JP7137479B2 - グリシン粒子 - Google Patents

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Description

本発明は、粒径が０．７ｍｍより大きい圧縮されたグリシン顆粒、ならびにこの型の顆粒の使用および調製のためのプロセスに関する。
グリシン（アミノ酢酸）はキラルでなく、それゆえ光学活性でもないα－アミノ酸である。グリシンは典型的には無色の結晶性の容易に水に溶ける固体として得られる。融点は約２３４℃である（分解）。
グリシンは、多くの新陳代謝のプロセスにおいて、特に、例えば結合組織タンパク質コラーゲンなどの多くのタンパク質の構成物質として、ヘムの合成のための構成要素として、または中枢神経系における神経伝達物質としての機能において、重要な機能を果たす。
グリシンは、例えば、食事のサプリメントにおいて、または生化学のバッファー系において利用される。グリシンは、集中薬（intensive medicine）および生物工学の栄養培地での使用のための栄養配合物の構成要素としてもよく使用される。これらの用途範囲のために、グリシンはよく大量に必要とされる。
産業上のさらなるプロセス化のために、グリシンは転送容器から容易に取り去ることができ、所望の配合物の調製のための機械中で問題なく処理されることができる目的で、自由に流れる形状でなければならない。しかしながら、容器中で径や型に関わらず、厳密な塊の形成、または材料の完全な固化（モノブロック形成）さえ繰り返し生じるので、もはや自由に流れる形状で容器から取り去ることができない。固化された材料は最初に機械で再度砕かれなければならない（これはいくつかの型の容器の場合では実用においてもはや可能でない）ので、このことは製造の過程で使用者に相当な問題を引き起こす。この固化はいくつかの場合、数週間だけの貯蔵の後に起きる。
したがって本発明の目的は、貯蔵安定な、および流動性の形状でグリシン粉末を供給する方法を見出すことである。
グリシン粉末の粒径はその貯蔵安定性にとても相当な影響を与えることが見出されている。少なくとも０．７ｍｍの粒径を有するグリシンは長い貯蔵でさえ、事実上固化を示さない。それはより小さい粒径を有する粉末よりも著しくより長く流動性を保つ。加えて、水中における溶解率は、より大きい粒径であるにも関わらず、粉末製品と比べてほとんど同じである。
したがって本発明は、グリシン顆粒であって、前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する前記グリシン顆粒に関する。好ましい態様において、顆粒の８５％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する。
好ましい態様において、顆粒の８０％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも０．８ｍｍの粒径を有する。
とりわけ好ましい態様において、顆粒の８０％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも１ｍｍの粒径を有する。
好ましい態様において、グリシン顆粒は０．９ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．５～０．８ｇ／ｍｌのかさ密度を有する。
好ましい態様において、グリシン顆粒は１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．６～０．９ｇ／ｍｌのタップ密度を有する。
さらに好ましい態様において、グリシン顆粒は０．３％を超えない、好ましくは０．２％を超えない、とりわけ好ましくは０．１％を超えない乾燥減量を有する。
好ましい態様において、グリシン顆粒は室温で密閉容器中に３、好ましくは６、とりわけ好ましくは１２カ月間貯蔵の後、流動性である。貯蔵の間、環境の大気湿度は好ましくは２０～３０％の相対湿度である。
本発明はグリシン顆粒であって、前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．７ｍｍの粒径を有し、圧縮によって調製され得る、前記グリシン顆粒にも関する。
好ましい態様において、顆粒の８５％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する。
好ましい態様において、顆粒の８０％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも０．８ｍｍの粒径を有する。
とりわけ好ましい態様において、顆粒の８０％、とりわけ好ましくは９０％、特に９５％が少なくとも１ｍｍの粒径を有する。
各々の場合において、ここでのパーセントデータは顆粒の重量（ｗ／ｗ）に関する。
好ましい態様において、
ａ）グリシンの供給
ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシンの圧縮
によって調製が行われる。
供給されるグリシンは典型的には粉末形状である。好ましくは、粉末粒子の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）の粒径は０．７ｍｍより小さい。
好ましい態様において、工程ｂ）において、ローラーコンパクターの押圧は、１～５０ＫＮ／ｃｍローラー幅である。
とりわけ好ましい態様において、
ａ）グリシンの供給
ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮により、０．７ｍｍより大きい粒径を有する粒子を含む圧縮物を与えること
ｃ）０．７ｍｍより小さい粒径を有する、工程ｂ）において得られる圧縮物から、工程ａ）において供給されるグリシン粉末への、少なくとも部分的なグリシン顆粒の再生利用
によって調製が行われる。
さらに好ましい態様において、工程ｃ）における再生利用は、圧縮物を粉砕すること、および粒径による分類によって行われ、０．７ｍｍより小さい粒径を有するグリシン粒子の少なくともいくつかは、工程ａ）において供給されるグリシン粉末へ再生利用される。
本発明はグリシン顆粒の調製のためのプロセスであって、
ａ）グリシン粉末の供給
ｂ）工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮
によって、グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する、前記プロセスにも関する。
好ましい態様において、圧縮はローラーコンパクターによって行われる。
とりわけ好ましい態様において、
ａ）グリシン粉末の供給
ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮により、０．７ｍｍより大きい、好ましくは１ｍｍを超える粒径を有する粒子を含む圧縮物を与えること
ｃ）０．７ｍｍより小さい粒径を有する、工程ｂ）において得られる圧縮物から、工程ａ）において供給されるグリシン粉末への、少なくとも部分的なグリシン顆粒の再生利用
によって調製は行われる。
好ましい態様において、工程ｂ）において、ローラーコンパクターの押圧は、１～５０ＫＮ／ｃｍローラー幅である。
さらに好ましい態様において、工程ｃ）における再生利用は、圧縮物を粉砕すること、および粒径による分類によって行われ、０．７ｍｍより小さい粒径を有するグリシン粒子の少なくともいくつかは、工程ａ）において供給されるグリシン粉末へ再生利用される。
それに応じて発明は、発明によるプロセスによって調製され得るグリシン顆粒にも関する。
本発明は、グリシン顆粒の使用であって、前記グリシン顆粒の、特に生物工学においてまたは医療用途のための栄養培地の調製のための、発明に従い圧縮された前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する、前記グリシン顆粒の使用にも関する。
上述の個々の態様に加えて、上記および下記に与えられた２以上の態様の任意の組み合わせでも行われ得る。
図１は、発明によるプロセスを行うための可能な配置を図式的に表す。
発明に従い、固体の圧縮または圧縮化は、圧力下で出発材料を圧搾することによる、出発材料に比べてより大きい固体の粒子の調製を意味する。圧縮は水またはその他の溶媒の添加なしで行われる。それは乾燥圧縮である。圧縮は、例えば、ローラーコンパクター、エキセントリック形錠剤機、ロータリープレスで行われ得る。発明に従い、圧縮は好ましくはローラーコンパクターで行われる。
ローラーコンパクターはローラープレス、またはロールプレスとも呼ばれる。これらは、２つの好ましくは反対方向に回転するローラーを有する加圧成形機械である。ローラーは互いにいくつか分離を有し、それゆえ隙間を形成する。圧縮される材料はこの隙間を通じて押しやられる。ローラーの隙間幅および長さ、または形成される隙間は、モデル次第で変わる。さらに、ローラーは垂直に、水平に、または傾けて配置され得る。ローラーは側面を持ち得、好ましくは滑らかな、または溝付きの表面を持ち得る。
圧縮化される材料のローラーコンパクターへの送入は、例えば重力を用いてまたはスクリューによって行われ得る。発明に従い、ふさわしいローラーコンパクターは、例えばAlexanderwerk、Sahut Conreur、Hosokawa、またはFitzpatric社から利用できる。
発明に従い、分類とは、分散した固体混合物の粒径によるフラクションへの分離を表す。分類は好ましくは、ふるい分けを用いて行われる。代替の分類方法は振動または分類である。分類の結果は、１つのフラクションの粒径の最小限度が同時に他のフラクションの最大限度であるという点で異なる少なくとも２つのフラクションである。正確に間にある固体粒子は限度径粒子と呼ばれる。しかしながら、これは分離プロセスの理想化された考慮である。実用において、特にふるい分けにより分類された粉末の場合、分類の間で遷移領域が存在する。
ふるい分けとは、バルク材料または分散した固体混合物の径分離（分類）のための機械での分離プロセスである。この目的で、分離される材料はふるいに設置され、そしてそれは例えば、順番に置かれるまたは揺さぶられる。ふるい分けの駆動力は一般的には重力である。粒子を可能な限り頻繁に持ってきてふるいと
接触させるために、分離される材料は揺さぶること、振動、および／または倒すことによって動かされる。ふるい分けは与えられたメッシュ幅に対する通過確率によって決定される。これは産業において、例えば旋回ふるい（gyratory sieve）、タンブリングふるい機（tumble sieving machine）、振動ふるい機（vibration sieving machine）を使用して行われる。ふるいは上下にいくつかのふるいの層で頻繁に配置される。
粒子の径はふるい分けによって決定される。下に向かってますます細かくなるふるいのセットがここで他方に（one on the other）取り付けられる。解析するサンプルは最上のふるいへ導入され、続いてふるいセットはふるい機へと留めれれる。それから機械はふるいセットを一定の振幅で一定の時間、揺さぶるまたは振動させる。例えば、０．７ｍｍのメッシュ幅を有するふるいを粒子が通過できない場合、それゆえ粒子は０．７ｍｍを超える粒径を有する。
ふるい分けを用いた粒径解析の結果が粒径分布、すなわち度数分布である。平均値、中央値、パーセンタイル値、分布のばらつき、または歪みなどの、通常の統計学的パラメーターがそこから計算され得、それゆえサンプルがその粒径に関して、特徴付けられる。サンプル中における粒径における違いの大きさ次第で、粒径分布は狭くまたは広くなり得る。
粉末は固体粒子の積み重ねである。個々の粒子は径、形、質量、表面積を通じて異なる。凝集力により凝集が保証されている。
粉末は結晶、アモルファス物質、強凝集体、または弱凝集体であり得る。発明に従い、用語グリシン粉末は、７５％（ｗ／ｗ）より少ないが少なくとも０．７ｍｍの粒径を有するグリシン粒子の混合物のために使用されている。
顆粒は粒または粒子からなる。発明による顆粒は、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する粒または粒子からなる。発明による顆粒は、好ましくは、粉末粒子の弱凝集体である粒または粒子からなる。これは顆粒粒子は粉末粒子の圧縮によって形成されたことを意味する。
顆粒粒子は典型的には非対称な形を有している。
発明に従い、その粒子がもはや互いに自由に動けずに、それゆえもはや流動性でないまたは自由に流れない場合、粉末は固化したと呼ばれる。この特性は典型的には視覚的に決定される。わずかに固化した粉末は比較的大きい塊としてまだ互いに動くかもしれないが、重度に固化した粉末は通常一枚岩的なブロックの型を形成する。塊またはブロックは適切な場合、再度自由に流れる粉末を得るために、機械で壊さなければならない。
流動性または自由に流れる粉末は、例えば比較的大きい塊なしで、入れ物から均等に注がれ得る。
貯蔵の時間、特質を著しく変えない場合、顆粒は貯蔵安定である。例えば、グリシン顆粒は、貯蔵時間の間に流動性を保つ場合、貯蔵安定である。
固体グリシンの特質は粒径を変化させることによって強く影響され得ることが見出されている。特に固化は影響され得る。０．５ｍｍより小さい、特に０．５ｍｍより小さい粒径を有する細かい粒子の形状のグリシンは、湿気の排除を伴ってさえも、よく抑制できない固化をする傾向があり、０．７ｍｍより大きい粒径を有する比較的大きい圧縮粒子を与えるための細かい粒子の圧縮によってこれは著しく防がれる。圧縮および続く任意のフレークの解体（造粒）および分類の間の加圧成形以外に、好ましくは、粒子は任意のさらなる処理工程にさらされない。圧縮は水または他の溶媒などの試薬の添加なしで行われる。
したがって、圧縮されたグリシンの調製の発明によるプロセスは、典型的には、
ａ)グリシン、好ましくはグリシン粉末の供給。このグリシン粉末は、７５％（ｗ／ｗ）より少ないが少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する粒子からなる。一般には、粉末の粒子の少なくとも６５％（ｗ／ｗ）は最大で０．５ｍｍの粒径を有する。出発材料としてふさわしい粉のグリシンは、例えば、Merck KGaA（ドイツ）商品番号100590からのグリシンである。
ｂ）工程ａ)からの粉のグリシンの圧縮
によって行われる。
圧縮すなわち乾式加圧成形は、好ましくは、ローラーコンパクターで行われる。
ローラーコンパクターは当業者に知られており、市販で手に入る。発明に従いとりわけふさわしいのは、０．５～３ｍｍ、好ましくは１～２ｍｍの分離を有するローラーコンパクターである。発明に従いとりわけふさわしいローラーコンパクターは、１０～５０ｃｍの幅を有し、そのため２つのローラーの間の隙間は、長さ１０～５０ｃｍを有している。
ローラーコンパクターの押圧は、典型的には、０．１～１００ｋＮ／ｃｍローラー幅
である。好ましくは、ローラーは、１～５０ｋＮの力で一緒に加圧成形されている。
好ましくは、ローラーコンパクターへ供給されるグリシンの送入は１以上のスクリューを用いて起きる。好ましくは、反対方向に回転するロールの間で粉末を加圧成形することによって、ローラーコンパクターは粉末のより大きい圧縮物を生産する。滑らかなまたは溝付きの表面を有するローラーの使用では、平板状の、フレーク状の、および／または塊状の圧縮物がよく得られる。
ローラーコンパクターから得られる圧縮物の形および径は典型的にはとても不規則で、さらなるプロセス化に影響を与え得る。圧縮物の単なる転送または包装が典型的にはフレークの部分的な破損につながるであろう。
したがって、ローラーコンパクターから直接得られる圧縮物は、好ましくは、さらなるプロセス工程で顆粒またはより大きい粒子へ解体される。これは例えば、ローター均一化ミル（roter homogenisation mill）、または揺動ミル（振動揺動ミル）（oscillating vibration mill）による振動ふるい(vibrating sieve)または摩擦ふるい(friction sieve)を通じた続くふるい分けとともに、ローラークラッシャーによって行われ得る。加圧成形された粉末を含む顆粒粒子はそれゆえ、不規則な塊状の圧縮物から得られる。粒子の径は、ふるいのメッシュ幅を通じて調整され得る。このように、粒径の上限度に影響を与えることも可能である。好ましくは粒径が５ｍｍを超えない顆粒が生産される。
そのうえ、圧縮物または圧縮された粒子を与えるために解体される圧縮物は、好ましくは続いて分類される。粒径に関するより均一化された材料が得られることをこれが可能にし、加えて好ましくは、微細内容物の少なくともいくらかは分離される。発明に従い、微細内容物とは、例えば０．７ｍｍ、０．８ｍｍまたは１ｍｍの所望の最小限より小さい粒径を有する粒子を表す。
圧縮および／または解体の性能次第で、高または低微細内容物を有する顆粒が得られ得る。低微細内容物を有する顆粒の大部分の場合には、典型的にはこれを分離する必要はない。しかしながら、粒径内容物に関する製品仕様を満たすためにこれが必要または所望の場合、分類は行われ得る。材料の損失を避け、微細内容物を再使用するために、後者は分離され、圧縮にさらされる材料へ再度加えられ得る。
再生利用の性能および分類は、粒子のどの割合が再生利用されるかを決定することを可能にする。例えば、０．７ｍｍより小さい粒径を有する粒子が分類の間で分離される場合、これらは全て再生利用され得る。しかしながら、さらなるサブグループも生産され得、より正確には、例えば０．７ｍｍより小さい粒径を有する粒子は製品から分離され得るが、完全にではなく、代わりに例えば０．５ｍｍより小さいまたは０．２ｍｍより小さい粒子のみ再生利用され得る。同様に、例えば０．５ｍｍまたは０．２ｍｍの粒径を有する粒子のみが分離および再生利用され、それゆえ製品は０．５ｍｍまたは０．２ｍｍから例えば０．７ｍｍまでの粒径を有する粒子の内容物をまだ有しているというような方法で、この割合が対応する製品に定義された最大限の微細内容物を超えない限り、分類は行われ得る。
発明によるプロセスの好ましい態様において、微細内容物の全てまたはいくつかが分類によって製品から取り去られ、好ましくは、続けて工程ａ）で供給される材料と再度全体として混合され、そうして再度圧縮工程へ送入される。この再生利用は材料の損失を容認する必要なく所望の圧縮製品中の微細内容物を減らす。
グリシンの顆粒が、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する粒子からなる場合、グリシンの顆粒は固化する傾向が著しく下がることが見出されている。顆粒は好ましくは圧縮を用いて生産される。それらはとりわけ好ましくは２０％より少ない、とりわけ好ましくは１０％（ｗ／ｗ）より少ない微細内容物を有している。
図１は、発明によるプロセスを行うための可能な配置を図式的に表す。ローラーコンパクターはローラーＲ１およびＲ２とともに描かれている。グリシン粉末Ｐ１は重力を用いて貯蔵器から送入される。代替的に、図１に描かれていない転送スクリューもこの目的で使用され得る。ローラーコンパクターから放たれた圧縮された製品は、ふるい分けＳと描かれたふるい分け、およびすりつぶし器を用いて解体および分類される。所望の製品のフラクションはさらなる使用および任意の包装のために取り去られ、例えば０．７ｍｍより小さい粒径を有する微細内容物Ｐ２は連続的にローラーコンパクターに導入されている粉のグリシンへ戻って送入される。
本発明は、グリシン顆粒であって、グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する前記グリシン顆粒にも関する。このグリシンは好ましくは圧縮を用いて調製される。このグリシンはしたがって、下記では圧縮化されたグリシン顆粒とも呼ばれる。このグリシンは好ましくは２０％より少ない、とりわけ好ましくは１０％（ｗ／ｗ）より少ない微細内容物を有している。
これらの圧縮化されたグリシン顆粒は好ましくは発明によるプロセスによって得られる。
好ましい態様において、圧縮化されたグリシン顆粒は０．９ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．５～０．８ｇ／ｍｌのかさ密度を有する。
好ましい態様において、圧縮化されたグリシン顆粒は１ｇ／ｍｌ以下、好ましくは０．６～０．９ｇ／ｍｌのタップ密度を有する。
さらに好ましい態様において、圧縮化されたグリシン顆粒は、０．３％を超えない、好ましくは０．２％を超えない、とりわけ好ましくは０．１％を超えない乾燥減量を有する。
さらに好ましい態様において、圧縮化されたグリシン顆粒は、１．１８以下のハウスナーファクターを有しており、１５％以下の圧縮性指数を有する。
特に、圧縮化されたグリシン顆粒の貯蔵安定性は粉の出発材料のそれより著しく良いことが驚くことに見出されている。粉の出発材料はわずか数週間後で固化し、それゆえもはや流動性でないが、圧縮化されたグリシン顆粒は著しくより少なく、および／または著しくより遅く固化する。例えば、圧縮化されたグリシン顆粒は、２５度および６０％の相対湿度での７週間の開放貯蔵において全く固化しないのに対し、粉の出発材料は１週間だけの後で固化する。異なる貯蔵条件下でのさらなる比較は実施例に与えられる。
圧縮化されたグリシン顆粒は室温で密封容器中、３、好ましくは６、とりわけ好ましくは１２カ月にわたる貯蔵の後に流動性を保っていることが見出されている。貯蔵の間、環境の大気湿度は好ましくは２０～３０％の相対湿度である。容器は好ましくは気密性であるように密封されている。このように、貯蔵安定性は所望の場合、ずっとさらに増やされ得る。容器は粉末または顆粒の貯蔵にふさわい包装の任意の型であり、密封され得る。この型の容器は当業者に知られている。好ましい容器は、例えばポリエチレンから作られたポリエチレン袋、大きなバッグまたはプラスチックドラムなどの、ガラスまたはプラスチックねじ蓋の容器である。
特に、グリシンは、粉末としても圧縮物としてもあまり吸湿性ではなく、圧縮化されたグリシンも同様に吸湿性でない（吸湿性に関する実験を参考）ので、これは驚くことである。
そのうえ、圧縮化されたグリシン顆粒は、粉のグリシンと似た溶解挙動を示す。これは、圧縮化されたグリシン顆粒は同じ条件下、粉の圧縮化されていないグリシンとちょうど同じくらい素早く溶液へ持ってこられ得ることを意味する。
本発明は、生物工学においてまたは医療用途のための栄養培地の調製のための、圧縮されたグリシン顆粒の使用にも関する。この型の栄養培地の実施例は特に、注射液、輸液、および細胞培養培地である。この型の栄養培地は典型的には、固体混合物または水溶液の形状である。圧縮されたグリシン顆粒は、固体の形状で培地へ加えられ得る、あるいは、水または他の溶媒中に溶解され得、それから培地へ添加され得る。栄養培地の調製のためのプロセスは当業者に知られている。栄養培地の構成要素は好ましくは固体形状で混合され、すりつぶされている。続いて、それらは水または水性緩衝液の添加によって溶解される。吸湿性または不安定な構成要素は貯蔵および分離して溶液中へ持ってこられなければならないこともあるのに対し、圧縮されたグリシン顆粒は他の安定な構成要素とともに容易にプロセス化され得る。
本発明はグリシン粉末の貯蔵安定性を増やす、特にグリシンの流動性を維持するためのプロセスにも関する。このプロセスにおいて、グリシン粉末はグリシン顆粒を与えるために圧縮され、得られた前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）は少なくとも０．７ｍｍの粒径を有する。
上述の圧縮されたグリシン顆粒の調製プロセスの好ましい態様がここに適用される。プロセスは室温で行われ得る。プロセスを用いて得られるグリシン顆粒は、出発材料として利用されるグリシン粉末より著しく高い貯蔵安定性を有する。特に、同一の貯蔵条件下で粉末のグリシンと比べてより長い間、流動性が保持される。
発明によるプロセスは、行うのに単純および効果的である。グリシンの特質は、加圧成形および任意のふるい分けなどの機械での作用によって、グリシンへの化学的な変化なしで純粋に改変され得る。特に、発明による材料は著しくよりゆっくりと固化し、より長い間流動性を保つので、貯蔵安定性における著しい増大が起きる。
さらなるコメントなしでさえ、当業者は最も広い範囲で上の記述を役立たせることができるであろうと推測される。したがって、好ましい態様および実施例は、何ら絶対的に制限しているわけではない記述的な開示と単にみなされるべきである。
上記および下記の全ての出願、特許、および出版物、特に２０１６年２月２３日に出願された対応するＥＰ１６０００４３１．３の完全な開示内容は、参照によって本出願に組み込まれている。
Ａ）物質の特質の特徴付けのための装置および方法
１．かさ密度：DIN EN ISO 60: 1999(ドイツ版)に従い、ｇ／ｍｌの数字で記す。
２．タップ密度：DIN EN ISO787-11: 1995(ドイツ版)に従い、ｇ／ｍｌの数字で記す。
３．圧縮性指数：2.9.36. Powder Flow Ph Eur 8.0（英語版）に従い、パーセントの数字で記す。
４．ハウスナーファクター：Powder Flow Ph Eur 8.0（英語版）に従い、無次元で。
５．ふるいタワー（sieve tower）を通じた乾式ふるい分け（dry sieving）による粒径の決定：Retsch AS 200コントロール、Retsch（ドイツ）；物質の量：１１０．００ｇ；ふるい分け時間：３０分；振幅強度：１ｍｍ；５秒おき；DIN ISO 3310に従い、金属金網での解析的なふるい
－１および２の比較のためのふるい幅（マイクロメートルで）：１０００、７１０、６００、５００、４００、３５５、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０、３２
－実施例Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ, ＥおよびＦのためのふるい幅（マイクロメートルで）：２０００、１７００、１６００、１４００、１２５０、１１２０、１０００、９００、８００、７１０、６００、５００
－テーブル中のふるいのフラクション当たりの量の分布をサンプル重量の重量パーセントとして示す。
６．乾燥重量の決定
グリシン論文に従い、Ph Eur 8.6による決定：物質１．０００ｇを１０５℃で２時間オーブン中で乾燥（２．２．３２下のＰｈ Ｅｕｒ ８．６）。
－重量パーセントによる数字で記す。
７．ＤＶＳ条件（吸湿性の決定）
イギリス1996-2007のSurface Mesurement System社の方法：相対湿度０－９８％、１０パーセント工程、２５℃、０．０００５ｗｔパーセント－分、halfcycle.sao；製造者の指示に従う測定の性能
－重量の増加は重量パーセントの数字で記す。
８．溶解率
使用した装置：Mettler AT201 balance、１５０ｍｌビーカー、IKA（登録商標）RCTベーシックマグネティックスターラープレート、５０ｍｌ測定シリンダー、直径７ｍｍおよび長さ４ｃｍのスターラーバー、攪拌速度２００ｒｐｍ、物質の量４．００ｇ＋／－０．１ｇ、２０～２５℃のＤＩ水（「ＤＩ水」はイオン化していない水である）；
手順：ビーカーに５０ｍｌのＤＩ水を入れ、スターラーのスイッチをオンにする。ＤＩ水中に温度計を入れ、物質を添加し、残渣が無いよう物質が視覚的に溶解するまで時間（ストップウォッチ）を測定する。
－秒の数字で記す。
９．気候キャビネット中の貯蔵条件
ａ）１および２の比較、ならびに実施例ＥおよびＦ：
それぞれの場合、１６０ｇ＋／－５ｇの物質を２５℃／６０パーセント相対湿度、および４０℃／７５パーセント相対湿度で、両方開放して（ガラス皿中で）および密閉して（ねじ蓋ガラス容器中で）－１、２、および７週間の貯蔵時間後、固化が評価される。
－ガラス皿：直径９５ｍｍ、高さ５５ｍｍ、物質は皿底にわたって一様な層の厚さで分布され、皿を傾け、傾き角度次第で流れの挙動を視覚的に観察することによって（しかしながら、いくつかの場合には、サンプルはすでに固化し、自由な粉末の流れがもはや観察されない）評価は行われる。
－ねじ蓋ガラス容器：２５０ｍｌ、高さ１１．５ｃｍ、外径７ｃｍの、プラスチックねじ蓋でしっかりと密封された白いガラス、傾き角度に次第で流れの挙動を視覚的に観察することによって評価は行われる（しかしながら、いくつかの場合には、サンプルはすでに多く固化し、自由な粉末の流れがもはや観察されない－これらの場合においては、１８０度通じたガラスの回転の後で、グリシンはガラスの底に付着を保っている、または部分的に堆積しているだけである）。
ｂ）実施例Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ
それぞれの場合、１２０ｇ＋／－５ｇの物質を４０℃／７５パーセント相対湿度で開放（ガラス皿中で）また、および密閉（ねじ蓋ガラス容器中で）貯蔵される。－固化は２および７週間の貯蔵時間後に測定される。
－ガラス皿：径９５ｍｍ、高さ５５ｍｍ、物質は皿底にわたって一様な層の厚さで分布され、皿を傾け、傾き角度次第で流れの挙動を視覚的に観察することによって（しかしながら、いくつかの場合には、サンプルはすでに多く固化し、自由な粉末の流れがもはや観察されない）評価は行われる。
－ねじ蓋ガラス容器：２５０ｍｌ、高さ１１．５ｃｍ、外径７ｃｍ、のプラスチックねじ蓋でしっかりと密封された白いガラス、傾き角度次第で流れの挙動を視覚的に観察することによって評価は行われる（しかしながら、いくつかの場合には、サンプルはすでに多く固化し、自由な粉末の流れがもはや観察されない－これらの場合においては、１８０度通じたガラスの回転の後で、グリシンはガラスの底に付着を保っている、または部分的に堆積しているだけである）。
１０．貯蔵の後の重量変化
－重量変化は貯蔵の開始での初めの値と比べて、「ｇ」の数字で記す。
１１．「ブレイクエネルギー」の決定
REVOLUTION粉末解析機（Mercury Scientific社、ニュートン、アメリカ）;
回転率 ０．３ｒｐｍ、試験方法FlowMethod_SP.fam；ドラム径１００ｍｍ；粉末の量９５－１００ｍｌ
「ｍＪ」の数字で記す。
１２．「アバランシェ角度」の決定
REVOLUTION粉末解析機（Mercury Scientific社、ニュートン、アメリカ）;
回転率 ０．３ｒｐｍ、試験方法FlowMethod_SP.fam；ドラム径１００ｍｍ；粉末の量９５－１００ｍｌ
角度（「゜」）の数字で記す。
Ｂ）作業方法
市販で手に入る結晶性の粉のグリシン（賦形剤ＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）exp Ph Eur、BP,JP, USP Merck KGaA, ダルムシュタット、ドイツ、としての使用にふさわしい商品１００５９０グリシンクリスタル）はローラーコンパクターを通して乾燥造粒と続く揺動ふるいミル（oscillating sieve mill）による粉砕およびふるい分けにさらされる。
２つの異なるコンパクターが使用される。
１．実施例ＡからＤ：Powtec Maschinen and Engineering, レムシャイト、ドイツのRC100モデルのコンパクター；ローラー径１００ｍｍ、ローラー幅３０ｍｍ、溝付きのローラー表面、ローラー冷却なし、ふるいメッシュ幅３ｍｍ、材料の再生利用なしで、小型の粒子ふるい分け１ｍｍ；隙間幅は選択されたローラープレッシャーを通って生じる。
２．実施例ＥおよびＦ：
ＦＣ４００ふるいミル付きの、Hosokawa Bepex,ラインガルテン、 ドイツのK200/100モデルのコンパクター；ローラー径２００ｍｍ、ローラー幅１００ｍｍ、溝付きのローラー表面、ローラー冷却なし、ふるいメッシュ幅２ｍｍ、材料の再生利用なしで、小型の粒子ふるい分け１ｍｍ；隙間幅は選択されたローラープレッシャーを通って生じる。先行技術に対する比較はMerck KGaA, ダルムシュタット（ドイツ）から市販で手に入る結晶性の粉のグリシン、商品１００５９０グリシンクリスタルの２バッチに対して起きる。
１．実施例Ａ，Ｂ、Ｃ、およびＤ：改善された流動性および貯蔵安定性を有する圧縮化されたグリシンの調製（様々なローラープレッシャー下で調製された、２０００マイクロメートルより大きい粗いフラクションを有する圧縮化されたグリシン）
圧縮実施例Ａ：
スクリューの回転速度３０ｒｐｍ、ローラーの回転速度５ｒｐｍ、プレッシャーローラーでの圧力５．２３＋／－０．３３ＫＮ／ｃｍ
圧縮実施例Ｂ：
スクリューの回転速度３０ｒｐｍ、ローラーの回転速度５ｒｐｍ、プレッシャーローラーでの圧力６．５４＋／－０．３３ＫＮ／ｃｍ
圧縮実施例Ｃ：
スクリューの回転速度２０ｒｐｍ、ローラーの回転速度４ｒｐｍ、プレッシャーローラーでの圧力７．８４＋／－０．３３ＫＮ／ｃｍ
圧縮実施例Ｄ：
スクリューの回転速度３０ｒｐｍ、ローラーの回転速度５ｒｐｍ、プレッシャーローラーでの圧力３．９２＋／－０．３３ＫＮ／ｃｍ
ｒｐｍ＝毎分の回転
Figure 0007137479000001
Figure 0007137479000002
２．実施例ＥおよびＦ：改善された流動性および貯蔵安定性を有する圧縮化されたグリシンの調製（２０００マイクロメートルより大きい、低度に粗い内容物を有する圧縮化されたグリシン）
圧縮実施例ＥおよびＦ：
スクリューの回転速度１７から１９ｒｐｍ
ローラーの回転速度２１ｒｐｍ、プレッシャーローラーでの圧力９．１５＋／－０．６５ＫＮ／ｃｍ
２つのサンプルがされ、特徴付けられた：実施例Ｅおよび実施例Ｆ
Figure 0007137479000003
Figure 0007137479000004
３．１および２の比較：市販で手に入る結晶性のグリシン
市販で手に入るグリシンの２バッチを比較の目的で利用する（先行技術として）
比較１： グリシンクリスタル 賦形剤としての使用にふさわしいEMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、BP,JP, USP商品番号1.00590.9025；バッチ：VP708290
比較２： グリシンクリスタル 賦形剤としての使用にふさわしいEMPROVE（登録商標）exp Ph Eur、BP,JP, USP商品番号1.00590.9025；バッチ：VP709890
Figure 0007137479000005
両方の比較は、とても低い水内容物、ならびに同等な充填およびタップ密度を示すが、ハウスナーファクターのレベルおよび圧搾性インデックス（Ph Eur 6 Edition Table 2.9.36-2 「流動性のスケール」に従い、比較１は「よい」として、比較２は「満足な」として分類されるべきである）において異なる。－視覚的な評価において、比較２は比較１と比較してすでにわずかな固化傾向を示しているが、弱凝集体はプレッシャーのわずかな適用によって壊され得る。
Figure 0007137479000006
Ｃ）結果
実験結果の要約
１．グリシン（比較および発明による実施例）はＤＶＳでの質量における変化において、同一の挙動を示す；９０％より大きい相対湿度からのみ質量における任意の増大が明白、すなわち材料は、比較か発明による実施例かと無関係に、相対湿度９０パーセントまで事実上吸湿性でない。相対湿度９８パーセントでの重量における増大は安定な実施例Ａ－Ｆと比べて、急速に固化する比較１および２のわずかに低い水の取り込みさえ示す。
２．負荷応力の後での乾燥減量における変化は明白でない－全てのサンプル（比較および発明による実施例）は同じ挙動で吸湿性を示さない。
３．この水の取り込みの傾向の見逃しにも関わらず、驚くことに、負荷応力下での貯蔵での流れの挙動において明らかな違いを示す：実施例ＡからＦは流動性を保つのに対し、比較１および２はとても短い時間のみの後で固化し、貯蔵の入れ物から自由に流れる形状でもはや取り去られることができない－これは流れの挙動に関してとてもよい初めの値の比較１にさえ適用される。
４．実施例および比較は７００マイクロメートルより大きい特別な粒径の圧縮化されたグリシンは比較材料より、負荷条件、すなわち高い温度および大気湿度下での貯蔵の後でさえ著しく長く流動性を保つことを表す。
５．実施例ＡからＦの溶解挙動は、貯蔵の後でさえ事実上変化せず、問題のないさらなるプロセス化のために十分な率を有している。
詳細な実験結果
１）吸湿性（ＤＶＳ）
発明による実施例ＡからＦならびに比較１および２は９０パーセントより大きい相対湿度から重量の増大（ＤＶＳ）のみを示す。９８パーセントの相対湿度では、圧縮化され、塊でない実施例ＡからＥでさえ、比較１および２より重量におけるわずかに大きい増大の傾向を有する。
Figure 0007137479000007
２）負荷条件下での貯蔵の後での乾燥減量
重量パーセントの数字で記す。
Figure 0007137479000008
Figure 0007137479000009
Figure 0007137479000010
Figure 0007137479000011
３）負荷条件下での貯蔵の後での重量における変化
Figure 0007137479000012
Figure 0007137479000013
Figure 0007137479000014
Figure 0007137479000015
４）負荷条件下での貯蔵の後での溶解率における変化
（「秒」の数字で記す。）
Figure 0007137479000016
Figure 0007137479000017
Figure 0007137479000018
Figure 0007137479000019
５）負荷条件下での貯蔵の後での集塊挙動（視覚的な記述）
「自由に流れる」＝グリシンが力のインプットなしで自由に流れる－弱凝集体は視覚的には明白でない。
「塊」＝グリシンが個々の比較的大きい弱凝集体（および（約１ｃｍほどの径の）外被を示すが、まだ自由に流れる。
「わずかに固化した」＝グリシンは固体である；しかしながら、力のわずかなインプット（ガラス棒またはスパーテルで穏やかに突っつく、叩く、シェイクする）によって自由に流れる状態に戻すことができる。
「強く固化した」＝グリシンは固体である；グリシンを再度解体するためには、力の強いインプット（ガラス棒またはスパーテルで激しく突っつく、叩く、シェイクする）が必要である－しかしながら、これ（チャンク形成）の後でもグリシンはまだ強く弱凝集されており、自由に流れない。
Figure 0007137479000020
Figure 0007137479000021
Figure 0007137479000022
Figure 0007137479000023
６）負荷条件下での貯蔵の後での流れの挙動における変化（REVOLUTION粉末解析機での「アバランシェ角度」における変化として測定）
Figure 0007137479000024
Figure 0007137479000025
Figure 0007137479000026
Figure 0007137479000027
n.m＝入れ物から取り去るためには材料がすでにあまりに強く固化している（あまりに多くの弱凝集体が存在する、または材料が皿／ボトルから突き出された）ので測定できない。
７）負荷条件下での貯蔵の後での流れの挙動における変化（REVOLUTION粉末解析機での「ブレイクエネルギー」における変化として測定）
Figure 0007137479000028
Figure 0007137479000029
Figure 0007137479000030
Figure 0007137479000031
n.m＝入れ物から取り去るためには材料がすでにあまりに強く固化している（あまりに多くの弱凝集体が存在する、または材料が皿／ボトルから突き出された）ので測定できない。

Claims (13)

  1. グリシン顆粒であって、前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有し、溶媒の添加なしで圧縮によって調製される、前記グリシン顆粒。
  2. グリシン顆粒の少なくとも８０％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．８ｍｍの粒径を有することを特徴とする、請求項１に記載のグリシン顆粒。
  3. グリシン顆粒が０．９ｇ／ｍｌ以下のかさ密度を有することを特徴とする、請求項１または２に記載のグリシン顆粒。
  4. 室温で密閉容器中に３カ月間貯蔵の後、グリシン顆粒が流動性であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載のグリシン顆粒。
  5. ａ）グリシン粉末の供給
    ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮
    によって調製が行われることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のグリシン顆粒。
  6. 工程ｂ）において、ローラーコンパクターの押圧が、１～５０ＫＮ／ｃｍローラー幅であることを特徴とする、請求項５に記載のグリシン顆粒。
  7. ａ）グリシン粉末の供給
    ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮により、０．７ｍｍより大きい粒径を有する粒子および０．７ｍｍより小さい粒径を有する粒子を含む圧縮物を与えること
    ｃ）０．７ｍｍより小さい粒径を有する、工程ｂ）において得られる圧縮物から、工程ａ）において供給されるグリシン粉末への、少なくとも部分的なグリシン顆粒の再生利用
    によって調製が行われることを特徴とする、請求項５または６に記載のグリシン。
  8. 工程ｃ）における再生利用が、圧縮物を粉砕すること、および粒径による分類によって行われることを特徴とする、請求項７に記載のグリシンであって、０．７ｍｍより小さい粒径を有する前記グリシン粒子の少なくともいくつかは、工程ａ）において供給されるグリシン粉末へ再生利用される、前記グリシン。
  9. ａ）グリシン粉末の供給
    ｂ）溶媒の添加をしない、工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮
    の工程を含む、グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有するグリシン顆粒の調製のための方法。
  10. ａ）グリシン粉末の供給
    ｂ）ローラーコンパクターにおける工程ａ）からのグリシン粉末の圧縮により、０．７ｍｍより大きい粒径を有する粒子および０．７ｍｍより小さい粒径を有する粒子を含む圧縮物を与えること
    ｃ）０．７ｍｍより小さい粒径を有する、工程ｂ）において得られる圧縮物から、工程ａ）において供給されるグリシン粉末への、少なくとも部分的なグリシン顆粒の再生利用
    によって調製が行われることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 工程ｂ）において、ローラーコンパクターの押圧が、１～５０ＫＮ／ｃｍローラー幅であることを特徴とする、請求項９または１０に記載の方法。
  12. 工程ｃ）における再生利用が、圧縮物を粉砕すること、および粒径による分類によって行われることを特徴とする、請求項１０または１１に記載の方法であって、０．７ｍｍより小さい粒径を有するグリシン粒子の少なくともいくつかは、工程ａ）において供給されるグリシン粉末へ再生利用される、前記方法。
  13. 生物工学においてまたは医療用途のための栄養培地の調製のためのグリシン顆粒であって、前記グリシン顆粒の少なくとも７５％（ｗ／ｗ）が少なくとも０．７ｍｍの粒径を有し、溶媒の添加なしで圧縮によって調製される前記グリシン顆粒。
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