NO139222B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive ftalazinderivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fatalazinderivater.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles en

terapeutisk aktiv forbindelse med formel II

eller enolformen derav med formel Ila

hvor

Q er COOH, CH2OH eller COORg, hvor Rg er metyl eller etyl,

R er hydrogen eller C^_^-alkyl,

Z er hydrogen eller acetyl,

R^, R^ og R[- kan være like eller forskjellige og er hydrogen,

fluor, klor, brom, jod, nitro, C^_^-alkyl, trifluormetyl, 1-hydroksypropyl, metoksymetyl, fenyl, C^_^-alkoksy, C^_^-alkyltio, trifluormetyltio, fenyltio, metylsulfonyl, metylsulfinyl, acetyl, propionyl, benzoyl, tenoyl, N,N-dimetylsulfamoyl, N,N-dietyl-

sulfamoyl, amino, N-metylamino, N,N-dimetylamino, N-etylamino, N,N-dietylamino, N,N-metyletylamino, N-metylacetamido, N-metyl-me tans ulfonamido, N-metyl-p-toluens ulfonamido, ben z ens ulfonamido, benzoylmetansulfonamido eller 1-pyrrolyl, eller R^ og R^ sammen danner en del av en heterocyklisk ring som er kondensert med benzenringen for å danne en gruppe med formelen:

junder den forutsetning at når

(i) Q er COOH, COOMe eller COOEt, R er hydrogen eller metyl og en av R3 og <R>4 er H, Cl eller N02, eller (ii) Q er COOH, R er hydrogen og en av R^ og R4 er amino, er minst to av R^, R^ og R^ grupper som definert for R^, R4 og Rc forskjellig fra hydrogen,

og farmasøytisk godtagbare salter derav.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved (a) omsetning av et salt av 2-naftol-l-sulfonsyre med en forbindelse med formel III

hvor R2 er hydrogen, jod, brom eller klor, og Y er anionet av en mineralsyre,

(b) behandling av produktet fra (a) med en svak base,

(c) behandling av produktet fra (b) med et alkalimetallhydroksyd, fulgt av surgjøring for å gi en forbindelse med formel IV: (d) behandling av produktet fra (c) med en vandig syre eller en alkoholisk syre for å gi en forbindelse med formel II hvor R er hydrogen, (e) når R2 er jod, brom eller klor, hydrogenering av forbindelsen for å omdanne R2 til hydrogen, (f) eventuelt alkylering av forbindelsen for å omdanne R fra hydrogen til C^_7~alkyl,<; >(g) eventuelt, når Rg eller R^ ernitro, modifisering derav (i) ved reduktiv alkylering for å gi.en N,N-dimetylamino- eller

N,N-dietylaminogruppe, eller

(ii) ved reduksjon derav til en aminogruppe som derefter selv eventuelt kan modifiseres videre

(I) ved alkylering eller reduktiv alkylering for å gi en N-metylamino-, N-etylamino-> N,N-dimetylamino-, N,N-dietylamino- eller N,N-metyletylamino-gruppe, eller (II) ved behandling med et sulfonylhålogenid fulgt av N-metylering for å gi en N-metylmetansulfonamido- eller N-metyl-p-toluensulforiamidogruppe, eller (III) ved behandling med et sulfonylhålogenid for å gi en benzensulfonamido- eller benzoylmetansulfonamido-gruppe, eller (IV) ved diazotering fulgt av behandling med en C^_4~alkanol for å gi en C^_4~alkoksygruppe, eller (V) ved acylering fulgt av N-metylering for å gi en N-metylacetamidogruppe, eller (VI) ved omsetning med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran for å gi en 1-pyrrolyl-gruppe,

(h) eventuelt acetylering.av forbindelsen for å omdanne

Z fra hydrogen til acetyl,

(i) eventuelt modifisering av Q, når den er COOH, til COOMe eller COOEt ved forestring, til CH2OH ved reduksjon, - eventuelt med beskyttelse av hydroksygruppen i 4-stilling, f.eks. ved omdannelse til acetoksy som derefter hydrolyseres til hydroksy, eller til et farmasøytisk godtagbart salt, ved behandling med en base, idet trinnene (d) - (i) utføres i vilkårlig rekkefølge. Således kan f.eks. R2~gruppen n^r ^en er halogen, i noen tilfeller omdannes til hydrogen efter modifikasjon av en eller flere av gruppene Rg, R^, R^ eller Q, eller også samtidig når f.eks. en slik modifikasjon omfatter et hydrogeneringstrinn.

Det skal også forståes at det ikke er nødvendig å isolere produktene fra ett trinn før det fortsettes med det neste trinn.

Uten å ønske å være bundet av noen teori, antas, at reaksjonen foregår efter følgende reaksjonsskjerna:

Trinn a) utføres vanligvis ved en temperatur under 60°C, fortrinnsvis fra -20 til +50°C, f.eks. -10 til +10°C. Saltet er fortrinnsvis et alkalimetallsalt, f.eks. natriumsaltet og Y er . fortrinnsvis Cl.

Trinn b) utføres vanligvis ved en temperatur fra -20 til +20°C, f.eks. -10 til +10°C. Den svake base er vanligvis et alkalimetallkarbonat eller ammoniumkarbonat og er fortrinnsvis natriumkarbonat. Reaksjonstiden avhenger hovedsakelig av naturen av forbindelsene med formel III. De forbindelsene som inneholder en elektrontiltrekkende substituent, f.eks. halogen og trifluormetyl, behøver vanligvis bare en kort reaksjonstid, f.eks. 1 til 30 minutter. De forbindelser som har en elektronavgivende substituent, f.eks. alkyl, behøver vanligvis en lengere reaksjonstid, f.eks. k til 24, fortrinnsvis 1 til 6 timer.

Trinn c) utføres vanligvis ved temperaturer på fra -20 til +50°C, f.eks. -5 til +30°C. Alkalimetallhydroksydet er vanligvis natriumhydroksyd. Reaksjonstiden ligger vanligvis mellom 1 og 24 timer.

Trinn d) utføres vanligvis ved en temperatur av f.eks.

fra 20 til 200°C, fortrinnsvis 50 til 120°C, og om ønsket under refluks. Syren er vanligvis en mineralsyre, f.eks. saltsyre.. Reaksjonstiden er vanligvis minst h time, f.eks. 1 til.6 timer. Når syren anvendes sammen med en alkohol er syren vanligvis vannfri.

f.eks. saltsyregass, som løses i alkoholen, f.eks. metanol eller etanol. I det erholdte produkt er Q COORg.

Forbindelser hvor R er alkyl erholdes vanligvis ved alkylering av.forbindelser hvor R er hydrogen. Egnede alkylerings midler omfatter alkylhalider, f.eks. metyl- eller etyljodid eller propylbromid, og dialkylsulfater, f.eks. dimetyl- eller dietylsulfat. Alkyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, i hvilket tilfelle dersom det ønskes å erholde syren, surgjøring utføres, f.eks. med saltsyre. Når det anvendes et alkylhalid utføres reaksjonen vanligvis på et metallderivat som kan dannes på forhånd, f.eks. ved å anvende et metallhydrid, f.eks. natriumhydrid. Alkyleringen kan utføres ved en temperatur av eksempelvis fra 0 til 200°C, fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran eller diglym.

Når R2 er en halogengruppe erstattes denne med hydrogen, vanligvis ved hydrogenering på konvensjonell måte, f.eks. ved å anvende en palladium-trekull-katalysator, fortrinnsvis i nærvær av et salt av en svak syre, f.eks. natriumacetat.

Eksempler på modifikasjoner som kan utføres av en eller flere av R^, R4 og R^ omfatter de følgende, hvor de viste radikalt er eksempler på R^, R^ og R^. En særlig nyttig modifikasjon er reduktiv alkylering av en nitro- eller aminogruppe, som det er vist eksempler på under c, d, f og g.

Omdannelse av forbindelser hvor Q er COOH til slike hvor

Q er CHjOH kan utføres ifølge forskjellige fremgangsmåter. Når R

er alkyl, kan forbindelsen omdannes til et blandet anhydrid,

f;eks. ved- omsetning med:en ester av en halomaursyre, vanligvis etylklorformiat, i nærvær av et tertiært amin, f.eks. trietylamin. Det blandede anhydrid reduseres så med f.eks. natriumborhydrid.

Når gruppen i 4-stilling i ftalazinkjernen er en hydroksy-

eller merkaptogruppe kan det først være nødvendig å beskytte den før utførelsen av denne fremgangsmåte, f.eks. ved acylering, vanligvis acetylering, eller ved behandling med et middel som f .eks.. benzylklorformiat for å danne 4-benzyloksy-karbonyloksy-forbindelsen. Beskyttelsesgruppen kan så fjernes med vanlige midler, f.eks. ved hydrolyse i tilfelle av en acetylgruppe eller hydrogenering i tilfelle av en benzyloksykarbonylgruppe.

Alternativt kan syrene, når R er hydrogen eller alkyl, omdannes til det tilsvarende syreklorid, f.eks. ved reaksjon med tionylklorid, som så kan reduseres, f.eks. ved å anvende litiumaluminium-tri-t-butoksyhydrid. Når forbindelser hvor gruppen i 4-stilling i ftalazinkjerhen'er et sulfonat, dvs. forbindelser med formel IV, omdannes er den anvendte fremgangsmåte vanligvis dannelse og reduksjon av det blandede anhydrid.

Salter av syrer kan erholdes ved omsetning av syrene med organiske eller uorganiske baser.

O-acetylerte derivater kan erholdes ved behandling av forbindelser hvor R er hydrogen med et acetyleringsmiddel, f.eks. acetylklorid eller eddiksyreanhydrid.

Det vil forstås at siden forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har et asymmetrisk karbonatom, er de vanligvis til-stede i form av en racemisk blanding. Oppdelingen av slike racemater kan utføres på vanlig måte og fremstilling av de optisk aktive stereoisomerene er en del av nærværende oppfinnelse.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har verdifulle diuretiske og saluretiske egenskaper hos pattedyr.

De kan derfor brukes for å starte diurese og salurese hos patte-dyret ved å administrere en farmasøytisk akseptabel og effektiv mengde av de ovenfor beskrevne forbindelser.

Den terapeutiske aktiviteten for forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan bestemmes på forskjellige dyrearter, innbefattet rotter, ved å gi medisinen oralt i suspensjon i destille vann inneholdende 0,25 vekt% hydroksyetylcellulose og måle bl.a. det utskilte urinvolumet og milliekvivalenter natriumioner/kg kroppsvekt av dyret som utskilles efter 3 timer og å sammenligne disse verdier med tall som erholdes for kontrolldyr som gis det samme volum vann uten medisin. Hos rotter fremmer eksempelvis 4-okso-2-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroftalazin-1-eddiksyre (eller i dens "enol"-form, 4-hydroksy-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2-dihydroftalazin-l-eddiksyre) vann- og natriumtap og har en virkning basert på natriumion- og volum-diurese som er bedre enn den tilsvarende for eksempelvis både hydroklortiazid og frusemid.

Forbindelsene kan administreres på vanlig måte, f.eks. oralt, rektalt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt. Optimal-dosen varierer bl.a. med administrasjonsmåten og den sykdom som behandles, men ligger normalt innen området 0,1-100 mg/kg/dag. Enhetsdosen kan variere fra 3 mg til 500 mg. For oral administrasjon er doseringen fortrinnsvis 3 mg - 2 g pr. pasient pr. dag.

For å lette administrasjonen av forbindelsene fremstilles det fortrinnsvis terapeutiske preparater som omfatter den aktive forbindelsen sammen med farmasøytiske bærere i preparater for oral, rektal og parenteral administrasjon. Disse preparater inneholder fortrinnsvis 0,1-90 vekt% av forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Foretrukne preparater er de for oral administrasjon og disse er de vanlige farmasøytiske former for slik administrasjon, som f.eks. tabletter, kapsler, pastiller, pulvere, oppbrusende granuler, siruper og vandige og oljeaktige suspensjoner. De baeremidler som anvendes er de som er vanlige for fagmannen innen farmasien. Således omfatter fremstillingen av tabletter typiske bæremidler som desintegrerende midler, f.eks. maisstivelse og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat. Ved fremstilling av kapsler kan det brukes standard gelatinkapsler inneholdende det aktive stoff alene eller blandet med et fortynningsmiddel. Flytende preparater kan som bærere omfatte vann og sukrose for å skaffe siruper, vann, dispergeringsmidler og suspenderingsmidler, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose for å skaffe vandige suspensjoner, og en ikke-toksisk olje, f.eks. en vegetabilsk olje som f.eks. jordnøttolje og et suspenderingsmiddel for å skaffe en olje-suspensjon. .Andre preparater er preparater for rektal administrasjon, og disse er de vanlige farmasøytiske formene for slik administrasjon, som f.eks. suppositorier med fettsyreglyserider eller polyetylenglykolbaser.

Preparater for parenteral administrasjon er de vanlige farmasøytiske formene for slik administrasjon, f.eks. en steril løsning av natriumsaltet i vann.

I noen preparater kan det være nyttig å bruke forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i form av partikler av meget liten størrelse, som f.eks. som de oppnås ved væskeenergi-maling, f.eks. mikronisering.

De aktive forbindelsene kan blandes med eller anvendes sammen med andre terapeutiske midler, f.eks. andre diuretiske midler, spesielt de som reduserer kaliumionutskillelsen, f.eks. amilorid, og antihypertensive midler som f.eks. reserpin eller adrenergisk neuronblokkerende midler, som f.eks. guanetidin. Forbindelsene kan i tillegg eller alternativt blandes med et kaliumsalt, som f.eks. kaliumklorid, for å erstatte for stort kaliumtap som kan bli resultatet av anvendelse av den diuretiske forbindelse. Vanligvis blir kaliumsaltet belagt enterisk.

Oppfinnelsen skal illustreres i de følgende eksempler hvor "deler" og "prosenter" angis i vekt dersom ikke annet er angitt. I eksemplene anvendes følgende forkortelser:

"TPA" = 1,2,3,4-tetrahydroftalazin-l-eddiksyre,

"TPAE" = 1,2,3,4-tetrahydroftalazin-l-acetat,

"DPA" = 1,2-dihydroftalazin-l-eddiksyre,

"DPAE" = 1,2-dihydroftalazin-l-acetat og

"IMS" = industriell metylsprit.

Produktene i eksemplene ga tilfredsstillende elementær-analyser.

Eksempel 1

En løsning av 3-trifluormetylanilin (80,5 g, 0,5 mol) i en varm blanding av konsentrert saltsyre (200 ml) og vann (600 ml) ble avkjølt til 0°C slik at det ble dannet en masse av blekt rosa krystaller. En iskald løsning av natriumnitrit (41,5 g) i vann (75 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter med omrøring og kontinuerlig avkjøling. Dette frembragte en klar gul løsning til hvilken en iskald filtrert løsning av natrium-2-hydroksynaftalen-1-sulfpnat (162 g av (*s%ig renhet) i vann (1250 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Efter ytterligere 15 minutter ble det brune bunnfallet som dannet seg oppsamlet; vasket med iskald mettet saltløsning (3 liter) og omrørt med vann (1 liter) ved 0°C. Varinfritt natriumkarbonat (150 g) ble raskt drysset til og efter 1-2 minutter ble det tilsatt en iskald løsning av natriumhydroksyd (300 g) i vann (600 ml). Den dypt røde løsningen ble holdt ved 20°C i 16 timer, surgjort forsiktig til pH 6 med konsentrert saltsyre og så bragt til pH 8 med mettet vandig natriumkarbonat. En liten mengde mørkt azo biprodukt ble avfiltrert og sulfonat-mellomproduktet (mellomprodukt A) ble utfelt ved surgjøring til pH 1-2. Dette ble avfiltrert, løst i varmt vann (600 ml) og kokt under refluks i 2 timer, idet det i de første 30 minutter av denne tid ble tilsatt konsentrert saltsyre (200 ml) dråpevis. Efter avkjøling til 0°C ble det klebrige faste stoffet som skilte seg ut fraskilt og omrørt med mettet vandig natriumbikarboriat (600 ml) og eter (200 ml). Eterskiktet ble kastet og det vandige skiktet ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre. Det bunnfall som ble dannet ble skilt ut og omkrystallisert fra en 1:2 blanding av eddiksyre og vann og så fra eter slik at det erholdes kremfarvede prismer av 4-hydroksy-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-DPA, sm.p. 194-195°C.

Eksempler 2- 49

Ved tilsvarende metoder ble det fra de passende aniliner erholdt de tilsvarende eddiksyrer. I eksemplene 2-6, 9 og 17

ble det anvendt en lignende reaksjonstid på 1-2 minutter efter tilsetning av natriumkarbonat, men før tilsetning av natriumhydroksyd. I alle de andre eksemplene ble reaksjonstiden utvidet til 1 til 4 timer. I noen tilfeller ble det erholdt en olje istedenfor et bunnfall efter tilsetning av natrium-2-hydroksy-naftalen-l-sulfonatet og i slike tilfeller ble denne vasket med saltløsning ved dekantering. I noen tilfeller ble sulfonat-mellomproduktet (mellomprodukt A) ekstrahert over i etylacetat og ekstraktene inndampet til tørrhet før hydrolysen. Endelig ble råproduktet i noen tilfeller renset ved ekstraksjon med eter i et Soxhlet-apparat istedenfor krystallisasjon fra vandig eddiksyre.

De erholdte forbindelsene er angitt i tabell I.

Eksempler 43- 49

På lignende måte ble det, utgående fra passende; aromatiske aminer, erholdt de syrene som er angitt i tabell II.

Eksempel 47

En løsning av 3-metyl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPA (10 g) i tetrahydrofuran ble hydrogenert i nærvær av palladium-

trekull (10%, 2 g) med hydrogen (2230 ml). Den farveløse løsningen ble filtrert og filtratet inndampet til krystallisasjon for å gi hvite krystaller av 2-(3-aminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 220°C.

Eksempel 48

På lignende måte som i eksempel 50, men ved bruk av metylesteren av startmaterialet i det eksemplet, ble det erholdt metyl-2-(3-aminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 175°C.

Eksempel 49

Dietylsulfat (8,4 ml) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPA (6,92 g) i en løsning av kaliumhydroksyd (11 g) i vann (60 ml). Efter 1 time ved romtemperatur ble ytterligere en porsjon dietylsulfat (8,5 ml) tilsatt og omrøring fortsatt i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til 0-5°C, surgjort til pH 1-2 med konsentrert saltsyre og det gummi-akt^ge produktet isolert og vasket med vann ved dekantering. Gummien ble behandlet med kald mettet vandig natriumkarbonat og blandingen vasket med eter og den vandige fasen ble omrørt med trekull, filtrert og surgjort til pH 1-2 ved 0-5°C med konsentrert saltsyre. Det gule faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etylacetat for å gi 3-etyl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 218-220°C.

Eksempler 50- 51

Til produktet fra eksempel 51 (5 g) oppløst i IMS (200 ml) ble tilsatt vandig formaldehyd (40%ig, 3,7 ml). Palladium-trekull-katalysator (10% Pd, 5 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert med hydrogen under omrysting i 3 timer. Blandingen ble så kokt i ti minutter, filtrert og filtratet konsentrert og fikk stå ved 0°C over natten. Det hvite faste stoffet som krystalliserte ble omkrystallisert fra metanol efter behandling med kull for å gi metyl-2-(3-N,N-dimetylaminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 121°C (eksempel 50).

På lignende måte, men ved bruk av produktet fra eksempel 4 9 som startmateriale ble det erholdt 2-(3-N,N-dimetylaminofenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 198°C (eksempel 51).

Eksempel 52

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 47, men ved bruk av produktet fra eksempel 49 som startmateriale, ble det erholdt 2-(3-aminofenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 204-206°C.

Eksempel 5 3- 56

På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 50 , men ved bruk av acetaldehyd istedenfor formaldehyd, ble fire forbindelser behandlet for å gi produkter som følger: a) Metyl-3-metyl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPAE ga metyl-2-(3-N,N-dietylaminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 117-120°C (eksempel 53)• b) 3-metyl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPA ga 2-(3-N,N-dietylaminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 177-8°C (eksempel 54) c) Produktet fra eksempel 48 ga metyl-2-(3-N-etvlamino-fenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 163-164°C (eksempel 55). .d) Produktet fra eksempel 52 ga 3— etvl-2-(3-N-etylamino-fenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 176-177°C (eksempel 56).

Eksempel 57- 59

Produktet fra eksempel 49 ble forestret med metanol og konsentrert svovelsyre og produktet ble omkrystallisert fra metanol for å gi metyl-3-etvl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPAE, sm.p. 135-136°C (eksempel 57).

Dette produkt ble hydrogenert på lignende måte som beskrevet i eksempel 47 for å gi metyl-2-(3-aminofenyl)-3-etyl-4-okso-TPAE, sm.p. 191,5-192°C (eksempel 58).

Dette produkt ble så behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 50 for å gi metyl-2-(3-N,N-dimetylaminofenyl)-3-etyl-4-okso-TPAE, sm.p. 141-2°C (eksempel 59).

Eksempel 60

Til produktet fra eksempel 48 (2,0 g) i pyridin (12 ml)

ble tilsatt metansulfonylklorid (4 ml). Løsningen ble kokt under refluks i 1 time og så hellet på en is/vann blanding. Den tjæren som ble dannet krystalliserte over natten og ble så

skrapet med etylacetat efter avdekantering av den vandige fase.

Det gule, krystalliske faste stoff ble filtrert, vasket med etylacetat og omkrystallisert fra etanol for å gi hvite krystaller,av metyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE,

sm.p. 211°C.

Til en løsning av dette produkt (2,3 g) i aceton (50 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (30 g) og dimetylsulfat (2,5 g). Den resulterende suspensjon ble refluksert i to timer og fikk så stå over natten ved romtemperatur. Suspensjonen ble så hellet i en is/vann-blanding og det utfelte faste stoff ekstrahert med kloroform. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Det gjenværende faste stoff ble ekstrahert med eter og eterekstraktene ble redusert i volum for å gi hvite-krystaller av metyl-3-metyl-2-(3-N-metylmetan-sulfonamidofenyl)-4-okso-TPAE, sm.p. 132-4°C.

Eksempel 61

Til produktet fra eksempel 4 7 (3 g) suspendert i vann

(40 ml ble tilsatt dråpevis en blanding av dimetylsulfat (8 g) og vandig kaliumhydroksyd (7 g i 25 ml vann). Den erholdte løsning ble omrørt i 20 minutter, avkjølt til 0°C og surgjort med konsentrert saltsyre. Det ble dannet en gul gummi som ble oppløst i etylacetat efter at den overstående væske hadde blitt fjernet. Løsningen ble behandlet med kull og så ble petroleter (kp. 40-60°C) tilsatt. Bunnfallet ble løst i varm eter og petroleter tilsatt inntil løsningen ble tåket. Den fikk så lov å stå over natten, hvorved det ble dannet hvite krystaller av 2-(3-N,N-dimetyl-aminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 192°C.

Eksempel 62

Produktet fra eksempel 48 (2 g) ble oppløst i iseddik

(10 ml) og refluksert i 4 timer. Væsken ble så hellet i en is/vann-blanding og forlatt ved 0°C over natten. Det faste bunnfallet som, ble dannet ble avfiltrert og omkrystallisert fra

vandig eddiksyre (2 deler syre : 1 del vann). Det faste produktet

ble oppvarmet i vakuum ved 100°C i tre timer for å tørke det v fullstendig og gi metyl-2-(3-acetamidofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE,

sm.p. 228°C.

Dette produktet (4,5 g) ble oppløst i en 2:l-blanding av tetrahydrofuran og dimetylformamid (50 ml) og metyljodid (14 g)

ble tilsatt fulgt av natriumhydrid (50% i olje, 1,8 g). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 24 timer. Løsningsmidlet ble så for-dampet i vakuum, eter (25 ml) ble tilsatt og blandingen inndampet til tørrhet. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra en 2:1-blanding av eddiksyre og vann for å gi metyl-3-metyl-2-(3-metyl-acetamidofenyl) -4-okso-TPAE, sm.p. 125-127°C.

Eksempel 6 3

Sluttproduktet fra eksempel 6 2 ble hydrolysert ved tilsetning av en blanding av vandig natriumhydroksyd og IMS. Blandingen fikk stå i en time ved romtemperatur og IMS ble for^-dampet under redusert trykk. Den gjenværende væske ble nøytralisert med fortynnet saltsyre og det resulterende bunnfall ekstrahert med eter. Ekstraktene ble redusert i volum og skrapet og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra IMS for å gi 3-metyl-2-(3-N-metylacetamidofenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 249-250°C.

Eksempel 6 4

Produktet fra eksempel 4 8 (3 g) ble oppløst i pyridin

(18 ml) og benzensulfonylklorid tilsatt (6 ml). Dette ble refluksert i 1 time og hellet på en is/vann-blanding. 31andingen fikk stå over natten ved 0°C og det vandige laget avdekanteres. Etylacetat ble tilsatt til den gjenværende tjære som ved skraping utkrystalliserte. Krystallene ble filtrert og omkrystallisert fra etanol for å gi metyl-2-(3-benzensulfonamidofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 204°C.

Dette ble hydrolysert på samme måte som beskrevet i eksempel 6 3 og ga 2-(3-benzensulfonamidofenyl)-3-metyl-4-okso-TPA sm.p. 233°C.

Eksempel 6 5

Produktet fra eksempel 48 (3 g) ble oppløst i diklormetan (10 ml), pyridin (1 ml) ble tilsatt og blandingen avkjølt til 0°C. En løsning av benzoylmetansulfonylklorid (2 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt dråpevis med omrøring. Omrøring ble fortsatt i en time ved 0°C og over natten ved romtemperatur. Vann ble tilsatt og den organiske fase tørket (magnesiumsulfat), filtrert og redusert i volum. Blandingen fikk stå i to dager hvorefter de dannede krystallene ble avfiltrert og omkrystallisert fra IMS og ga metyl-

2- (3-benzoylmetansulfonamidofenyl) -3-metyl-4-okso-TPAE,

sm.p. 188-189°C.

Denne forbindelse ble hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 63 og ga 2-(3-benzoylmetansulfonamidofenyl)-3- metyl-4-okso-TPA, sm.p. 210-211°C.

Eksempel 66

På lignende måte som beskrevet i eksempel 6 4 ved bruk av p-toluensulfonylklorid istedenfor benzensulfonylklorid ble det erholdt metyl-3-metyl-4-okso-2-(3-p-toluensulfonamidofenyl)-TPAE, sm.p. 183°C.

Denne forbindelse ble så metylert med dimetylsulfat på lignende måte som beskrevet i eksempel 60 for å gi rå metyl-3-metyl-2-[3-(N-metyl-p-toluensulfonamido)fenyl]-4-okso-TPAE. Denne ble så hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 6 3 for å gi 3-metyl-2-[3-(N-metyl-p-toluensulfonamido)fenyl]-4-okso-TPA, sm.p. 79-81°C.

Eksempel 6 7

Produktet fra eksempel 48 (5,7 g) ble diazotert ved bruk av natriumnitrit og saltsyre. Vandig fluorborsyre (42%, 3,9 ml) i vann (10 ml) ble tilsatt for å gi et oransje bunnfall av diazoniumfluorborat som ble avfiltrert, vasket med etanol og så med eter. Det faste stoffet ble så blandet med etanol og oppvarmet på et dampbad. Nitrogen ble utviklet og det faste stoffet oppløst. Den røde løsningen ble hellet i en is/vann-blanding. Det dannet seg en rød tjære som ved henstand over natten ved 0°C krystalliserte. Det faste stoffet ble avfiltrert, vasket med IMS og omkrystallisert fra IMS til metyl-2-(3-etoksyfenyl)-3-metyl-4- okso-TPAE, sm.p. 123-125°C.

Denne forbindelse ble hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 63 for å gi 2-(3-etoksyfenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 154,5-156°C.

Eksempel 6 8

På lignende måte som beskrevet i eksempel 6 7, men ved bruk av metanol istedenfor etanol for å reagere med fluorboratet ble det erholdt metyl-2-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE,

sm.p. 133°C, som ble hydrolysert for å gi 2-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 171-173°C.

Eksempel 69

Produktet fra eksempel 2 (3,6 g) ble oppløst i en vandig løsning av kaliumhydroksyd (5 g i 40 ml vann) og omrørt med dimetylsulfat (1,5 ml) i 5 timer. Ytterligere kaliumhydroksyd

(5 g) og dimetylsulfat (1,5 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i en time. Produktet ble isolert ved surgjøring med saltsyre og omkrystallisert fra vandig metanol for å gi 3-metyl-2-(4-metyl-3- nitrofenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 178-9°C.

Eksempel 70- 74

. På lignende måte som beskrevet i eksempel 6 9 ble produktene fra forskjellige andre eksempler metylert for å gi 3-metyl-derivatene som følger: Eksempel 70

Produktet fra eksempel 1 ga 3-metyl-4-okso-2-(3-trifluor-metylfenyl)-TPA, sm.p. 190-1°C.

Eksempel 71

Produktet fra eksempel 33 ga 2-(3,4-diklorfenyl)-3-metyl-4- okso-TPA, sm.p. 191-2°C.

Eksempel 72

Produktet fra eksempel 40 ga 2-(3,5-diklorfenyl)-3-metyl-4- okso-TPA, sm.p. 225-7°C.

Eksempel 73

Produktet fra eksempel 36 ga 3-metyl-2-(3-metyl-4-nitro-fenyl-4-okso-TPA, sm.p. 191-3°C.

Eksempel 74

Produktet fra eksempel 43 ga 2-(benzo-1,2,3rtiadiazol-5- yl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 204-5°C.

Eksempler 75- 78

På lignende måte som beskrevet i eksempel 49 ble forskjellige forbindelser etylert for å gi 3-etylderivatene som følger: a) 2-(3-klo.rfenyl)-4-hydroksy-DPA ga 2-(3-klorfenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 178-9°C (eksempel 75). b) Produktet fra eksempel 1 ga 3-etyl-4-okso-2-(3-trifluor-metylfenyl)-TPA, sm.p. 176-8°C (eksempel 76). c) Produktet fra eksempel 2 ga 3-etyl-2-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 253-5°C (eksempel 77). d) Produktet fra eksempel 40 ga 2-(3,5-diklorfenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 221-2°C (eksempel' 78).

Eksempler 79- 80

På lignende måte som beskrevet i eksempel 47 ble to forbindelser hydrogenert for å gi de følgende produkter:

a) Produktet fra eksempel 69 ga 2-(3-amino-4-metylfenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 205-6°C (eksempel 79). b) Produktet fra eksempel 77 ga 2-(3-amino-4-metylfenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 172-4°C (eksempel 80).

Eksempler 81- 84

På lignende måte som beskrevet i eksempel 50 ble fire forbindelser behandlet med formaldehyd og hydrogen for å gi følgende produkter: a) Produktet fra eksempel 77 ga 2-(3-N,N-dimetylamino-4-metylfenyl)-3-etyl-4-okso-TPA, sm.p. 177-180°C (eksempel 81). b) Produktet fra eksempel 73 ga 2-(4-N,N-dimetylamino-3-metylfenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 188-191°C (eksempel 82). c) Produktet fra eksempel 69 ga 2-(3-N,N-dimetylamino-4-metylfenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 212-3°C (eksempel 83). d) Produktet fra eksempel 55 ga metyl-2-(3-N-etyl-N-metyl-aminofenyl)-3-metyl-4-okso-TPAE, sm.p. 123-125°C (eksempel 84).

Eksempel 85

Produktet fra eksempel 1 ble forestret med metanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 5 7 for å gi metyl-4-hydroksy-2-(3-trifluormetylfenyl)-DPAE, sm.p. 129-130°C.

Eksempel 86

Produktet fra eksempel 85 (1,21 g) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (10 ml) og natriumhydrid (0,16 g) ble tilsatt. Da hydrogenutviklingen stanset ble blandingen omrørt og refluksert i 15 minutter. Blandingen ble omrørt og refluksert over natten, avkjølt og hellet i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med vann, tørket og inndampet. Den faste resten ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 40-60°C) for å gi metyl-4-okso-3-propyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-TPAE, sm.p. 97-8°C. . Denne forbindelse ble hydrolysert på lignende måte som beskrevet i eksempel 6 3 for å gi 4-okso-3-propyl-2-(3-trifluormetyl f enyl) -TPA, sm.p. 185-6°C.

Eksempel 87

Produktet fra eksempel 70 ble forestret med metanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 5 7 hvorved det ble erholdt metyl-3-metyl-4-okso-2-(3-trifluormetylfenyl)-TPAE, sm.p. 148-9°C.

Eksempel 88

Produktet fra eksempel 19 (1,5 g) ble oppløst i iseddik (7,5 ml) og hydrogenperoksyd (10,5 ml av 3%ig løsn.) ble tilsatt i løpet av 2 til 3 minutter. Efter 20 timer ble vann (45 ml) tilsatt og løsningen ble avkjølt til 0°C. De krystaller som ble dannet ble avfiltrert og filtratet ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble inndampet til tørrhet og produktet tørket. Dette ble kombinert med de ovennevnte krystaller og omkrystallisert fra metanol hvorved det ble erholdt '4-hydroksy-2-(3-metylsulfinyl-fenyl)-DPA, sm.p. 252-3°C.

Eksempel 89

Produktet fra eksempel 1 (3,7 g) ble blandet med eddiksyreanhydrid (4,5 ml) og eddiksyre (8 ml) og refluksert i 12 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet på is, hvorved det oppsto en blek gummi. Denne ble vasket med vann og så oppløst i eter. Løsningen ble tørket, filtrert og fikk lov å krystallisere hvorved det ble erholdt 4-acetoksy-2-(3-trifluormetylfenyl)-DPA, sm.p. 157-8°C.

Eksempel 90

Etylklorformiat (3,05 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-acetoksy-2-(3-nitrofenyl)-DPA (4,25 g) og trietylamin (2,4 g) i tørr diglym (50 ml) ved -5°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 20 minutter, filtrert for å fjerne trietylamin-hydroklorid og filtratet tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av natriumborhydrid (0,444 g) i vann (25 ml), idet temperaturen ble holdt under 15°C under tilsetningen. Den resulterende løsning fikk stå ved romtemperatur over natten og ble så tilsatt til en blanding av vann (250 ml) og eddiksyre (30 ml). Løsningen ble ekstrahert med eter og eterekstraktene ble inndampet til en gul gummi. Denne ble oppløst i IMS (40 ml) og konsentrert saltsyre (10 ml) og refluksert i 17 timer. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktene ble inndampet og det gule, faste stoffet som ble erholdt ble omkrystallisert fra toluen slik at det ble erholdt 4-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-2-(3-nitrofenyl)-1,2-dihydroftalazin, sm.p. 164-165°C.

Eksempler 91- 9 3

På lignende måte som beskrevet i eksempel 90 ble tre for-bindélser omdannet til de tilsvarende hydroksyetylforbindelsene for å gi følgende produkter: a) 3-metyl-2-(3-nitrofenyl)-4-okso-TPA ga 1-(2-hydroksy-etyl ) -3-metyl-2-(3-nitrofenyl)-4-6kso-l, 2,3,4-tetrahydroftalazin,

sm.p. 183-4°C (eksempel 91).

b) Produktet fra eksempel 70 ga 1-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-4-okso-2-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroftalazin, sm.p. 149-150°C (eksempel 92). c) Produktet fra eksempel 76 ga 3-etyl-l-.(2-hydroksyetyl)-4-okso-2-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroftalazin,

sm.p. 139-141°C (eksempel 93).

Eksempel 94

Produktet fra eksempel 1 (3,5 g) ble oppløst, i. tørr tetrahydrofuran (10 ml) og trietylamih (2/8 ml) ble.tilsatt..

Løsningen ble avkjølt til -5°C og benzylklorformiat (4,4 ml) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis for å frembringe en oppslemming som ble omrørt i k time. Blandingen ble filtrert og filtratet tilsatt i løpet av 3/4 time til en omrørt løsning

av natriumborhydrid (1,1 g) i vann (30 ml). Røring ble fortsatt i 15 timer og blandingen så hellet i eddiksyre (30 ml) og is. Den frembragte gule olje ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med vandige hatriumbikarbonat og vann, tørket og inndampet, for å gi en olje som ble oppløst i etanol (50 ml) og hydrogenert med hydrogen (80-ml) i nærvær av palladium-på-kull (10%: 60 mg). Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet under redusert trykk for å gi en gul olje som ved tilsetning av petroleter (kp. 40-60°C) ga en gummi. Petroleteren ble. av-dekantert og etylacetat ble tilsatt for å gi et fast stoff som ved omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 40-60°C) ga 4-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-2-(3-trifluormetyl-fenyl) -1, 2-dihydrof talazin, sm.p.. 183-4°C.

Eksempel 95

På lignende måte som beskrevet i eksempel 1, utgående fra 5-amino-6-bromindan, ble det erholdt 2-(6-bromindan-5-yl)-4-hydroksy-DPA, sm.p. 247-9°C.

Denne forbindelse" ble hydrogenert med hydrogen i nærvær

av palladium-på-kull, eddiksyre og vandig natriumacetat ved 50°C for å gi 4-hydroksy-2-(indan-5-yl)-1,2-DPA, sm.p. 235°C.

Eksempel 96

På lignende måte som beskrevet i eksempel 95 , men utgående fra 3-brom-4,5-dimetoksyanilin ble det erholdt 2-(3-brom-4,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-DPA, sm.p. 100-102°C, som ved hydrogenering ga 2-(4,5-dimetoksyfenyl)-4-hydroksy-DPA,

sm.p. 216-7°C.

Eksempel 9 7

På lignende måte som beskrevet i eksempel 6 3 ble produktet fra eksempel 60 hydrolysert til 3-metyl-2-(3-N-metylmetansulfon-amidofenyl) -'4-okso-TPA, sm.p. 203-4°C.

Eksempel 98

På lignende måte som beskrevet i eksempel 69 ble produktet fra eksempel 19 metylert til 3-metyl-2-(3-metyltiofenyl)-4-okso-TPA, sm.p. 178-9°C.

Eksempel 99

Produktet fra eksempel 1 ble oppløst i en ekvivalent mengde vandig natriumhydroksyd. Løsningen ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra en blanding av absolutt alkohol og eter til natrium-4-hydroksy-2-(3-trifluormetylfenyl)-DPAE som ble spaltet ved oppvarming over 250°C.

Eksempel 100

Produktet fra eksempel 1 (1,0 g) ble blandet med tionylklorid (4 ml) og fikk stå ved romtemperatur over natten. Tørr petroleter (kp. 60-80°C) ble tilsatt hvorpå det dannet seg et oransje fast stoff som ble oppsamlet, vasket med petroleter og tørket i vakuum. 1 gram av dette produkt ble tilsatt porsjonsvis

til en avkjølt suspensjon av litiumaluminium-tri-t-butoksy-hydrid fremstilt fra litiumaluminiumhydrid (0,44 g) og t-butanol (2,6 g) i diglym (5 ml). Blandingen ble omrørt over natten, avkjølt med is og så spaltet med svovelsyre (5n). Det faste, stoffet ble frafiltrert, vasket med diklormetan som ble kombinert med diklormetanekstraktene fra filtratet. Ekstraktene ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av petroleter og etylacetat og ga 4-hydroksyl-l-(2-hydroksyetyl)-2-(3-trifluormetylfenyl-l,2-dihydroftalazin, sm.p. 183-185°C.

Eksempel 101

Produktet fra eksempel 1 ble oppløst i tørr tetrahydrofuran og blandet med en ekvivalent mengde trietylamin. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten utgnidd med eter. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra en blanding av isopropanol og eter og ga trietylammonium-4-hydroksy-2-(3-trifluormetylfenyl)-DPAE, sm.p. 148-149°C.

Eksempel 102

Produktet fra eksempel 9 ble forestret med etanol på lignende måte som beskrevet i eksempel 57 for å gi etyl-4-hydroksy-2-(3-jodfenyl)-DPAE, sm.p. 174-5°C.

Eksempel 103

Mellomproduktet A (5 g) fra eksempel 1 ble suspendert i tørr metanol (250 ml) og avkjølt til 0-5°C. Saltsyregass ble innført i en time og blandingen fikk stå i 3 dager ved romtemperatur. Den ble så inndampet under redusert trykk og resten ekstrahert med cykloheksan for å gi metyl-4-hydroksy-2-(3-tri-fluormetylfenyl)-DPAE, sm.p. 129-30°C.

Eksempel 104

Produktet fra eksempel 30 (2,5 g) ble oppløst i vandig natriumhydroksyd (ln, 100 ml), natriumborhydrid (2 g) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble behandlet med kull, filtrert og filtratet surgjort. Bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra etylacetat og ga 4-hydroksy-2-[3-(1-hydroksypropyl)fenyl]-DPA, sm.p. 163-4°C.

Eksempel 105

På lignende måte som beskrevet i eksempel 90 ble mellomprodukt A fra eksempel 1 behandlet opp til og omfattende tilsetning av reaksjonsblandingen til vandig eddiksyre. Den erholdte løsningen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet under redusert trykk og ga 4-hydroksy-l-(2-hydroksyetyl)-2-(3-trifluormetylfenyl)-1,2-dihydroftalazin, sm.p. 183-4°C.

Eksempel 106

Produktet fra eksempel 48 (0,7, g) ble blandet med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i iseddik (10 ml) og blandingen refluksert i lh time. Den ble så avkjølt, hellet i en is/vann-blanding og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vandig natriumbikarbonat, tørket og inndampet under redusert trykk for å gi metyl-3-metyl-4-okso-2-[3-(1-pyrrolyl)fenyl]-TPAE, sm.p. 174°C.

Eksempel 107

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i

eksempel 1 fremstilles 4-hydroksy-2-(3-trifluormetyltiofenyl)-

DPA, sm.p. 192-193°C.

Eksempel 108

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i

eksempel 95 fremstilles 2-(2,4-dibrom-5-t-butylfenyl)-4-hydroksy-DPA, sm.p. 241°C, som debromeres for å gi 2-(3-t-butylfenyl)-4-hydroksy-DPA, sm.p. 161-163°C.

Eksempel 109

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i

eksempel 69, metyleres produktet ifølge eksempel 41 for å gi 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-metyl-4-okso-TPA, sm.p. 206-208°C.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk

   aktiv forbindelse med formel II

   eller enolformen derav med formel Ila

   hvor

   Q er COOH, CH2OH eller COORg, hvor Rg er metyl eller etyl,

   R er hydrogen eller C1_^-alkyl,

   Z er hydrogen eller acetyl,

   Rg, R^ og R,, kan være like eller forskjellige og er hydrogen, fluor, klor, brom, jod, nitro, C^_^-alkyl, trifluormetyl, 1-hydroksypropyl, metoksymetyl, fenyl, C^_4~alkoksy, C-^_4-alkyltio , trifluormetyltio, fenyltio, metylsulfonyl, metylsulfinyl, acetyl, propionyl, benzoyl, tenoyl, N,N-dimetylsulfamoyl, N,N-dietyl-sulfamoyl, amino, N-metylamino, N,N-dimetylamino, N-etylamino, N,N-dietylamino, N,N-metyletylamino, N-metylacetamido, N-metylmetansulfonamido, N-metyl-p-toluensulfonamido, benzensulfonamido, benzoylmetansulfonamido eller 1-pyrrolyl, eller R^ og R^ sammen danner en del av en heterocyklisk ring som er kondensert med benzenringen for å danne en gruppe med formelen

   under den forutsetning at når (i) Q er COOH, COOMe eller COOEt, R er hydrogen eller metyl og en av R3 og R4 er H, Cl eller N02, eller (ii) Q er COOH, R er hydrogen og en av Rg og R4 er amino,

   er minst to av R^, R4 og R,- grupper som definert for Rg, R4 og R^ forskjellig fra hydrogen, og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved(a) omsetning av et salt'av 2-naftol-l-sulfonsyre med

   en forbindelse méd formel III

   hvor R2 er hydrogen, jod, brom eller klor, og Y er anionet av en mineralsyre, (b) behandling av produktet fra (a) med en svak base, (c) behandling av produktet fra (b) med et alkalimetallhydroksyd, fulgt av surgjøring for å gi en forbindelse med formel IV: (d) behandling av produktet fra (c) med en vandig syre ^ eller en alkoholisk syre .for å gi en forbindelse med formel II hvor R er hydrogen, (e) når R2 er jod,,brom eller klor, hydrogenering av ...forbindelsen for å omdanne R2 til hydrogen, (f) eventuelt alkylering av forbindelsen for å omdanne R fra hydrogen til C^_^-alkyl, (g) eventuelt, når R^ eller R^ er nitro, modifisering derav (i) ved reduktiv alkylering for å gi en N,N-dimetylamino- eller N,N-dietylaminogruppe, eller (ii) ved reduksjon derav til en aminogruppe som derefter selv eventuelt kan modifiseres videre (I) ved alkylering eller reduktiv alkylering.for å ,gi en

   N-metylamino-, N-etylamino-, N,N-dimetylamino-, N,N-dietylamino- eller N,N-metyletylamino-gruppe, eller (II) ved behandling med et sulfonylhålogenid fulgt av N-metylering for å gi en N-metylmetansulfonamido- eller

   N-metyl-p-toluensulfonamidogruppe, eller (III) ved behandling med et sulfonylhålogenid for å gi en benzensulfonamido- eller benzoylmetansulfonamido-gruppe, eller (IV) ved diazotering fulgt av behandling med en C^_4~alkanol for å gi en C-^_4-alkoksygruppe, eller (V) . ved acylering fulgt av N-metylering for å gi en N-metylacetamidogruppe, eller (VI) ved omsetning med 2,5-dimetoksytetrahydrofuran for å gi en 1-pyrrolyl-gruppe, (h) eventuelt acetylering av forbindelsen for å omdanne Z fra hydrogen til acetyl, (i) eventuelt modifisering av Q, når den er COOH, til COOMe eller COOEt ved forestring, til CH2OH ved reduksjon,

   eventuelt med beskyttelse av hydroksygruppen i 4-stilling, f.eks. ved omdannelse til acetoksy som derefter hydrolyseres til hydroksy, eller til et farmasøytisk godtagbart salt, ved behandling med en-base, idet trinnene (d) - (i) utføres i vilkårlig rekkefølge.