DE2363139A1

DE2363139A1 - 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2363139A1
Application number: DE2363139A
Authority: DE
Inventors: Harald Dr Horstmann; Karl Dr Meng; Eike Dr Moeller; Egbert Dr Wehinger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1973-12-19
Filing date: 1973-12-19
Publication date: 1975-07-10
Also published as: RO69410A; YU280781A; RO69469A; YU280981A; CS189650B2; YU280881A

Description

und Lizenzen

Ib (Pha) 509 Leverkusen, Bayerwerk

KS/Hg

1-Substituierte Pyrazolone-(5), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-substituierte Pyrazolone-(5)» mehrere Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Diuretika und Antihypertensiva.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3-Aminopyrazolone als Farbkuppler für die Farbphotographie (A. Weissberger et al,

J. Amer. Chem. Soc. 64, 2183 (1942) ) bzw. als Zwischenprodukte

zur Herstellung von Farbkupplern verwendet worden sind

(Britisches Patent 599 919; US-Patent 2 267 523; US-Patent 2 376 38o; US-Patent 2 511 231; US-Patent 2 6oo 788; US-Patent

2 619 419; US-Patent 2 672 417).

Weiterhin ist bekannt geworden, daß Pyrazolon-(5)-derivate als Antipyretika, Analgetika und Antiphlogistika verwendet werden (vgl. G. Ehrhart und H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, S. 148 (1972) ).

Le A 15 450 - ¹ -

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Ihre Verwendung als Diuretika und Ant ihy pert ens iva ist jedoch neu und bisher nicht bekannt geworden.

Es wurde gefunden, daß 1-substituierte Ityrazolone-(5) der allgemeinen Formel I

" A /^R

f ι

N HC-R²

in welcher

R Tür Wasserstoff, Amino, Alky I, Alkenyl, Phenyl oder Trifluormethyl steht und

R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht, und

R² für Alkyl steht und R⁵ für einen substituierten Arylrest,

der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-,Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamide)- oder SO_n~Alkylrest (n-0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls zwei Subetituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen

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isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht,

als solche oder in Form ihrer Salze starke diuretische, saluretische, antihypertensive und antithrombotische Eigen- ■ schäften aufweisen.

Die Verbindungen enthalten ein asymmetrisches C-Atom. Selbstverständlich können die Racemate in die Antipoden gespalten und die Antipoden als solche oder in Form ihrer Salze verabreicht werden.

Außer in der Form, die durch FormeI I repräsentiert wird, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in einer der folgenden tautomeren Formen oder als Gemische derartiger tautomerer Formen vorliegen;

II III

Speziell die 3-Aminopyrazolone-(5) können darüber hinaus noch in folgenden Imino-Formen vorliegen:

IV

Le A 15 450 - 3 -

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Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-substituierte Ityrazolone- (5) der Formel I erhält, wenn man

A) Hydrazine der Formel VI

R³-CH-NH-KH₂ VI

in welcher

2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

mit gegebenenfalls in verschiedenentautomeren Formen auftretenden Essigsäurederivaten der Formel VII,

Y -'C- COX VII I

γ· ·

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder

Alkylaminore st, Y für Wasserstoff und ~

Y¹ für Nitril oder für die Gruppe -C stehen in

\γ?ι

welcher Y" ein Waeeeratoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylrest oder einen Trifluormethylrest bedeutet, oder

y 2 Y und Y¹ gemeinsam für die Gruppe =C stehen, wobei

\γιι ι

Υ"» für einen Alkoxy^» Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkyl- mercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,

Le A 15 450 - 4 -

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gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -k&rbonate oder wie Halogen-* wasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturen zwischen TO und 200⁰O umsetzt.

B) Verbindungen der Formel VIII

R⁵ - CH - A I

VIII

in welcher

R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, und

A einen austretenden Rest wie Halogen oder

den Dialkyloxonium-₉ Dialkylsulfonium- oder Trialkylammoniumrest oder den Aryl- oder Trifluormethylsulfonsäurerest darstellt,

mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX

IX

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -karbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,

Le A 15 450 - 5 -

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insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amino gruppe darstellt,

C) Pyrazolon-(5)-Derivate der Formel X

HG-R

in welcher

12 3

R , R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und

Z für Halogen oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest steht,

mit Ammoniak

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zw
reagieren läßt,

Temperaturen zwischen 50 und 150°C und erhöhtem Druck

Le A 15 450 - 6 -

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oder

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine

Aminogruppe darstellt,

D) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel XI,

R¹^ _i/ NH-C-O-Z¹

j i· · XI

HC-R²

R³

in welcher

12 ^
R , R und R"^ die oben angegebene Bedeutung haben und

Z für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, mit Säuren oder Laugen

gegebenenfalls in "Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 200 C hydrolysiert,

oder

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I für

Wassers'

stehen,

Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl und R für Wasserstoff

E) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII,

Le A 15 450 - 7 -

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in welcher

R für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht und

Z einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest bedeutet,

mit Hydrazinen der Formel VI,

R⁵-CH-NH-NH_O VI

in welcher

2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 50° und 200°C umsetzt.

Die Darstellung der optischen Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt

nach literaturbekannten Methoden (vgl. z.B. "Houben Weyl", IV/2, Seite 509 ff) durch Wechselwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem chiralen Medium vorzugsweise durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung mit dem Derivat einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Camphersulfonsäure, Brom-Camphersulfonsäure oder Chinasäure oder eine optisch aktive Base, wie z.B. Brucin, Morphin oder Strychnin zu einem Gemisch diastereomerer Reaktionsprodukte, die mit Hilfe physikalisch chemischer Methoden wie z.B. der Fraktionierung getrennt und rein dargestellt und anschließend wieder in ihre Komponenten zerlegt werden,

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oder

durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der Formel VI, die nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden können

mit Essigsäurederivaten der Formel VII oder

durch Umsetzung optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der Formel X, die ebenfalls nach literaturbekannten Methoden erhältlich sind .

mit Ammoniak oder

durch Hydrolyse optisch reiner Pyrazolon-5-derivate der

Formel XI oder

durch Umsetzung der optisch reinen Hydrazine der Formel VI mit Acetylencarbonsäurederivaten der Formel XII.

Le A 15 450 - 9 -

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40

überraschenderweise seigen die erfindungagemäßen neuen 1-substituierten Pyrazolone-(5) starke diuretische, saluretieche, antithrombotische und ant!hypertensive Wirkungen. Von den aus dem Stand der Technik bekannten Pyrazolon-(5)-derivaten sind bisher diuretische, saluretische, antithrombotische und ant!hypertensive Wirkungen nicht bekannt geworden, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, hinsichtlich dieser speziellen pharmazeutischen Wirkungen eine neuartige Stoffklasse darstellen und als Bereicherung der Pharmazie anzusehen sind.

Je nach der Art der verwendeten Ausgangsstoffe kann die Synthese der erfindungagemäßen Verbindungen durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden, wobei 3-Amirio-1-(iX/- methyl—4—chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(<X/-äthy 1-benzyl) -pyrazolon-(5), 3,4-Dimethyl-1 - (cL -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) , 3-Amino-4-methyl-1~('3C -äthylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(oC-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5) und 3-Methyl-1-( f& -methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) als Beispiele gewählt und die möglichen, gegebenenfalls isolierbaren Zwischenstufen des Reaktionsablaufes nicht wiedergegeben wurden.

A) 1.) Cl-// \\-CH-NH-NH₀ +

H₂N

Le A 15 450 , - 10 -

50 98 28/09 95

Αλ

2.) Cl-/?

-CH-NH-NH₂ + CH₃

.NH

C₂H₅

+ H₃C-C-CH₂-C

.CH,

B) HjC

CH,

+ Cl-CH-

Cl

H₃C

HC-CH

Cl

Le A 15 450

- 11 -

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Cl

HC-C₂H₅

Al H, C
5

NH,

HC-C₂H₅

O CH₃ _^ NH-C-O-C-CH.

' N I

CH,

HC-CH,

Ξ) H₅C₂OO-CsC-CH,

,NH₃

HC-

CH,

NH

HC- CH₃ I

Cl HC-CH,

Cl

Le A 15 450

-1.2 -

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Al

Verfahrensvariante A

Gemäß Verfahren A wird ein Hydrazin der Formel VI

R⁵ - CH - NH - NH₀ VI

mit einem Essigsäurederivat der Formel VII

2
R vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen

Y - C - COX VII I Y¹

umgesetzt.

In der Formel VI steht vorzugsweise stoffatomen und R vorzugsweise für

einen substituierten Phenylrest, der durch 1 bis 2 geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreate mit bis zu θ Kohlenstoffatomen, insbesondere durch 1 bis 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder vorzugsweise durch 1-2 Alkoxyreste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder durch 1 bis 2 Halogenatome wie Fluor, Chlor oder Brom oder durch 1 bis 2 Trifluormethylreste oder durch eine Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyanogruppe oder eine Dialkylamino-, Carbonamido- oder Sulfon-. amidogruppe, deren Stickstoffatom durch 1 oder 2 geradkettige oder verzweigte-Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann und

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wobei die vorerwähnten Alkylgruppen gerneinaam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der ein Sauerstoffatom als zusätzliches Heteroatom enthalten kann, oder durch eine SC^-Alkyl-Gruppe, wobei η für 0 bis 2, insbesondere für 0 oder 2 steht, und der Alkylrest geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, substituiert ist Und wobei 2 Subetituenten am Phenyl- oder Naphthylrlng gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, isocyclischen oder heterocyclischen Ring, der 1 Schwefeleder 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, bilden können,
oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Hydrazine der Formel VI sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band X, 2, Seite 6).

Als Beispiele seien genannt:

■X -Methy 1-3-chlorbenzy lhy draz in, Ä'-Methy 1-3-brombenzy 1-hydrazin, <£-Methy1-4-chlorbenzylhydrazin, <£-Methy 1-4-brombenzylhydrazin, oi-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin, o6-Methyl-3,4-dibrombenzylhydrazin, &,-Methyl-3-brom-4-chlorbenzy1-hydrazin,c6-Methyl-4-brom-3-chlorbenzylhydrazin, <X. -Methy 1-4-me thy lbenzy lhy drazin,<X-Methy 1-3-methylbenzy !hydrazin,

cC -Methy 1-3-äthylbenzylhydrazin, oC -Methy 1-4-trifluormethy 1-b en zy lhy draz in, oC-Methyl-3-chlor-4-methylbenzylhydrazin,

oc -Methyl-4-chlor-3-methylbenzy!hydrazin, öCwMethyl-4-methyl-3-trifluormethylbenzylhydrazin, c^-Methyl-3-chlor-4-trifluormethy lbenzy lhy draz in, <*--Methyl-4-chlor-3-trif luormethy lbenzyl-

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hydrazin, ot-Methyl-4-aulf onamid obenzy lhy draz in, <*—Methy 1-4-chlor-3-sulfonamid obenzy lhy draz in, ^-Methyl-4-methoxybenzylhydrazin,oC-(Naphthyl-(2)-)äthylhydrazin, c<c-Methyl-3,4-tetramethylenbenzylhydrazin, <X-Methy1-3,4-methylendioxybenzylhydrazin,

^-Äthyl-4-chlorbenzylhydrazin, ^-Äthyl-3-chlorbenzylhydrazin, ■y* -Äthyl-y^-dichlorbenzylhydrazin, <x.-Äthyl-4-broia-3-chlorbenzylhydrazin, .^-Äthyl^-chlor^-methyl-benzylhydrazin.

In der Formel VII

VII

steht R vorzugsweise für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind,

X vorzugsweise für Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bia 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe,.

Y vorzugsweise für Wasserstoff und Y¹ vorzugsweise für Nitril oder q

vorzugsweise für die Gruppe -C^ , wobei Y"

vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe steht, oder
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Y und Y' gemeinsam vorzugsweise für die Gruppe

/ NH₂
=0 , wobei Y"¹ einen Alkoxy- oder Alkyl

mereaptorest mit jeweils 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen in fler Alky!gruppe oder einen Benzyloxy-, Phenoxy-, Benzyliaercaptorest oder eine Aminogruppe bedeutet.

Die gemäß Formel YII als Ausgangsstoffe verwendeten Essigsäurederivate sind literaturbelcannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. Org. Synth., Coll. I, 249; Org. Synth. 41_, 5o; Cope, J. Amer. ehem. Soc. 62, 1o47 (1945); C. C. Steele, J. Amer. ehem. Soc. 53>, 286 (1931); A. H. Cook, J. ehern«, Soe. (London) 1949» 3224).

Als Beispiele seien genannt:

Cyanessigsäuremethylester, Cyanessigsäureäthylester, Cyanessigsäurepropylester, Gyanessigsäureisopropylester, Cyanessigsäure-n-butylester (vgl. Org. Synth. 41, S. 5), Cyanessigsäureisobuty!ester, Cyanessigsäure-tert.-butylester, Cyanessigsäurehexylester, Cyanessigsäurebenzy!ester, Cyanessigsäureamid, Cyanessigsäuremethylamid, Cyanessigsäurediäthylamid, Cyanessigsäurebutylamid,

<5*- -Cyanopropionsäureiaethy lest er, <^-Cyanopropionsäureäthylester, ^C -Cyanopropionsäurepropy!ester, tfC-Cyanoproplonsäureisopropylester, <x~-Cyanopropion8äure-n-butylester, «X-Cyanopropionsäureieobutylester, Ok-Cyanopropionsäure-tert.-butylester, CC -Cyanopropionsäurehexylester, <C-Cyanopropionsäurebenzylester, ijC.-Cyanopropionsäureamid, ^-Cyanopropionsäuremethylamid, & -Cyanopropionsäurediäthylamid , Λ-Cyanopropionsäurebutylamid, öC -Cyanobuttersäureäthylester, Λ-Cyanobuttersäure-tert.-butylester, Ä--Cyanobuttersäurediäthylamid,

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ß-Amino-ß-methoxy acry lsäureäthy Ie et er, ß-lmino-ß-äthoxy acrylsäureäthylester, ß~Amino-ß-~butaxy-acrylsäur@buty !ester, ß-Amino-ß-phenoxyaeryIsäureäthylester, ß-Araino-ß=benzyloxyacryleäurebenzy!ester, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureaEiid, ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäurediäthylamid, ß-Amino-ß-methy1-mercaptoacryIsäureäthy!ester, ß-Amino-ß-benzylmercaptoacrylsäureäthylester, ß-Amino-ß-methylm@reapto-acrylsäure&iaid, β,β-Diaminoacrylsäursäthy!ester, β,β-Diaiaino-acrylaäureamid, ß-Amino-ß-meth.oxymethacrylßäureätliylesterg ß-Amino-ß-äthoxymethacryIsäureäthyleater₉ ß-Amino-ß-butoxymethacrylsäurebutylester, ß-Amino-ß-phenoxymethacrylsäureäthj!ester, ß-Amino-ß-benzyloxymetliacry Isäureäthy !ester _t ß-Amino-ß-methylmercaptomethacrylBäureäthylester^ ß-Amino-ß-benzylmercaptomethacryIsäureäthylester5 ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäureamiö _s ß-Amino-ß-äthoxymethacrylsäurediäthylamidp ß-Amino-ß~methylmercaptomethacrylsäureamid , ß, ß~Diamiiiomethacry Isäureäthy !ester, ß.ß-Diaminomethacrylaäureamid, fl-Aiaino-B-athoxy-t^^-athylecry Isäureäthy Isst er, ß-Amino-ß-methy !mercapto- ,56-ät hy lacry 1-säureäthy lest er, ß-Axnina-ß-äthoxy - <3^-äthy lacry laäureamid, ß-Amino-ß-äthoxy-oC -phenylacryIsäureäthy!ester, ß-Amino-ß-äthoxy~^-benzylacryIsäureäthy!ester, jL-Formylessigsäureäthy!ester, X-Pormylpropionsäsireäthy!ester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäure-n-butylester, Acetessigsäure-isopropy!ester, Acetessigsäure-tert.-butylester, Acetessigsäure-diäthylamid, Propionylessigsäureäthylester, Propionylessigsäure-isopropy!ester, Propionylessigsäure-n-butylester, BenzoylessigsäuTeäthylester, (iC-Acetylpropionsäureäthy!ester, &~-Acet^lpropionsäure-nbuty !ester, ^-Acetylpropionsäure-tert.-butylestsrs

oC -Propionylpropionsäureäth^lester, «Jt-Propionylpropionsäureisopropylester, ^-Acetylbuttersäureäthylester,

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c*> -Propionylbiattereäureäthyleater, ^-Propionylbuttersäureieopropylester, et-Benzoylaeetesaigsäureäthyleater, t),L),O-'Frii'Juorace le'jis i ßsiiurciithyle ate r.

Ale Verdünnungsmittel kommen alle Inerten und - soweit Bit Wasser mlecfebar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten* organischen Lösungsmittel in Präge. Hierzu gehören vorzugsweise ^Kohlenwasserstoffe wie Benzol* Toluol.,. Xylol, Halogen-Kohlenwasseretoffe wie Methylenchlorid₉ Chloroform, Tetrachlorkohlenstoffs Chlorbenzolj -Alkohole wie Methanol, Äthanolp Propanol, Butanole Benzylalkohol, GlykolmomoEäethyläther, Äther wie Tetrahydrofuran, Dloxan« Glykoldlmethyläther_f Aside wie Demthylformemid^ Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexaiaethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid ₉ Sulfone wie SuIfolan und Basen wie Pyrldln, Plkolln^ Colliding Lutidin und Chinolln.

Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Bösen In Frage«

Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Alkoholate wie Natriuaalkoholat und Kaliiusallcoholat.

Als saure Katalysatoren kommen anorgaaiache und organische Säuren in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren.» Schwefelsäure und Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure und Tri fluorine thylsulf onsäure.

Die R_eaktionstemperatüren können In einem großen Bereich variiert werden«, Im allgemeinen arbeitet man zwischen 1o und 2oo°C, vorsugsweise zwischen 2o und 1oo C. Man arbeitet bei Ii or ma ld ruck, ee kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden«

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 1) werden 1 Mol des Hydrazine VI und 1 Mol des ß-Aminoacryleäurederivates YII (Y und Y¹ gemeinsam für

/
=C ) zur Reaktion gebracht. Man kann dabei sowohl von

γ« ι

dem ß-Amlno-acrylSäurederivat in freier Form als auch von seinen Säureadditions salzen ausgehen. Im letzteren Fall setzt man zweckmäßig ein Mol einer Base zu, um das ß-Aminoacrylsäurederivat in Freiheit zu setzen. Arbeitet man mit dem Hydrazin- und ß-Aminoacrylsäurederivat in freier Form, so ist die Zugabe von 1 bis 1o $ eines sauren Katalysators zweckmäßig. Man kann auch so vorgehen, daß man eine entsprechend geringere Menge einer Base zur Neutralisation des Salzes des ß-Aminoacrylsäurederivates dem Reaktionsgemisch zusetzt. Bei Verwendung des Säureadditionssalzes ist die Reaktion auch so durchführbar, daß/han die zunächst entstehenden Amidrazone der Formel XI

HH₂ (XOC)(R¹ )C=C^ .HCl

^R^{5 XI}

isoliert und diese sodann in einem zweiten Reaktionsschritt thermisch oder durch die Einwirkung eines basischen Kondensationsmittels zu den erfindungsgemäßen Verbindungen cyclisiert. Besonders vorteilhaft ist jedoch die einstufige

Synthese.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A 2) setzt man auf 1 Mol des Hydrazins VI 1 Mol des Cyanessigsäurederivates VII (Y = H, Y¹ = Nltril) und 1 - 3 Mol, vorzugsweise 2 Moldes basischen Kondensat!ons-

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mittels ein. Die erfindungsggmäßen Verbindungen fallen bei dieser Arbeitsweise in Form ihrer SalE® an und können durch Behandlung mit äquivalenten Mengen einer verdünnten Säure in Freiheit gesetzt werden. Sie lassen eich leicht durch Um-r kristallisation aus einem geeigneten !lösungsmittel oder durch Lösen mit verdünnter Natronlauge, Filtration in Gegenwart von Tierkohle und Wiederausfällung durch verdünnte Säuren reinigen.

Im Falle der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema A3) wird 1 Mol des Hydrazinderivates VI mit 1 Mol des ß-Ketosäurederivates VII (Y = H,

Y¹ = _q^ ) in einem geeigneten Verdünnungsmittel umge- \γιι

setzt, wobei die Reaktionsmischung nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion vorzugsweise zwei Stunden bei erhöhter Temperatur gerührt wird. Die meist kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Verfahrensvariante B

Gemäß Verfahren B wird eine Verbindung der Formel VIII

-CH-A VIlI ,2

mit einem Ityrazolon-(5)-derivat der Formel IX

IX

O H

umgesetzt.

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In der Formel VIII eteht

A für einen austretenden Rest wie Halogen oder dem Dialkyl- - oxonium-, Dialkylsulfonium- oder Trialkylaiamcmiiamrest oder den Aryl- oder Triflizormethylaulfonsäurereet, vorzugsweise Jedoch für Chlor oder Brom» und

R² und R⁵ haben die unter Verfahrenavariante A angegebene Bedeutung.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten. Verbindungen der Formel VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) und Band V, 4 (196o) ). Für die insbesondere verwendeten Halogenverbindungen seien als Beispiele genannt:

^-Methyl-3-chlorbenzy lchli?rid, ^-Methyl-3~brom-benzylchlorid, A/ -Methyl-^-chlorbenzylchiorid, <& -Methyl-4-brom-bensylchlorid, cC -Methyl-^^-dichlorbensylehloriä, ^-Methyl-4-brom-3-chlor·- benzylchlorid , ^-Methyl-^-methyl-benzy!chlorid, <x,-Methyl-4-trifluormethylbenzylchlorid, öt-Methyl~3-chlor-4-methylbenzylchlorid, trtz-Methyl-^-chlorbenzylbromia,& ~Methyl-3,4~dichlorbenzylbromid,Φ-Methyl-3-chlor-4-methyl-benzylbromid, °i< -Äthyl-3_t4-dichlorbenzylchlorid, oC-Äthyl-3-chlor-4-methylbenzy !chlor iä.

In der Formel IX

IX

steht R vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 C-Atomen, oder vorzugsweise für eine Phenylgruppe oder vorzugsweise für eine Aminogruppe und
R hat die unter A angegebene Bedeutung.

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ιs\>i ι ja

DLe gemäß Formel IX ale Ausgangsstoffe verwendeten I^razolon-(t>)-derivate sind literaturbekannt oder können nach I 11eratürbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. B. Graham et al, J. Amer. ehem. ijoc» TJy 983 (1949); R. Jones et al, Tetrahedron J_9, 1497 (1963) ).

Ai« Beispiele seien genannt: 3~Methyl-pyr^zolon-(L»), i-ÄthyJ

pyrazolon-(5)t 3-Trifluormethylpyrazoloh-(ij),

aaolon-^ ), 3-Methy 1-4-pheny l-pyraüoion-C^), y 1-py razolon-(b ), 3-Amino-pyraiSolon-(^ ),

^-Amlnü-4-niethylpyrazolon-(i?), 3~Amino-4-pheny Ipy

Als V"erdünnunge!sitt®l ko^aa all® inertÄB Löeungemlttel in Frage, Hierzu gehören vorzugsweise Kohlönwaaserstoffe wie -Eensolj Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Pr^opanol, Butanol_g Benzylalkohol _p Glykolsonoiaethyläther, Äther wie Tetrahydro furan, Di©3iasa_ff Slykoldimethyläther, Amide wie Dimethylformaiaid „ Birnethylacetamid, N-Methjlpyrrolidon, Hezaaethylphoephorsäuretriemid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie SuIfolan.

Als-Basen kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide und -karbonate wie Natriumhydroxid und -carbonat, Alkoholate wie Natriumalkoholat, Alkalihydride und -amide wie Natriumhydrid oder

Natriumamid.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden.

Vorzugsweise arbeitet man zwischen 2o und 12o°C. Man arbeitet unter Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema B wird in einem geeigneten Lösungsmittel zu-

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nächst aus einem Mol des Pyrazolon-Derivatea IX mit Hilfe eLner äquimolaren Menge einer Base ein UaIz dargestellt. Zu der Lösung dieses Jalzes wird ein Mol der Halogenverbindung gegeben und die ganze Ueaktionsmiechung vorzugsweise bei erhöhter Temperatur gerührt.

Die isolierung der erfindungsgemäüen Verbindungen erfolgt vorzugsweise derart, daü man das Lösungsmittel im Vakuum a'bdestilliert, den Rückstand in Wasser aufnimmt und die wässrige MLachung schwach sauer stellt. Die bei dieser Arbeitnweine unfaJ leiiden erfindungagemäüen Verbindungen lassen sich durch Umkrintal1iaatlon aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht reinigen.

Verfahrensvariante C

uemäii Verfahren C wird ein Pyrazolon~(5)-derivat der Formel X>

mit.Ammoniak zur Reaktion gebracht. In der Formel X steht

Z vorzugsweise für Halogen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzyloxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylmercaptorest, insbesondere für Chlor oder Brom, und

12 3
R , R und R-^ haben die oben angegebene Bedeutung.

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Die gemäß Formel X als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate können in einfacher Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Japanisches Patent 2872 ('64) (1961), G.Barnikow, Chem.Berc 100, 1661 (1967)).

Für die vorzugsweise verwendeten Halogenverbindungen (Z= Chlor oder Brom) seien als Beispiele genannt:

-methyl-4-ehlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Chlor-1 - (oi, -inethy 1-4-brombenzy 1 )-pyrazolon- (5)» 3-Ch}.or-1-( öt-methy1-3, 4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-1 -(OC -methy l-4-brom->3-chlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5)» 3-Chlor-1-(oC-methyl-3-chlor-4-methyIhenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Brom-1-( öC-methy 1-3,4-dichlorbenzy l)-=py razolon-(5), 3-Brom-1-(ot -methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Brom-1-(o6-methyl-3-chlor-4~methylbenzyl)-pyrazolon-(5 )» 3-Chlor-1-( «λ,-äthy 1-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5 )» 3-Chlor-1-(ö^-äthyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Ghlor-4-methyl-1-(«C-methy1-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Chlor-4-methy1-1-(at -methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-

3-Chlor-4-pheny 1-1 -( 06 -methy 1-3,4-dichlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5)«

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser uaä alle inerten undsoweit mit Wasser mischbar - gegebenenf&lle mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethyläther und Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan und GIykoldimethylather.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 2ο und 22o°C, vorzugsweise zwischen 5o und 15o°C. Man kann sowohl unter Normaldruck als auch in geschlossenen Gefäßen bei höheren Drucken arbeiten.

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Bei der Durchführung des erfind imgsgemäß©». Verfahrens gemäß Reakt ions schema C wird ein Mol des Pyrazolon-cierivates X mit einem 2- bis 2ofachen, vorzugsweise lofachen Überschuß an Ammoniak zur Reaktion gebracht.

Man arbeitet vorzugsweise so, daß man die Reaktionapartner gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur umsetzt. Die dabei anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

VerfahreneVariante D

Gemäß Verfahren D wird ein Pyrazolon~(5)-derivat der Formel XI, 0 ■

NH-C-OZ¹

XI

R³ in welcher -

R¹, R² und R³ die unter Verfahrensvariante A angegebene Bedeutung haben und

Z¹ vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für die tert.-Butylgruppe, oder für einen Phenyl- oder Benzylrest steht,

mit anorganischen oder organischen Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Mischungen derselben

mit Basen wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50° und 200⁰C hydrolysiert.

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B09828/09 9 5

it»

Die gemäß Formel XI als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolon-(5)-derivate sind bisher nicht bekannt geworden, können jedoch nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, indem man 2.B. die Carbonsäure der Formel XIII (R¹, R und R^ haben die oben angegebene Bedeutung),

_{ COOH ·, ■

HC-R²
R³

die ihrerseits durch Hydrolyse der entsprechenden aus gegebenenfalls substituierten Oxalessigestern und Hydrazinen der Formel VI darstellbaren Ester erhalten werden, gemäß einer modifizierten Curtius-Reaktion mit Diphenylphosphorylazid (T₀ Shioiri et al, J.Amer. chem.Soc. 94, 6203 (1972)) oder nach der Methode von Weinstock (J.Org.Chem. .26, 3511 (1961)) umsetzt.

Als Beispiele seien genannt:

3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) 3~Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carb-tertr-butoxyamino-1-(a-methy1-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carbäthoxyamino-l~(a-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carbäthoxyamino-l-(a-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carbpropoxyamino-l-(a-äthyl-3.4-dichlörbenzyl)-pyrazolon-(5)

3-Carb-tert.-butoxyamino-1-(a-methy1-4-brom-3-chlorbenzyl)-

pyrazolon-(5)

3 Carb-tert.-butoxyamino-1-(a-methyl-3-chlor-4-methylbenzyl)-

pyrazolon-(5)

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3-Carbphenoxyamino-l- (α-methyl-3.4-dichlorbenssyl) pyra2olon-(5) 3-Carbbenzyloxyamino-l-(a-methyl-3.4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)

Als Verdünnungsmittel Kommen Wasser und - soweit mit Wasser mischbar - alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Aethanol, Propanol, Aethylenglykol, Glykolmono'methyläther und Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Reaktionstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werdeni Vorzugsweise arbeitet man zwischen 70° und 150⁰C. Normalerweise erfolgt die Umsetzung unter Normaldruck, man kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck arbeiten.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema D wird ein aliquoter Teil des Pyrazolonderivates XI gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise mit dem fünf- bis zwanzigfachen Ueberschuß einer wässrigen Säure- oder Baselösung bei erhöhter Temperatur gerührt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen fallen nach Neutralisation der Reaktionslösung aus und können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel leicht gereinigt werden.

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Verfahrensvariante E

Gemäß Verfahren E wird ein Acetylencarbonsäurederivat der Formel XII

0 Z²-C-C-" C - R⁴ XII

mit Hydrazinen der Formel VI

R³-CH-NH-NH₂ VI

R²

umgesetzt.

In der Formel XII stehen

R⁴ vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für eine Pheny!gruppe und

Z² vorzugsweise für Hydroxyl, eine gegebenenfalls verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkoxygruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, eine Eenzyloxy-j, eine Amino-, eine Alkylamino- oder eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (vgl. z.B. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1<W ff (1961) und 9, III, 3061 ff (1971)).

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Als Beispiele seien genannt:

Propiolsäureäthylester, Propiolsäure-n-butylester» Propiolsäureisopropylester, Propiolsäurebenzylester* Propiolsäureamid, Propiolsäuredimethylamid, Propiolsäur·- äthylamid, Tetrolsäureäthylester, Tetrolsäure-n-propylester, Tetrolsäureisopropylester, Phenylpropiolsäureäthylester, Phenylpropiolsäure-n-butylester, Phenylpropiolsäureisopropylester, Phenylpropiolsäurebenzylester, Phenylpropiolsäureamid, Phenylpropiolsäureäthylamid, Phenylpropiolsäuredimethylamid.

In der Formel VI haben R² und R³ die unter Verfahrensvariant· angegebene Bedeutung. Bezüglich der Darstellung und Angabe von Beispielen gelten ebenfalls die Ausführungen unter Verfahrensvariante A. ^v

Als Verdünnungsmittel kommen alle Inerten und - soweit mit Wasser mischbar - gegebenenfalls mit Wasser verdünnten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogen, Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Alkohole wie Methanol, Aethanol) Propanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykolmonomethylather, Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylather, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wi· Dimethylsulfoxid, Sulfone wie SuIfolan und Basen wie Pyridin,, Pikolin, Collidin, Lutidin und Chinolin.

Als basische Kondensationsmittel kommen anorganische und organische Basen in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat.und Alkoholate wie Natriumalkoholat und Kaliumalkoholat.

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\0

Die Reaktlonstemperaturen können in einem großen Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 50° und 200⁰C, vorzugsweise zifischen 70° und 150⁰C. Man arbeitet bei Normaldruck, es kann jedoch auch in geschlossenen Gefäßen bei höherem Druck gearbeitet werden.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema E wird .gegebenenfalls in einem geeigneten Verdünnungsmittel 1 Mol des Acetylencarbonsäurederivates XII mit 1 Mol des Hydrazins VI zur Reaktion gebracht. Die gegebenenfalls nach Abdampfen des Verdünnungsmittels meist kristallin anfallenden erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.

Die in den Verfahrenevarianien A bia E genannten Mengenan gaben können selbstverständlich geringfügig variiert werden.

Außer den unten angeführten Heretellungsbeispielen seien noch die folgenden erfindungsgemäßen Wirkstoffe genannt:

3-Amino-4-methyl-1-(oⁱ' -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5)i 3-Amino-4-methy 1—1 - ( ^ -met hy 1-3,4-d i chi or benzy 1) -py raz olon- (5 ) ,

3-Amino-4-methyl-1-( 06 -methy l-3-chlor-4-methy lbenzy I)-

pyrazolon-(5)»

3-Amino-4-methy 1-1 -( oL -methy 1-4-trifluormethy lbenzy I)-

pyrazolon-(5)»

3-Amino-4-methyl-1-(u6-metfayl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(oC -(naphthyl-(2))-äthyl)-pyra8olon-(5), 3-Amino-4-methyl-1 -(«*'-methyl-3-f luorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1-(o^-methyl-4-f luorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-me thyl-1 - (al -me thyl-3,4-dif luorbenzyl) -pyrazolon- (5), 3-Amino-4-me thyl-1-(<*· -me thyl-3-chlor-4-fluor benzyl )-pyrazolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1 -(a -methyl-3,4-di-(fluorinethyl)-benzyl)-pyrazolon-

3-Amino-4-me thyl-1 -(N--me thyl-3,4- te tr amethylenbenzyl) -pyrazolon- (5 3-Amino-4-methyl-1-(^-methyl-2,3-tetramethylenbenzyl)-pyra*zolon-(5), 3-Amino-4-methyl-1 -(»<.-(4-pyridyl)-Uthyl)-pyrazolon-(5),

3-Amino-4-methyl-1-(«t.-(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5), Le A 15 450 - 30 -

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3,4-Dimethyl-1-(^-_methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethy 1-1 - (o^-methy l*-3-chlor-4-methy lbenzy 1 )-py razolon- (5)» 3,4-Dimethy1-1-(^-methyl-4-brom-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3,4-i)imethyl-1-(<* -methyl-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5),

3,4-Dimethy1-1-(oc -(naphthyl-(2))-äthyl)-pyraeolon-(5) , 1 _ (v.-Methyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon- (5), 3-Amino-1-(ou -methyl-3-chlorbenzyl)-pyräzolon-(5), 3-Amino-1-(oO-methyl-3-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(cv-methyl-3-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-(au -methy1-4-fluorbenzy1)-py razolon-(5), 3-Amino-1 -( cc -methy 1-4-chlorbenzy 1 )-py razolon-(5) t 3-Amino-1-(o6 -methyl-4-jodbenzyl)-pyrazolon-(5)f

3-Amino-1-(oc-methy1-4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolon-(5)t 3-Amino=-1-{Ot'=methyl-4-trifluormethoxybenzyl)-py razolon-(5)»

3-Afflino-1-(^--methy1-3-trifluormethyl-4-methylbenzy1)-

pyrazolon-(5)»

3no1-(öC-methyl-3-chlor-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5)t 3-Amino-1-(o-methyl-4-chlor-3r-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5)

-(naphthyl-(2))-äthyl)-pyrazolon-(5)

3-Amino-1-(o6-äthyl-4-nitrobenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-(<£ -äthyl-4-cyanobenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-(ot -n-propyl-2-chlor-4-fluorbenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(& -methyl-3,4-difluorbenzyl)-pyrazolon-(5)> 3-Amino-1-(ßi. -methyl-3,4-di-(trifluormethyl)-benzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Amino-1-(*. -(4-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5),· 3-Amino-1-(« -(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(* -methyl-3,4-tetraraethylentienzyl)-pyrazolon-(5), 3-Amino-1-(^i -methyl-2,3-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5) _t 3-Methy1-1-(oc-methy1-4-butylbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methy 1-1 -(Oi, -methy 1-3-trif luormethy l-4^chlorbenzy 1 )-

pyrazolon-(5)»

3-Methy1-1-(O- -methyl-4-sulfonamidobenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methy 1-1 -( CL -methy 1-4-d imethy laminobeniy 1 )-pyrazolon-( 5 ), 3-Methy1-1-(«,-methy1-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(ot'-methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methy 1-1 -(oO -methy 1-2-chlorbenzy 1 )-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(o^ -methy1-3,5-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), Le A 15 450 _ 31 _

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3-Methy 1-1-(^ -methyl-J-fluorbenzylJ 3_Methyl-1~{<^ »methy l-4-ehlor-3-brombenzyl)--pyrazolon-(5)» 3-Methy 1-1 - {«^ -methy 1-4-f luor-3-chlorbenzy 1)-py razolon-(5), 3-Methy 1-1 -( <*, -methy l~3-methy lbenzy 1 )-py razolon-(5), 3-Methy 1-1 - (o& -methy 1-4-äthy lbenzy 1)-py razolon- (5)» 3-Methy l~1-( <& -methyl-4-chlor-3-methyl)-pyrazolon-(5)ι 3-Methy1-1-(o^ -methy1-4-fluor-3-methy1)-py raz olon-(5) _f 3-Methyl-1-(öt/-methyl-3-methyl-5-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-(°^-methy1-3,5-dimethylbenzyl)-pyrazolon-(5),

3-Methy1-1-(oC-methyl-3~chlor-4-trifluormethylbenzyI)-

pyrazolon-(5)ι

3-Methyl-1-( eC'-methyl-3-methyl-4"-trif luormethy lbenzy 1 )-

pyrazolon-(5)

3-Methy 1-1 -( cc -methy 1-3-methoxy benzy 1 )-pyrazolon- (5 ), 3-Methy1-1-(o6 -methyl-4-äthoxybenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methy1-1-(Φ -methy1-3-äthylbenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-( -methyl-3j4-difluorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1-( -(3-pyridyl)-äthyl)-pyrazolon-(5), 3-Methyl-1~( -methyl-3,4-tetramethylenbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-.Methyl-1 -( -methyl-Z^-tetramethylenbenzylJ-pyrazolon-CS), 3-Äthyl-1-( oi'-methyl-3-methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-( «ΧΛ-methy l-3-chlor-4-methy lbenzy l)-pyrazolon-(5), 3-Äthy1-1-(«/-methy1-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Äthyl-1-( ©^-methyl-4-trifluormethoxybenayl)-pyrazolon-(5)»

3-Äthyl-1-( ο*--methy l-4-methyl-3-trif luormethy lbenzy I)-

pyrazolon-(5)»

3-Äthyl-1-(o6-methyl-4-brom-3-chlor'benzyl)-pyrazolon-(5), 3-Isopropyl-1-( <>ⁱ'-methyl-3,4-älchlorben2yl)-pyrazolon-(5),

3-Trifluormethyl-1-(> -methyl-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(cL -methyl-3-chlorbenzyl)-pyrazolon- (5), 3-Trifluormethyl-1-(U-methyl-4-brombenzyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(ot-methyl-4-fluorbenzyl)-pyrazolon-(5 ), 3-Trifluormethyl-1-(-X -methyl-3-chlor-4-methyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(ex -(naphthyl-(2))-athyl)-pyrazolon-(5), 3-Trifluormethyl-1-(x-methyl-3-brom-4-chlorbenzyl)-pyrazolon-(5),

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ti

3-Phenyl-1-( «/-methyl-3f4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Pheny 1-1-(oi. -methyl-3-chior-4--aiethylbÄnzyl)-pyrazolon-(5)f 3-Pheny1-1-(&-methy1-3-methy1-4-chlorbenzy1)-pyrazolon-(5), 3-Phenyl-1-( ^-n-propylbenzylJ-pyrazolon-CS), 3-Phenyl-1-(c*' -äthyl-3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)» 3-Pheny1-4-methy1-1-(Φ -methylbenzyl)-pyrazolon-(5)»

3-Pheny1-4-methy1-1-(<^-methy1-4-trifluormethylbenzy1)-

pyrazolon-(5),

3-Pheny1-4-methy1-1-(o^-methyl-3»4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5)ι

3-Pheny l-4-äthy 1-1 - (cP -methy l-3-chlor-4-methy lbenzy I)-

pyrazolon-(5)»

3-Pheny l-4-äthy 1-1-(cX'-ät hy 1-3,4-dimethy lbenzy l)-pyrazolon-(5).

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie bewirken bei oraler oder parenteraler Anwendung eine Steigerung der Wasser- und Salzausscheidung und können daher zur Behandlung oedematöser und hypertoner Zustände und zur Ausechwemmung toxischer Substanzen dienen. Darüber hinaus können die Verbindungen bei akutem Nierenversagen eingesetzt werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekanntsr Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägersubstanzen oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa o,5 bis 9o Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall "der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

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Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle'(z. B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z.. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyäthylen-Fettsäure-Ester, Poly oxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Als besonders vorteilhaft für den Fall der parenteralen Anwendung hat sich die Tatsache herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in

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Wasser gut lösliche Salze zu "bilden vermögen. Diese Salze werden erhalten, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel mit der äquimolaren Menge einer nichttoxischen anorganischen oder organischen Base vereinigt. Als Beispiele seien genannt: Natronlauge, Kalilauge, Äthanolamin, Diethanolamin, Triäthanolamin, Amino-tris-hydroxymethyl-methan, Glucosamin, N-Methylglucosamin. Derartige' Salze können auch für die orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Bedeutung besitzen, indem sie die Resorption je nach Wunsch beschleunigen oder verzögern. Als Beispiele seien außer den oben bereits erwähnten Salzen genannt: Magnesiumsalze, Calciumsalze, Aluminiumsalze und Eisensalze.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa o,o1 bis 5o mg/kg, vorzugsweise etwa o,1 bis 1o mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa o,1 bis 5oo mg/kg, vorzugsweise o,5 bis 1oo mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in wenigen Pällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Diese Angaben gelten sowohl für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Veterinär- als auch in der

Humanmedizin.

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Für die Formulierungen seien folgende Beispiele genannt:

1.) 2oo g 3~Amino-1-(ok-methyl~4~chlorbenzyl)-pyrazolon-(5) werden zu einem Pulver gemahlen, mit 3oo g Lactose und 2oo g Kartoffelstärke vermischt und nach Befeuchten mit einer wässrigen Gelatine-Lösung durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen werden 60 g Talk und 5 g Natriumlaurylsulfat hinzugefügt. Aus dieser Mischung werden ca. 1o 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 2o mg gepreßt.

2.) 2o g des Natriumsalzes von 3-Methy1-1-(CO -methy1-3-

chlorbea«yl)-pyraäBOlön-(5) werden in 1000 ml Propylenglykol gelöst und mit Wasser auf 5ooo ml aufgefüllt. Diese Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Ampullen von je 5 ml Inhalt und je 20 mg Wirketoffgehalt

abgefüllt.

Zur Demonstration der diuretischen und saluretischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrem zeitlichen Verlauf wurde das in Beispiel 6 beschriebene 3-Methyl-1-(of-methyl«

3,4-dichlorbenzyl)-pyrazolon-(5) Hunden verabreicht.

Die übrigen Verbindungen zeigen vergleichbare Eigenschaften, Die Wirksamkeiten einiger Verbindue£en öind in Tabelle II

angegeben.

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Dlurese-Versuch mit Hunden

a) Methode

Es wurden weibliche Beagle-Hunde verwendet. Am Versuchstag erhielten die Tiere mit der Schlundsonde alle 3o Minuten 1 ml/kg ainer Lösung, die o,4 $> NaCl und o,2 $> KCl enthielt. Danach wurde das Prüf präparat oral appliziert und der Harn gesammelt. Eine Veränderung der Elektrolytausscheidung wurde durch Vergleich mit Kontrollgruppen erkannt, die das verwendete Lösungsmittel erhielten. Die Harnmengen wurden in ml/kg ungerechnet. Aus dem Harnvolumen und der gemessenen Elektrolytkonzentration konnte dann die Ausscheidung in ,uVal/kg errechnet werden. Die Bestimmung von Natrium und Kalium erfolgte f3ammenphotoraetrisch, die Bestimmung von Chlorid potentiometrisch.

b) Resultate

Die Ergebnisse sind in Tabelle I und II dargestellt. Die renale Natrium- und Wasserausseheidung wurde nach oraler Verabreichung des Versuchspräparates beträchtlich gesteigert. Die Wirkung war dosisabhängig.

Le A 15 450 - 36 a -

509828/0995

tr« Tabelle

Ausscheidung in ml baw„ ,uMol/kg/3o Minuten
Minuten nach Applikation

o Gesamt»usscheidung

1-3o 31~6o 61»9o 91~12o 121-15o 151-I80 nach Applikation

Kontrolle Harn 1,1 1,3 1,3 1,4 1,4 ο,7 7,2

Na⁺ 68 79 45 57 51 36 336

K 88 88 64 45 42 25 352

tn CD CD	VjJ -O	1	mg/kg	Harn	4,	5	11,	9	4,	6	3,	9	1,	0	0,	6	26	»5
OO	I		p.o.	Na⁺	358		1238		535		428		64		14		2637
KJ CO				K⁺'	17o		259		165		212		1o2		67		975
O CO	3	mg/kg	Harn	1o,	0	16,	1	9,	8	5,	0	2,	5	2,	0	45	,4
tn		p.o.	Na⁺	969		1932		1251		622		283		218		5275
			K⁺	216		259		216		152		119		1o3		AO65

Wirkung von 3-Methyl-1-(<X/-methyl-3,4-dichlorbenzyl)-py.rasolan-(5) auf die renale Elekt.rolyt-

und Wasserausscheidung wacher Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt nach

Stunden (Mittelwerte von je 4 Tieren). ■ _r%o

Tabelle la

σ co co ro V>» co

! O CO CO

	Harn	K"	Kontrolle	ι ä	2„	Ausscheidung in ml bzw.	Applikation	ä 1!	μ Mol/kg/	6.	15	min	7.	8. Ö.Periode n.Applika tion	Gesamteffekt
Dosis	+	.Harn	Perioder		,0		Perioden			6,			5,3	4,8
mg/kg	aa⁺	15 min						? mm	469			418	361	Gesamtaus-
i.V.	K⁺						b		43			38	27	scheidung η.Applikation (3.-8.Periode)
		1.	3	,7		4.	6		13,			12,9	11,7	35,8
0,3		. 2,b	13			7,4	502		1363			1272	Ι18Ί	2532
	16	12			516	52	,9	109	0		107	98	287 v±
	12	3		74	14						Ί1Λ
1,0	2,7	20		14,8	467						7733
	16	24		565	113	,3	9			657
	31			127





;>■ 1.Periode n.Applika tion
5,4
266
53
9,5
.885
1U3

Wirkung von i-AEin0-1-G<-methyl-3,4-dichlorbenzyi)-pyrazolon-(5) auf die reuaie Elektrolyt- und Wasserausscheidung wacner Hunde in ihrem zeitlichen Verlauf und ihrem Gesamteffekt mach 1,5 Stunden (iiitteiwerte ν cn je 4 Tieren),

Tabelle II

Aus scheid uiig in /UÄq bzw. ml/kg/1 stunde

K H₂O

Kontrolle

168 136 2,4

H,C-// Xy-CH-N' j 3 mg/kg p.o. 1158

- ^X ^/ ^NN —

CH,

Br-// XV,-CH-N

CH, 0

•K=i

3 mg/kg p.o. 11o6 334 8,7

Le A 15 450

- 39 -

509 82 8/0995

Beispiel 1

26 g Acetessigsäureäthylester wurden in 20 ml abs. Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden langsam unter Stielestö£f 30,0g oC-Methyl-4-methylbenzylhydrazin in wenig abs. Äthanol zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wurde die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte das Rohprodukt aus, welches durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt wurde. Fp. 144-146° C; Ausbeute 28 g(65?6 d. Theorie)

Analog der in Beispiel 1 .beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Verbindungen synthetisiert:

Nr. Strukturformel Umkristallisa- Ausbeute' Fp.

tion aus C°

CH

3 _w_

r.Λ I , Br-// Vl-CH-N

Dimethylformamid

Äthanol

63

H, C- /f Vw-CH-N

Methanol

Le A 15 450

-40«
509828/0995

Beispiel 5

7 V

8,3 g (0,074 Mol) Tetrolsäureäthylester wurden zusammen mit

11,3 g *-Methyl-4-fluorbenzylhydrazin in 70 ml n-Butanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingeengt, der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert Fp. 140-142° C; Ausbeute 4 g (25 % d.Th.)

Beispiel 6

NH

Cl-// \y-CH-N

Cl 0

Zu einer Lösung von 31,8 g ß-Amino-ß-äthoxyacrylsäureäthylester und 1,5 g p-Toluolsulfonsäure in 15ο ml Äthanol wurden bei Rauntemperatur unter Stickstoff gas 41 g oe-Methyl-3_t4-dichlorbenzylhydrazin, gelöst in abs. Äthanol, tropfenweise zugegeben. Nach zweistündigem Rühren und Stehenlassen über Facht wurde die Reaktionslösung am Rotationsverdampfer maximal eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 2n-Natronlauge gelöst. Bventuell nicht umgesetzte Ausgangsprodukte bzw. Nebenprodukte wurden mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde anschließend mit Essigsäure auf pH 5 gebracht. Das dabei anfallende Öl wurde in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase über Na₂SO, getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisierte äas Reaktionsprodukt aus.
Es wurde aus Methanol umkristallisiert. Fp.' 127 - 129°C,· Ausbeute'21 g (38,5 f° d. Theorie)

LeA 15 450 -41-

50982 8/0995

Beispiel 7

H, C-/

CH₃
-CH-Ϊ

OHj

0'

Zu einer Lösung, von 28.8 g (0,2 Mol) X-Methyl-acetessigester in 40 ml Äthanol wurden unter N₂~Gas 30 g Ov -Methyl-4-methyl-

benzylhydrazin in Äthanol gegeben, wobei die Temperatur auf 70⁰C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde nach beendeter Zugabe 2

Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Beim Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus. Es wurde

aus Methanol umkristallisiert. Fp. 131-133° C; Ausbeute 27 g (59 % d. Theorie)

Analog der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise.wurden folgende Verbindungen synthetisiert :

Nr.	I Strukturformel	^CH₃ ^CH₃	Umkristal- Iisation aus	Aus beute ?6 d.Th.	Fp. ⁰C
8	_. ί^Η3 /N=. Cl-// v^-CH-N' Cl 0	CH₃ ^CH₃	Äthanol	60	160 - 162
9	CH, /—^ I ^/R= H₅C-/⁷ \>-CH-N ci^^ ^	Methanol	65	H5 - U7

Le A 15 450

-42-

5G9828/099B

Beispiel 11

?^H3 Ν—yCH,

CH-N^^-"

Cl-A \V-CH-N

Cl

Äthanol

CH₃

-1ο2-1ο4

17 g (0.1 Mol) A-Liylacutessigester wurden unter Stickstoff zu einer Mischung aus 20,5 g ^-Methyl^^-dichlorbenzylhydrazin und 30 ml abs. Äthanol gegeben, wobei eine Temperaturerhöhung auf 55° C stattfand. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten kristallisierte das Reaktionsprodukt aus·. Fp. 124 bis 125° C; Ausbeute 23,ο g ( 75 % d.Th.)

Analog Beispiel 11 wurden erhalten:

Nr. Strukturformel

Umkrietalli

sation

aus

Auebeute
# d.Th.

Fp.

'C

Xv -CH-N O

CH,

Äthanol

4-8,5

138 139

Le A 15 450

-43-

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Beispiel 13

^nH3

,N-Cl-// ^-CH-N'

Ol °

Zu einer Suspension von 10,0 g (0,22 Mol) Natriumhydrid in 200 ml abs. Dimethylformamid wurden 25,2 g 3-Methyl-4-äthylpyrazolon-(5) portionsweise zugegeben.

Nach beendeter Hp-Entwicklung wurden zu der Reaktionslösung 41,8 g (o,2 Mol) Λ- Methyl-3,4-dichlorbenzylchlorid tropfenweise gegeben. Anschließend wurde 2 Stunden bei 60 C gerührt, das Lösungsmittel im Vakum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Das dabei erhaltene Rohprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert. ^v Fp. 153-155°C; Ausbeute 16,7 g (28 % d.Theorie)

Beispiel 14

Cl

Zu einer Lösung von 20,5 g (o,1 Mol) j(*-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin in 20 ml abs.Äthanol wurden unter Stickstoff 20,6 gr^-Phenylacetessigester getröpfelt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischling auf 55 C stieg. Nach zweistündigem Erhitzen der Reaktionslösung unter Rückfluß kristallisierte das Reaktionsprodukt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus. Die abgesaugten Kristalle wurden mit Äther nachgewaschen und aus einem Äthanol/Dimethylformamid-Gemisch umkristallisiert.
Fp. 214-216 ° C;Ausbeute 26 g ( 75 % d. Theorie)

Le A 15 450 -44-

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Beispiel 15

25 H₃C-

-CH-O

_N^^CH3

\V-0CH,

Zu einer Lösung von 15 gA-Methyl-4-methylbenzylhydrazin in 30 ml abs. Äthanol wurden in Inertgasatmosphäre 31 g tX-(4-Methoxybenzyl)-acetessigester gegeben, wobei sich die Temperatur der Reaktionsmischung auf 60⁰C erhöhte. Nach

2stündigem Erhitzen unter Rückfluß und Stehenlassen über Nacht kristallisierte das Produkt aus, welches aus einem Gemisch aus Äthanol und wenig Dimethylformamid umkristallisiert wurde.
Fp. 146-147 ° C; Ausbeute 20 g ( 60 % d. Theorie)

Analog Beispiel 15 wurden erhaltens

Strukturformel

Umkristal lisation

Ausbeute i> d.Th.

Pp.

O_n

ei-y/
/

Cl

CH₃ -CH-N

CH

Äthanol

172 174

Cl-// N\-CH-N

Dimethylformamid/ Äthanol

73

175 177

Le A 15 450

-45-

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Beispiel 18

D vs. ι -* s

^H3^C vy ~^CH"^F

0,2 Mol 1 -(>-Methyl-3ⁱ-chlor-4-methylbenzyl) -3-chlorpyrazolon- (5 wurden in 100 ml Äthanol gelöst, mit 17 g Ammoniak versetzt und im Rührautoklaven 2 Stunden auf 150° C erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung wurde das Rohprodukt erhalten. Es wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 86-88° C; Ausbeute 4,2 g (8,5 % d. Theorie)

Beispiel 19

CH, „ /^NH2

o,1 Mol 1-(^-Methyl-4-Fluorbenzyl)-3-äthoxycarbonylaminopyrazolon-(5) wurden in 200 ml wässriger Zn-Salzsäure nach Zugabe von 40 ml Eisessig 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung und Neutralisation mit verdünnter Natronlauge konnte kristallines Produkt abgesaugt werden. Es wurde aus wenig Äthanol umkristallisiert. Fp. 128-130°C; Ausbeute 17,5 g ( 79 % d.Th.)

Beispiel 20

Diese Verbindung wird erhalten aus Acetessigester und

Qi, -Pyridyl-(4)-äthylhydrazin. Umkristallisiert aus Äthanol.

Fp. 146-148°C; Ausbeute 42 % der Theorie.

Le A 15 450 - 46 -

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2363739

Beispiel 21

CH N

/ —

Diese Verbindung wurde erhalten aus c*-Naphthyl-(2)-äthylhydrazin und Acetessigester. Umkristallisiert aus Äthanol. Fp. 145-147⁰C; Ausbeute 35 % der Theorie.

Beispiel 22

Diese Verbindung wurde erhalten aus Trifluoracetessigsäureäthylester und o(.-Methyl-3,4-dichlorbenzylhydrazin. Umkristallisiert aus Äther/Äthanol.
Fp. 203-205⁰C; Ausbeute 23 % der Theorie.

Beispiel 23

Diese Verbindung wurde erhalten aus Trifluoracetessigsäureäthylester und tt-Methyl-4-Fluorbenzylhydrazin. Reinigung aus Äther mit Petroläther gefällt.
Fp. 168-170⁰C; Ausbeute 32 % der Theorie.

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- 47 -

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Beispiel 24

CH—

C₂H₅

Diese Verbindung wurde erhalten aus Benzoylessigester und C*--Methylbenzylhydrazin. Umkristallisiert aus Dimethylformamid Fp. 170-172⁰C; Ausbeute 78 % der Theorie.

Beispiel 25

Diese Verbindung wurde erhalten aus Benzoylessigester und ti. -Methyl-Sj^-dichlorbenzylhydrazin. Umkristallisiert aus Dimethylformamid.
Fp. 155-157⁰C; Ausbeute 86 % der Theorie.

Le A 15 450

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Claims

Pa t entansprüche

K für Waueerotoff, Amino, Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder

Trifluormethyl steht und
R für Wasβeretoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls

substituiertes Aryl ode"r Aralkyl steht, und ,2

,3

R fur Alkyl steht und

für einen substituierten Arylrest, der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Cyano-, Carbonamido-, Sulfonamido- oder SO_n-Alkylrest (n = 0 bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls zwei Substituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits 1 bis 2 Sauerstoff oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder für einen Pyridylrest steht.

Le₅A 15 450 - 49 -

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2. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten Ityrazolonen-(5) der Formel I

in welcher

R far Wasserstoff, Amino, Alkyl, Alkenyl, Phenyl oder Tr !fluorine thyl steht,

h für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Aralkyl steht und

R² für Alkyl steht und

R für einen substituierten Arylrest,

der bis zu zwei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy enthält, oder einen Alkylamino-, Trifluormethoxy-, Nitro-, Carbonamido-, Cyano-, Sulfonamide- oder SO -Alkylrest (n = O'bis 2), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder 2 Substltuenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl enthält,

wobei gegebenenfalls zwei üubstituenten am Arylrest gemeinsam einen verzweigten oder unyerzweigten, gesättigten oder ungesättigten, 5- bis 7-gliedrigen isocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden, der seinerseits t bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann, oder für einen Naphthylrest oder Pyridylrest steht, dadurch gekennzeichnet, daß man

Le A 15 450 -50-

50 9 828/0995

A) IJydrazine der Formel VI

_R ³-CH-NH-NH~ VI

R²

in welcher

R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben,

rait Kssigsaurederivaten der Formel VII

,1

Y-C- COX Y¹

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

X für einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alkylaminorest,

Y ' für Wasserstoff und _n .

Y¹ für Nitril oder die Gruppe -C stehen, in welcher

\ γιι

Y" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest oder einen Phenylrest oder einen Trifluormethylrest bedeutet

oder _NH

/•"tip

Y und Y¹ gemeinsam für die Gruppe =C stehen, wobei

^ΝγΐΙ I

Y"¹ für einen Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto- oder Aralkylmercaptorest oder die Aminogruppe steht,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und basischer oder saurer Katalysatoren wie Alkali- und Erdalkalihydroxide und -karbonate oder wie HalogenwasBerstoffsauren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, bei Temperaturer
oder

türen zwischen 1o und 2oo C umsetzt,

Le A 15 450 - 51 -

509 8 28/0995

S3

B) Halogenverbindungen der Formel VIII

ir - gh - . A XZ

VIII

in welcher

2 3
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und A für Chlor, Brom oder Jod steht,

mit Pyrazolon-(5)-derivaten der Formel IX

Ο
^υ

IX

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung haben,

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen wie Alkalihydroxide, -!carbonate, -alkoholate, -hydride oder -amide bei Temperaturen zwischen 1o und 2oo°C umsetzt,

oder

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amino-

gruppe darstellt

C) 1-substituierte Pyrazolon-(5)-derivate der Formel X

R¹

-R

N 2

Le A 15 450

-52-

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insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Aminogruppe darstellt,

C) Pyrazolon-(5)-derivate der Formel X,

R¹

ur_ p2 R³-

in welcher

R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und Z für Halogen-oder einen Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylmercapto· oder Aralkylinercaptorest steht,

rsit Ar.nor.iak gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 50 und 150⁰C und Drucken zwischen und 50 atm. umsetzt,

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I eine Amir.ojruppe darstellt,

D) Pyrazclon-(5)-derivate der Formel XI,

0 R! χ NH-C-O-Z¹

HC-R²

in welcher

R¹ , R² und R^s die oben angegebene Bedeutung haben und Z¹ für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht,

r.it Säuren oder Laugen

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel bei Tem? peraturen zwischen 20° und 200⁰C hydrolysiert,

Le A 15 450 - 53 -

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2383139 -55-

oder

insbesondere für den Fall, daß R in Formel I für

Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl und R¹ für Wasserstoff

stehen,

Ξ) Acetylencarbonsäurederivate der Formel XII, ^:' '

0
Z²-C-C =G- R* ' XII

in welcher

R* für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl steht und

Z² einen Hydroxy-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Amino- oder Alky L-amir.orest bedeutet,

mit Kydrazinen der Formel VI,

R³-CK-NK-NH₂

ι ' ■ VI

R²

in welcher

R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben

gegebenenfalls in Gegenwart inerter Lösungsmittel und anorganischer oder organischer Basen bei Temperaturen zwischen 50° und 200⁰C umsetzt. ,
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-eubotituierten Pyrazolon-(5) gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Heratellung von diuretiachen und saluretischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-sub« etituierte Pyrazolon-(5)-derivate gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxioohen, pharmazeutisch.geeigneten Trägerstoffen vermieoht.

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