CN108697647A - 甘氨酸粒子 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度，及其制备方法和该类颗粒的用途。

Description

甘氨酸粒子
本发明涉及粒度高于0.7mm的压实甘氨酸颗粒，还涉及这种类型的颗粒的制备方法和用途。
甘氨酸(氨基乙酸)是非手性并因此也非光学活性的α-氨基酸。甘氨酸通常作为易溶于水的无色结晶固体获得。熔点为大约234℃(分解)。
甘氨酸在许多代谢过程中履行重要功能，特别是作为许多蛋白质，例如结缔组织胶原蛋白的成分、作为用于合成血红素的组分或充当中枢神经系统中的神经递质。
甘氨酸用于例如食品补充剂或生化缓冲体系。甘氨酸也常用作用于重症医学的营养制剂中和生物技术营养介质中的组分。这些应用领域通常需要大量甘氨酸。
为了进一步工业加工，甘氨酸必须是自由流动形式以使其容易从运输容器中取出并可没有问题地在用于制备所需制剂的机器中处理。但是，在容器中时常发生该材料的如此严重的团块形成或甚至完全结块(形成单块)而无论尺寸和类型如何，以致其不再可以自由流动形式从容器中取出。这在生产过程中对使用者造成相当大的问题，因为必须首先再次机械粉碎结块材料(在实践中在某些类型的容器的情况下这不再可能)。这种结块在一些情况下在储存仅几周后就发生。
本发明的目的因此是找出提供储存稳定和可流动形式的甘氨酸粉末的方式。
已经发现，甘氨酸粉末的粒度对其储存稳定性具有非常显著的影响。具有至少0.7mm的粒度的甘氨酸甚至在长期储存时也几乎没有表现出结块。其比具有较小粒度的粉末明显更长时间保持可流动。此外，尽管粒度较大，但在水中的溶解速率与粉末产品大致相同。
本发明因此涉及甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。在一个优选实施方案中，85％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少0.7mm的粒度。
在一个优选实施方案中，80％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少0.8mm的粒度。
在一个特别优选的实施方案中，80％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少1mm的粒度。
在一个优选实施方案中，甘氨酸颗粒具有小于或等于0.9g/ml，优选0.5至0.8g/ml的堆积密度。
在一个优选实施方案中，甘氨酸颗粒具有小于或等于1g/ml，优选0.6至0.9g/ml的振实密度(stampfdichte kleiner)。
在进一步优选的实施方案中，甘氨酸颗粒具有不大于0.3％，优选不大于0.2％，特别优选不大于0.1％的干燥损失。
在一个优选实施方案中，甘氨酸颗粒在封闭容器中在室温下储存3，优选6，特别优选12个月后可流动。在储存过程中环境的大气湿度优选为20至30％RH。
本发明还涉及可通过压实制备的甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
在一个优选实施方案中，85％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少0.7mm的粒度。
在一个优选实施方案中，80％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少0.8mm的粒度。
在一个特别优选的实施方案中，80％，特别优选90％，特别是95％的颗粒具有至少1mm的粒度。
此处的百分比数据在每种情况下涉及颗粒的重量(w/w)。
在一个优选实施方案中，所述制备如下进行
a)提供甘氨酸
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸。
提供的甘氨酸通常为粉末形式。优选地，至少75％(w/w)的粉末粒子的粒度低于0.7mm。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中辊压机的压制力为1至50KN/cm辊宽度。
在一个特别优选的实施方案中，所述制备如下进行
a)提供甘氨酸
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸，以产生包含具有高于0.7mm的粒度的粒子的压实体，
c)将来自步骤b)中获得的压实体的具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子至少部分再循环到步骤a)中提供的甘氨酸中。
在进一步优选的实施方案中，步骤c)中的再循环通过压碎所述压实体和按粒度分级进行，其中至少一些具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子再循环到步骤a)中提供的甘氨酸中。
本发明还涉及一种制备甘氨酸颗粒的方法，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度，其包括
a)提供甘氨酸粉末
b)压实来自步骤a)的甘氨酸粉末。
在一个优选实施方案中，压实在辊压机中进行。
在一个特别优选的实施方案中，该制备包括
a)提供甘氨酸粉末
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸粉末，以产生包含具有高于0.7mm，优选高于1mm的粒度的甘氨酸粒子的压实体，
c)将来自步骤b)中获得的压实体的具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子至少部分再循环到步骤a)中提供的甘氨酸粉末中。
在一个优选实施方案中，在步骤b)中辊压机的压制力为1至50KN/cm辊宽度。
在还优选的实施方案中，步骤c)中的再循环通过压碎所述压实体和按粒度分级进行，其中至少一些具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子再循环到步骤a)中提供的甘氨酸中。
本发明因此还涉及可通过根据本发明的方法制备的甘氨酸颗粒。
本发明还涉及甘氨酸颗粒用于制备用于医疗用途或用于生物技术的营养介质的用途，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度，所述甘氨酸颗粒特别是根据本发明压实的甘氨酸颗粒。
除上文提到的独立实施方案外，也可以在上文和下文给出的两个或更多个实施方案的任意组合中实施本发明。
图1图示用于实施根据本发明的方法的可能布置。
根据本发明，固体的压实是指通过在压力下压制原材料制备比原材料大的固体粒子。不添加水或其它溶剂进行该压实。其是干压实。可以例如在辊压机、偏心压机或旋转压机中进行压实。根据本发明，优选在辊压机中进行压实。
辊压机也被称作辊压制机或辊式压制机。这些是具有两个优选反向旋转的辊的压机。辊彼此具有一定间距并由此形成间隙。将待压实的材料挤过该间隙。辊的间隙宽度和长度或形成的间隙取决于型号而不同。此外，辊可以垂直、水平或倾斜布置。辊可具有轮廓(profil)或优选具有光滑或沟槽表面。
可以例如借助重力或通过螺杆将待压实的材料进给到辊压机中。根据本发明合适的辊压机可获自例如Alexanderwerk、Sahut Conreur、Hosokawa或Fitzpatrick Company。
根据本发明，分级是指分散固体混合物按粒度分成级分。分级优选借助筛分进行。替代性的分级方法是筛分或振动。分级的结果是至少两个级分，区别在于一个级分的粒度的最小极限同时是另一级分的最大极限。正好位于它们之间的固体粒子被称作限值尺寸粒子。但是，这是分离方法的理想化状态。在实践中，特别是在通过筛分分级的粉末的情况下，在级分之间存在各种尺寸的过渡区。
筛分是用于松散材料或分散固体混合物的粒度分离(分级)的机械分离方法。为此，将要分离的材料置于例如旋转或摇振的筛上。用于筛分的驱动力通常是重力。为了使粒子尽可能多地与筛接触，通过摇动、振动和/或翻滚移动要分离的材料。筛分取决于在给定网孔宽度下粒子的通过概率。在工业中，这例如使用回转筛、滚筒筛分机或振动筛分机进行。通常以彼此叠加的几个筛层布置筛子。
通过筛分确定粒子的尺寸。在此彼此叠加放置向下变得越来越细的一组筛。将待分析的样品引入最上方的筛，随后将该筛组夹持到筛分机中。该机器随后以一定幅度摇动或振动该筛组一定时间。如果例如粒子没有通过具有0.7mm的网孔宽度的筛，该粒子因此具有大于0.7mm的粒度。
借助筛分的粒度分析的结果是粒度分布，即频率分布。可由此计算常用统计参数，如平均值、中值、百分位数值、分布的分散度或偏差，并由此表征样品的粒度。取决于样品中的粒度差异的量级，粒度分布可以窄或宽。
粉末是固体粒子堆。各个粒子在尺寸、形状、质量和表面积方面不同。通过内聚力确保内聚。
粉末可以是晶体、非晶物质、聚集体或附聚物。根据本发明，术语甘氨酸粉末用于其中少于75％(w/w)具有至少0.7mm的粒度的甘氨酸粒子混合物。
颗粒由细粒或粒子构成。根据本发明的颗粒由其中至少75％(w/w)具有至少0.7mm的粒度的细粒或粒子构成。根据本发明的颗粒优选由作为粉末粒子附聚物的粒子或细粒构成。这意味着通过粉末粒子的压实形成颗粒粒子。
颗粒粒子通常具有不对称形状。
根据本发明，如果粉末的粒子不再能相对于彼此自由运动并因此不再可流动或自由流动，则粉末被称作结块。通常目测这一特征。轻微结块的粉末有可能作为相对较大的团块仍可相对于彼此运动，而严重结块的粉末通常形成某种整块。如果适当，必须机械破坏团块或整块以再次获得自由流动粉末。
可以例如从容器中均匀倒出没有相对较大团块的可流动或自由流动粉末。
如果颗粒在储存中不随时间显著改变它们的性质，则颗粒是储存稳定的。例如，如果它们在储存过程中保持可流动，则甘氨酸颗粒是储存稳定的。
已经发现，可以通过改变粒度极大影响固体甘氨酸的性质。特别地，可以影响结块。尽管具有低于0.5mm，特别是低于0.1mm的粒度的细粒形式的甘氨酸即使在排除水分的情况下也经常倾向于不受控地结块，这通过压实小粒以产生具有高于0.7mm的粒度的相对较大压实粒子而基本防止。除在压实过程中的压制和随后任选的片破碎(造粒)和分级外，优选不对粒子施以任何进一步的处理步骤。压实在不添加试剂，如水或其它溶剂的情况下进行。
根据本发明的制备压实甘氨酸的方法因此通常如下进行
a)提供甘氨酸，优选甘氨酸粉末。该甘氨酸粉末由其中少于75％(w/w)具有至少0.7mm的粒度的粒子构成。一般而言，该粉末的粒子的至少65％(w/w)具有最多0.5mm的粒度。适合作为原材料的粉状甘氨酸是例如来自Merck KGaA,Germany的Article Number100590的甘氨酸。
b)压实来自步骤a)的粉状甘氨酸。
压实，即干压制优选在辊压机中进行。辊压机是本领域技术人员已知的并可购得。根据本发明特别合适的是具有0.5至3mm，优选1至2mm的辊间距的辊压机。根据本发明特别合适的辊压机具有宽度在10至50cm之间的辊，以使两个辊之间的间隙具有10至50cm之间的长度。
辊压机的压制力通常为0.1至100KN/cm辊宽度。优选辊以1至50kN的力一起压制。
优选借助一个或多个螺杆将提供的甘氨酸进给到辊压机中。通过在优选反向旋转的辊之间压制粉末，辊压机产生更大的粉末压实体。在使用具有光滑或沟槽表面的辊时，通常获得板形、片形和/或团块形式的压实体。
获自辊压机的压实体的形状和尺寸通常非常不规则，并可受进一步加工影响。压实体的传送或包装通常仅造成片的部分破碎。
直接获自辊压机的压实体因此优选在进一步工艺步骤中打碎成颗粒或较大粒子。这可以例如通过辊式破碎机和随后经振动筛或摩擦筛筛分，通过转子均化磨机或振荡磨机(振荡振动磨机)进行。由此由不规则的团块形式压实体获得包含压制粉末的颗粒粒子。可以通过筛子的网孔宽度调节粒子的尺寸。由此也可以影响粒度上限。优选产生粒度不大于5mm的颗粒。
此外，随后优选将该压实体或打碎产生压实粒子的压实体分级。这能够获得粒度更均匀的材料并另外优选分离出至少一些小粒含量。根据本发明，小粒含量是指粒度低于例如0.7mm、0.8mm或1mm的所需最小粒度的粒子。
取决于压实和/或打碎的表现，可以获得具有低或高的小粒含量的颗粒。在颗粒具有低的小粒含量的情况下，通常不必将其分离出。但是，如果这是满足粒度含量方面的产品规范所需要或必要的，可以进行分级。为了避免材料损失和再利用该小粒含量，可以分离出小粒含量并再添加到经受压实的材料中。
分级和再循环的表现能够决定多大比例的粒子再循环。如果在分级过程中分离出具有低于例如0.7mm的粒度的粒子，这些可以全部再循环。但是，也可产生进一步的亚组，更确切地说，可以从产物中分离出具有例如低于0.7mm的粒度的粒子，但不是全部再循环，而是例如只有低于0.5mm或低于0.2mm的粒子再循环。同样地，可以以如下方式进行分级：仅分离出具有例如0.5mm或0.2mm的粒度的粒子并再循环，因此该产物仍含有具有0.5mm或0.2mm至例如0.7mm的粒度的粒子，只要这一比例不超过对相应产物规定的小粒最大含量。
在根据本发明的方法的一个优选实施方案中，通过分级从产物中除去所有或一部分小粒含量并优选全部连续再与步骤a)中提供的材料混合并由此再进给到压实步骤中。这种再循环降低所需压实产物中的小粒含量而不需要接受材料损失。
已经发现，如果甘氨酸颗粒由其中至少75％(w/w)具有至少0.7mm的粒度的粒子构成，则甘氨酸颗粒具有明显较低的结块倾向。所述颗粒优选借助压实制造。它们特别优选具有小于20％，特别优选小于10％(w/w)的小粒含量。
图1图示用于实施根据本发明的方法的可能布置。辊压机用辊R1和R2描绘。甘氨酸粉末P1借助重力从储器进给到辊压机。或者，未描绘在图1中的传送螺杆也可用于此用途。借助被描绘为筛子S的研磨和筛分装置将辊压机释放的压实产物打碎和分级。取出所需产物级分以供进一步使用和任选包装并将具有低于例如0.7mm的粒度的小粒含量P2连续送回引入辊压机中的粉状甘氨酸中。
本发明还涉及甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
该甘氨酸优选借助压实制备。该甘氨酸因此在下文中也被称作压实甘氨酸颗粒。该甘氨酸优选具有小于20％，特别优选小于10％(w/w)的小粒含量。
这些压实甘氨酸颗粒优选可通过根据本发明的方法获得。
在一个优选实施方案中，压实甘氨酸颗粒具有小于或等于0.9g/ml，优选0.5至0.8g/ml的堆积密度。
在一个优选实施方案中，压实甘氨酸颗粒具有小于或等于1g/ml，优选0.6至0.9g/ml的振实密度。
在进一步优选的实施方案中，压实甘氨酸颗粒具有不大于0.3％，优选不大于0.2％，特别优选不大于0.1％的干燥损失。
在进一步实施方案中，压实甘氨酸颗粒具有小于或等于1.18的Hausner因数和小于或等于15％的压缩指数。
特别地，已经令人惊讶地发现，压实甘氨酸颗粒的储存稳定性明显优于粉状原材料。粉状原材料在仅几周后结块并因此不再可流动，而压实甘氨酸颗粒明显更少和/或明显更晚结块。例如，压实甘氨酸颗粒在25℃和60％RH下开放储存7周后完全不结块，而粉状材料在仅一周后就结块。在实施例中给出在不同储存条件下的进一步比较。
已经发现，压实甘氨酸颗粒在密封容器中在室温下储存3，优选6，特别优选12个月后保持可流动。在储存过程中环境的大气湿度为20至30％RH。该容器优选以气密方式密封。由此，如果需要，仍可以进一步提高储存稳定性。容器是适用于储存粉末或颗粒并可密封的任何类型的包装。这种类型的容器是本领域技术人员已知的。优选容器是由玻璃或塑料制成，例如由PE、PE袋、大袋或塑料桶构成的螺旋盖容器。
这是令人惊讶的，特别是因为甘氨酸在粉末以及压实体形式下都不是非常吸湿且压实甘氨酸并没有更不吸湿(参见关于吸湿性的实验)。
此外，压实甘氨酸颗粒表现出与粉状甘氨酸类似的溶解行为。这意味着压实甘氨酸颗粒在相同条件下可以与粉状未压实甘氨酸一样快地溶解。
本发明还涉及压实甘氨酸颗粒用于制备用于医疗用途或用于生物技术的营养介质的用途。这种类型的营养介质的实例特别是注射液、输液剂和细胞培养基。这种类型的营养介质通常为固体混合物或水溶液形式。压实甘氨酸颗粒可以以固体形式添加到介质中或可以溶解在水或另一溶剂中，然后添加到营养介质中。营养介质的制备方法是本领域技术人员已知的。优选以固体形式混合和研磨营养介质的组分。随后通过添加水或水性缓冲剂溶解它们。尽管吸湿或不稳定组分可能必须单独储存和制成溶液，但压实甘氨酸颗粒可容易地与其它稳定组分一起加工。
本发明还涉及一种提高甘氨酸粉末的储存稳定性，特别是保持甘氨酸的可流动性的方法。在这种方法中，将甘氨酸粉末压实以产生甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的所得甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
上文提到的压实甘氨酸颗粒的制备方法的优选实施方案适用于此。该方法可以在室温下进行。借助该方法获得的甘氨酸颗粒具有明显高于用作原材料的甘氨酸粉末的储存稳定性。特别地，在相同储存条件下，与甘氨酸粉末相比，可流动性保持了更长时间。
根据本发明的方法在实施上简单并有效。可以仅通过机械作用，如压制和任选筛分改变甘氨酸的性质，而不化学改变甘氨酸。特别地，发生储存稳定性的显著提高，因为根据本发明的材料明显更慢结块并更长时间保持可流动。
即使没有进一步注释，也可推测本领域技术人员能在最广范围内利用上述说明。优选的实施方案和实施例因此只应被视为描述性的公开，其无论如何绝对不是限制性的。
上文和下文提到的所有申请、专利和出版物，特别是2016年2月23日提交的相应的EP 16000431.3的完整公开内容经此引用并入本申请。
实施例
A)用于表征物质性质的设备和方法
1.堆积密度:根据DIN EN ISO 60:1999(德语版本)
-数值以“g/ml”计
2.振实密度:根据DIN EN ISO 787-11:1995(德语版本)
-数值以“g/ml”计
3.压缩指数:根据2.9.36.Powder Flow Ph Eur 8.0(英语版本)
-数值以“％”计
4.Hausner因数:根据2.9.36.Powder Flow Ph Eur 8.0(英语版本)
-无量纲
5.通过经由筛分塔的干筛测定粒度：
Retsch AS 200control，Retsch(Germany)；物质量:大约110.00g；筛分时间:30分钟；振幅强度:1mm；间隔:5秒；根据DIN ISO 3310的具有金属丝网的分析筛
-用于对比1和2的筛宽(μm):1000、710、600、500、400、355、300、250、200、150、100、50、32
-用于实施例A、B、C、D、E和F的筛宽(μm):2000、1700、1600、1400、1250、1120、1000、900、800、710、600、500
-每筛分级分的量在表中作为“样品重量的重量％”给出
6.干燥损失的测定：
根据Ph Eur 8.6按照甘氨酸专题测定：在烘箱中在105℃下干燥1.000克物质2小时(Ph Eur 8.6，在2.2.32.下)
-数值以“重量％”计
7.DVS条件(吸湿度的测定)：
Surface Measurement Systems Ltd.UK 1996–2007，方法:0-98％RH、10％步幅、25℃、0.0005wt％-min.、halfcycle.sao；根据制造商的说明进行测量
-重量增加数值以“重量％”计
8.溶解速率：
所用设备:Mettler AT201天平，150ml烧杯，RCT基础磁性搅拌板，50ml量筒，搅拌棒直径7mm和长度4cm，搅拌速度200rpm，物质量4.00g+/-0.1g，具有20至25℃之间的温度的DI水(“DI水”是“去离子水”)；
程序:将50毫升DI水置于烧杯中并启动搅拌器。将温度计置于DI水中，加入该物质并测量直至该物质在视觉上无残留地溶解的时间(秒表)。
-数值以“秒”计
9.在气候箱中的储存条件:
a)对比1和2以及实施例E和F:在每种情况下将160g+/-5g物质开放(在玻璃皿中)以及封闭(在螺旋盖玻璃容器中)储存在25℃/60％RH和40℃/75％RH下–在1、2和7周的储存时间后评估结块。
-玻璃皿:直径95mm，高度55mm，将物质以均匀层厚度分布在皿底部；通过倾斜该皿并根据倾斜角视觉观察流动行为而进行评估(但是，在一些情况下，样品已结块太严重以致不再可观察到自由粉末流动)
-螺旋盖玻璃容器:250ml，高度11.5cm，外径7cm，用塑料螺旋盖紧密密封的白色玻璃容器，通过倾斜该玻璃容器并根据倾斜角视觉观察流动行为而进行评估(但是，在一些情况下，样品已结块太严重以致不再可观察到自由粉末流动–在这些情况下，在玻璃容器旋转180°后，甘氨酸保持附着在玻璃容器底部或仅部分掉下来)。
b)实施例A、B、C和D:在每种情况下将120g+/-5g物质开放(在玻璃皿中)以及封闭(在螺旋盖玻璃容器中)储存在40℃/75％RH下–在2和7周的储存时间后评估结块。
-玻璃皿:直径95mm，高度55mm，将物质以均匀层厚度分布在皿底部；通过倾斜该皿并根据倾斜角视觉观察流动行为而进行评估(但是，在一些情况下，样品已结块太严重以致不再可观察到自由粉末流动)
-螺旋盖玻璃容器:250ml，高度11.5cm，外径7cm，用塑料螺旋盖紧密密封的白色玻璃容器，通过倾斜该玻璃容器并根据倾斜角视觉观察流动行为而进行评估(但是，在一些情况下，样品已结块太严重以致不再可观察到自由粉末流动–在这些情况下，在玻璃容器旋转180°后，甘氨酸保持附着在玻璃容器底部或仅部分掉下来)
10.储存后的重量变化
-与储存开始时的初始值相比的重量变化数值以“g”计
11.“破碎能量(break energy)”测定：
REVOLUTION粉末分析仪(Mercury Scientific Inc,Newton,USA)；旋转速率0.3rpm，试验方法FlowMethod_SP.fam；转筒直径100mm；粉末量95-100ml
-数值以“mJ”计
12.“崩落角”测定：
REVOLUTION粉末分析仪(Mercury Scientific Inc,Newton,USA)；旋转速率0.3rpm，试验方法FlowMethod_SP.fam；转筒直径100mm；粉末量95-100ml
-数值以度数(“°”)计
B)操作方法
在辊压机上对市售结晶粉状甘氨酸(适合用作赋形剂的Article 100590甘氨酸晶体，exp Ph Eur、BP、JP、USP，来自Merck KGaA,Darmstadt,Germany)施以干法制粒，随后经振荡筛磨机压碎和筛分。
使用两种不同的压实机：
1.实施例A至D:来自powtec Maschinen and Engineering,Remscheid,Germany的型号RC 100压实机；辊直径100mm，辊宽度30mm，沟槽辊表面，没有辊冷却，筛网宽度3mm，筛下物粒子筛分1mm，没有材料再循环；通过所选辊压力形成间隙宽度。
2.实施例E和F:来自Hosokawa Bepex,Leingarten,Germany的具有FC 400筛磨机的型号K200/100压实机；辊直径200mm，辊宽度100mm，沟槽辊表面，没有辊冷却，筛网宽度2mm；筛下物粒子筛分1mm，进行材料再循环；通过所选辊压力形成间隙宽度。
与现有技术的比较对照来自Merck KGaA,Darmstadt(Germany)的2批市售结晶粉状甘氨酸，article 100590甘氨酸晶体进行。
1.实施例A、B、C和D:具有改进的可流动性和储存稳定性的压实甘氨酸的制备(在各种辊压力下制备的具有>2000μm的粗级分的压实甘氨酸)
压实实施例A:
螺杆旋转速度30rpm、辊旋转速度5rpm、压力辊处的压力5.23+/-0.33KN/cm
压实实施例B:
螺杆旋转速度30rpm、辊旋转速度5rpm、压力辊处的压力6.54+/-0.33KN/cm
压实实施例C:
螺杆旋转速度20rpm、辊旋转速度4rpm、压力辊处的压力7.84+/-0.33KN/cm
压实实施例D:
螺杆旋转速度30rpm、辊旋转速度5rpm、压力辊处的压力3.92+/-0.33KN/cm
rpm＝每分钟转数
堆积密度、振实密度、Carr指数:
(关于测量方法的细节，参见“方法”)
通过塔筛分测定的粒子分布:
数值以重量％计(关于测量方法的细节，见“方法”)
2.实施例E和F:具有改进的可流动性和储存稳定性的压实甘氨酸的制备
(具有低粗粒含量>2000μm的压实甘氨酸)
压实实施例E和F:
螺杆旋转速度17至19rpm，
辊旋转速度21rpm、压力辊处的压力9.15+/-0.65KN/cm
取2个样品并表征:实施例E和实施例F
堆积密度、振实密度、Hausner因数、压缩指数:
(关于测量方法的细节，见“方法”)
通过塔筛分测定的粒子分布:
数值以重量％计(关于测量方法的细节，见“方法”)
3.对比1和2:市售结晶甘氨酸
2批市售甘氨酸用于对比目的(作为现有技术)
对比1:适合用作赋形剂的甘氨酸晶体exp Ph.Eur.、BP、JP、USPArt.No.1.00590.9025；批号:VP708290
对比2:适合用作赋形剂的甘氨酸晶体exp Ph.Eur.、BP、JP、USPArt.No.1.00590.9025；批号:VP709890
堆积密度、振实密度、Hausner因数、压缩指数:
(关于测量方法的细节，见“方法”)
尽管这两个对比都表现出极低水含量以及相当的堆积密度和振实密度，它们的区别在于Hausner因数水平和压缩指数(根据Ph Eur第6版，表2.9.36-2“Scale offlowability”，对比1应被归类为“良好”，对比2被归类为“令人满意”)—在视觉评估中，对比2与对比1相比已表现出轻微结块倾向，但其中该附聚物可通过轻微施加压力破坏。
通过塔筛分测定的粒子分布:
数值以重量％计(关于测量方法的细节，见“方法”)
C)结果
实验结果概要
1.甘氨酸(根据本发明的实施例和对比)表现出相等的DVS质量变化行为；仅从>90％RH才显现出质量增加，即该材料，无论是根据本发明的实施例还是对比，在90％RH之前几乎不吸湿。在98％RH下的重量增加甚至表明，与稳定的实施例A-F相比，快速结块的对比1和2的略低吸水。
2.在应力加载后的干燥损失变化不明显–所有样品(根据本发明的实施例和对比)表现相同并且没有表现出吸湿性
3.尽管缺少吸水倾向，但样品令人惊讶地表现出在应力加载下储存时的流动行为的明显差异：实施例A至F保持可流动，而对比1和2在仅极短时间后结块并且不再可以自由流动形式从储存容器中取出–甚至在流动行为方面的初始值极好的对比1也如此。
4.实验和比较表明，特定粒度>700μm的压实甘氨酸甚至在应力条件，即升高的温度和大气湿度下储存后也明显比对比材料保持更久可流动。
5.实施例A至F的溶解行为甚至在储存后也几乎不变，并具有足够速率，可没有问题地进一步加工。
详细实验结果
1)吸湿性(DVS)
根据本发明的实施例A至F和对比1和2都仅从>90％的相对湿度表现出重量增加(DVS)。在98％的相对湿度下，压实和未结块的实施例A至E甚至具有比对比1和2略高的重量增加趋势。
DVS测量(动态蒸气吸附):
重量增加数值以“重量％”计
2)在应力条件下储存后的干燥损失
数值以重量％计
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
储存条件:40℃/75％RH开放储存
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
3)在应力条件下储存后的重量改变
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
储存条件:40℃/75％RH开放储存
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
4)在应力条件下储存后的溶解速率改变(数值以“秒”计)
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
储存条件:40℃/75％RH开放储存
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
5)在应力条件下储存后的团聚行为(视觉描述)
“自由流动”＝甘氨酸无需输入力就自由流动–附聚物在视觉上不可见
“团块”＝甘氨酸表现出独立的相对较大附聚物(和结壳)(直径大约1cm)，当仍自由流动
“轻微结块”＝甘氨酸是固体；但其可通过轻微输入力转化回自由流动状态(用玻璃棒或刮刀轻戳、敲击或摇动)
“严重结块”＝甘氨酸是固体；必须强输入力(用玻璃棒或刮刀用力戳)才能再打碎甘氨酸-但是此后甘氨酸仍严重附聚(形成大块)并且不自由流动
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
样品 初始值 在1周后 在2周后 在7周后
实施例E 自由流动 自由流动 自由流动 自由流动
实施例F 自由流动 自由流动 自由流动 自由流动
对比1 自由流动 团块 自由流动 轻微结块
对比2 团块 严重结块 严重结块 严重结块
储存条件:40℃/75％RH开放储存
样品 初始值 在1周后 在2周后 在7周后
实施例A 自由流动 - 轻微结块 轻微结块
实施例B 自由流动 - 轻微结块 轻微结块
实施例C 自由流动 - 轻微结块 轻微结块
实施例D 自由流动 - 轻微结块 轻微结块
实施例E 自由流动 轻微结块 轻微结块 轻微结块
实施例F 自由流动 轻微结块 轻微结块 轻微结块
对比1 自由流动 严重结块 严重结块 严重结块
对比2 团块 严重结块 严重结块 严重结块
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
6)在应力条件下储存后的流动行为的改变(在Revolution粉末分析仪中作为“崩 落角”的改变测得)
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
储存条件:40℃/75％RH开放储存
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
n.m.＝由于材料已太强结块以致无法从容器中取出而不可测得(存在太多附聚物或材料必须从皿/瓶中戳出)
7)在应力条件下储存后的流动行为的改变(在Revolution粉末分析仪中作为“破 碎能量”的改变测得)
储存条件:25℃/60％RH开放储存
储存条件:25℃/60％RH封闭储存
储存条件:40℃/75％RH开放储存
储存条件:40℃/75％RH封闭储存
n.m.＝由于材料已太强结块以致无法从容器中取出而不可测得(存在太多附聚物或材料必须从皿/瓶中戳出)

Claims (15)

1.甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
2.根据权利要求1的甘氨酸颗粒，其特征在于至少80％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.8mm的粒度。
3.根据权利要求1或2的甘氨酸颗粒，其特征在于所述甘氨酸颗粒具有小于或等于0.9g/ml的堆积密度。
4.根据权利要求1至3的一项或多项的甘氨酸颗粒，其特征在于所述甘氨酸颗粒在封闭容器中在室温下储存3个月后可流动。
5.可通过压实制备的甘氨酸颗粒，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
6.根据权利要求5的甘氨酸颗粒，其特征在于所述制备如下进行
a)提供甘氨酸粉末
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸粉末。
7.根据权利要求5或6的甘氨酸颗粒，其特征在于在步骤b)中辊压机的压制力为1至50KN/cm辊宽度。
8.根据权利要求5至7的一项或多项的甘氨酸，其特征在于所述制备如下进行
a)提供甘氨酸粉末
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸粉末，以产生包含具有高于0.7mm的粒度的粒子的压实体，
c)将来自步骤b)中获得的压实体的具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子至少部分再循环到步骤a)中提供的甘氨酸粉末中。
9.根据权利要求5至8的一项或多项的甘氨酸，其特征在于步骤c)中的再循环通过压碎所述压实体和按粒度分级进行，其中至少一些具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子再循环到步骤a)中提供的甘氨酸粉末中。
10.制备甘氨酸颗粒的方法，其中至少75％(w/w)的甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度，其通过
a)提供甘氨酸粉末
b)压实来自步骤a)的甘氨酸粉末。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于所述制备如下进行
a)提供甘氨酸粉末
b)在辊压机中压实来自步骤a)的甘氨酸粉末，以产生包含具有高于0.7mm的粒度的粒子的压实体，
c)将来自步骤b)中获得的压实体的具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子至少部分再循环到步骤a)中提供的甘氨酸粉末中。
12.根据权利要求10或11的方法，其特征在于在步骤b)中辊压机的压制力为1至50KN/cm辊宽度。
13.根据权利要求10至12的一项或多项的方法，其特征在于步骤c)中的再循环通过压碎所述压实体和按粒度分级进行，其中将至少一些具有小于0.7mm的粒度的甘氨酸粒子再循环到步骤a)中提供的甘氨酸粉末中。
14.甘氨酸颗粒用于制备用于医疗用途或用于生物技术的营养介质的用途，其中至少75％(w/w)的所述甘氨酸颗粒具有至少0.7mm的粒度。
15.根据权利要求14的用途，其特征在于所述甘氨酸颗粒已被压实。
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