DE2355394A1 - Arzneimittel - Google Patents

Description

R. BERG piPL.-IIiG, STAPF DIPL.'ING. SCHWABE DlL DR, SANDMAIk

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 Q2 45

Pr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 86, P. O. Box 86 02 45

Anwaltsakte Hr. 24 486

Ihr Zeichen
Your ref.

Unser Zeichen OUf ref.

24 486

8 MÜNCHEN 80 MauerkircherstraBe 45

6. Novemher 1973

TEE EOOTS COMPANY Ltd, / Englarxä

Arzneiraittel

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Zubereitungen und insbesondere Zubereitungen, die Phthalazinderivate umfassen.

Die vorliegende Erfindung stellt therapeutische Zube reitungen zur Verfügung/ die eine Verbindung der Formel(I)

oder deren Enol·· oder Enthiolform der Formel Ia

bu/he . -

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(la)

in der Q COOH, CII₇OI' oder COOR, ist, wobei R,- ein Fsterbildender Rest ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, R Ivasserstoff oder Alkyl ist, Z Fasserstoff oder Acyl ist und Ar ein Arylrest ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze r.iit anorganischen oder organischen Basen derjenigen Verbindungen, die Säuren sind, in Gemisch mit eineir: pharmazeutisch akzeptablen Verdünnuncrsnittel. Ar ist vorzugsweise in den ortho-Ftellungen unsubstituiert.

Die Verbindungen der erfindunasgeriäPen Zubereitungen haben wertvolle diuretische und saluretische Fiaenschaften bei Säugetieren.

Die Erfindung stellt demgemäß auch ein Verfahren zur Induzierung der Diurese und Salurese bei Säugetieren zur Verfügung, das die Verabreichung einer pharmazeutisch akzeptablen und '.,'irksamen Menge einer oben beschriebenen Verbindung an Säugetiere uir.faßt. Ar ist Vorzugspreise ein substituierter Phenylrest der Formel

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in dem R_> R. und R- gleich oder verschieden-sein können
und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Erorn, Jod, Nitro, Nitroso, Cyano, Isocyano, Carboxy, Amino, substituiertes Amino,
beispielsweise Alkylamino, Dialkylamino, Ärylamino,
Acylamino, Hydroxyamine, Arylidenamino, Alkylidenamino_r
Ureido, Carbazoylamino, Hydrazino, Thioureido, Thiocarbazoylaraino, Alkylsulphinylamino, Alkoxycarbonylamino, Sulphamoylamino und Sulphonamido, beispielsweise Alkyl-, substituiertes Alkyl- und Aryl sulphonamido ,.Alkyl, beispielsweise mit 1 - 7 CrAtomen und besonders Methyl,
Äthyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl, substituiertes Alkyl, beispielsweise Ilaloalkyl, besonders Trifluormethyl, Aralkyl, beispielsweise Benzyl, Hydroxyalkyl,
beispielsweise ITydroxypropyl und Alkoxyalkyl, beispielsweise Hethoxymethyl, Cycloalkyl, beispielsv/eise Cyclohexyl und substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl-, beispielsweise-Allyl,-. Aryl, beispielsweise Phenyl und substituiertes Phenyl, beispielsweise Tolyl, Alkoxyphenyl und HaIophenyl. Cycloalkenyl, beispielsweise Cyclohexenyl, Alkoxy, beispielsweise nit 1 - 4 C-Atomen und besonders Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und Butoxy; substituiertes Alkoxy, beispielsweise Dialkylaminoalkoxy und Aralkoxy,
Alkenyloxy, beispielsv;eise Allyloxy und Butenyloxy,
Cycloalkoxy, beispielsweise Cyclohexyloxy, Cycloalkenyloxy, beispielsweise Cyclohexenyloxy, Acyloxy, beispiels-

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v/eise Acetoxy, Alkylthio, beispielsweise mit 1-4 C-Atomen und besonders Methylthio, Äthylthio und ^ropylthio, substituiertes Alkylthio, beispielsweise Haloalkylthio, besonders Trifluormethylthio, und Aralkylthio, Alkenylthio, Cycloalkylthio, Cycloalkenylthio, Arylthio, beispielsweise Phenylthio, Alkylsulphonyl, beispielsweise Mesyl, Alkylsulphinyl, beispielsweise Methylsulphinyl, Acyl, beispielsweise Acetyl und Propionyl, substituiertes Acyl, besonders Ilaloacyl, beispielsweise Trifluoracetyl, Aroyl, beispielsweise Benzoyl, Heteroaroyl, beispielsweise 2-Thenoyl, Hydroxy, Mercapto, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Sulphamoyl, substituiertes Sulphanoyl, beispielsweise Dialkylsulphamoyl, besonders Diir.ethylsulphamoyl und Diethylsulphanovl, substituierte und unsubstituierte heterocyclische Rinae, beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, Piperidino, Morpholino, Thiamorpholino, Pyrrolin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxypiperidino, 5-0xopyrazolidinyl, gegebenenfalls N-alkyliertes, und 2-Oxopyrrolidin-1-yl sind, oder R-. und R. zusammen den Teil eines carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes bilden, der an den Eenzolring gebunden ist, wobei die Ringe substituiert sein können, beispielsweise mit einer oder mehreren niedrige Alkylreste.
Der Stickstoff der Aminoreste kann mono- oder disubsti-

tuiert sein, wobei mindestens einer der Rubstituenten

409820/1193 - "

BAD ORiUPJAE. ^Q "'^

vorzugsweise ein Alkylrest, beispielsweise Methyl, Kthyl oder Isopropyl, oder einen Akkoxyrest_r beispielsweise Methoxy, ist. Ko der Substituent an der substituierten AminogrupFe selbst eine Äminogruppe oder eine weitere Aminogruppen-· enthaltende Äminogruppe, beispielsweise Ureide, ist,können diese weiteren Aminogruppen auch mono- oder disubstituiert, gewöhnlich Alkyl-, beispielsweise ?Iethyl-substituiert sein.

Beispiele von substituierten Aminogruppen sind Methylamine, Kthylarcino, Dimethyl amino, Diethylamin©, Methyläthyl amino. Trinethy!amino, Aniline,- Benzylamino, N-Methyl£ormamido, H-MethylacetaiKido, Methansulphonamido, N-MethylisethansulphanaEtida, K-Methyl-p-toluolsulphonaroido und N-Acetyl-N* ,N'-dirsethy!hydrazine. Beispiele für verbundene Ringsysteme sind die folgenden. Wenn nichts anderes gezeigt wird, so sind diese an das 2-Stickstoffatom des Phthalazinringes entweder in der 5- oder der 6-Stellung (im Falle von f-Hgiiedrigen foicyclischen Ringsystemen> oder in der 6- oder 7-Stellung (im Falle des lO-gliedrigen bicyclischen Ringsystemsi gebunden. Die ersten sieben dieser Systeme sind besonders bevorzugt,

— -6 —

400820/1183

BAD

ff

^ R,

BAD OBlGfNAL

— *7 _

R.

409820/1193

■\:J ^r-Kj.

R^, Rg, R„ und R- sind gleich oder verschieden und Wasserstoff oder niedrig-Alkyl, beispielsweise Methyl. Rf- ist vorzugsweise Wasserstoff. R-, ist vorzugsweise ein anderer Rest- als Wasserstoff. R kann Alkyl mit beispielsweise 1-7 C-Atomen, vorzugsweise 1-3 C-Atomen und besonders Methyl oder Äthyl sein. Es wird jedoch allgemein vorgezogen, daß R Wasserstoff ist mit der Ausnahme, wenn ein oder mehrere der Reste R-,, R. und E₁. eine substituierte oder unsubstxtuierte Aminogruppe sind. 0 ist gewöhnlich COOH, aber wenn es COOR ist, ist R, vorzugsweise ein Alkylrest, beispielsweise Methyl oder Äthyl, obwohl auch andere Ester-bildende Reste, beispielsweise Alkyloxyalkyl, Acyloxyalkyl, beispielsweise Pivaloyloxymethyl und 6-Indanyl geeicmet sein können. X ist vorzugsweise Sauerstoff.

Viele der erfindurigsgemäßen Verbindunaen sind neu. Die Erfindung stellt daher auch Verbindungen der Formeln I oder.Ia zur Verfügung, in denen Q, X, R und Z die obige Bedeutung haben und Ar ein in den ortho-Stellungen unsubstituierter Phenylrest ist und ein oder mehrere Substituenten haben kann, oder an den ein substituierter oder unsubstituierter mono- oder polycyclischer Ring aebunden ist, wcbei der Ring oder die Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten können Fit der Einschränkung, daP wenn (i) Q COOH, COOMe oder COOC₂H^ ist, X Sauerstoff ist, und R Wasserstoff oder Methyl ist, dann Ar nicht Phenyl,

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m- oder p-Chlorphenyl, ir- oder p-Nitrophenyl, p-(p-Nitrophenylazo)-phenyl oder p-Phenylazophenyl ist oder (ii) 0 COOK.ist, X Sauerstoff ist und R Wasserstoff ist, dann Ar nicht m- oder p-Anilino oder Ki-. oder p-Acetamidophenyl ist.

Bevorzugte Verbindungen sind die der Formel II

(XI)

X ... 5 oder ihre Enol- oder Enthiolform der Formel Ila

(I la)

in der Q, X_r Z, R-., R. und R₁- die obige Bedeutung haben mit der Einschränkung, daß - wenn

(i) Q GOOH, COOMe oder COOC₂H₅ ist, X Sauerstoff ist, R Wasserstoff oder Methyl ist und einer der Reste R₃ und R₄ Wasserstoff, Cl oder KO₂ ist oder R₄ Phenylazo oder p-Kxtrophenylazo ist, oder

(ii) 0 COOH ist, X Sauerstoff ist, R Wasserstoff ist und einer der Reste von R₃ und P₄ Arcirio oder Acetamido ist, dann mindestens zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ Reste wie oben für R₃, R₄ und R,- definiert mit Ausnahme von ISasser-

10 -

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BAD

stoff sind, zusaranen mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen mit anorganischer, oder organischen Basen dieser Verbindungen, die Säuren sind. "

Herstellung der Verbindungen.

Die bevorzugten erfindungsgemäPen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt v/erden, das aus den Stufen

(a) der Umsetzung eines Salzes der 2-Naphthol-l-sulphon— säure mit einer Verbinduna der Formel III

(III)

in der R,, R. und R,- die obige Bedeutung haben, R₂ Wasserstoff, Jod, Brom und Chlor ist und Y ein Anion einer Mineralsäure ist,

(b) der Behandlung des Produktes aus (a) mit einer milden Base,

(c) der Behandluna des Produktes aus (b) mit einem. Alkalimetallhydroxid, an die sich die Ansäuerung anschließt, um eine Verbinduna der Formel IV

409820/1193 - ii -

BAD ORiGiNAL

:ooh\ ^

• m:

(IV)

zu erhalten,

(d) - falls gewünscht - der Modifizierung mindestens eines der Reste R₃, R₄ oder R₅ und/oder - falls R₂ Jod, Brom oder Chlor ist - seiner Umwandluna in Wasserstoff und/oder der Uinwandluna der 1-Essigsäur'eoxuppe in eine Hydroxyethylgruppe, ■ ■ '

(e) der Behandlung des Produktes aus (c) oder (d) mit einer wässrigen. Säure oder einer alkoholischen Säure, um eine Verbindung der Formel II zu erhalten, in der R Wasserstoff und X Sauerstoff ist,

(f) - im Falle, daß R„ Jod, Brom oder Chlor ist - ihre Umwandlung in Wasserstoff,

(g) - im Falle, daß die aus (d), (e) oder (f) erhaltene Verbindung eine in die oben erwähnte Einschränkung fallende Verbindung ist - der Modifizierung mindestens einer der Reste 0, X, Z, R, R-., R. oder R₁-, um eine nicht in die Einschränkung fallende Verbinduna zu erhalten,

(h)'- falls gewünscht - der Modifizierung mindestens eines der Reste Q, X, Z₇ R, R₃, R₄ oder R₅ in das aus (e), (f) oder (g) erhaltene Produkt und

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409820/1 T 93 ^: ^^!*

(i) - falls gewünscht --»der Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes irit einer anorganischen oder organischen Base mit jeder Verbindung, die eine Säure ist.

Die Stufen (e) bis (i) brauchen nicht immer in der angegebenen Reihenfolge durchgeführt werden. Es kann daher beispielsweise da - wo der R_-Rest Halogen ist - dieser in einigen Fällen in Wasserstoff umgewandelt werden, und zwar nach Modifizierung eines oder mehrerer der Reste ^Ror R(f Rr oder Q oder sogar gleichzeitig, wenn beispielsweise eine derartige Modifizierung eine Hydrierung ist. Gleichermaßen kann es beispielsweise wünschenswert sein, die Stufen (d) und (e) gleichzeitig durchzuführen, beispielsweise kann die Umwandlung der 1—Essigsäuregruppe in eine Ilydroxyäthylgruppe zur selben Zeit durchgeführt werden wie die Hydrolyse der 4-Sulphonatgruppe. Es ist noch zu bemerken, daß es nicht notwendig ist, die Produkte einer Stufe zu isolieren, bevor man zur nächsten Stufe fortschreitet.

Obwohl nicht beansprucht wird, daß diese Theorie unbedingt zutrifft, wird angenommen, daß die Umsetzung über die folgenden Stufen verläuft.

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R,

ΌΗ +

SO-

Stufe (a) '

2 J +

Stufe (b)

R.

SO, ■ Ν·= Ν

■'" K. Stufe (σ)

CH=CHCOO

C=K-NH

so-Γ

Stufe (c) Fortsetzung

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A098 20/1193-

IV

CH₂COOH

Stufe (e) , wenn Stufe (d) wegnut

Die Stufe (a) wird allgemein bei einer Temperatur unterhalb von 60°C, vorzugsweise zwischen -20 und +50 C, beispielsweise -10 bis +10⁰C durchgeführt. Das Salz ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natriumsalz und Y ist vorzugsweise Cl.

Die Stufe (b) wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 und +20⁰C, beispielsweiee -10 bis +10⁰C durchgeführt. Die milde Base ist im allgemeinen ein Alkalimetallcarbonat oder Ammoniumcarbonat und ist vorzugsweise Natriumcarbonat. Die Dauer der Reaktion hängt hauptsächlich von der Beschaffenheit der $ubstituenten in den Verbindungen der Formel III ab. Derartige Verbindungen, die einen Elektronen-abziehenden Substituenten, beispielsweise Halogen oder Trifluormethyl, enthalten, erfordern im allgemeinen nur eine kurze Umsetzungszeit,

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beispielsweise 1 bis 30 Minuten. Die Verbindungen, die einen·' E-lektronen-liefernden Substituenten, beispielsweise'Alkyl, enthalten, erfordern im allgemeinen eine längere Umsetzungszeit, beispielsweise eine halbe bis 24 Stunden, vorzugsweise 1-6 Stunden. Die Stufe (c) wird im allgemeinen bei einer Temperatur von -20 bis +50⁰C, beispielsweise -5 bis +30⁰C,durchgeführt. Das Alkalimetallhydroxid ist im allgemeinen Natriumhydroxid.

Die Dauer der Umsetzung beträgt im allgemeinen 1 bis 24 Stunden.

Die Stufe (e) wird im allgemeinen bei einer Temperatur von beispielsweise 20 - 2QO⁰C, vorzugsweise 50 bis 12O⁰C,durchgeführt und - falls gewünscht. - unter Rückfluß. Die Säure ist gewöhnlich eine Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich mindestens eine halbe Stunde, beispielsweise 1-6 ;Stunden. Wenn die Säure in Verbindung mit einem Alkohol verwendet wird, ist die Säure gewöhnlich wasserfrei, beispielsweise Chlorwasserstoffgas, das in dem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Äthanol gelöst ist. Das erhaltene Produkt ist dann ein solches, bei dem Oj COOR₆ ist.

Die Verbindungen,in denen R Alkyl ist, werden im allgemeinen durch Alkylierung der Verbindungen, in denen R. Wasserstoff ist, erhalten. Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalpgenide, .beispielsweise Methyloder Äthyljodid oder Propylbromid und Dialkylsulfate,

409820/1193 .- -.-._;:-._;-, λ " ^l6 "

beispielsweise Dimethyl- oder Diäthylsulfat. Die Alkylierung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, beispielsweise eines Alkaliinetallhydroxids durchgeführt, In einem solchen Fall kann - wenn gewünscht wird, die Säure zu erhalten -die Ansäuerung, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure durchgeführt werden. Wenn ein Alkylhalogenid verwendet wird, wird die Umsetzung im allgemeinen an einem Metallderivat durchgeführt, das vorgebildet werden kann, beispielsweise durch Verwendung eines Metallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid. Die Alkylierung kann bei einer Temperatur von beispielsweise 0 - 200°C, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diglyme,durchgeführt v/erden.

Um Verbindungen zu erhalten, in denen X Schwefel ist, ist es gewöhnlich notwendig, die Verbindung, in der X Sauerstoff ist, zu sulphurieren. Dieses kann mit einem Sulphurierungsmittel, beispielsweise Phosphorpentasulfid durchgeführt werden. Diese Umsetzung kann beispielsweise bei einer Temperatur von 2O bis 100 C durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel II wird im allgemeinen vor der Sulphurierung in einen Ester überführt. Falls die freie Säure erforderlich ist, kann diese dann aus den sulphurierten Estern durch Hydrolyse erhalten werden.

Wenn R₂ eine Ilalogengruppe ist, wird sie durch Wasserstoff ersetzt, und zwar im allgemeinen durch Hydrierung auf konventionelle Weise, beispielsweise unter Ver-

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Wendung eines Palladium-Holzkohle-Katalysators vorzugsweise in Anwesenheit eines Salzes einer schwachen Säure, beispielsv/eise Natriümacetat.

Beispiele von Modifizierungen, die an einem oder mehreren der Reste R₃, R₄ und R₅ durchgeführt werden können, sind diejenigen, von denen die Reste von R₃, R₄ und R₅ in den Beispielen aufgeführt sind. Eine besonders brauchbare Modifizierung ist die reduktive Alkylierung einer Nitro-oder Aminögruppe. Beispiele hierfür werden unter c, d, f und g angegeben.

a) -Br"),

MetalIcyahidy _

-I

b)	-NO
C)-
dj	-NO

e) -NH,

-NH, -NH,

H2ZPd-C	r
	/
HGHO	V
GH3CHO
KOH
HGHO. '
H2ZPd-G
GH3GHO .

GN

- NMe

4 -Ntie.

:,. HCHO

H^ZPd-G Me-SOv.

2 "5

h) -im.

4 -NHSO₂-Me

ArSOgGl ---.-■ i) -NK₂ -—■■■) -NHSO₂Ar

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- 13 -

. (Ar-Ph oder ρ-ToIyI) 1) NaliO₉/HCl

2) HBF₄7

3) ROH

(R=He oder

1) NaW0₂/HCl ^NH2 * -^NHNH2

1) -NH

-NHCOMe

\Tp T

-N(Me)CO-Ie

PhCHO m) -WH₂ -N=CHPh

H₉O

O) -SR

-NHCH₃Ph

PhCOCH₂SO₂Cl
n) -NH₂ : > -NHSO₂CH₂COPh

-SOR

H₉O₉

(R=Me oder C₃H₅)

p) -COAlkyl

q) -NH

NaBH

> -CH (OH) Alkyl

) -N

eO

In einigen Fällen können durch geeignete Modifizierung von R, und R₄ verbundene Rincre erhalten werden, so daß sie unter Bildung des verbundenen Ringes cyclisieren. Beispiele derartiger. Umsetzungen sind die folgenden:

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NHNH,

NHN=C-CHpR" R¹

Säure

R¹ und R" =Alkyl

NO,

H_o/Pd-C J/

'NO,

NH,

NH,

Säure

NH

NH

² o=CR' O=CR¹-

(aus s)

NH,

u)

NH,

(aus s")

R¹COOH

- 20 -

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SH

- 20 -

S-CH COR" R¹

NH₂ l·

NHCSR¹

Br-

NH,

NHCSNH,

Br,

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■- 21 -

Glycerin

Die Umwandlung eier Verbindungen, in denen Q COOH ist, in solche, in denen Q"CHoOH ist, kann - nach verschiedenen "Verfahren durchgeführt werden. Wenn R Alkyl ist, kann die Verbindung in ein gemischtes Anhydrid umgewandelt werden, beispielsweise durch umsetzung mit einem Ester einer Halogenameisensäure, gewöhnlich Äthyl- chloroformat., in Anwesenheit eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamins» Das gemischte Anhydrid wird dann mit beispielsweise Natriumborhydrid reduziert. Wenn der Rest in der 4-Stellung des Phthalazinkerns eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe ist, kann es zuerst notwendig sein, diese zu schützen, bevor diese Prozedur durchgeführt wird, beispielsweise durch Acylierung, gewöhnlich Acetylierung, oder durch Behandlung mit einem Mittel, wie Benzyl chi or of ormat, um die 4>Benzyiaxy-

- 22. -"

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carbonyloxyverbindung zu bilden. Die schützende Gruppe kann dann durch konventionelle Üttel, beispielsweise durch Hydrolyse im Falle der Acetylgruppe oder durch Hydrierung im Falle der Benzyloxycarbonylgruppe entfernt werden. Wenn R Wasserstoff oder Alkyl ist, können alternativ die Säuren in das entsprechende Säurechlorid überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, das dann reduziert werden kann, beispielsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumtritert.-butoxyhydrid. Wenn Verbindungen umgewandelt werden, bei denen der Rest in 4-Stellung des Phthalazinkerns ein Sulfonat ist, beispielsweise Verbindungen der Formel IV, besteht das verwendete Verfahren im allgemeinen in der Bildung und Reduktion des gemischten Anhydrids.

Salze der Säure können erhalten werden, indem die Säuren mit organischen oder anorganischen Basen umgesetzt werden.

0- oder S-acylierte Derivate können erhalten werden, indem die Verbindungen, in denen R Wasserstoff ist, mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid, erhalten werden. Verbindungen, in denen Q CH₂OH ist, können - falls gewünscht - auf konventionelle Weise oxydiert werden, um Verbindungen zu erhalten, in denen 0 COOH ist. Auch Verbindungen, in denen Q COORg ist, können auf übliche Weise hydrolysiert werden, um Verbindungen zu

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erhalten, in denen Q COOH ist, oder Salze derartiger ' Verbindungen.

Es ist daher festzustellen, daß die erfindungsgeraäßen Verbindungen durch ein Verfahren hergestellt werden können, bei dem eine Verbindung der Formel II oder VIa

VI

¹O^C ^CH2^A

f N-Ar,

VIa

in denen A die oben definierte Gruppe Q oder eine in Q überführbare Gruppe ist, T die oben definierte Gruppe XZ ist oder SO₃ ist, und R und Z die obige Bedeutung haben, behandelt wird, um mindestens eine der Gruppen A, Ar, R, X, T oder Z zu modifizieren, um eine erfindungsgeriiäße Verbindung zu erhalten.

Beispiele für in Q überführbare Gruppen sind eine Aldehydgruppe/ die oxydiert werden kann, um COOH zu erhalten, oder eine Nitril- oder Amidogruppe, die hydrolysiert werden kann, um COOH zu ergeben.

Es ist festzustellen, daß'>''- da die Verbindungen der Erfindung ein asymmetrisches Konleristoffatom Besitzen -

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sie im allgemeinen in Form eines racemisehen Gemisches vorliegen. Die Trennung solcher Racemate kann auf konventionelle weise durchgeführt v/erden und die abgetrennten optisch aktiven Stereoisomeren bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Bestimmung der pharmakologischen Wirksamkeit Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäBen Verbindungen ist an verschiedenen Arten, einschließlich Ratten, durch orale Verfütterung der Arznei in Suspension in destilliertem Wasser, das 0,25 % Hethylcellosolve_ und durch Bestimmung u.a. des ausgeschiedenen lirinvolumens und der 'iilliäquivalente der Ilatriumionen/kg Körpergewicht des Tieres, ausgeschieden nach 3 Stunden, und durch Vergleichen dieser Werte mit den an Kontrolltieren erhaltenen Werten,denen das gleiche Volumen Wasser ohne Arznei verabfolgt wurde, festgestellt worden. Beispielsweise fördert bei Ratten 4-Oxo-2-(3-trif luoririethylphenyl) -1,2,3 ,4-tetrahydrophthalazin-lessigsäure (oder in ihrer "Enol"-Form 4-Hydroxy-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,2-dihydrophthalazin-l-essigsäure) den Wasser- und Natriunionen-Verlust und hat eine Wirksamkeit, bezogen auf das Natriumion und die Volumendiurese, die größer ist, als die von'beispielsweise Hydrochlorthiazid und Frusemid.

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4098 20/1 1 93

Mg t ho de η der JVe r ab.re i ehun g

Die Verbindungen können auf konventionelle Weise, beispielsweise oral, rektal oder parenteral, vorzugsweise oral verabreicht werden. Die· optimale Dosisgesehwinctig·* keit schwankt unter anderem mit dem Verabreiehungsweg und den Behandlungsbedingungen, liegt aber normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,, 1 - 100 mg/kg/Tag» Die Einheitdosis kann von 3 - 500. mg sehwanken; fiir die orale Verabreichung wird eine Dosisgeschwindigkeit von 3 mg bis 2 g pro Tier und Tag bevorzugt, ■> Zur Erleichterung der Verabreichung werden die Verbindungen vor-zugsweise als therapeutische Zubereitungen formuliert, die den Wirkstoff in Verbindung mit Pharmazeutischen Trägern zur Herstellung von Zubereitungen für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung enthalten. Diese Zubereitungen enthalten vorzugsweise 0,1 - 90 Gew,-% einer erfindungsgemä^en Verbindung. Bevorzugte Zubereitungen der Erfindung sind Zubereitungen für die orale Verabreichung, und diese sind die konventionellen pharmazeutischen Formen far eine derartige Verabreichung, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulver, Schaumtabletten, Sirupe und wässrige und ölartige Suspensionen. Die Bei der Herstellung dieser Zubereitungen verwendeten. Träger sind Träger, die dem pharp-azeutischen Fachmann bekannt sind. Typische Träger bei der Her stellung von Tabletten sind daheir disinte-· grierende "Iittel, beispielsweise "laisstärke und Gleit-

- 2.6 -

8 20/1193;.,

BADORJGtNAL

mittel, beispielsweise 'lagnesiumstearat. Bei der Herstellung von Kapseln können Standardgelatinekapseln verwendet v/erden, die den aktiven Bestandteil allein oder mit einem Verdünnungsmittelgemisch enthalten. Die flüssigen Zusammensetzungen können als Träger Viasser und Sukrose enthalten, um Sirupe zu erhalten.

Wasser, Dispergierungsmittel und Suspendierungsmittel, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, un wässrige Suspensionen zu schaffen, und ein nicht-toxisches Öl, beispielsweise ein pflanzliches öl, wie Arachinöl und ein Suspendierungsmittel, um ölartige Suspensionen zu schaffen.

Andere Zubereitungen der Erfindung sind Zubereitungen far die rektale Verabreichung, und dieses sind die konventionellen pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, wie beispieIsweise Suppositorien mit fettartigen Glyceriden oder Polyäthylenglykolbasen.

Die Zubereitungen für die parenterale Verabreichung sind die konventionell pharmazeutischen Formen für eine derartige Verabreichung, beispielsweise eine sterile Lösung des Natriumsalzes in Wasser. In einigen Formulierungen kann es günstig sein, die Verbindungen der Erfindung in Form von Teilchen von sehr kleiner Größe, wie sie beispielsweise durch Strahlmahlen, beispielsweise 'likronisieren, erhalten v/erden. Die wirksamen Verbindungen können qemiscivt v/erden oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln, beispielsweise anderen diuretischen Mitteln verwendet werden, besonders

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BAD OBlGiNAL

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solchen, die die Kaliumionenausscheidung herabsetzen, beispielsweise Amilorid, und Antihochdruckmitteln, wie Reserpin oder adrenergisehen rieuronblockenden Mitteln, wie Guanethidin. Die Verbindungen können zusätzlich oder, alternativ zusammen mit einem Kaliumsalz, wie Kaliumchlorid, gemischt werden, um den hohen Kaliumverlust zu ersetzen, der sich durch die Verwendung der diuretischen Verbindung ergeben kann. Das Kaliumsalz ist im allgemeinen von vornherein überzogen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Teile und Prozente sind Gew.-Teile und Gew.-% wenn nichts anderes angegeben wird.

In den Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendetϊ

TPA = 1,2 , 3,4-Tetrahydrophthalazin-l-essigsäure; TPAE = 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazin-l-acetat; DPA = 1,2-Dihydrophthalazin-l-essigsäure; DPAE = 1,2-Dihydrophthalazin-l-acetat; IMS = Methylierter technischer Alkohol. Die Produkte der Beispiele gaben zufriedenstellende Elementaranalysen.

Beispiel 1 ■

Eine Lösung von 3-Trifluormethylanilin (80,5 g; O,5 Mol) in einem warmen Gemisch von konzentrierter Salzsäure (2OO ml) und Wasser (600 ml) wurde auf 0°-C abgekühlt unter Bildung einer Masse von schwach pinkfarbenen Kristallen. Eine eiskalte Lösung von Natriumnitrit

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(41,5 g) in Wasser (75 ml) wurde über einen Zeitraum von IO Minuten unter Rühren und beständigem Kühlen zugesetzt. Das führte zu einer klaren gelben Lösung, zu der eine eiskalt gefilterte Lösung von Natrium-2-hydroxynaphthalin-1-sulfonat (162 g von 80%iger Reinheit) in wasser (1250 ml) über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben wurde. Nach weiteren 15 Minuten wurde der braune Niederschlag, der sich bildete, gesammelt, mit eiskalter gesättigter Sole (3 Liter) gewaschen und mit Wasser (1 Liter) bei O⁰C gerührt. Wasserfreies Natriumcarbonat (15O g) wurden schnell hineingesprenkelt und nach 1-2 Minuten eine eiskalte Lösung von Natriumhydroxid (300 g) in Wasser (600 ml) zugegeben. Die tiefrote Lösung wurde 16 Stunden bei 20⁰C erhalten, sorgfältig auf pH 6 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und anschließend auf pH 8 mit gesättigtem wässrigen Natriumcarbonat gebracht. Eine geringe Menge des dunklen Az©nebenproduktes wurde abfiltriert und das Sulfonatzwischenprodukt (Zwischenprodukt A) wurde durch Ansäuern auf pH 1-2 ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in heißem Wasser (600 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Während der ersten 30 Minuten wurde konzentrierte Salzsäure (200 ml) tropfenweise zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 0⁰C, wurde der klebrige braune Feststoff, der sich bildete, abgetrennt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (600 ml) und Äther (200 ml) gerührt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige

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235539A

Schicht wurde auf pH 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wurde abgetrennt und aus einem Gemisch von Essigsäure und Wasser (1:2) und anschließend aus Äther umkristallisiert, um cremefarbene Prismen von 4-Hydroxy~2- (3-trif luormethyl'-phenyl)-DPA, Fp. 194 - 195°C, zu erhalten.

Beispiele 2 - 49

Auf gleiche Weise wurden aus den passenden Anilinen die entsprechenden Essigsäuren erhalten. In den Beispielen 2-6,9 und 17 wurde die gleiche Reaktionsdauer von 1-2 Minuten nach der Zugabe von Natriumcarbonat aber vor der Zugabe von Natriumhydroxid angewandt'.

In allen anderen Beispielen wurde die Reaktionszeit auf 1-4 Stunden ausgedehnt. In einigen Fällen wurde nach Zugabe des Natrium-2-hydroxynaphthalin-l-sulfonates ein öl anstelle eines Niederschlages erhalten und in derartigen Fällen wurde dieses mit einer Salzlösung durch Dekantieren gewaschen. In einigen Fällen wurde auch das Sulfonatzwischenprodukt (Zwischenprodukt A) in Äthylacetat extrahiert und die' Extrakte vor der Hydrolyse zur' Trockene eingedampft. In einigen Fällen wurde schließlich das rohe Produkt durch Extraktion mit Äther in einer Soxhlet-Apparatur anstelle der Kristallisation aus wässriger Essigsäure gereinigt. Die erhaltenen Verbindungen sind in Tabelle I angeführt.

- 30 -

409 8 20/1193

- 30 Tabelle I

CH₂COOH

Bei	Anilin	R3	MeS	•leCO	erhaltene	R5	Verbindung
spiel	4-Methyl-3-nitro	NO2	-CM	R4	H	Fp. (0C)
2	3-Fluor	F	(C2K5)	Me	H	226-229
3	3-Brom	·■ Br	HSO„	H	H	258
4	3-Methylsulphonyl	MeSO2	H	ΪΙ	193-195
' 5	4-Trifluormethyl	H	H	H	143-144
6	4-Methyl	H	CF3	H	217-218
7	3-Methyl	Me	Me	H	229-231
8	3-Jod	I	H	H	210-211
9	3-Methoxy	MeO	H	H	18O
10	3,4-Dimethyl	Me	H	H	178
11	3-Äthyl	C2H5	Me	H	168-17O
12	3-Äthoxy	C2H5O	H	H	126-127
13	3-n-Propoxy	nPrO	H	H	113-114
14	3-iso-Propoxy	isoPrO	H	H	101-103
15	3-n-Butoxy	nBuO	H	H	178-179
16	3-Chlor-4-methyl	Cl	H	H	171-172
17	4-Äthyl	H	Me	H	184-185
18	3-Methylthio	C2II5	H	177-179
19	3-Acetyl	H	II	106-107
20	3-Cyano	H	H	129-130
21	3-Diäthylsulphamoyl	H		241-255
22		2"

II

188

- 31 -

409820/1 1 93

	erhaltene	R4	2355394
Tabelle I (Fortsetzung)	R3	H
Rö-ΐ	Me9NSO9	H	Verbindung
. , Anilin spiel	C3H5S	H	R5 Fp.(0C)
23 3-Dimethylsulphamoyl	Ph	H	H 227
24 3-Äthylthio	PhCO	H	H 87-88
25 3-Phenyl	PhS	H	H 75-90
26 3-Benzoyl	PrS	H	H 147-150
27 3-Phenylthio .	MeOCH2	H	H 95-97
28 3-n-Propylthio	C2H5CO	H	H 82-84
29 3-Methoxymethyl	Pr	I	H 124-128
30 3-n-Propionyl	H	Cl	H 130
31 3-n-Propyl	Cl	MeO	H 173-174
32 4-Jod	Cl	Br	H 231
33 3,4-Dichlor	F	NO2	H 217-218
34 3-Chlor-4-methoxy	Me	F	H 227-229
35 4-Brom-3-fluor	CF3	Cl	H 140-147
36 3-Methyl-4-nitro	Me	H	H 143-144
37 4-Fluor-3-trifluormethyl	Me	H	H 187-188
38 4-Chlor-3-methyl	Cl	Cl	H 220
39 3-Methyl-5-nitro .	NO2	H	NO2 251-252
40 3,5-Dichlor		Cl 240
41 4-Chlor-3-nitro	ι 1	H 245-247
42 3-(2-Thenoyl)	H 157'

- 32 -

409820/1193

Beispiele 43 - 49

Auf die gleiche Weise wurden die Säuren in Tabelle.II ausgehend von dem passenden aromatischen Amin erhalten.

Tabelle II

H CH₂COOH

Beispiel

Amin

erhaltene Verbindungen

Ar

Fp.(⁰C)

43 Benzo-l,2,3-thiadiazol-5-ylamin

Benzo

250

235-237

Benzothiazol-5-ylamin

245-248

46 1,2-Benzoisothiazol-S-

ylaitiin

245-246

409820/1193

- 33 -

= 33 -

Tabelle Il (Fortsetzung}

erhaltene Verbindungen

Pp, (

4 7 BenzQ-1,2^ 3-thiadiazQl-6· vitamin

Benzothiazol-6-ylaitiin

205-206

2-Methylbenz othi azo!-6-

243-244

Beispiel· 50

5lne Lösungr von 3-Methyl-2-(3-nitrophenyl·) -4-οχσ-ΤΡΑ (10 g) in Tetrahydrofuran wurde mit Wasserstoff (2230 ml), in Anwesenheit von Paliadium-nisierte Holzkohle (10 %; 2 g), hydriert. Die farblose Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Kristallisierung eingedampft, um weiße Kristalle von 2- (3^Aminophenyl) -3-methyl-4rroχo-TPA, Fp. i20°e zu erhalten,-

Beispiel 51 . -.

Auf die. gleiche Weise wie in Beispiel 5O beschrieben, aber unter Verwendung des Methylesters des Ausgangsmateriales jenes Beispieles wurde Methyl-2-(3-amino-

- 34 -

phenyl)-B-methyl^-oxo-TPAE, Fp. 175°C erhalten.

Beispiel 52

Diäthylsulfat (8,4 ml) v/urde tropfenweise zu einer . gerührten Lösung von 2-(3-Nitrophenyl)-4-oxo-TPÄ (6,92 g) in einer Lösung von Kaliumhydroxid (11 g) in Wasser (60 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Ziiranertemperatur wurde ein weiterer Anteil Diäthylsulfat (8,5 ml) zugesetzt und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde auf O - 5°C gekühlt, auf pH 1-2 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das guimniartige Produkt isoliert und mit Wasser durch Dekantieren gewaschen. Das Gummi wurde mit kalter gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung digeriert, das Gemisch mit Äther gewaschen und die wässrige Phase" mit Holzkohle gerührt, abfiltriert und auf pH 1 - - 2 bei 0 - 5 ⁰C mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der schwach gelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, mti 3-Xthyl-2- (3-nitrophenyl) 4-oxo-TPA, FP. 218-22O°C, zu erhalten.

Beispiele 53 - 54

Zu dem Produkt des Beispieles 51 (5 g) , gelöst in IMS (2OO ml) wurde v/ässiriger Formaldehyd (4O %; 3,7 ml) gegeben. Palladium-Holzkohle-Katalysator (10 % Pd; 5g) wurde zugegeben und das Gemisch mit Wasserstoff unter 3-stündigem Schütteln hydriert. Das Gemisch wurde an-

- 35 -

409820/1193

' ■' - 35 -

schließend 10 Minuten zum Sieden erhitzt, abfiltriert und das Filtrat konzentriert und stand bei O⁰C über Nacht, Der weiße auskristallisierte Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, nachdem er mit Holzkohle behandelt worden war, und 'lethyl-2-(3-N,N-dimethylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 121°C erhalten (Beispiel 53). Auf die gleiche Weise, aber unter Verwendung des Produktes des Beispieles 52 als Ausgangsmaterial wurde 2-(3-N_/N-Dimethylaminophenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp.l98°C erhalten (Beispiel 54).

Beispiel 55

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 50 beschrieben, aber unter Verwendung des Produktes des Beispieles 52 als Ausgangsmaterial wurde 2-(3-Aminophenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp. 2Ö4-2O6°C, erhalten.

; Beispiele 56 - 59 "

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 53 beschriebenen aber unter Verwendung von Acetaldehyd anstelle von .Formaldehyd wurden vier Verbindungen behandelt und die folgenden Produkte erhalten:

(a) Methyl-3-methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-TPAE ergab Methyl-2-(3-N,N-diäthylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 117 - 120°C. (Beispiel 56).

(b) 3-Iiethyl-2- (3-nitrophenyl) -4-oxo-TPA -ergab

2-(3-N,N-Diäthylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 177 - 178°C (Beispiel 57).

409820/1193

- 36 -

(c) Das Produkt des Beispieles 51 ergab lethyl-2-(3-N-äthylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 163 bis 164°C (Beispiel 53).

(d) Das Produkt des Beispieles 55 ergab 3-ilethyl-2 (3-K-äthylaminophenyl)-4-oxo-TPA, Fp. 176 - 177°C (Beispiel 59).

Beispiele 60 - 62

Das Produkt des Beispieles 52 wurde mit Methanol und konzentrierter Schwefeisäure verestert und das erhaltene Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und ?lethyl-3-äthyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-TPÄE, Fp. 135 bis 136°C erhalten (Beispiel 60).
Dieses Produkt wurde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 50 beschriebenen hydriert und iethyl-2-(3-aminophenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPAE, Fp. 191,5 - 192°C (Beispiel 61) erhalten.

Dieses Produkt wurde anschließend auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 5 3 beschriebenen behandelt und Methyl-2-(3-N,N-dimethylaminophenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPAE, Fp. 141 - 142°C erhalten (Beispiel 62).

Beispiel 63

Zu dem Produkt des Beispieles 51 (2,0 g) in Pyridin (12 ml) v/urde Methansulfonylchlorid (4 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend auf ein Eis/Wasser-Geitiisch gegossen.

Das gebildete teerartige Produkt kristallisierte über

409820/1193

- 37 -

Nacht aus und wurde anschließend mit Äthylacetat versetzt, nachdem es von der wässrigen Phase abdekantiert worden war. Der schwach gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert und weiße Kristalle von "lethyi-2-(3-methansulphonamidOphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA£, Fp. 211°G erhalten.

Zu einer Lösung dieses Produktes (2,3 g) in Aceton (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (30 g) und Dimethylsulfat (2,5 g) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Suspension wurde in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und der niedergeschlagene Feststoff mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Feststoff wurde mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte wurden im Volumen eingeengt und weiße Kristalle von Methyl·-3-methyl-2~(3-N-methylmethansulphonamidophenyl) -4ⁱ-oxo-TPÄfe, Fp* 132 - 134⁰C, erhalten»

Beispiel 64

Zu dem Produkt des Beispieles SO (3 g) , das in 40 ml Wasser suspendiert wurde, wurde tropfenweise ein Gemisch von Dimethylsulfat (8 g) und wässrigem Kaliümhydroxid-(7 g in 25 ml Wasser) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 20 Minuten gerührt, auf O⁰C abgekühlt und mit

- 38 -

409 820/1193 -

konzentrierter Salzsäure angesäuert. Ein gelber gummi— artiger Feststoff wurde gebildet, der in Äthylacetat gelöst wurde _r nachdem die überstellende Flüssigkeit entfernt worden war. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und anschließend wurde Leichtpetroleum (Fp. 4O bis 60⁰C) zugesetzt. Der Niederschlag wurde in heißem ilther gelöst und Leichtpetroleum zugesetzt, bis die Lösung trübe wurde. Sie wurde anschließend über Macht stehengelassen, wobei sich weiße Kristalle von 2-(3-ii,I>i-Biraethylaminophenyl)-3-Kiethyi-4-oxo-TPA, Fp. 192°C, bildeten.

Beispiel 65 ■

Das Produkt des Beispieles 51 (2 g) wurde in Eisessig (10 ml) gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Flüssigkeit wurde anschließend in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und über Nacht bei O°C stehengelassen.

Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und aus wässriger Essigsäure (2 Teile Säureil Teil Wasser) urakristallisiert. Der Feststoff wurde im Vakuum bei 1OO°C 3 Stunden erhitzt, um es vollständig zu trocknen und Methyl-2-(3-acetamidophenyl) -S-methyl^-oxo-TPAE, Fp. 228°C, erhalten.

Dieses Produkt (4,5 g) wurde in einem 2:!-Gemisch von Tetrahydrofuran und Dimethylformamid (5O ml} gelöst und "lethyl joäid (14 g) wurde zugegeben und anschließend Nätriümhydrid (50 % in öl; 1,8 g) . Das Gemisch vrarde 24 Stünden auf 8O°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum eingedampft, Äther (25 ml) wurde

409820/1193 _ ₃₉_

zugegeben und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Feststoff wurde ausj einem 2:1-Gemisch von Essigsäure und Wasser umkristallisiert und Methyl-3-methyl-2-(3-N-methyläcetamidophenyl)-4-oxo-TPAE, Fp. 125 - 127°C, erhalten.

Beispiel 66

Das Endprodukt des Beispieles 65 wurde durch Zugabe eines Gemisches von wässrigem Natriumliydroxid und IAS hydrolysiert. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen und das IMS anschließend unter vermindertem Druck verdampft. Die verbleibende Flüssigkeit wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und der erhaltene Niederschlag mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Volumen eingeengt und verkratzt und der erhaltene Feststoff vnirde aus IMS umkristallisiert und 3-Methyl-2- (3-N-methylacetamidophenyl) -4⁴-oxo-TPA, Fp. 249 - 25O°C, erhalten.

Beispiel 67

Das Produkt des Beispieles 51 (3 g) wurde in Pyridin (18 ml) gelöst und Benzolsulfonylchlorid (6 ml) zugegeben. Das Produkt wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Das Gemisch wurde bei O⁰C stehengelassen und die wässrige Schicht abdekantiert. Äthylacetat wurde zu dem verbleibenden teerartigen Produkt zugegeben, das beim Verkratzen kristallisierte. Die Kristalle wurden abfiltriert und

409820/1193 ' -4o -

- 4O -

aus Äthanol umkristallisiert und Methyl-2-(3-benzolsulfonamidophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 2O4°C, erhalten.

Dieses Produkt v/urde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und 2-(3-Benzolsulfonamidophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 233°C, erhalten.

Beispiel 68

Das Produkt des Beispieles 51 (3 g) v/urde in Dichlormethan (10'ml) gelöst, Pyridin (1 ml) zugesetzt und das Gemisch auf 0 C abgekühlt. Eine Lösung von Benzoylmethansulphonylchlorid (2g) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde eine Stunde bei 0°C fortgesetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur. Wasser wurde zugegeben und die organische Phase .getrocknet (Magnesiumsulfat), abfil— triert und das Volumen eingeengt. Das Gemisch wurde zv/ei Tage stehengelassen, anschließend die gebildeten Kristalle abfiltriert und aus IMS uipkristallisiert und Methyl-2-(3-benzoylmethansulfonamidophenyl)-3-methyl-4-oxo, TPAE, Fp. 183 - 189°C, erhalten.

Dieses wurde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und 2-(3-Benzoylmethansulf onamidophenyl) -3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 210 - 211°C, erhalten.

- 41 -

409820/1193

Beispiel 69 .

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel.67 beschriebenen aber unter Verwendung von p-Toluolsulphonylehlorid anstelle von Benzalsulphonylchlorid wurde Methyl-3-methyl-4-oxo-2--(S-p-toluOlsulphonamidophenyl) -TPAE, Fp. 183°C, erhalten.

Dieses Produkt wurde anschließend in. Dimethylsulfat auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 6 3 beschriebenen methyliert und rohes 'lethyl-3-methyl-2-f3 (N-methyl-ptoluolsulfonamido)phenyl7-4-oxa-TPAE, erhalten. Dieses Produkt wurde anschließend auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und. 3-Methyl-2-^-(tf-methyl-p-toluolsulfonamido)phenyl]-4-oxo-TPA, Fp, 79- 81^QC, erhalten.

Beispiel 70

Das Produkt des Beispieles 51 (5,7 g) wurde diazotiert unter Verwendung von Natriumnitrit und Salzsäure. Wässrige Fluorborsäure (42 %; 3,6 ml) in Wasser (10 ml) wurde zugegeben und ein orangefarbener Niederschlag von Diazoniumfluorborat erhalten, der abfiltriert, mit Äthanol und dann mit Äther gewaschen wurde. Der Feststoff wurde anschließend mit Äthanol gemischt und auf einem Dampfbad erhitzt. Stickstoff wurde entwickelt und der Feststoff gelöst. Die rote Lösung wurde in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Ein rotes teerartiges

^v ο

Produkt bildete sich, das beim Stehenlassen bei O C

- 42 -

409820/1193 ~ ~ -^

über Nacht auskristallisierte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit IMS gewaschen und aus I'IS umkristallisiert und Methyl-2-(3-äthoxyphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 12 3 - 125°C, erhalten. Dieses wurde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und 2-(3-Äthoxyphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 154,5 bis 156⁰C, erhalten.

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 70 beschriebenen aber unter Verwendung von Methanol anstelle von Äthanol zur Umsetzung mit Fluorborat wurde Methyl-2-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 133°C, erhalten, das hydrolysiert wurde, um 2-(3-Methoxyphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 171 - 173°C zu erhalten.

Beispiel 72

Das Produkt des Beispieles 51 (5,7 g) wurde diazotiert unter Verwendung von Natriumnitrit und Salzsäure. Die Diazoniumlösung wurde in eine Lösung von Zinnchlorid (16,8 g) in Salzsäure (20 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und IMS gev/aschen und aus IMS umkristallisiert und Methyl-2-(3-hydrazinophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 22O°C, erhalten.

Beispiel 73

Das Produkt des Beispieles 51 (5 g) wurde in IMS (200 ml) gelöst. Benzaldehyd (O,5 g) wurde zugegeben und die Lösung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Weitere 0,5 g 409820/1193 - 43 -

' - 43 -

wurden zugegeben und anschließend 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann weitere O,5 g wonach sich ein 2-stündiges Erhitzen unter Rückfluß anschloß. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und unter vermindertem Druck auf 5O ml eingeengt. Das Konzentrat wurde bei O⁰C stehengelassen und ein weißes kristallines Produkt erhalten, das aus IMS umkristallisiert wurde, um Methyl-2-(3-benzylidenaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 153-153,5°C, zu erhalten.

Eine Lösung dieses Produktes (2 g) in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit Wasserstoff (130 ml) unter Verwendung eines Platinoxidkatalysators (0,1 g) hydriert. Die Lösung wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um einen gummiartigen Feststoff zu erhalten, der beim Verkratzen mit Äther kristallisierte. Das Produkt wurde aus IMS umkristallisiert und Methyl-2-(3-N-benzylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 148 - 150°C, erhalten.

Dieses wurde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und 2-(3-N-Benzylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 192 - 193°C, erhalten.

Beispiel 74

Das Produkt des Beispieles 2 (3,6 g) wurde in einer wässrigen Lösung von Kaliumhydroxid (5g in 40 ml Wasser) gelöst und mit Dimethylsulfat (1,5 ml) 5 Stunden gerührt. Weiteres Kaliumhydroxid (5 g) und Dimethylsulfat

409820/1193 ~⁴⁴"

(1,5 ml) wurde zugegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Ansäuern mit Salzsäure isoliert und aus wässrigem Methanol umkristallisiert und 3-Methyl-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4-oxo-TPA, Fp. 178 - 179°C, erhalten.

Beispiele 75-79

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 74 beschriebenen wurden Produkte von verschiedenen anderen früheren Beispielen methyliert und die folgenden 3-Methyl-

Derivate erhalten: Beispiel 75 Das Produkt des Beispieles 1 ergab 3-Methyl-4-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-TPA, Fp. 19O - 191°C. Beispiel 76 Das Produkt des Beispieles 33 ergab 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methylr4-oxo-TPA, Fp. 191-192°C. Beispiel 77 Das Produkt'des Beispieles 40 ergab 2(3,5-Dichlorphenyl) 3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 225 - 227°C. Beispiel 78 Das Produkt des Beispieles 36 ergab 3-Methyl-2-(3-methyl-4-nitrophenyl)-4-oxo-TPA, Fp. 191 - 193°C. Beispiel 7g Das Produkt des Beispieles 4 3 ergab 2-(Benzo-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 204 - 2O5°C.

- 45 4 0 9 8 2 0/1193

Beispiele 80 - 83 Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 52 beschriebenen wurden verschiedene Verbindungen äthyliert und die folgenden 3-Äthyl-Derivate erhalten: (a) 2-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-DPA ergab 2-(3-Chlorphenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp. 178 - 179°C

(Beispiel 80). Cb) Das Produkt des Beispieles 1 ergab 3-Äthyl-4-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-TPA, Fp. 176- 178°C (Beispiel 81).

(c) Das Produkt des Beispieles 2 ergab 3-Äthyl-2-(4-methyl-3-nitrophenyl)-4-oxo-TPA, Fp. 253 - 255°C (Beispiel 82) .

(d) Das Produkt des Beispieles 40 ergab 2-(3,5-Dichlorphenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp. 221-222°C (Beispiel 83).

Beispiele 84 - 85 Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 50'beschriebenen wurden zwei Verbindungen hydriert und folgende Produkte erhalten:

(a) Das Produkt des· Beispieles 74 ergab 2-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-methy1-4-oxo-TPA, Fp. 205 - 2O6°C (Beispiel 84).

(b) Das Produkt des Beispieles 82 ergab 2-(3-Amino-4-methyl-phenyl)-3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp. 172,- 174⁰C (Beispiel 85).

- 46 -

40 98 20/1.19

Beispiele 86 - 39

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 53 beschriebenen wurden vier Verbindungen mit Formaldehyd und Wasserstoff behandelt und die folgenden Produkte erhalten:

(a) Das Produkt des Beispieles 82 ergab 2-(3-N,N-Di-

methylaniino-4-methylphenyl) -3-äthyl-4-oxo-TPA, Fp. 177 - 18O°C,

(Beispiel 86).

(b) Das Produkt des Beispieles 78 ergab 2-(4-N,N-Dimethylamino-3-methylphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA, Fp. 188 - 191°C (Beispiel 87).

(c)Das Produkt des Beispieles 74 ergab 2-(3-N,N-Dimethylamino-4-methylphenyl)-3-methyl-4-oxo-TPA_/ Fp. 212 - 213°C (Beispiel 88).

(d) Das Produkt des Beispieles 58 ergab Methyl-2- (3-N-äthyl-N-methylaminophenyl)-3-methyl-4-oxo-TPAE, Fp. 123 -125°C (Beispiel 89).

Beispiel 90

Das Produkt des Beispieles 1 wurde mit Methanol auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 60 beschriebenen verestert und Methyl-4-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-DPAE, Fp. 129 - 130⁰C, erhalten.

Beispiel 91

Das Produkt des Beispieles 90 (1,21 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) aelöst und Natriumhydrid

409820/1193 " ⁴⁷ ~

(0,16 g) zugegeben. Als die Wasserstoffentwicklung aufhörte wurde das Gemisch gerührt und 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und Propylbromid (0,4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde aus Leichtpetroleum (Kp 40 - 60°C) umkristallisiert und Methyl-4-oxo-3-propyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-TPAE, Fp. 97 - 98°C, erhalten.

Dieses Produkt wurde auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen hydrolysiert und 4-Oxo-3-propyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-TPA, Fp. 185 - 186°C erhalten.

Beispiel 92

Das Produkt des Beispieles 75 wurde mit Methanol auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 60 beschriebenen verestert und Methyl-3-methyl-4-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl ) -TPAE, Fp. 148 - 149°C, erhalten*.

Beispiel 93 -

Das rrodukt des Beispieles 19 (1,5 g) wurde in Eisessig (7,5 ml) und Wasserstoffperoxid (10_t5 ml 3%ig) über einen Zeitraum von 2-3 Minuten zugegeben. Nach 20 Stunden wurde Wasser (45 ml) zugegeben und die Lösung auf O⁰C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden

- 48 -

409820/1193

abfiltriert und das Filtrat mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockene eingedampft und das Produkt getrocknet. Dieses wurde mit den obigen Kristallen kombiniert und anschließend aus Methanol umkristallisiert und 4-Hydroxy-2-(3-methylsulphinylphenyl)-DPA, Fp. 252 - 253°C, erhalten.

Beispiel 94

Das Produkt des Beispieles 1 (3,7 g) wurde mit Essigsäureanhydrid (4,5 ml) und Essigsäure (8 ml) gemischt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und auf Eis gegossen und ergab einen hellen gummiartigen Feststoff. Dieser wurde mit Wasser gewaschen und anschließend in Äther gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, abfiltriert und auskristallisieren gelassen und 4-Acetoxy-2-(3-trifluormethylphenyl)DPA, Fp. 157 - 158°C, erhalten.

Beispiel 95

Äthylchlorformat (3,05 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Losung von 4-Acetoxy-2-(3-nitrophenyl)-DPA (4,25 g) und Triethylamin (2,4 g) in trockenem Diglyme (50 ml) bei -5°C gegeben. Das Gemisch wurde weitere 20 linuten gerührt, zur Entfernung des Triäthylanirihydrochlorids filtriert und das Filtrat tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Natriumborhydrid (0,444 g) in Wasser (25 ml) gegeben. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb von 15°C gehalten. Die erhaltene

409820/119 3 -49 -

. - 49 -

Lösung wurde bei Zimmertemperatur über Nach!- stehengelassen und anschließend zu einem Gemisch χ.'»η Wasser (250 ml) und Essigsäure (30 ml) gegeben. Jie Lösung wurde mit Äther extrahiert und die Ätheraxtrakte wurden eingedampft und ein gelber gummiartige" Feststoff erhalten. Diener wurde in IMS -(40 ml) v id konzentrierte salzsäure (10 ml) gelöst und 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und m.t c Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden c-ingedampft und der erhaltene gelbe Feststoff wurde eus Toluol umkristallisiert und 4-Hydroxy-l-(2-hydroxy-äthyl)-2-(3-nitrophenyl)-1, 2-dihydrqphthalazin, Fp. 164 - 165°C, erhalten.

Beispiele 96 - 98 ■

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 95 beschriebenen wurden 3 Verbindungen der entsprechenden Hydroxyäthylverbindungen umgewandelt und folgende Produkte erhalten:

(a) 3-Methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-TPA ergab l-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, Fp. 183 - 184°C (Beispiel 96).

(b) Das Produkt des Beispieles 75 ergab 1-(2-Hydroxyäthyl)-3-methyl-4-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, Fp. 149 - 150°C (Beispiel 97). ,

409 8 2 0/1193

(c) Das Produkt des Beispieles 81 ergab 3-Äthyl-l-(2-hydroxyäthyl)-4-oxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin, Fp. 139 - 141°C (Beispiel 98). .

Beispiel 99

Das Produkt des Beispieles 1 (3,5 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Triethylamin (2,8 ml) zugegeben. Die Lösung wurde auf -5°C abgekühlt und Benzylchloroformat (4,4 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugesetzt um eine Aufschlämmung zu erhalten, die eine halbe Stunde gerührt wurde. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat über einen Zeitraum von 3/4 Stunden zu einer gerührten Lösung von Natriumborhydrid (1,1 g) in Wasser (30 ml) gegeben. Das Rühren wurde 15 Stunden fortgesetzt und das Gemisch anschließend in Essigsäure (30 ml) und Eis gegossen. Das erhaltene gelbe öl wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und ein öl erhalten, das in Äthanol (50 ml) gelöst wurde und mit Wasserstoff (80 ml) in Anwesenheit von Palladium-nisierte Holzkohle (10 %; 60 mg) hydriert wurde.

Das Gemisch wurde filtriert and das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und ein gelbes öl erhalten, das bei der Zugabe von Leichtpetroleum 'Kp. 40 - 60 C) ein gummiartiges Produkt ergab. Das Ligroin wurde abdekantiert und Äthylacetat zugegeben und ein Feststoff

409820/1133 ~⁵¹ "

erhalten, der bei der Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Ligroin (Kp 40 - 6O⁰C) 4-Hydroxy-l-(2-hydroxyäthyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydrophthalazin, Fp. 183 - 184°C, ergab.

Beispiel 100

Phosphorpentasulfid (4 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-TPAE (3,2 g) in siedendem Xylol gegeben. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß über einen Zeitraum von 2 1/2 Stunden wurde die heiße Lösung abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert und ein heller gelber Feststoff erhalten. Die Umkristallisation aus Ligroin (Kp 120⁰C) ergab Methyl-3-methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-thioxö-TPAE, Fp. 147,5 - 148⁰C.

Der Ester (1,11 g) wurde anschließend hydrolysiert, indem er in einem siedenden Gemisch von Äthanol (20 ml) und wässrigem Natriumhydroxid (2,5N, 2,4 ml) suspendiert wurde. Nach 1-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung mit wässriger Salzsäure (2N, 3ml) angesäuert, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedämpft und ein Rückstand erhalten, der bei der Trituration mit Äther erstarrte. Die Umkristallisation des Feststoffes aus Äthylacetät/Ligroin (Kp 62-68°C) ergab orange-gelbe Kristalle von 3-¹Iethy 1-

409820/1193

-52 -

2-(3-nitrophenyl)-4-thioxo-TPA, Fp. 199 - 20l°C.

Beispiel 101

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 100 beschriebenen wurde das Produkt des Beispieles 90 in *lethyl-3-methyl-4-thioxo-2- (3-trif luormethylphenyl) -TPAE, Fp. 140 - 141°C umgewandelt wurde, das zu 3-Methyl-4-thioxo-2-(3-trifluormethylphenyl)-TPA, Fp. 197 - 198°C, hydrolysiert wurde.

Beispiel 102

Auf die gleiche Weise wie der in· Beispiel 1 beschriebenen wurde von 5-Amino-6-bromindan ausgegangen und 2-(6-Bromindan-5-yl)-4-hydroxy-DPA, Fp. 247 - 249°C erhalten. Dieses Produkt wurde mit Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium-nisierter Holzkohle, Essig-

o säure und wässrigem Natriumacetat bei 50 C hydriert und 4-Hydroxy-2-(indan-5-yl)-l,2-DPA, Fp. 235°C, erhalten.

Beispiel 103

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 1O2 beschriebenen, aber ausgehend von 3-Brom-4,4-dimethoxyanilin, wurde 2-(3-Brom-4,5-dimethoxyphenyl)-4-hydroxy-DPA, Fp. 100 - 102°C, erhalten, das bei der Hydrierung 2-(4,5-Dirnethoxyphenyl)-4-hydroxy-DPA, Fp. 216 - 217°C, erhalten.

- 53 -

409820/1193

BEispiel 104 .

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen, wurde das Produkt des Beispieles 63 hydrolysiert und 3-Methyl-2-(3-N-raethylmethansulfonamidophenyl)-TPA, Fp. 203 - 2O4°C erhalten.ä

Beispiel 105

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 74 beschriebenen, wurde das Produkt des Beispieles 19 methyliert und 3-Methyl-2-(3-methylthiophenyl)-4-oxo-TPA, Fp. 178 - 179°C erhalten.

Beispiel 106

Das Produkt des Beispieles 1 wurde in einer äquivalenten Menge von wässrigem Natriumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde zur Trockene eingedampft und aus einem Gemisch von absolutem Alkohol und Äther umkristallisiert und Natrium-4-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-DPAE erhalten, das sich beim Erhitzen oberhalb von 25O°C zersetzte.

Beispiel 107

Das Produkt des Beispieles 1 (1,0 g) v/urde mit Thionylchlorid (4 ml) gemischt und bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen. Trockenes, Leichtpetroleuin (Kp. 60 - 80°C) wurde zugegeben/ wobei sich ein orangefarbener Feststoff bildete, der gesammelt, mit Ligroin

- 54 - .

.409820/1193

gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Ein Gramm dieses Produktes wurde portionsweise zu einer gekühlten Suspension von Lithiumaluminium-tri-tert.-butoxyhydrid, die aus Lithiumaluminiumhydrid (0,44 g) und tert.-Butanol (2,6 g) in Diglyme (5 ml) hergestellt v/urde, gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit Eis gekühlt und anschließend mit Schwefelsäure (5N) zersetzt. Der Feststoff v/urde. abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen, das mit den Dichlormethanextrakten des Filtrates kombiniert wurde. Die Extrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ligroin und Äthylacetat umkristallisiert und 4-Hydroxyl-l-(2-hydroxy-äthyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydrophthalazin, Fp. 183 - 185°C, erhalten.

Beispiel 108

Das Produkt des Beispieles 1 wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit einer äquivalenten Menge von Triethylamin gemischt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äther trituriert. Der Feststoff wurde aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther umkristallisiert und Triäthylammonium-4-hydroxy-2-( 3-trif luormethylphenyl)-DPAE, Fp. 148 - 149°C erhalten.

- 55 -

409820/1193

Beispiel 109 - 110

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen ergaben die folgenden Amine die folgenden Produkte:

(a) 2 ,l,3~Benzothiadiazol-5-ylamin ergab 2-(2,1,3-Benzothiadiazol-5-yl)-4-hydroxy-DPA, Fp. 221 - 23O°C
Beispiel 109).

(b) Cumarin-6-ylamin ergab 2-(Cumarin-6-yl)-4-hydroxy-DPA, Fp. 153 - 155°C (Beispiel 110).

Beispiel 111

Das Produkt des Beispieles 9 wurde mit Äthanol auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 60 beschriebenen verestert und Äthyl-4-hydroxy-2-(3-jodphenyl)-DPAE,
Fp. 1.74--175⁰C, erhalten.

Beispiel 112

Das Produkt des Beispieles 111 (2 g) wurde mit Kupfer-(I)cyanid (0,6 g) und Dimethylformamid (25 ml) gemischt und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der gebildete Feststoff
wurde gesammelt, mit verdünnter Salzsäure und Wasser
gewaschen und mit Dichloräthan extrahiert. Die Extrakte wurden zur Trockene eingedampft und der Feststoff aus
Äthylacetat umkristallisiert und Äthyl-2-(3-cyanophenyl) 4-hydroxy-DPAE, Fp. 213_S- 214°C, erhalten.

Beispiel 113

Das Zwischenprodukt (A) (5 g) aus Beispiel 1 wurde in

409820/11 9 3 ~ ^Se ~

"V

trockenem Methanol (25O ml) suspendiert und auf O - 5°C abgekühlt. Chlorwasserstoffgas wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde durchgeleitet und das Produkt wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wurde anschließend unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Cyclohexan extrahiert und Methyl-4-hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-DPAE, Fp. 129 - 130°C, erhalten.

Beispiel 114

Das Produkt des Beispieles 30 (2,5 g) wurde in wässriger Natronlauge (IN; 1OO ml) gelöst, Natriumborhydrid (2 g) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Holzkohle behandelt, filtriert und das Filtrat angesäuert. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Sthylacetat umkristallisiert und 4-Hydroxy-2- £3 (1-hydroxypropyl)phenyl]-DPA, Fp. 163 - 164⁰C, erhalten.

Beispiel 115

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 95 beschriebenen wurde das Zwischenprodukt A des Beispieles 1 bis zur und einschließlich der Zugabe des Reaktionsgemisches zu wässriger Essigsäure behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und 4-Hydroxy-l-(2-hydroxyäthyl)-2-(3-trifluormethylphenyl)-

40982 0/1193 -57-

1,2-dihydrophthalazin, Fp. 183 - 184°C, erhalten.

Beispiel 116

Das Produkt des Beispieles 51 (0,7 g) wurde mit 2,5-Dimethoxyteträhydrofuran in Eisessig (10 ml) gemischt und das Gemisch 1 1/2 Stünden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde anschließend abgekühlt, in ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und Methyl-3-methyl-4-oxo-2-£3-(1-pyrrolyl)phenyl]-TPAE, Fp. 174°C, erhalten.

Beispiel 117

Das folgende Gemisch wird in Tabletten auf konventionelle Art verarbeitet.. Jede Tablette enthielt 50 mg des wirksamen Bestandteiles. -

Teile

4-Hydroxy-2-(3-trifluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin-1-essigsäure 50

Maisstärke ' 30

Laktose 163

Stearinsäure , - 1

Zubereitungen, die ähnlich den oben beschriebenen sind, wurden hergestellt und enthielten als wirksamen.Bestandteil die Endprodukte der Beispiele, 2 bis 116 und die folgenden Verbindungen: ......

409820/1 193

4-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-DPA; 2-(3-Chlorphenyl)-4-hydroxy-DPA; 4-Hydroxy-2-phenyl-DPA; 3-Methyl-2-(3-nitrophenyl)-4-oxo-TPA; 4-Acetoxy-2-(3-nitrophenyl)-DPA sowie die Methyl-und Äthylester von 4-Hydroxy-2-(3-nitrophenyl)-DPA.

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 1 beschriebenen wurden, ausgehend von dem passenden Ainin, die in Tabelle III aufgeführten Produkte erhalten und in therapeutische Zubereitungen einverleibt. Im Fall der tert.-Butyl- und Cyclohexylverbindungen wird der Prozedur des Beispieles 102 gefolgt.

Tabelle III

CH₂COOH

OH

Ar

409820/1193

Fortsetzung der Tabelle III

SCF.

In gleicher Weise wie der in Beispiel 74 beschriebenen werden die passenden Verbindungen N-methyliert und die folgenden Produkte die in den Tabelle IV und V angegeben sind, erhalten und in die therapeutischen Zubereitungen einverleibt.

- 6O -

409820/1193

Tabelle IV

Rr

R-

R,

R,

R.

F	H	H	H	Me2NSO2	H	H
Br	Me	H	H	C2H5S	H	H
MeSO2	I	H	H	Ph	II	H
H	Me	CF3	H	PhCO	H	II
C2H5	Me	H	PhS	H	H
Cl	H	H	PrS .	H	II
H	H	H	MeOCH2	H	H
MeCO	Me	II	C2H5CO	H	H
-CN	H	H	Pr	H	H
(C2H5J2-	Me	H	H	I	H
NSO2	C2H5 -	H	MeSO	H	H
Me	H	H'	F	Br	H
t-Bu	H	H	CF3	F	H
Cl
MeO	H	H	le	Cl	H
H	NO2	NO9	Cl	H
H	H	-SCF3	H	H
MeO	H	2-Fury1	H	H
MeO	H	2-Thenoyl	H	H
Cyclohexyl H	H	2-Thienyl	H	H

0 3 8 2 0 / 1 1 9 3

-■ 61 -■ Tabelle V

H- CH₂COOH

Ar

N-H

409820/1193

- 62

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 66 beschriebenen werden die passenden Ester hydrolysiert und die folgenden Verbindungen erhalten, die in therapeutische Zubereitungen einverleibt werden.

2- (3-N-Äthyl-N-iaethylaminophenyl) -3-methyl-4-oxo-TPA. 2-(3-N-AthylaminophenyI)-3~methyl-4-oxo-TPA.

2-(3-Hydrazinophenyl)-3-methyl-4TOCO-TPA. 3-Methyl-4-oxo-2-£3-(l-pyrrolyl)phenyl]-TPA.

Auf die gleiche Weise wie nach den hier beschriebenen Methoden werden die 3-Äthyl-Verbindungen analog den in den Tabellen III, IV und V offenbarten 3-Methylverbindungen hergestellt. Die folgenden 3-Äthylverbindungen werden wie in der Tabelle VI angegeben auch hergestellt.

Tabelle VI

H. CH₂COOH

NC₂H₅

R3	R4	R3	R4	H
MeO	H	MeSO2N(Me)-	NO2
C2H5O	H	Me	Cl
MeS	H	Cl	H
PhSO2NH-	H	-NMeC2H5	H
PMePhSO2N(Me)-	H	-NHC2H5

- 63 -

0 9 8 20/1193

Fortsetzung der Tabelle VI

R3	R4	R3	R- 4	H
PhSO2N(Me)-	H	-NHNH2
Me	-KME2
-N(C2H5J2	H
MeCON(Me)-	H

Es wird auch 2-(Benzo-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-3-äthyl-4-oxo-TPA hergestellt. Diese und die oben erwähnten anderen 3-Äthylverbindungen werden in therapeutische Zubereitungen einverleibt.

Auf die gleiche Weise wie der in Beispiel 107 beschriebenen werden die hier speziell erwähnten Säuren in die entsprechenden Hydroxyäthy!verbindungen umgewandelt, die in therapeutische Zubereitungen einverleibt werden.

- 64 -

409820/1193

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Therapeutische Zubereitungen, dadurch ge kennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I

   N-Ar

   (D

   N-R

   oder ihre Enol- oder Enthi-olform der Formel Ia H

   (Ia)

   enthalten, in der Q COOH, CH₂OH oder COORg ist, wobei R/- eine Ester-bildende Gruppe ist, X Sauerstoff oder Schwefel ist, R Wasserstoff oder Alkyl ist, Z Wasserstoff oder Acyl ist und Ar eine Arylgruppe ist, oder pharmazeutisch akzeptable Salze mit anorganischen oder organischen Basen derjenigen Verbindungen, die Säuren sind, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmitteln.

   2. Zubereitung gemäß Anspruch 1,dadurch ge· kennzeichnet, daß Ar ein substituierter

   409820/1193

   Phenylrest der Formel

   in der R^* R4 Wd Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Nitro, Nitroso, Cyano, Isocyano, Carboxy, Amino, substituiertes Amino, Alkyl, substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Cycloalkenyl, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkenyloxy, Cycloalkyloxy, Cycloalkenyloxy, Acyloxy, Alkylthio, substituiertes Alkylthio, Alkenylthio, Cycloalkylthio, Cyeloalkenylthio, Arylthio, Alkylsulfonyl, Alkylsulphinyl, Acyl, substituiertes Acyl, Aroyl, Heteroaroyl, Hydrqxy, Mercapto, Carbainoy!* Thiocarbamoyl, Sulphampyl, substi" tuiertes Sulpharnoyl, substituierte und unsubstituierte heterocyclische Ringe sind oder R^ und R^ zusa^wsri den Teil eines carbocyclischen oder heterocyclischen Ringes, sind, der an den Benzolring gebunden ist, wobei die Ringe substituiert sein können,

   3. Zubereitung gemäß Anspruch 2, d a du r c h g e -* kennzei chnet, daß Rj- Wasserstoff und einer der Reste von R, und R^ Nitro oder Chlor und der andere Wasserstoff ist. .

   - 6.6 -

   4. Zubereitung gemäß Anspruch 3,d a d ur c h gekennzeichnet, daß sie 2-(3-Chlorphenyl)-l,2- dihydrophthalazin-1-essigsäure enthalten.

   f Verbindungen der Formel I
   H CH₂O

   ,"^Ar (D

   N-R

   oder deren Enol- oder Enthiolform der Formel Ia

   (Ia)

   in der Q, X, R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Ar ein in den ortho—Stellungen unsubstituierter Phenylrest ist und einen oder mehrere Substituenten haben kann oder an die ein substituierter oder unsubstituierter mono- oder polycyclischer Ring gebunden ist, wobei der Ring oder die Ringe ein oder mehrere Heteroatome enthalten können mit der Einschränkung, daß - wenn

   Ci) Q COOH, COOMe oder COOC₂H₅ ist, X Sauerstoff ist und R Wasserstoff oder Methyl ist, Ar nicht Phenyl, m- oder p-Chlorphenyl, m- oder p-Nitrophenyl, p-(p-Nitrophenylazo)phenyl oder p-Phenylazophenyl ist,

   - 67 -

   409820/1193

   (ii) Q COOH ist, X Sauerstoff und R Wasserstoff ist, dann Ar nicht m- oder p-Anilino oder ra- oder p-Acetamidophenyl ist.

   6. Verbindungen gemäß Anspruch 5 der Formel II

   (H)

   Rr

   oder deren Enol- oder Enthiolform der Formel Ha

   (Ha)

   in der Q, X, Z und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R₃, R* und R₁- die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben mit der Einschränkung, daß - wenn

   (i) Q COOH, COOMe oder COOC₂H₅ ist, X Sauerstoff ist, R Wasserstoff oder Methyl ist und einer der Reste von R₃ und R₄ Wasserstoff, Chlor oder NO₂ oder R₄ Phenylazo oder p-Nitrophenylazo ist, oder , (ii)Q COOH ist, X Sauerstoff ist, "R Wasserstoff ist und einer der Reste von R₃ und R₄ Amino oder Acetamido ist, dann mindestens zwei der Reste R₃, R₄

   409820/1193

   und R₅ Reste sind, wie für R₃, R₄ und R₅ definiert wurde (mit Ausnahme von Wasserstoff), zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Salzen mit anorganischen und organischen Basen derjenigen Verbindungen, die Säuren sind.

   7. Verbindungen gemäß Anspruch 5 oder 6, d a d u r ch gekennzeichnet, daß Q COOH ist.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Z Wasserstoff ist.

   9. Verbindungen gemäß Anspruch 5-8, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff ist.

   10. Verbindungen gemäß Anspruch 5 -9,"dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.

   11. Verbindungen gemäß Anspruch 5-9, dadurch gekennzeichnet, daß R Methyl oder Äthyl 1st.

   12. Verbindungen gemäß Anspruch 6 -11, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Wasserstoff ist.

   13. Verbindungen gemäß Anspruch 6 -12, dad, urch gekennzeichnet, daß R, ein anderer Rest

   - 69 -

   409820/1193

   - :69 -

   als Wasserstoff ist.

   14. Verbindungen gemäß Anspruch 6 - 13, da du r c h gekennzeichnet,, daß R^ und/oder R* Trifluormethyl, Methylthio, Äthylthio, Methyl, Äthyl, Chlor, Jod, Brom, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Acetyl, Dimethylsulphamoyl, Diäthylsulphämoyl und Nitro sind.

   15. Verbindungen gemäß Anspruch 6-13, dadurch gekennzeichnet, daß R3 und/oder R^ zusammen mit dem Benzol, an dem sie gebunden sind, einen der folgenden Reste bilden

   R.

   und

   4 09 ö20/119 3

   - 70 -

   wobei die Reste.an dem 2-Stickstoff des Phthalazinringes in 5- oder 6-Stellung im Falle von 9-gliedrigen bicyclischen Ringsystemen oder in der 6- oder 7-Stellung im Falle von 10-gliedrigen bicyclischen Ringsystemen gebunden sind, und wobei R^, Rg und Rq gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder Alkyl sind.

   16. Verbindungen gemäß Anspruch 6 - 13, d a d u r c "h gekennzeichnet, daß R, und/oder R^ Ν,Ν-Dimethylamino, N-Methyl-p-Toluolsulphonamido oder N-Methylacetamido und R Methyl oder Äthyl ist.

   17. 4-Hydroxy-2-(3-trifluormethylphenyl)-1,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   18. 2-(3-Bromphenyl)^-hydroxy-i^-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   19. 4-Hydroxy-2-(3-jodphenyl)-1,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   20. 2-(3-Äthylphenyl) -4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   21. 4-Hydroxy-2-(3-isopropoxyphenyl)-1,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   4 0 9 8 2 0 / 1 1 9 3 " ⁷¹ "

   22. 27(3-N,N-Dlmethylaminophenyl)-S-methyl^-oxo-l,2,3,4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin-l-essigsäure und ihr Methylester.

   23. 3-Methyl-2-£3-N-methyl-p-toluolsulfonamido)phenylJ-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin-l-essigsäure.

   24. 4-Hydroxy-2-(3-methylthiophenyl)-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   25. 2-(3-Äthylthiophenyl)-4-hydroxy-1,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   26. 2-(Benzo-1,2,3-thiadiazol-6-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-i-essigsäure.

   27. 2-(Benzo-1,2,3-thiadiazol-5-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   28. 2-(Benzo-[bJthien-5-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   29. 2-(Benzothiazol-6-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   30. 2-(Benzothiazol-5-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   - 72 -

   409820/1193

   31. 2-(1,2-Benzoisothiazol-5-yl)-4-hydroxy-l,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   32. 4-Hydroxy-2-(2-methylbenzothiazol-6-yl)-1,2-dihydrophthalazin-1-essigsäure.

   33. Verbindungen gemäß Anspruch 5 im wesentlichen wie hier beschrieben.

   34. Verbindungen gemäß Anspruch 5 wie £n einem der Beispiele 1 - 18, 50, 52, 95 und 100 beschrieben.

   35. Verbindungen gemäß Anspruch 5 wie in einem der Beispiele 19 - 49, 51, 53 - 94, 96 - 99 und 101 beschrieben.

   36. Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung enthalten die in einem der Ansprüche 5-35 beansprucht werden.

   37. Zubereitungen gemä'i Anspruch 1-4 oder 36, die sich zur oralen Verabreichung eignen und in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pulvern, Schaumtabletten, Sirupe oder wässrigen oder ölartigen Suspensionen vorliegen.

   - 73 -

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   NAGHGSRSCHT

   38. Zubereitungen, gemäß Anspruch 1-4 oder 36, die sich zur rektalen Verabreichung eignen und in Form von Suppositorien vorliegen.

   39. Zubereitungen gemäß Anspruch 1 - 4 oder 36 - 38,· dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 - 90 Gew.-% der Verbindung enthalten.

   40. Zubereitungen gemäß Anspruch 1-4 oder 36 - 39, die in Binheitsdosisform vorliegen und 3 - 500 mg der Verbindung enthalten.

   41. Therapeutische Zubereitungen im wesentlichen wie hier beschrieben.

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