R4 H H H H H H H H H I H Br Y Ol Ol H H H H R5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H Tablica 5 Ar wzór 39 a wzór 39 d wizór 39 g 1 wzór 39 j wzór 39 m wzór 39 p wzór 39 b wzór 39 e wzór 39 h wzór 39 k wzór 39 n wzór 39 r wzór 39 c iwzór 39 f wzór 39 i wzór 39 1 wzór 39 o 1 Tablica 6 Zwiazek o wzorze 40 R* MeO EtO MeS PhSOaiNH— pMePhSOaN- /Me/— PhSO^N/Me/— Me —Net2 MeOON/Me/— R4 H H H H H H -NMe2 H H R8 MeSOaN/Me/— Me Cl —NMeEt —NHEt —NHNH2 R4 ' H N02 CI H H H 1 65 Otrzymuje sie takze 2-^benzo-l,2,3^tiadiazolilo-6/- -3-imetylo-4Hketo-TPA i zwiazek ten oraz 3^etylo- pochodne wymienione wyzej wchodza równiez w skiad preparatów otrzymywanych siposobem we¬ dlug niniejszego wynalazku.100831 21 - £X>« (z etapu S) N H^VSH -^\-S-CH C0RS! R' yr% ^ S^R' !r^NH, —- ^VnHCSR' ^ Br ^—N S^R' ^^-NH2 ¦ ^^^NHCSNH2 Schemal 3100831 ERRATA lam 6, wiersz 44. jest: lub SO,, powinno byc: lub S03", lam 7, wiersz 12, 13, 14. powinno byc: na objetosc wydzielonego moczu i zawartosc jonów sodowych lepiej niz hydrochlorotiazyd i frusemid. lam 11, wiersz 35. jest: uzyskania krysztalków powinno byc: uzyskania krysztalów lam 11, wiersz 45. jest: wody z dodatkiem lig powinno byc: wody z dodaniem lig lam 14, wiersz 51. jest: —TPA o temperaturze topnienia 79—81°C. powinno byc: —TPAE. Zwiazek ten hydrolizuje sie sposobem podanym w przy¬ kladzie LXVI i otrzymuje sie 3-metylo-2-[3-N-metylo-p-toluenosul- fonamido/-fenylo]-4-keto-TPA o temperaturze topnienia 79—81°C. lam 28, wiersz 64. jest: natomiast z tych powinno byc: natomiast trzeci z tych lam 29, wiersz 20. jest: stawione pierscienie powinno byc: stawione lub niepodstawione pierscienie lam 31, wiersz 6. jest: alkalizuje sie powinno byc: alkiluje sie lam 32, wiersz 41. jest: gdzie ety- powinno byc: gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe ety- Drukarnda Narodowe Zaklad Nr d, zam. 680/78 Cen* 45 zl

Claims (10)

1. Zaistrzezenia patentowe 22 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta- lazyny o ogólnym rwzorze 1 lub ich enolowej for¬ my o ogólnym wzorze 2, w których to wzorach Q oznacza grupe -hCOOH lub COOR6, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, jodu, grupe nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, izocyjanowa, karbo¬ ksylowa, aminowa, aminowa podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowymi o 1^4 atomach weigla, alkilosuifo- nylowymi o 1—4 atomach wegla, ibenzoilometylo- sulfonylowymi, benzosulfonylowymi lub tolueno- sulfonylowymi, arylowymi, hydroksylowymi, aryli- denowymi, aiMcilidenowyimi, grupa kanbamylowa, tiokarbamylowa, karbazoilowa, tiokarfoazoilowa, aminowa, ewentualnie podstawiona grupa aminofe- nyilowa, alkofcsykarbonyiowa, sulfamylowa, albo oznaczaja ewentualnie podstawione grupy takie jaik alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, arylowa, cykloalkenylowa, alkoksylowa, alkenyloksylowa, cykloalkiloksylowa, cyikloalkenyloksylowa, acyioksy- lowa, tioalJkilowa, tioalkenylowa, cyklotioalkilowa, cyklotioalkenylowa, tioarylowa, alkilosufonylowa, ailkilosulfinylowa, acylowa, aroilowa, heteroaroilo- wa, lub grupe hydroksylowa, tiolowa, karlbamylo- wa, tiokanbamylowa, sulfamylowa, podstawiona sulfamylowa, ipodstawione lub niepodstawione pierscienie heterocykliczne lub R5 oznacza altom wodoru, a R8 i R4 razem stanowia czesc hetero- cylklicznego^ lub karbocyklicznego ewentualnie pod¬ stawionego pierscienia sprzezonego z pierscieniem benzenowym, z tym, ze gdy Q oznacza grupe —COOH, —COOMe lub —COOBt gdzie Me ozna¬ cza rodnik metylowy a Et .rodnik etylowy, a je¬ den z podstawników R8 lub R4 oznacza altom wo¬ doru,- grupe nitrowa, aminowa lub acetamidowa lub gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub p-ni- trofenyloazowa wówczas co najmniej dwa symbo¬ le sposród R8, R4 lub R5 oznaczaja inne podstaw¬ niki wyzej okreslone tymi symbolami niz atomy wodoru, znamienny tym, ze na sól kwasu 2-naffto- lósulfonowegó-Nl dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza anion Ikwasu nieorganicznego, a R8, R4 i Rj maja wyzej podane znaczenie, po czyim otrzy¬ many produkt traktuje sie lagodnie dzialajac za¬ sada, a nastepnie na uzyskany zwiazek dziala sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego i zakwasza do uzyskania zwiazku o ogólnym wzorze 32, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znacze¬ nie, i otrzymany zwiazek wyodrebnia i ogrzewa w alkoholowym lub wodnym roztworze kwasu w temperaturze 20^200°C, korzystnie 50-420°C i hy- diolizuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylo¬ wej i ewentualnie estryfikuje sie grupe —COOH lub przeprowadza w farmaceutycznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organiczna zasada.

2. Sposób wedlug zastaz. 1, znamienny tym, ze jako sól (kwasu nafltolosultfonowego-1 stosuje sie sól metalu aM^iicznego, korzystnie sól sodowa.

3. Spo*6b wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 35 35 40 4$ 55 60 65 w zwiazku o wzorze 31 symbol Y jako anion kwa¬ su nieorganicznego korzystnie oznacza atom chloru.

4. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu al¬ kalicznego lub weglan amonowy, korzystnie weglan sodowy.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta- lazyny o ogólnym wzorze 1 lub ich enolowej for¬ my o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza gru¬ pe —COOH lub —OOORs, gdzie R» oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru, a Rf, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne, z tym, ze co najmniej jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe aminowa natomiast trzeci z tych podstawników ewentualnie oznacza grupe karboksylowa, ewentualnie 'podstawiona grupe al¬ kilowa, aminowa podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alka¬ noilowymi o 1—4 atomach wegla, benzoilometylo- sulfonylowymii, benzosulfonylowymi lub tolueaiosul- fonyiowymi, arylowymi, hydroksylowymi, arylide- nowymi, alkilidenowymi, grupa kanbamylowa, tio¬ karbamylowa, karbazoilowa, tiokanbazoilowa, ami¬ nowa, ewentualnie podstawiona amiinofenylowal al- koksyikarlbonylowa, sulfamylowa albo oznaczaja •ewentualnie podstawione grupy, takie jak cyMoal- kilowa, alkenylowa, arylowa, alkoksylowa cykloal¬ kiloksylowa, acyloksylowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe tioaflkilowa, cyklotioaflikilowa, tioarylowa^ alkilosulfonylowa, ewentualnie podstawiona grupe acylowa, aroilowa, heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, katfbamylowa, tidkarbamyilowa, ewentual¬ nie podstawiona grupe sulfamylowa, podstawione lub niepodstawione pierscienie heterocykliczne z tym, ze gdy Q oznacza grupe —COOH, —COOMe lub —COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowied¬ nio grupe metylowa i grupe etylowa d jeden z pod¬ stawników R* lub R4 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, lub gdy R4 oznacza grupe fenylo¬ azowa lub p^aminofenyloazowa lub gdy Q oznacza grupe —COOH, a jeden z podstawników Rf lub R4 oznacza grupe acetamidowa wówczas co naj¬ mniej dwa podstawnikti sposród R», R4 lub Rj oznaczaja grupy o uprzednio podanym znaczeniu innym niz atom wodoru, znamienny tym, ze na s(A kwasu 2-naftosulfonowego^l dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze ai, w którym Rj oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, jeden z podstawników R*, R4 lub R5 oznacza atom chlorowca, a drugi z tych podstawników oznacza grupe nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, lub p-nltrofe- nyloazowa, natomiast trzeci z podstawników R„ R4 lub R5 oznacza inny sposród wycej wyrndenio- nych podstawników niz atom wodoru, lub grupa nitrowa, initrozowa, cyjanowa^ lub pnnTtroifienyloazo- wa, po czym otrzymany produkt poddaje sie dzia¬ laniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znacze¬ nie wyodrebnia sie, a nastepnie ogrzewa w alko¬ holowym lub wodnym roztworze Jkwasu, w iempe* raturze 20^200°C, korzystnie 5(V-0$0°C i hydioli- zuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylowej przy czym przed hydroliza grupy sulfonowej lub23 100831 24 po hydrolizie grupy sulfonowej do grupy hydro¬ ksylowej wymienia sie chlorowiec oznaczony sym¬ bolem R8, R4 lub R6 na atom wodoru i redukuje grupe p-nfeoferiyloazowa, mitrowa;, nitrozowa, cy- janowa do grupy aminowej przed lub po wymie¬ nieniu chlorowca .na wodór i ewentualnie estrytfi^ kuje sie grupe —COOH lub przeprowadza w far¬ maceutycznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organiczna .zasada.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jak sól kwasu nailtodosullfanowego-1 stosuje sie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa.

7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 31 symbol Y jako anion kwasu nieorganicznego korzystnie oznacza atom chloru.

8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu al¬ kalicznego lub weglan amonowy, korzystnie weglan sodórwy.

9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta- lazyny o ogólnym wzorze 1 lub ich enolowej formy o ogólnym wzorze 2, w którydh to wzorach Q oznacza grupe —COOH lub —COOR8, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru, a R8, "tt# i R5 sa jednakowe lub rózne, z tym, ze (to najmniej jeden z tych .podstawników oznacza atom wodoru a drugi oznacza N^alkilowana lub N,N-dwualkilowana grupe aminowa albo acylowa- na grupe aminowa lub grupe N-alkilóacyloamino- wa, natomiast trzeci z tych podstawników ewen¬ tualnie oznacza grupe karboksylowa, alkilowa, podsatwiona alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe ^cyffcloallkNlowa, arylowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe aflikolksyilowa, cykloalkiloksylowa, acy- loksylowa, ewentualnie podstawiona grupe tioalki¬ lowa, cyklotioalkilowa, tioarylowa, alkilosulfonylo- wa, ewentualnie (podstawiona grupe acylowa, aro¬ ilowa, heteToaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, kar- bamylowa, tiokarbamylowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe sulfamylowa, podstawione lub nie- podlstawione pierscienie heterocykliczne^ z tym, ze gdy Q oznacza grupe —COOH, ^COOMe lub —COOEt, gdzie Me i Et oznaczajal odpowiednio garupe metylowa i grupe etylowa i jeden z pod¬ stawników R8 lub R4 oznacza atom wodoru lub alkilowana grupe aminowa lub gdy R4 oznacza grupe N^alkilo- lub N,N-dwualkilo-p-aminofenyilo- azowa lub gdy Q oznacza grupe —COOH, a jeden z podstawników R8 lu(b R4 oznaicza grupe acetami- dowa, wówczas co najmniej dwa podstawniki sposród R8, R4 lub R5 oznaczaja (podstawniki o uprzednio podanym znaczeniu innym niz atom wodoru, znamienny tym, ze na sól kwasu 2nnafto- lósulifonowegOnl dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, a Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, jeden z pod¬ stawników R8, R4 lub R5 oznacza atom wodoru, cfcrugii z tych podstawników oznacza grupe amino¬ wa ' lub p-aminofenyloazowa natomiast trzeci z podstawników R8, R4 lub R5 oznacza grupe nitro¬ wa, nitrozowa, p-nitroifenyloazowa albo inny spo- sród wyzej Wymienionych podstawników niz atom wodoru po czym otrzymany produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w któ¬ rym wszystkie, podstawniki maja wyzej podane znaczenie wyodrebnia sie, a nastepnie ogrzewa w 5 alkoholowym lub wodnym roztworze kwasu, w tem¬ peraturze 20^200°C, korzystnie 50^120°C i hydroll- zuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylowej przy czym po hydrolizie grupy sulfonowej do grupy hydroksylowej .poddaje sie acylowaniu lub 10 alkilowaniu zawarta w otrzymanym zwiazku gru¬ pe aminowa lub p-aminofenyloazowa i ewentual¬ nie redukcyjnemu alkilowaniu zawartej w otrzy¬ manym zwiazku grupy nitrowej, nitrozowej albo pHnitrofenyloazowej i ewentualnie estryfikuje sie 15 grupe -COOH lub przeprowadza w farmaceuty¬ cznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organicz¬ na zasade.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako sól kwasu naftolosulfonowego-l stosuje sie 20 sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodpwa. jd..! Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 81 symbol Y jako anion kwasu nieorganicznego korzystnie oznaicza atom chloru. 25 12. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we¬ glan sodowy. 13. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 30 ftalazyny o ogólnym wzorze 1 lub ich formy eno¬ lowej o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe -COOH lub -COOR„, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wodoru, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom 35 wodoru, iaftom chlorowca, grupe karboksylowa, ewentualnie alkilowana grupe sulfonamidoiwa ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkilowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa, alkenylowa, ary¬ lowa, cyikloalkenylowa, podstawiona alkenyloksy- 40 Iowa, alkoksylowa, cykloalkiloksyHowa cykloalke- nyloksylowa, acyloksylowa, tioalkilowa, podstawio¬ na tioalkilowa, tioalkenyOjowa, cyklotioalkilowa, cyklotioalkenylowa, tioarylowa, adkilosulfonylowa, alkilosulfinylowa, acylowa, podstawiona, acylowa, 45 aroilowa. heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, karbamylowa, tiokarbamylowa, ewentualnie pod¬ stawiona grupe sulfamylowa, podstawione lub niepodJstawione pierscienie heterocykliczne, z tym, ze co najmniej jeden z symboli R8, R4 lub R5 50 oznacza ewentualnie alkilowana grupe sulfonami- dowa, przy czym gdy Q oznacza garupe -COOH, -OOOMe lub -COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z podstawników R8 lub R4 oznacza atom 55 wodoru, chloru lub grupe mitrowa, alkiloamiiinowa, dwualkiloaihinowa lub N-alkiloacetamidowa, lub gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub nitrofe- nyloazowa wówczas co najmniej dwie z grup R8, R4 lub R5 oznaczaja grupy o poprzednim znacze- «o niu, innym niz atom wodoru, znamienny tym, ze na sól kwasu z-nafflolosulfonowego-l dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego,, a R8, » dane znaczenie, z tym, ze co najmniej jeden z tych25 100831 26 symboli oznacza grupe aminoiwa, a pozostale dwa symbole oznaczaja inne wyzej wymienione pod¬ stawniki niz ewentualnie alkilowana grupa sul- fonamidowa, po czym otrzymany produkt pod¬ daje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu al¬ kalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 32, w którym R8, R4 i R5 maja znaczenie, jak we wzorze 31, wyodrebnia sie i ogrzewa w al¬ koholowym lub wodnym roztworze kwasu, w tem¬ peraturze 20^200°C, korzystnie 30—120°C i hy- drolizuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylo¬ wej i zawarta w zwiazku grupe aminowa podda¬ je sie reakcji z halogenkiem sulfomylu i prze- ksiztalca grupe amidowa w grupe sulfonamidowa, która ewentualnie alkiluje sie przy azocie i ewen¬ tualnie estryfikuje sie grupe -COOH lub przepro¬ wadza w farmaceutycznie dozwolona sól z nieor¬ ganiczna lub organiczna zasada. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako sól kwasu naftolosulfonowego-1 stosuje sie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 31 symbol Y jako anion kwasu nieorganicznego korzystnie oznacza atom chloru. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we¬ glan sodowy. 17. Sposób wytwarzania nowych .pochodnych fta- lazyny o ogólnym wzorze 1 lub ich for¬ my enolowej o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Q oznacza grupe -COOH lub -COOR6, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza atom wo¬ doru, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lufo rózne i oz¬ naczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe kar¬ boksylowa, aminowa podstawiona jedna lub dwo¬ ma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowyimi o 1—4 atomach wegla, alkilosul- fonowymi, .benzoilometylosulfonylowymi lub ben- zenosulfonylowymi albo p^toluenosulfonowymi, arylowymi, hydroksylowymi, arylidenowymd, alki- lidenowymi, grupa karibaimylowa, tiokarfoamylo- wa, karbazoilowa, tiokarfoazoilowa, aminowa pod¬ stawiona grupa -aminofenylowa aikoksyikarbony- lowa, sulfamylowa albo oznaczaja ewentualnie podstawione grupy, takie jak alkilowa, cyMoal- kilowa, alkenylowa arylowa, adkoksylloiwa, tioallkillo- wa, acylowa, sulfamyaoiwa, cykloalkenylowa, alkeny- loksylowa cyikloalkiliksyllowa, cytóloalkenyloksylowa, acyloksylowa, tioalkenylowa, cyklotioalkilowa, cyklo- tioalkenylowa, tioarylowa, alkilosulfonylowa, al- kilosulfinylowa, aroilowa, heteroaroilowa, hydro¬ ksylowa, tiolowa, karbamylowa, tiokarbamylowa, podstawione lub niepodstawione pierscienie hete¬ rocykliczne, z tym, ze co najmniej jeden z sym¬ boli R8, R4 lub R5 oznacza atom wodoru, grupe alkoksylowa, hydirazynowa lub pirolilowa-1, przy czym gdy Q oznacza grupe -COOH, -COOMe lub -COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z pod¬ stawników R8 lub R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe alkiloaminowa, drwualki- loaminowa lub N-alkiloacetamidowa lub gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub p-ni/trofenyloazowa wówczas co najmniej dwie sposród grup Ra, R4 lub R5 oznaczaja grupy o poprzednim znaczeniu innym niz atom wodoru, znamienny tym, ze na s sól kwasu 2-oaftolosulfonowego-l dziala sie zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 31, w którym R8 oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorgani¬ cznego, jeden z podstawników R8, R4 lub R5 ozna¬ cza grupe nitrowa, lub nitrozowa, a pozostale io dwa podstawniki isposród R8, R4 lub R5 maja wy¬ zej ipodane znaczenie, z tym, ze zaden z nich nie oznacza wolnej grupy aminowej, po czym otrzy¬ many produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej za¬ sady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlen- is kiem metalu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym wszystkie podstaw¬ niki R8, R4 i R5 maja znaczenie, jak we wzorze 31, wyodrebnia sie, a nastepnie ogrzewa w alkoholo¬ wym lub wodnym roztworze kwasu, w temperatu- 20 rze 20^200°C, korzystnie 50—120°C i hyd»rolizuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylowej, przy czym przed hydroliza grupy sulfonowej lub po hydrolizie grupy s-ulfonowej redukuje sie w otrzy¬ manym zwiazku grupe nitrowa lub' nitrozowa do 25 grupy aminowej, która dwuazuje sie i wymienia na atom wodoru lub na grupe alkoksylowa, albo zdwuazowany zwiazek poddaje reakcji z 2,5-dwu- metoksytetrahydrofuranem i wymienia grupe dwu- azowa na reszte pirolilowa-1, albo grupe dwuazo- 30 wa redukuje do grupy nydrazynowej i ewentual¬ nie estryfikuje sie grupe -COOH lub przeprowa¬ dza w farmaceutycznie dozwolona sól z zasada organiczna lub nieorganiczna. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze 35 jako sól kwasu nafltolosulfonowego-1 stosuje sie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa. 19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we- 40 glan sodowy. 20. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o ogólnym wzorze 1 lub ich enolowej formy o ogólnym wzorze 2, w którym Q oznacza grupe -COOH lub -COOR6, gdzie R8 oznacza gru- « pe alkilowa, R oznacza atom wodoru, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne, z tym, ze co naj¬ mniej jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe aminowa nato¬ miast trzeci z tych podstawników ewentualnie 50 oznacza grupe karboksylowa, alkilowa, podstawio*- na alkilowa, aminowa podstawiona jedna lub dwo¬ ma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowyimi o 1—4 atomach wegla, alkilosulfo- nylowymi o 1—4 atomach wegla, benzoilometylo- 55 sulfonylowymi, benzenosuilfonylowymi lub tolueno- sulfonylowymi, arylowymi, acylowymi, hydroksy¬ lowymi, arylidenowymi, alikilidenowymi, grupa ikarbamylowa, tiolkartbamylowa, karbazoilowa, tio¬ karfoazoilowa, aminowa, ewentualnie podstawio¬ no na ^aminofenylowa, alkoksykarfoonylowa, sulfamy¬ lowa albo oznaczaja ewentualnie podstawione grupy, takie jak cykloallkilowa, alkenylowa, ary¬ lowa, alkoksylowa, cykloadMloksylowa, acyloksy¬ lowa, tioalkilowa, cyklotioalkilowa, tioarylowa, al- 65 kilosulfonylowa, ewentualnie podstawiona grupe100831 27 28 acylowa, aroilowa, heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, karbamylowa, tiokarbamylowa, ewentu¬ alnie podstawiona 'gru^pe sulfamylowa, podstawio¬ ne lub niepodstawione pierscienie heterocykliczne, z tym, ze gdy Q oznacza grupe -.COOH, -COOMe 5 lub -COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowied¬ nio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z podstawników R8 lub R4 oznacza atom wodoru lufo grupe aminowa, lub gdy R4 oznacza grupe feinyloazowa' lufb p^amiinofienyloazowa lub gdy Q 10 oznacza grupe -COOH, a jeden z podstawników R8 lub R4 oznaeza grupe acetamidowa wówczas co najmniej dwa podstawniki sposród R8, R4 lufo R6 oznaczaja grupy o uprzednio podanymi znacze¬ niu innym niz atom wodoru, albo grupa cyjano- 15 wa, znamienny tym, ze na sól kwasu 2-nafltolo- sulfionowego-I dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom jodu, bromu lub chloru, Y oznacza anion kwasu nie¬ organicznego, jeden z podstawników R8, R4 lub R5 20 oznacza atom chlorowca, a drugi z tych podstaw¬ ników oznacza grupe nitrowa, nitrozowa, cyja- nowa, lub p^nitrofenyloazowa, natomiast trzeci z podstawników R8,R4 lub R5 oznacza inny sposród wyzej wymienionych podstawników niz atom wo- 25 doru, lufo grupa .nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, lub pnnltrofienyloazowa, po czyim otrzyimany produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu al¬ kalicznego, zakwasza i otrzymany zWiazek ó wzo- 30 rze 32, w którym wszystkie podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie wyodrebnia sie, a nastepnie ogrzewa w alkoholowym lub wodnym roztworze kwasu, w (temperaturze 2fr-H200°G, korzystnie 50— iao°C i hydrolizuje grupe sulfonowa do grupy 35 hydroksylowej, przy czym przed hydroliza gru¬ py sulfonowej lub po hydrolizie grupy sulfono¬ wej do grupy hydroksylowej wymienia sie atom jodu, bromu lub chloru oznaczony symbolem R2 i chlorowiec oznaczony symbolem R8, R4 lub R5 . *° na atom wodoru i redukuje grupe p-ni/brofenylo- azowa, nitrowa, nitrozowa, cyjanowa do grupy aminowej przed lub po wymienieniu chlorowca na wodór i ewentualnie estryfikuje sie grupe -COOH lub przeprowadza w famiaceutycznie do- *5 zwalona sól z nieorganiczna lub organiczna za¬ sada. ¦ >¦ 21. Sposób wedlug zastnz. 20, znamienny tym, ze jako sól kwasu naftolosuLfonowego-1 stosuje sie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodo- 50 wa, natomiast w zwiazku o wzorze 31 Y ozna¬ cza korzystnie atom chloru. 22. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we- 55 glan sodowy. 23. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o ogólnym wzorze 1, w vktórych to wzorach Q oznacza grupe -COOH lub -COOR6, gdzie R6 oznacza grupe alkilowa, R oznacza gru- 60 pe alkilowa a R8, R4 i R6 sa jednakowe lub róz¬ ne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru, bromu, 'jodu, grupe nitrowa, nitrozowa, c^janowa, izocyjainowa, karboksylowa, aminowa ewentualnie podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilo- ' 66 wymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, alkilosulfonyloywimi, benzo- ilometylosulfonylowymi, benzenosulfonylowyimi lub toluenosulfonylowymi, arylowymi, hydroksylowy¬ mi, arylidenowymi, aillkilideniowymi, grupa kanba¬ mylowa, tiokarbamylowa, karbazoilowa, tiolfcar- foatoilowa, aminowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pa -aminofenylowa, alkoksykarfoonylowa, sulfamy¬ lowa albo oznaczaja ewentualnie podstawione gru¬ py, takie jak alkilowa, cykloalkilowa, alfcenylowa, arylowa, c^kloalkenylowa, alkoksylowa, aflkenylo- ksylowa, cykloallkilokyslowa, cykloaflkenylloksylowa, acylokyslowa, tioalkilowa, tioalllkenyflowa, cklotioal- killowa, cyklotioalkenylowa, tioarylowa alkilosulfo- nylowa, alkilosulfinylowa, acylowa, aroilowa, he¬ teroaroilowa, albo grupe hydroksylowa, tiolowa, karbamylowa, tiokarbamyHowa, sulfamylowa, pod¬ stawiona sulfamylowa, podstawione lub niepod¬ stawione pierscienie heterocykliczne lufo Rj i R4 razem stanowia czesc heterocyklicznego lub kar- bocykiicznego ewentualnie podstawionego piers¬ cienia sprzezonego z pierscieniem benzenowym, z tym, ze gdy Q oznacza grupe -COOH, -COOMe lub COOBt, gdzie Me oznacza rodnik metylowy a Et rodnik etylowy, a jeden z podsitawników R8 lub R4 oznacza atom wodoru, chloru lub gru¬ pe mitrowa, aminowa, acetamidowa lufo gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub p-niltrofenyloazowa wówczas co najmniej dwa symbole sposród R8, R4 lub R5 oznaczaja inne podstawniki wyzej okreslo¬ ne tymi symbolami niz atomy wodoru, znamienny tym, ze na sól kwasu 2Hixa£tolosulionowego-l dzia¬ la sie zwiazkiem ó* ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, a Rg, R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, po czym otrzyimany produkt trak¬ tuje sie lagodnie dzialajaca zasada a nastepnie na uzyskany zwiazek dziala sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego i 'zakwasza do uzyskania zwiazku o ogólnym wzorze 32, w którym wszyst¬ kie podstawniki maja wyzej podane znaczenie, i otrzyimany zwiazek wyodrebnia i ogrzewa w al¬ koholowym lub wodnym roztworze kwasu w tem¬ peraturze 20-^200°C, korzystnie 50-^120°C i hy¬ drolizuje grupe sui&mowa do grupy hydroksylowej i alkiluje sie otrzymany zwiazek podstawiajac pod¬ stawnik R oznaczajacy atom wodoru' grupa alki¬ lowa i ewentualnie estryfikuje sie grupe -COOH lufo przeprowadza w farmaceutycznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. 24. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym/ ze jako sól kwasu inaJtolosulfonowegOnl stosuje sie sól metalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa. 25. Sposób wedlug zastrz. 23, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we¬ glan sodowy. 26. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta¬ lazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Q oznacza grupe -COOH lub -COOR6, gdzie R6 oznacza gru¬ pe alkilowa, R oznacza grupe alkilowa, R8, R4 i R6 sa jednakowe lub rózne, z tym, ze co najmniej jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe aminowa natomiast z tych podstawników ewentualnie oznacza grupe karbo-100831 ksylowa, alkilowa, podstawiona alkilowa, amino¬ wa podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilo¬ wymi o 1—4 atomach wegla, alkanoilowyimi o 1—4 atmoach wegla alkilosuifonylowymi o 1—4 ato¬ mach wegla, benzoilometyiosulfonylowymi, benze- nosinfbnylowymi lub toluenosuHonylowyimi, arylo- wymi, acylowymi, hydroksylowymi, arylidenowy- mi, ailkilidenowyimi, grupe karibaimylowa, tiokarba- mylOlwa, karbazoilowa, tiokanbazoilowa, aminowa, ewentualnie podstawiona -^aminofenylowa, alko- ksykarbonylowa, sulfaimylowa albo oznaczaja ewentualnie podstawione grupy takie jak, cykloal- kilowa, alkanylowa, airylowa, alkpksylowa, cyklo- alkiloksylowa, acyloksylowa, ewentualnie podsta¬ wiona grupe tioalkilowa, cyklotioalkilowa, tioary- lowa, aikilosulfonylowa, ewentualnie podstawiona grupe acylowa, aroilowa, heteroaroilowa, hydroksy¬ lowa, tiolowa, karbamylowa, tiokarlbamylowa, ewentualnie podstawiona grupe siilfamylowa, pod¬ stawione pierscienie heterocykliczne, z tym, ze gdy Q oznacza grupe -COOH, -COOMe lub -COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe me¬ tylowa ii grur)e etylowa i jeden z podstawników R5 lub R4 oznacza atom wodoru lub grupe amino¬ wa lub gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub p- Haminfenyloazowa lub gdy Q oznacza grupe -COOH, a jeden z podstawników R8 lub R4 ozna¬ cza grupe acetaimdowa wówczas co najmniej diwie sposród grup R8, R4 lub R5 oznaczaja grupy o uprzednio podanym znaczeniu innym niz atom wodoru albo grupa cyjanowa, znamienny tym, ze na sól kwasu 2Hnaiftolosulfonowego-l dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, jeden z padisitawników Rs, R4 lub R5 oznacza atom chlorowca, a drugi z tych pod¬ stawników oznacza grupe nitrowa, niitroaowa, cy¬ janowa, lub pHnitirofenyloazowa, natomiast trzeci z podstawników R8, R4 lub R6 oznacza inny spo¬ sród wyzej wymienionych podstawników niz atom wodoru, lub grupa nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, lub p-iiiiirofenyloazowa, po czyim otrzymany pro¬ dukt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzy¬ skany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem me¬ talu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie wyodrebnia sie a nastepnie ogrzewa w alkoholowym lub wodnym roztworze kwasu, w temperaturze 20—200°C, ko¬ rzystnie 50^1i20°C i hydroiizuje grupe sulfonowa do grupy hydroksylowej, przy czym przed hydro¬ liza grupy sulfonowej- lub po hydrolizie grupy sul¬ fonowej do grupy hydroksylowej wymienia sie chlorowiec oznaczony symlbolem R», R4 lub R5 na atom wodoru i redukuje grupe pniiitrofenyloaizowa, nitrowa, nitrozowa, cyjanowa do grupy aminowej przed lub po wymienieniu chlorowca na wodór i alkiluje sie otrzymany zwiazek podstawiajac pod¬ stawnik R oznaczajacy atom wodoru grupa al¬ kilowa i ewentualnie estryfikuje sie grupa -COOH lub przeprowadza w farmaceutycznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organiczna zasada, 27. Sposób wedlug zastrz. 26,, znamienny tym, ze jako sól kwasu naftolosulfionowego-1 stosuje sie sól meltalu alkalicznego, korzystnie sól sodowa. 28. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze jako lagodna zasade stosuje sie weglan metalu alkalicznego lub weglan amonowy, korzystnie we¬ glan sodowy. 5 29. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o ogólnym wzorze 1, w którym to wzo¬ rze Q oznacza grupe -COOH lub -COORe, gdzie R« oznacza grupe alkilowa, R oznacza grupe al¬ kilowa, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne, z 10 tym, ze 00 najmniej jeden z tych podstawników oaaacza atom wodoru, a drugi oznacza N-alkilo- wana lub N,NHdwua!lkl]owana grupe aminowa albo acylowana grupe aminowa lub NHaJkiloacyloami- nowa grupe, natomiast trzeci z tych podstawini- 15 ków ewentuailnie oznacza grupe karboksylowa, grupe amonowa podisitawiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alka¬ noilowyimi o 1^4 atomach wegifl, afllkilosullfonylo- wymi o 1—4 atomach wejgla, benzoMomefcylosuilfo- 20 nylowymi lub toluenosulfonylowymi, arylowymi, hydroksylowymi, arylidenowymi, alkMidenowymi, grupa karbamylowa, tiokarbamylowa, karlbazoilo- wa, tiokarbazoilowa, aminowa, ewentualnie pod¬ stawiona -aminofenyilowa, aikoksyikarbonylowa, 25 sulfamylowa albo oznaczaja ewentualnie podsta¬ wione grupy, takie jak alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, arylowa, alkoksylowa, cyMoalkiloksy- lowa, acyloksylowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pe tioailkilowa, cyklotioafllkilowa, tioaryilowa, alki- 30 losulfbnyilowa, ewentualnie podstawiona grupe acylowa, aroillowa, heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, kanbamyilowap tiokarfoamylowa ewentual¬ nie podstawiona suftfamyDowa, podstawione lub niepodstawione pierscienie heterocykliczne, z tym, 35 ze gdy q oznacza grupe -COOH, -COOME lub -COOEt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z pod¬ stawników Rs lub R4 oznacza atom wodoru lub alkilowa grupe aminowa lub gdy R4 oznacza gru- 40 pe N^alkilo- lub N,N-dwua^ilo^pHaminofenyloa!ZO- wa lub (gdy Q oznacza grupe - podstawników Rj lub R4 oznacza grupe acetami¬ dowa, wówczas co najmniej dwie sposród grup Ra, R4 lub R6 oznaczaja podstawniki o uprzednio 45 podanym znaczeniu innym niz atom wodoru, zna¬ miennym tym, ze na sól kwasu 2Hnaftolosu[L£ono- weigo-d dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom Wodoru, Y oznacza anion kwasu nieoanganiczneigo, jeden z podstawini- . 50 ków R,, R4 lub Re oznacza atom wodoru, drugi z tych podstawników oznacza grupe aminowa lub p-aminofenyloazowa natomiast trzeci z podstaw¬ ników Rj, R4 lub R6 oznacza grupe mitrowa, ni¬ trozowa,, pHniltro^yloazowa, albo inny sposród 55 wyzej wymienionych podstawników niz atom wo¬ doru, po czym otrzymany produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w 60 którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie wyodrebnia sie, a nastepnie ogrze¬ wa w alkoholowym lub wodnym roztworze kwa¬ su, w temperaturze 20-h2Q0°C, korzystnie 50-^ l!20°C i hydroiizuje grupe sulfonowa do girupy 05 hydroksylowej przy czym po hydjrolizie grupySI 100831 32 sulfonowej do grupy hydroksylowej poddaje sie acylowaniu lub alkilowaniu zawarta w otrzyma¬ nym zwiazku grupe aminowa lub pnaminofenylo- aizowa i ewentualnie redukcyjnemu alkilowaniu zawarta w otrzymanym zwiazku grupe nitrowa, niltrozowa, albo pnniitirofenyloazowa i alkaliizuje sie otrzymamy -zwiazek podstawiajac podstawnik R oznaczajacy atom wodoru grupa alkilowa i ewen¬ tualnie estryfikuje sie grupe -COOH lub prze¬ prowadza w farmaceutycznie dozwolona sol z meongankrzna lub organiczna zasada. 30. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fita- laizyny o ogólnym wzorze 1, w którym Qv ozna¬ cza grupe -COOH lub -OOOR6, ®dzie Rg oznacza grupe alkilowa, R oznacza grupe alkilowa, a R,, Ri i Rs sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe karboksylowa, ewentualnie alkilowana grupe sulfonamidowa, ewentualnie podstawiona girupe alkilowa, grupe aminowa, podstawiona jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alikanoilowyimi o 1^4 atomach wegla, benzoMomet3%>sulfonylowy- mi, benzenometylosulflonylowytmi lub toluenosulfio- nyiówymi, arylowyimi, hydroksylowymi, arylidemo- wyimi, a$kilMenowymv grupa karbamylowa, tfto- karbamylowa, karbazoilowa, tiokarbazoilowa, ami¬ nowa, ewentualnie podstawiona -aiminofenylowa, aHcoksylkarbonyaowa, suMamylowa albo oznacza¬ ja ewenituatoie podstawione grupy, takie jak cy- Moafllkilowa, aUkenyloway aryaowa, cykloalkenylo- wa, aMroiteylowa, cykloalkiloksylowa, cyMoallkeny- loksyflowa, acyloksylowa, tioalkilowa, grupe tio- adkenylowa, cyklotioalkilowa, cyiklotiioallkenylowa, taoaryflowa, alkillosulfonylowa, alkiUosnilfinyilowa, acylowa, podstawiona acylowa, aroilowa, hetero- aroilowa, hydroksyllowa, tiolowa, karbamylowa, tio- karibamytowa, ewentualnie podisitawiona suHfamy- k>wa. podstawione lub niepodsrtawione pierscienie heterocykliczne, z tym, ze co najmniej jeden z symboli R„ R4 lub R6 oznacza ewentualnie alkilo¬ wana grupe sulfonamiidowa, iprzy czym gdy Q oznacza grupe -COOH, COOMe lub COOEt, gdizie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z podstawników Rs lub Ri oznacza atom wodoru, chloru lub grupe nitro¬ wa, grupe alikiloamiinowa, dwualkiloaminowa lub N-alkiloacetamidowa lub gdy R4 oznacza grupe fe- nyloazowa lub p-nitrofenyloazowa, wówczas co najmniej dwie z grup R,, R4 lub R5 oznaczaja gru¬ py o poprzednim znaczeniu, innym niz atom wo¬ doru, znamienny tym, ze na sól kwasu 2- sudfonowego-1 dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym Rj oznacza atom wodoru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, a R*, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenie, z .tym, ze co najmniej jeden z tych symboli oznacza grupe aminowa, a pozostale dwa symbole oznaczaja in¬ ne wyzej wymienione podstawniki niz ewentual¬ nie alkilowana grupa sulfonamidowa, po czym otrzymany produkt poddaje sie dzialaniu lagod¬ nej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wo- dorotlenikiem metalu alkalicznego, zakiwasiza otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym R8, Ri i Rs maja znaczenie jak we wzorze 31, wy¬ odrebnia sie .i ogrzewa w alkoholowym lufo wod¬ nym roztwonze kwasu, w temperaturze 20—200°C, korzystnie 30—120°C i hydrolizuje grupe sulfo¬ nowa do grupy hydroksylowej i zawarta w. zwiaz¬ ku grupe amiinowa poddaje sie reakcji z haiogen- 5 kiern sulfonylu i przeksztalca grupe amidowa w grupe sulifonamiidowa, która ewentualnie alkiluje sie przy azocie i alkiluje sie otrzymany zwiazek podstawiajac R oznaczajacy atom wodoru grupa alkilowa i 'ewentualnie e&tryJEikuje sie grupe 10 -COOH lub przeprowadza w farmaceutycznie do¬ zwolona sól z nieorganiczna lub organiczna zasa¬ da. 31. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fltalazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Q ozna- 15 cza grupe -COOH lub COORft, gdzie Re oznacza grupe ailkilowa, R oznacza grupe alkilowa, a Rj, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, altom chlorowca, grupe karboksylowa, aminowa podstawiona jedna lub dwoma grupa- *° mi alkilowymi o 1—4 atomach wegla, alkainoilo- wymi o 1—4 atomach wegla, alkillosulfonyloiwymi, benzoilometylosulfonylowymi, benzenosulfonylowy- mi lub toiuenosulflonylowymi, arylówymi, hydro- ksylowymi, arylddenowymfi, aJkilidenowyimi, gru- 25 pa karbamylowa, tiokartbamylowa, karbazoiilowa, tiokarbazoilowa, amiinowa, ewentualnie podstawio¬ na grupe ^aminofenylowa, ailkoksylkanbonylowa, sulfamylowa alibo oznaczaja ewentualnie podsta¬ wione grupy, takie jak' alkilowa, cykloalJkiiowa, 30 alkenylowa, arylowa, aUkoksylowa, tioalk&lowa, acylowa, suHfiamylowa, cyMoalkenylowa, alkenylo- ksylowa, cykloalikiloiksylowa, cyfcloalikenyloiksyiowa, acyloiksylowa, tioalkenylowa, cyMotóoalkiiowa, cy- klotioaUkenylowa, tioarylowa, alitóilosulfonylowa, 35 aroilowa, heteroaroilowa, hydroksylowa, tiolowa, kanbamylowa, tiokanbamylowa, podstaiwione lub niepodsltawione pierscienie heterocykliczne, z tym, ze co najmniej jeden z symboli R8, R4 lub R5 oznacza atom wodoru, grupe allkoksylowa, hydra- 40 zynowa lub pirolilowa-1, przy czym gdy Q ozna¬ cza grupe -COOH, COOMe lub -COOEt, gdzie ety¬ lowa i jeden z podstawników R, lub R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, grupe alkilo- aiminowa, dwualkiloaminowa lub N-alfciloacetami- 45 dowa lub gdy R4 oznacza grupe fenyloazowa lub pnnlitrofenyloazowa, wówczas co najmniej dwie sposród grup Rs, R4 lub R5 oznaczaja grupy o poprzednim znaczeniu innym niz atom wodoru, znamienny tym, ze na sól kwasu 2Hnafitoftosulfiono- 50 wego-1 dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru, Y ozna¬ cza anion kwasu nieorganicznego, jeden z pod¬ stawników Rs, R4 lub R5 oznacza grupe nitrowa, lub niltrozowa, a pozostale dwa podstawniki spo- 55 sród R8, R4 lub R6 maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze zaden z nich nie oznacza wolnej grupy amonowej, po czym otrzymany produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, 60 zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym wszystkie podstawniki R,, R4 i R5 maja znaczenie, jak we wzorze 31, wyodrebnia sie, na¬ stepnie ogrzewa w alkoholowym lub wodnym roz¬ tworze kwasu, w temperaturze 20—200°C, korzyst- 63 nie 5(^120°C i hydrolizuje grupe sulfonowa do100831 33 34 grupy hydroksylowej, przy czym przed hydroliza grupy sulfonowej lub po hydrolizie grupy sul¬ fonowej redukuje sie w otrzymanym zwiazku gru¬ pe nitrowa lub nitrozowa do grupy aminowej, która dwuazuje. sie i wymienia na atom wodoru lub na grupe alkoksylowa, albo zdwuazowany zwiazek poddaje reakcji z 2,5-dwumetoksytetira- hydrofuranem i wymienia grupe dwuazowa na reszte pirolilowa-1, albo grupe dwuazowa redu¬ kuje do grupy hydrazynowej i otrzymany zwiazek alkiluje sie podstawiajac podstawnik R oznacza¬ jacy atom wodoru grupa alkilowa i ewentualnie estryfikuje sie grupa -COOH lub przeprowadza w farmaceutycznie dozwolona sól z zasada organicz¬ na lub nieorganiczna. 32. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftailazyny o ogólnym wzorze 1, w którym Q ozna¬ cza grupe -COOH lub -COOR6, gdzie Rg oznacza grupe alkilowa, R oznacza grupe alkilowa, a R8, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne, z tym, ze oo naj¬ mniej jeden z tych podstawników oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupe aminowa natomiast trzeci z tych podstawników ewentualnie oznacza grupe karboksylowa, grupe aminowa podstawiona jednym lub dwoma grupami alkilowymi o 1—4 atomach' wegEla, alkanoilowymi o 1—4 atomach wegla, alkilosulfonylowyini o 1—4 atomach wegla, benzoilometyilosuilforiylowymi, benzenosulfonylowy- md lub toluenosulfonylowymi, arylowymi, hydro¬ ksylowymi, arylidenowymi, alkilidenowymi, grupa karbamyaowa, tiokarbamylowa, kartoazoilowa, tio- karbazoilowa, aminowa, ewentualnie podstawio¬ na grupa ^aminofenylowa, alkoksyfcarbonylowa, sulfamylowa albo oznaczaja ewentualnie podsta¬ wione grupy, takie jak alkilowa, cykloalkilowa, alkenylowa, arylowa, alkoksyiowa, cyitóloalkiloksy- lowa, acyloksylowa, tdoalkilowa, cyklotioalkilowa, tioarylowa, ailkiiosulfonylowa acylowa, aroilowa, heteroaroilowa, grupe hydroksylowa, tiolowa, kar- bamyilowa, tiokarbamylowa, ewentualnie podsta¬ wiona suilfamylowa podstawione lub niepodsta- wionie pierscienie hetercyWiiczne z tym, ze gdy Q znacza grupe -COOH, -COOMe lub -COOBt, gdzie Me i Et oznaczaja odpowiednio grupe metylowa i grupe etylowa i jeden z podstawników R, lub R4 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, lub gdy R4 oznacza grupe fenyioazowa lub p-aimino- fenylloazowa lub gdy Q oznacza grupe -COOH, a jeden z podstawników R, lub R4 oznacza grupe acetamidowa wówczas co najmniej dwie sposród grup Rj, R4 lub R5 oznaczaja grupy o uprzednio podanym znaczeniu innym niz atom wodoru, zna¬ mienny tym, ze na sól kwasu 2^naftosulfonowego- -1 dziala sie zwiazkiem o ogólnym wzorze 31, w którym Ri oznacza atom jodu, btromu lub chloru, Y oznacza anion kwasu nieorganicznego, jeden, z podstawników . Rs, R4 lub R5 oznacza atom chlo¬ rowca, a drugi z tych podstawników oznacza grupe nitrowa, nitrozowa, cyjanowa lub p-nitro- fenyfloazowa, natomiast trzeci z podstawników R6, R4 lub R5 oznacza inny siposród wyzej wymienio¬ nych podstawników niz atom wodoru, lub grupa nitrowa, niteozowa, cyjanowa, lub p-ni/tirofenylo- azówa, po czym otrzymany produkt poddaje sie dzialaniu lagodnej zasady i uzyskany zwiazek traktuje sie .wodorotlenkiem metalu alkalicznego, zakwasza i otrzymany zwiazek o wzorze 32, w którym wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie wyodrebnia sie, a nastepnie ogrze¬ wa w alkoholowym lub wodnym roztworze kwa¬ su, w temperaturze 20-^200°C, korzystnie 50— li20°C i hydlrolizuije grupe sulfonowa do grupy hydroksylowej, przy czym przed hydroliza grupy sulfonowej lub po hydrolizie grupy sulfonowej do grupy hydroksylowej wymienia sie atom jodu, bromu lub chloru oznaczony symbolem Rs i chlo¬ rowiec oznaczony symbolem Rt, R4 lub Rg na atom wodoru i redukuje grupe p-nitrofenyloazowa, ni¬ trowa, nitrozowa, cyjanowa do grupy aminowej iprzed limb po wymienieniu chlorowca na wodór i alkiluje sie otrzymany zwiazek podstawiajac pod¬ stawnik R oznaczajacy atom wodoru grupa al¬ kilowa i ewentualnie estryfikuje sie grupe -COOH lub przeprowadza w farmaceutycznie dozwolona sól z nieorganiczna lub organiczna zasada. 10 15 20 28 30100831 Hx /CH,Q N-R -Ra f\ 0 Wzórl Hx XH Wzór 2 R* Wzór 3 X R7 Wzór 4 s> Wzór 5 R7 ^N Wzór 6 !^\ N S-N Wzór 7 ^ Wzór 8100831 R8 INzar 9 N^R. Wzór iZ Mj KS^Kt INzór i9 0^/R8 ocx, n^r i R7 INzór 2i 9 ^s N '7 \Nzór 1B ^ i N l- R? Wzór 20 R, N tr Wzór 22 Wzór 23 I R7 Wzór 24100831 SyR, -pR, R7 Wzór 25 (K/R7 O^R, Wzór 27 c k. c k. yS^R? ^S-^R, Wzór26 lrYR' KK, Wzór 28 N,+ Y" H^.CHjCOOH co— so3- Wzór 32100831 OH Wzdr 35 Wzór 35 a H XH,COOH Ar OH Wzdr 36 N N Wzdr 36a Wzdr 36fa XX? Xxi Wzdr 35c Wzcir 36d C N 5* Wzor 35e N ^ Wzor 36f ^ -N I S"^Me Wzór 36^ CHX00H i^" Wzdr 37a Wzór 37=i N S^Me Wzdr 37c Wzdr 37d100831 i H Wzór 37e SCF, //-( Wzór 37f II i M@ Wzór 37 j t-Bu ^3 Wzdr 37L Wzór 37/, £)g Me Wzdr 37j K /CH2C00H Ar NMe 0 mór 39 ^ S Wzdr 39a 3 Wzdr 2% N IT H Wzdr 39c Xtf -N Wzór 39d Wzór 39e100831 mór 39 f ^ 5-N Wzór 39j N Wzo'r39/i -} Wzór 39/ Wzór 39/ 1 VxMe Wzór 39'1 -N Wzór 39 /< UC^te ^V' Wzór 39 m kJ^-S Wzór 39n Xg Me Wzór 39o r^ H Wzór39p Hv XH2C00H XX) Me Wzór39r f& Wzór 40100831 OH + R8 etap a SO, iC OH S03- N2 etap b SOj N=N etap c CH=CHC0O~R etap c Schemat i cd. H /CH2C00H R2 P3 SO, etap e R(gdy etop d 5 jest ominiety) K .CH2C00H R^ /R* r5 OH Schemat 1100831 Br I Melal - -CN cyjanki ryPd-C -N02 —* -NHj HCH0 -N02 — NHe2 He/Pd -C CH3CH0 H2/PdC Me2S04 KOH NH2 =—5-—- NMea HCHO NH2 NMe8 H2/Pd-C Schemat 2 kiu CHjCHO Kiur^ HCHO -NH8 * NHEt -NMeEt H2/Pd-C H2/t)d-C -NHg MeSOgCl NHSCfeMe Me'S0< -N(Me)SO,Me K2C03 -NH2 ArS°*Cl -NH502Ar Me*S0< - -N(Me)S02Ar K2CO, * (Ar=Ph lub p-lolil) \) NaNO^/HCl^ (R=Me lub Et) -NH, "—«•— or 2 2)HBF< 3)R0H _N o NaN^/HCl _NHN 2)SnCl2 Schemat2. cd. U100831 -NHe -^y . -NHCOMe —^— N(Me)COMe PhCHO M rUnL H2Pt Lltjmj _ -NH2 N-CHPh ?—- -NHCH2Ph PhC0CH2S0,Cl -NH2 ~^—- -NHS02CH2COPh _SR H»°* -SOR Hg0g . -SOgR (R=Me lub Et) -CO olkil ——^ CH(OH)alkil XnX—--o -NH_ MeO ° MeO Schemat 2 N w "" NH2 a sh / ^NO, —- fi- N0S ff H2SO< PhNO, V Schemat 3100831 cd. _^^_NHNH2 R«_ C0 f\_NHN = C-CH2R'' — R"CHU ^S=/^ R' n^TZJr' kwas r m if- »i .' ny L II II R i R = alkil -^J^NH2 o-CR1 (z etapu s) ^/•^M^^pl SchematJ ^ (4j Cd. NH -rC