KR20180115781A - 글리신 입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 과립의 적어도 75% 가 0.7 mm 초과의 입자 크기를 갖는 압축 글리신 과립, 및 이러한 유형의 과립의 제조 방법 및 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 입자 크기가 0.7 mm 초과인 압축된 글리신 과립, 및 이러한 유형의 과립의 제조 방법 및 사용에 관한 것이다.
글리신 (아미노아세트산) 은 키랄이 아니므로 광학적으로 활성이 아닌 α-아미노산이다. 글리신은 전형적으로 쉽게 수용성인 무색의 결정성 고체로 수득된다. 융점은 약 234℃ (분해) 이다.
글리신은 특히 예를 들어 결합 조직 단백질 콜라겐과 같은 많은 단백질의 구성 성분으로서, 헴(haem)의 합성을 위한 구성 요소로서, 또는 중추 신경계에서 신경 전달 물질로서의 기능으로, 많은 대사 과정에서 중요한 기능을 수행한다.
글리신은 예를 들어 식품 보충제 또는 생화학적 완충 시스템에 사용된다. 글리신은 흔히 또한 집중적인 의약 및 생물공학 영양 배지에 사용하기 위한 영양 제형의 성분으로도 사용된다. 글리신은 이러한 적용 분야에서 흔히 대량으로 필요하다.
산업적인 추가 가공에서, 글리신은 운반 용기로부터 용이하게 제거될 수 있고, 원하는 제형의 제조를 위해 기계에서 문제 없이 처리될 수 있도록 자유-유동성 형태여야 한다. 그러나, 물질의 이러한 극심한 덩어리 형성 또는 심지어 완전한 케이킹(caking) (모노블록 형성) 은 용기 (크기와 유형에 관계없이) 에서 반복적으로 발생하여 더 이상 자유-유동성 형태로 용기로부터 제거될 수 없다. 케이킹된 물질이 먼저 기계적으로 다시 분쇄되어야 하기 때문에 (일부 유형의 용기의 경우 실제로 더 이상 가능하지 않음), 이는 제조 과정에서 사용자에게 상당한 문제를 야기한다. 일부 경우 이러한 케이킹은 단지 몇 주 동안의 저장 후에 발생한다.
따라서, 본 발명의 목적은 글리신 분말을 저장 안정성 및 유동성 형태로 제공하는 방법을 발견하는 것이었다.
글리신 분말의 입자 크기는 저장 안정성에 매우 상당한 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신은 장시간 저장시에도 케이킹을 거의 나타내지 않는다. 보다 작은 입자 크기를 갖는 분말보다 상당히 오래 유동성을 유지한다. 또한, 물에서의 용해 속도는 보다 큰 입자 크기에도 불구하고 분말 제품과 비교하여 거의 동일하다.
따라서, 본 발명은 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 과립의 85%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 과립의 80%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 0.8 mm 의 입자 크기를 갖는다.
특히 바람직한 구현예에서, 과립의 80%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 1 mm 의 입자 크기를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 글리신 과립은 0.9 g/ml 이하, 바람직하게는 0.5 내지 0.8 g/ml 의 벌크 밀도를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 글리신 과립은 1 g/ml 이하, 바람직하게는 0.6 내지 0.9 g/ml 의 탭 밀도를 갖는다.
추가로 바람직한 구현예에서, 글리신 과립은 0.3% 이하, 바람직하게는 0.2% 이하, 특히 바람직하게는 0.1% 이하의 건조 손실을 갖는다.
바람직한 구현예에서, 글리신 과립은 실온에서 밀폐된 용기에서 3 개월, 바람직하게는 6 개월, 특히 바람직하게는 12 개월 동안 저장 후 유동성이다. 저장 동안 환경의 대기 습도는 바람직하게는 20 내지 30% RH 이다.
본 발명은 또한 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖고, 압축에 의해 제조될 수 있는 글리신 과립에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 과립의 85%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 과립의 80%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 0.8 mm 의 입자 크기를 갖는다.
특히 바람직한 구현예에서, 과립의 80%, 특히 바람직하게는 90%, 특히 95% 가 적어도 1 mm 의 입자 크기를 갖는다.
본원에서 각 경우의 백분율 데이터는 과립의 중량 (w/w) 에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 제조는 하기 단계에 의해 수행된다:
a)
글리신을 제공하는 단계
b)
롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신을 압축하는 단계.
제공되는 글리신은 전형적으로 분말 형태이다. 바람직하게는, 분말 입자의 적어도 75% (w/w) 의 입자 크기는 0.7 mm 미만이다.
바람직한 구현예에서, 단계 b) 에서의 롤러 압축기의 압축력은 1 내지 50 kN/cm 롤러 폭이다.
특히 바람직한 구현예에서, 제조는 하기 단계에 의해 수행된다:
a)
글리신을 제공하는 단계
b)
롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신을 압축하여, 0.7 mm 초과의 입자 크기를 갖는 입자를 포함하는 압축물을 제공하는 단계
c)
0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 단계 b) 에서 수득된 압축물로부터의 글리신 입자를 단계 a) 에서 제공되는 글리신으로 적어도 부분적으로 재순환시키는 단계.
더 바람직한 구현예에서, 단계 c) 에서의 재순환은 압축물을 분쇄하고 입자 크기로 분류함으로써 수행되며, 여기에서 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 글리신 입자의 적어도 일부가 단계 a) 에서 제공되는 글리신으로 재순환된다.
본 발명은 또한 하기 단계에 의한, 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립의 제조 방법에 관한 것이다:
a)
글리신 분말을 제공하는 단계
b)
단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하는 단계.
바람직한 구현예에서, 압축은 롤러 압축기에서 수행된다.
특히 바람직한 구현예에서, 제조는 하기 단계에 의해 수행된다:
a)
글리신 분말을 제공하는 단계
b)
롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하여, 0.7 mm 초과, 바람직하게는 1 mm 초과의 입자 크기를 갖는 글리신 입자를 포함하는 압축물을 제공하는 단계
c)
0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 단계 b) 에서 수득된 압축물로부터의 글리신 입자를 단계 a) 에서 제공되는 글리신으로 적어도 부분적으로 재순환시키는 단계.
바람직한 구현예에서, 단계 b) 에서의 롤러 압축기의 압축력은 1 내지 50 kN/cm 롤러 폭이다.
더 바람직한 구현예에서, 단계 c) 에서의 재순환은 압축물을 분쇄하고 입자 크기로 분류함으로써 수행되며, 여기서 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 글리신 입자의 적어도 일부가 단계 a) 에서 제공되는 글리신으로 재순환된다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 제조될 수 있는 글리신 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의료용 또는 생명공학용 영양 배지의 제조를 위한, 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립, 특히 본 발명에 따라서 압축된 글리신 과립의 사용에 관한 것이다.
상기 언급한 개별의 구현예 이외에, 본 발명은 또한 상기 및 하기에 제시되는 구현예들 중 둘 이상의 임의 조합으로 수행될 수 있다.
도 1 은 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 가능한 배열을 도식으로 나타낸다.
본 발명에 있어서, 고체의 압축은 출발 물질을 압력하에 압축함으로써 출발 물질에 비해 더 큰 고체의 입자를 제조하는 것을 의미한다. 압축은 물 또는 다른 용매를 첨가하지 않고 수행된다. 이는 건식 압축이다. 압축은 예를 들어 롤러 압축기, 편심 타블렛 프레스 또는 회전 프레스에서 수행될 수 있다. 본 발명에 있어서, 압축은 바람직하게는 롤러 압축기에서 수행된다.
롤러 압축기는 롤러 프레스 또는 롤 프레스로도 지칭된다. 이들은 2 개의 바람직하게는 역회전 롤러를 갖는 가압 기계이다. 롤러는 서로 일정한 간격을 가지며 따라서 갭을 형성한다. 압축될 물질은 이 갭을 통해 지나간다. 롤러의 갭 폭과 길이 또는 형성된 갭은 모델에 따라 다르다. 또한, 롤러는 수직, 수평 또는 기울어지게 배열될 수 있다. 롤러는 프로파일을 가질 수 있거나 바람직하게는 매끄럽거나 홈이 있는 표면을 갖는다.
압축될 물질의 롤러 압축기로의 공급은 예를 들어 중력 또는 스크류에 의해 수행될 수 있다. 본 발명에 있어 적합한 롤러 압축기는 예를 들어 Alexanderwerk, Sahut Conreur, Hosokawa 또는 Fitzpatrick Company 에서 입수 가능하다.
본 발명에 있어서, 분류는 분산된 고체 혼합물을 입자 크기에 의해 분획으로 분리하는 것을 의미한다. 분류는 바람직하게는 체질에 의해 수행된다. 대안적인 분류 방법은 분류 또는 진동이다. 분류의 결과는 하나의 분획의 입자 크기의 최소 한계가 동시에 다른 분획의 최대 한계라는 것에서 상이한 적어도 둘의 분획이다. 정확하게 사이에 위치하는 고체 입자를 한계-크기 입자라고 한다. 그러나, 이는 분리 과정을 이상적으로 고려한 것이다. 실제로는, 특히 체질로 분류된 분말의 경우, 다양한 크기의 전이 영역이 부류들 사이에 존재한다.
체질은 벌크 물질 또는 분산된 고체 혼합물의 크기 분리 (분류) 를 위한 기계적 분리 과정이다. 이러한 목적을 위해, 분리될 물질은 예를 들어 회전되거나 진탕되는 체 위에 위치된다. 체질을 위한 원동력은 일반적으로 중력이다. 입자를 가능한 한 자주 체와 접촉시키기 위해, 분리될 물질은 진탕, 진동 및/또는 텀블링(tumbling)에 의해 이동된다. 체질은 주어진 메쉬 폭에 대한 입자의 통과 확률에 의해 결정된다. 산업에서는 이는 예를 들어 선회 체(gyratory sieve), 텀블 체질 기계 또는 진동 체질 기계를 사용하여 수행된다. 체는 종종 하나가 다른 하나 위인 여러 체층으로 배열된다.
입자의 크기는 체질에 의해 결정된다. 아래쪽 방향으로 점점 더 미세한 체가 있는 세트가 여기에 하나씩 배치된다. 분석하고자 하는 샘플을 가장 위쪽의 체에 도입하고, 이어서 체 세트를 체질 기계에 고정시킨다. 그 후, 기계를 특정 시간 동안 특정 진폭으로 체 세트를 진탕시키거나 진동시킨다. 예를 들어, 입자가 0.7 mm 의 메쉬 폭을 갖는 체를 통과하지 않으면, 입자는 따라서 0.7 mm 보다 큰 입자 크기를 갖는다.
체질에 의한 입자 크기 분석의 결과는 입자 크기 분포, 즉 빈도 분포이다. 이로부터 평균값, 중간값, 백분위값, 분포의 분산 또는 왜곡과 같은 통상적인 통계적 파라미터가 계산될 수 있고, 따라서 샘플은 입자 크기와 관련하여 특징 분석된다. 입자 크기 분포는 샘플의 입자 크기의 차이의 정도에 따라 좁거나 넓을 수 있다.
분말은 고체 입자의 더미이다. 개별 입자는 크기, 모양, 질량 및 표면적에 따라 다르다. 응집력에 의해 응집성이 보장된다.
분말은 결정, 비결정성 물질, 집합체 또는 응집체일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 글리신 분말은 글리신 입자의 75% (w/w) 미만이 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 입자의 혼합물에 사용된다.
과립은 그레인 또는 입자로 이루어진다. 본 발명에 따른 과립은 그레인 또는 입자의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 그레인 또는 입자로 이루어진다. 본 발명에 따른 과립은 바람직하게는 분말 입자의 응집체인 입자 또는 그레인으로 이루어진다. 이는 과립 입자가 분말 입자의 압축에 의해 형성되었음을 의미한다.
과립 입자는 전형적으로 비대칭 형상을 갖는다.
본 발명에 있어서, 분말은 더 이상 서로에 대해 자유롭게 이동하지 않으므로 더 이상 유동성 또는 자유-유동성이 아닌 경우 케이킹된다고 지칭된다. 이러한 특징은 전형적으로 시각적으로 결정된다. 약간 케이킹된 분말은 상대적으로 큰 덩어리로서 서로에 대해 여전히 움직일 수 있는 반면, 심하게 케이킹된 분말은 일반적으로 단일 블록을 형성한다. 적절한 경우, 자유-유동성 분말을 다시 수득하기 위해 덩어리 또는 블록을 기계적으로 파괴시켜야 한다.
유동성 또는 자유-유동성 분말은 예를 들어 비교적 큰 덩어리 없이 용기에 고르게 부어질 수 있다.
과립은 저장 기간에 걸쳐 특성이 크게 변하지 않는 경우 저장 안정성이다. 예를 들어, 글리신 과립은 저장 기간 동안 유동성을 유지하는 경우 저장 안정성이다.
고체 글리신의 특성은 입자 크기 변화에 의해 강하게 영향을 받을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 특히, 케이킹이 영향을 받을 수 있다. 0.5 mm 미만, 특히 0.1 mm 미만의 입자 크기를 갖는 미세 입자 형태의 글리신은 흔히 습기가 배제되었을 때에도 제어되지 않는 케이킹 경향이 있지만, 이는 0.7 mm 초과의 입자 크기를 갖는 비교적 큰 압축 입자를 제공하기 위한 미세 입자의 압축에 의해 실질적으로 방지된다. 압축 동안의 가압 및 후속의 임의적인 플레이크의 파쇄 (과립화) 및 분류 이외에, 입자는 바람직하게는 임의의 추가 처리 단계를 거치지 않는다. 압축은 물 또는 다른 용매와 같은 시약의 첨가없이 수행된다.
따라서, 압축된 글리신을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은 전형적으로 하기 단계에 의해 수행된다:
a)
글리신, 바람직하게는 글리신 분말을 제공하는 단계. 이러한 글리신 분말은 입자의 75% (w/w) 미만이 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 입자로 이루어진다. 일반적으로, 분말의 입자의 적어도 65% (w/w) 는 최대 0.5 mm 의 입자 크기를 갖는다. 출발 물질로서 적합한 분말 글리신은 예를 들어 Merck KGaA, Germany 의 글리신 (품번 100590) 이다.
b)
단계 a) 로부터의 분말 글리신을 압축하는 단계.
압축, 즉 건식 가압은 바람직하게는 롤러 압축기에서 수행된다. 롤러 압축기는 당업자에게 공지되어 있으며 상업적으로 입수 가능하다. 본 발명에 있어서, 롤러 사이의 간격이 0.5 내지 3 mm, 바람직하게는 1 내지 2 mm 인 롤러 압축기가 특히 적합하다. 본 발명에 있어 특히 적합한 롤러 압축기는 10 내지 50 cm 의 폭을 갖는 롤러를 가지므로, 두 롤러 사이의 갭은 10 내지 50 cm 의 길이를 갖는다.
롤러 압축기의 압축력은 전형적으로 0.1 내지 100 kN/cm 롤러 폭이다. 롤러는 바람직하게는 1 내지 50 kN 의 힘과 함께 가압된다.
롤러 압축기에 제공되는 글리신의 공급은 바람직하게는 하나 이상의 스크류에 의해 수행된다. 바람직하게는 역회전 롤 사이에서 분말을 가압함으로써, 롤러 압축기는 분말의 더 큰 압축물을 생성한다. 매끄럽거나 홈이 있는 표면을 갖는 롤러를 사용할 때, 플레이트-형상, 플레이크-형태 및/또는 덩어리-형태의 압축물이 흔히 수득된다.
롤러 압축기로부터 수득되는 압축물의 형상 및 크기는 전형적으로 매우 불규칙하며 추가 처리에 의해 영향을 받을 수 있다. 압축물의 이동 또는 패키징은 전형적으로 플레이크의 부분적인 파쇄를 야기할 수 있다.
따라서, 롤러 압축기로부터 바로 수득되는 압축물은 바람직하게는 추가 처리 단계에서 과립 또는 더 큰 입자로 파쇄된다. 이는 예를 들어 진동 체 또는 마찰 체를 통한 후속 체질과 함께 롤러 분쇄기, 로터 균질화 밀 또는 오실레이팅 밀 (오실레이팅 진동 밀) 에 의해 수행될 수 있다. 따라서, 가압된 분말을 포함하는 과립 입자가 불규칙한 덩어리 형태의 압축물로부터 수득된다. 입자의 크기는 체의 메쉬 폭을 통해 조정될 수 있다. 이러한 방식으로, 입자 크기의 상한에 영향을 미칠 수도 있다. 입자 크기가 5 mm 이하인 과립이 바람직하게는 제조된다.
또한, 압축된 입자를 수득하기 위해 파쇄된 압축물 또는 압축물은 후속적으로 바람직하게는 분류된다. 이는 입자 크기에 대해 보다 균일한 물질을 수득할 수 있게 하며, 또한 미분 함량(fines content)의 적어도 일부를 바람직하게는 분리해낸다. 본 발명에 있어서, 미분 함량은 예를 들어 0.7 mm, 0.8 mm 또는 1 mm 의 원하는 최소 입자 크기 미만의 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다.
압축 및/또는 파쇄의 수행에 따라, 낮거나 높은 미분 함량을 갖는 과립이 수득될 수 있다. 낮은 미분 함량을 갖는 과립의 주요 경우, 전형적으로는 이를 분리해낼 필요가 없다. 그러나, 입자 크기 함량과 관련하여 제품 사양을 충족하기 위해 요구되거나 필요한 경우 분류가 수행될 수 있다. 물질의 손실을 피하고 미분 함량을 재사용하기 위해, 미분 함량은 분리되어 압축되는 물질에 재첨가될 수 있다.
재순환의 분류 및 수행은 재순환되는 입자의 비율을 결정할 수 있게 한다. 분류 동안 예를 들어 0.7 ㎜ 미만의 입자 크기를 갖는 입자가 분리되는 경우, 이들은 모두 재순환될 수 있다. 그러나, 추가의 하위-그룹이 또한 제조될 수 있는데, 보다 정확하게는 예를 들어 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 입자는 생성물로부터 분리될 수는 있지만 전부가 재순환되는 대신, 예를 들어 0.5 mm 미만 또는 0.2 mm 미만의 입자만 재순환될 수 있다. 동일하게, 분류는 예를 들어 0.5 mm 또는 0.2 mm 의 입자 크기를 갖는 입자만 분리되고 재순환되는 방식으로 수행될 수 있으므로, 생성물은 여전히 0.5 mm 또는 0.2 mm, 예를 들어 0.7 mm 이하의 입자 크기를 갖는 입자의 함량을 갖는다 (이 부분이 해당 생성물에 대해 정의된 최대 미분 함량을 초과하지 않는 한).
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구현예에서, 미분 함량의 전부 또는 일부는 분류에 의해 생성물로부터 제거되고, 바람직하게는 단계 a) 에서 제공되는 물질과 그 전체가 다시 연속적으로 혼합되므로, 다시 압축 단계에 공급된다. 이러한 재순환은 물질의 손실을 감수할 필요 없이 원하는 압축된 생성물의 미분 함량을 감소시킨다.
글리신의 과립이 입자의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 입자로 이루어진 경우 글리신의 과립은 케이킹되는 경향이 상당히 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 과립은 바람직하게는 압축에 의해 제조된다. 이들은 특히 바람직하게는 20% 미만, 특히 바람직하게는 10% (w/w) 미만의 미분 함량을 갖는다.
도 1 은 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 가능한 배열을 도식으로 나타낸다. 롤러 압축기는 롤러 (R1) 및 (R2) 로 도시되어 있다. 글리신 분말 (P1) 은 중력에 의해 저장소로부터 롤러 압축기에 공급된다. 대안적으로, 도 1 에 도시되지 않은 수송 스크류가 또한 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 롤러 압축기로부터 방출되는 압축된 생성물은 체 (S) 로 도시된 그라인딩(grinding) 및 체질 장치에 의해 분쇄되고 분류된다. 원하는 생성물 분획을 추후에 사용하고 임의로는 패키징하기 위해 제거하고, 예를 들어 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 미분 함량 (P2) 는 롤러 압축기에 도입되는 분말 글리신으로 다시 연속적으로 공급된다.
본 발명은 또한 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립에 관한 것이다.
이러한 글리신은 바람직하게는 압축에 의해 제조된다. 따라서, 이러한 글리신은 하기에서 압축된 글리신 과립으로도 지칭된다. 이러한 글리신은 바람직하게는 20% 미만, 특히 바람직하게는 10% (w/w) 미만의 미분 함량을 갖는다.
이러한 압축된 글리신 과립은 바람직하게는 본 발명에 따른 방법에 의해 수득될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 압축된 글리신 과립은 0.9 g/ml 이하, 바람직하게는 0.5 내지 0.8 g/ml 의 벌크 밀도를 갖는다.
바람직한 구현예에서, 압축된 글리신 과립은 1 g/ml 이하, 바람직하게는 0.6 내지 0.9 g/ml 의 탭 밀도를 갖는다.
더 바람직한 구현예에서, 압축된 글리신 과립은 0.3% 이하, 바람직하게는 0.2% 이하, 특히 바람직하게는 이하 0.1% 이하의 건조 손실을 갖는다.
추가의 구현예에서, 압축된 글리신 과립은 1.18 이하의 하우스너 인자(Hausner factor) 및 15% 이하의 압축성 지수를 갖는다.
특히, 놀랍게도 압축된 글리신 과립의 저장 안정성이 분말 출발 물질의 저장 안정성보다 상당히 더 양호한 것으로 밝혀졌다. 분말 출발 물질은 단지 몇 주 후에 케이킹되며 따라서 더 이상 유동성이 아니지만, 압축된 글리신 과립은 상당히 적게 및/또는 상당히 나중에 케이킹된다. 예를 들어, 압축된 글리신 과립은 25℃, 60% RH 에서 7 주 동안 개방하여 저장시 전혀 케이킹되지 않는 반면, 분말 물질은 단지 1 주 후에 케이킹된다. 상이한 저장 조건 하의 추가 비교는 실시예에 제시된다.
압축된 글리신 과립은 실온에서 밀폐된 용기에서 3 개월, 바람직하게는 6 개월, 특히 바람직하게는 12 개월 동안 저장 후에 유동성을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 보관 동안 환경의 대기 습도는 20 내지 30% RH 이다. 용기는 바람직하게는 기밀(air-tight) 방식으로 밀폐된다. 이러한 방식으로, 원하는 경우 저장 안정성을 더 높일 수 있다. 용기는 분말 또는 과립의 저장에 적합하고 밀폐될 수 있는 임의의 유형의 패키징이다. 이러한 유형의 용기는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 용기는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 스크류-뚜껑 용기 (예를 들어 PE 로 제조됨), PE 색(sack), 큰 백(bag) 또는 플라스틱 드럼이다.
특히, 이는 놀라운데, 글리신이 분말 및 또한 압축물로서 모두 그다지 흡습성이 아니고 압축된 글리신도 흡습성이 아니기 때문이다 (흡습성에 대한 실험 참조).
또한, 압축된 글리신 과립은 분말 글리신과 유사한 용해 거동을 나타낸다. 이는 압축된 글리신 과립이 동일한 조건 하에서 분말, 압축되지 않은 글리신만큼 빨리 용액에 제공될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 의료용 또는 생명공학용 영양 배지의 제조를 위한 압축된 글리신 과립의 사용에 관한 것이다. 이러한 유형의 영양 배지의 예는 특히 주사 용액, 수액 및 세포 배양 배지이다. 이러한 유형의 영양 배지는 전형적으로 고체 혼합물 또는 수용액의 형태이다. 압축된 글리신 과립은 고체 형태로 배지에 첨가되거나 물 또는 다른 용매에 용해된 후 영양 배지에 첨가될 수 있다. 영양 배지의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 영양 배지의 성분은 바람직하게는 고체 형태로 혼합되고 그라인딩된다. 그 후, 물 또는 수성 완충액을 첨가하여 용해시킨다. 흡습성이거나 불안정한 성분을 별도로 저장하고 용액으로 가져와야 하는 반면, 압축된 글리신 과립은 다른 안정성 성분과 용이하게 가공될 수 있다.
본 발명은 또한 글리신 분말의 저장 안정성을 증가시키는, 특히 글리신의 유동성을 유지시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에서, 글리신 분말은 압축되어 수득되는 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립을 제공한다.
상기 언급한 압축된 글리신 과립의 제조 방법의 바람직한 구현예가 여기에 적용된다. 방법은 실온에서 수행될 수 있다. 방법에 의해 수득된 글리신 과립은 출발 물질로서 사용되는 글리신 분말보다 상당히 더 높은 저장 안정성을 갖는다. 특히, 동일한 저장 조건 하의 글리신 분말에 비해 유동성이 더 오래 유지된다.
본 발명에 따른 방법은 수행하기에 간단하고 효율적이다. 글리신에 대한 화학적인 변화 없이, 글리신의 특성은 가압 및 임의로는 체질과 같은 기계적 작용에 의해서만 변형될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 물질이 상당히 더 느리게 케이킹되고 유동성을 더 오래 유지하기 때문에, 저장 안정성이 상당히 증가한다.
추가의 언급이 없더라도, 당업자는 가장 넓은 범위에서 상기 설명을 이용할 수 있다고 가정한다. 따라서, 바람직한 구현예들 및 실시예들은 어떤 방식으로도 절대적으로 제한적이지 않은 설명적인 개시로만 간주되어야 한다.
상기 및 하기에서 언급한 모든 출원, 특허 및 공보의 전체 개시 내용, 특히 2006년 2월 23일에 출원된 해당 EP 16000431.3 은 참조로 본원에 포함된다.
실시예
A) 물질 특성의 특징 분석을 위한 장비와 방법
1.벌크 밀도: DIN EN ISO 60:1999 (독일어 버전) 에 따름
-"g/ml" 단위의 수치
2.탭 밀도: DIN EN ISO 787-11: 1995 (독일어 버전) 에 따름
-"g/ml" 단위의 수치
3.압축성 지수: 2.9.36. Powder Flow Ph Eur 8.0 (영어 버전) 에 따름
-"%" 단위의 수치
4.하우스너 인자: 2.9.36. Powder Flow Ph Eur 8.0 (영어 버전) 에 따름
-단위 없음
5.체 타워(sieve tower)를 통한 건식 체질에 의한 입자 크기 결정:
Retsch AS 200 컨트롤, Retsch (독일); 물질의 양: 약 110.00 g; 체질 시간: 30 분; 진폭 세기: 1 mm; 간격: 5 초; DIN ISO 3310 에 따른 금속 와이어 메쉬를 포함하는 분석 체
-비교 1 및 2 에서의 체 폭 (㎛): 1000, 710, 600, 500, 400, 355, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 32
-실시예 A, B, C, D, E 및 F 에서의 체 폭 (㎛): 2000, 1700, 1600, 1400, 1250, 1120, 1000, 900, 800, 710, 600, 500
-체 분획 당 분포의 양을 "샘플 중량 중 중량%" 로 표에 표시
6.건조 손실의 결정:
글리신 모노그래프에 따라서 Ph Eur 8.6 에 따라서 결정: 오븐에서 105℃ 에서 2 시간 동안 1.000 g 의 물질을 건조시킴 (2.2.32 하의 Ph Eur 8.6).
-"중량%" 단위의 수치
7.DVS 조건 (흡습성의 결정):
Surface Measurement Systems Ltd. UK 1996 - 2007, 방법: 0-98% RH, 10% 단계, 25℃, 0.0005wt%-min., halfcycle.sao; 제조사의 지침에 따라 측정 수행
-"중량%" 단위의 중량 증가 수치
8. 용해 속도:
사용한 장비: Mettler AT201 저울, 150 ml 비커, IKA® RCT 기본 자기 교반 플레이트, 50 ml 측정 실린더, 교반 막대 직경 7 mm 및 길이 4 cm, 교반 속도 200 rpm, 물질의 양 4.00 g +/- 0.1 g, 온도가 20 내지 25℃ 인 DI 물 ("DI 물" 은 "탈이온수" 임);
절차: 비커에 DI 물 50 ml 를 넣고 교반기 스위치를 켠다. DI 물에 온도계를 넣고, 물질을 첨가하고 물질이 시각적으로 잔류물 없이 용해될 때까지의 시간을 측정한다 (스톱워치).
-"초" 단위의 수치
9.기후 캐비닛에서의 저장 조건:
a) 비교 1 및 2 및 실시예 E 및 F: 각 경우 160 g +/- 5 g 의 물질을 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH 에서 개방하여 (유리 접시에서) 및 또한 폐쇄하여 (스크류-뚜껑 유리 용기에서) 저장하였다 ― 1 주, 2 주 및 7 주의 저장 시간 후에 케이킹을 평가하였다.
- 유리 접시: 직경 95 mm, 높이 55 mm, 물질을 균일한 층 두께로 접시 베이스 위에 분배하였다; 접시를 기울이고 경사 각도에 따라 유동 거동을 시각적으로 관찰함으로써 평가를 수행하였다 (그러나, 일부 경우, 샘플이 이미 너무 많이 케이킹되어 자유 분말 유동이 더 이상 관찰될 수 없었다).
- 스크류-뚜껑 유리 용기: 250 ml, 높이 11.5 cm, 외경 7 cm, 플라스틱 스크류 뚜껑으로 단단히 밀봉된 백색 유리, 유리를 기울이고 경사 각도에 따라 유동 거동을 시각적으로 관찰함으로써 평가를 수행하였다 (그러나, 일부 경우, 샘플이 이미 너무 많이 케이킹되어 자유 분말 유동이 더 이상 관찰될 수 없었다 ― 이 경우, 유리를 180°로 회전시킨 후, 글리신은 여전히 유리 베이스에 부착되어 있거나 부분적으로만 침전(deposit)되어 있었다).
b) 실시예 A, B, C 및 D: 각 경우 120 g +/- 5 g 의 물질을 40℃/75% RH 에서 개방하여 (유리 접시에서) 및 또한 폐쇄하여 (스크류-뚜껑 유리 용기에서) 저장하였다 ― 2 주 및 7 주의 저장 시간 후에 케이킹을 평가하였다.
- 유리 접시: 직경 95 mm, 높이 55 mm, 물질을 균일한 층 두께로 접시 베이스 위에 분배하였다; 접시를 기울이고 경사 각도에 따라 유동 거동을 시각적으로 관찰함으로써 평가를 수행하였다 (그러나, 일부 경우, 샘플이 이미 너무 많이 케이킹되어 자유 분말 유동이 더 이상 관찰될 수 없었다).
- 스크류-뚜껑 유리 용기: 250 ml, 높이 11.5 cm, 외경 7 cm, 플라스틱 스크류 뚜껑으로 단단히 밀봉된 백색 유리, 유리를 기울이고 경사 각도에 따라 유동 거동을 시각적으로 관찰함으로써 평가를 수행하였다 (그러나, 일부 경우, 샘플이 이미 너무 많이 케이킹되어 자유 분말 유동이 더 이상 관찰될 수 없었다 ― 이 경우, 유리를 180°로 회전시킨 후, 글리신은 여전히 유리 베이스에 부착되어 있거나 부분적으로만 침전되어 있었다).
10.저장 후 중량 변화
-저장 초기의 초기값과 비교한 "g" 단위의 중량 변화
11."파쇄 에너지" 결정:
REVOLUTION 분말 분석기 (Mercury Scientific Inc, Newton, USA); 회전 속도 0.3 rpm, 시험 방법 FlowMethod_SP.fam; 드럼 직경 100 mm; 분말의 양 95-100 ml
-"mJ" 단위의 수치
12."애벌란시 각도(avalanche angle)" 결정:
REVOLUTION 분말 분석기 (Mercury Scientific Inc, Newton, USA); 회전 속도 0.3 rpm, 시험 방법 FlowMethod_SP.fam; 드럼 직경 100 mm; 분말의 양 95-100 ml
-도 ("°") 단위의 수치
B)
작업 방법
상업적으로 입수할 수 있는 결정성 분말 글리신 (품번 100590 글리신 cryst., 부형제로 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph Eur, BP, JP, USP, Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 을 롤러 압축기 상에서 건식 과립화하고 이어서 분쇄하고 오실레이팅 체 밀을 통해 체질하였다.
2 가지 상이한 압축기를 사용하였다:
1.실시예 A 내지 D: powtec Maschinen and Engineering, Remscheid, Germany 의 모델 RC 100 압축기; 롤러 직경 100 mm, 롤러 폭 30 mm, 홈이 있는 롤러 표면, 롤러 냉각 없음, 체 메쉬 폭 3 mm, 물질 재순환 없이 1 mm 미만의 입자 체질; 갭 폭은 선택되는 롤러 압력을 통해 발생함.
2.실시예 E 및 F: Hosokawa Bepex, Leingarten, Germany 의 FC 400 체 밀을 포함하는 모델 K200/100 압축기; 롤러 직경 200 mm, 롤러 폭 100 mm, 홈이 있는 롤러 표면, 롤러 냉각 없음, 체 메쉬 폭 2 mm; 물질 재순환 없이 1 mm 미만의 입자 체질; 갭 폭은 선택되는 롤러 압력을 통해 발생함.
선행 기술과의 비교는 Merck KGaA, Darmstadt (Germany) 에서 상업적으로 입수할 수 있는 결정성 분말 글리신 (품번 100590 글리신 cryst.) 의 2 가지 배치(batch)에 대하여 수행하였다.
1.실시예 A, B, C 및 D: 개선된 유동성 및 저장 안정성을 갖는 압축된 글리신의 제조 (다양한 롤러 압력하에 제조된 >2000 ㎛ 의 조 분획(coarse fraction)을 갖는 압축된 글리신)
압축 실시예 A:
스크류 회전 속도 30 rpm, 롤러 회전 속도 5 rpm, 압력 롤러에서의 압력 5.23 +/- 0.33 kN/cm
압축 실시예 B:
스크류 회전 속도 30 rpm, 롤러 회전 속도 5 rpm, 압력 롤러에서의 압력 6.54 +/- 0.33 kN/cm
압축 실시예 C:
스크류 회전 속도 20 rpm, 롤러 회전 속도 4 rpm, 압력 롤러에서의 압력 7.84 +/- 0.33 kN/cm
압축 실시예 D:
스크류 회전 속도 30 rpm, 롤러 회전 속도 5 rpm, 압력 롤러에서의 압력 3.92 +/- 0.33 kN/cm
rpm = 분당회전수
벌크 밀도, 탭 밀도, 카 지수(Carr index):
(측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
타워 체질에 의해 결정된 입자 분포:
중량% 단위의 수치 (측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
2.실시예 E 및 F: 개선된 유동성 및 저장 안정성을 갖는 압축된 글리신의 제조 (>2000 ㎛ 의 낮은 조 함량을 갖는 압축된 글리신)
압축 실시예 E 및 F:
스크류 회전 속도 17 내지 19 rpm,
롤러 회전 속도 21 rpm, 압력 롤러에서의 압력 9.15 +/- 0.65 kN/cm
2 가지 샘플을 취하고 특징 분석하였다: 실시예 E 및 실시예 F
벌크 밀도, 탭 밀도,
하우스너
인자, 압축성 지수:
(측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
타워 체질에 의해 결정된 입자 분포:
중량% 단위의 수치 (측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
3. 비교 1 및 2: 상업적으로 입수할 수 있는 결정성 글리신
상업적으로 입수할 수 있는 글리신의 2 배치를 비교 목적으로 사용하였다 (선행 기술로서).
비교 1:
글리신 cryst., 부형제로 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph.Eur., BP, JP, USP, 품번 1.00590.9025; 배치: VP708290
비교 2:
글리신 cryst., 부형제로 사용하기에 적합, EMPROVE® exp Ph.Eur., BP, JP, USP, 품번 1.00590.9025; 배치: VP709890
벌크 밀도, 탭 밀도, 하우스너 인자, 압축성 지수:
(측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
두 비교 모두 매우 낮은 물 함량 및 또한 비슷한 벌크 및 탭 밀도를 나타냈지만, 하우스너 인자와 압축성 지수의 정도에는 차이가 있었다 (Ph Eur 6th Edition, 표 2.9.36-2 "유동성의 스캐일(Scale of flowability)" 에 따라서 비교 1 은 "양호" 로 분류되어야 하고, 비교 2 는 "만족스러움" 으로 분류되어야 함) ― 시각적인 평가에서, 비교 2 는 비교 1 에 비해 약간의 케이킹 경향을 이미 나타냈지만, 여기서 응집체는 약간의 압력을 가하여 파괴될 수 있었다.
타워 체질에 의해 결정된 입자 분포:
중량% 단위의 수치 (측정 방법에 대한 자세한 내용은 방법 참조)
C)
결과
실험 결과 요약
1. 글리신 (본 발명에 따른 실시예 및 비교) 은 DVS 에서의 질량 변화에서 동일한 거동을 나타냈다; >90% RH 에서만 분명한 질량 증가를 나타냈는데, 즉 물질은 (본 발명에 따른 실시예 또는 비교인지에 관계없이) 90% RH 까지 실질적으로 비-흡습성이었다. 98% RH 에서의 중량 증가는 심지어 안정한 실시예 A-F 와 비교하여 급속한 케이킹 비교 1 및 2 에서 물의 약간 더 낮은 흡수를 나타냈다.
2.
스트레스 로딩 후의 건조 손실 변화는 명백하지 않았다 ― 모든 샘플 (본 발명에 따른 실시예 및 비교) 은 동일하게 거동하고 흡습성을 나타내지 않았다.
3.
물의 흡수에 대한 이러한 결여된 경향에도 불구하고, 샘플은 놀랍게도 스트레스 로딩 하의 저장에서 유동 거동에 명확한 차이를 나타냈다: 실시예 A 내지 F 는 유동성을 유지하는 반면, 비교 1 및 2 는 단지 매우 짧은 시간 후에 케이킹되었으며 더 이상 자유-유동성 형태로 저장 용기로부터 제거될 수 없었다 ― 이는 유동 거동에 대하여 초기 값이 매우 양호한 비교 1 에도 적용되었다.
4.
실험 및 비교는 >700 ㎛ 의 특정 입자 크기를 갖는 압축된 글리신이 스트레스 조건, 즉 승온 및 대기 습도 하의 저장 후에도 비교 물질보다 유의하게 더 오래 유동성을 유지함을 보여준다.
5.
실시예 A 내지 F 의 용해 거동은 저장 후에도 사실상 변하지 않았고, 문제없는 추가 처리를 위한 충분한 속도를 가졌다.
세부적인 실험 결과
1) 흡습성 ( DVS )
본 발명에 따른 실시예 A 내지 F 및 비교 1 및 2 는 모두 >90% 의 상대 습도에서부터만 중량 증가 (DVS) 를 나타냈다. 98% 의 상대 습도에서, 압축되고 덩어지지 않은 실시예 A 내지 E 는 심지어 비교 1 및 2 보다 약간 더 큰 중량 증가 경향을 가졌다.
DVS 측정 (동적 증기 수착):
"중량%" 단위의 중량 증가 수치
2) 스트레스 조건 하의 저장 후 건조 손실
중량% 단위의 수치
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 개방 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
3) 스트레스
조건 하의
저장 후 중량 변화
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 개방 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
4) 스트레스
조건 하의
저장 후 용해 속도 변화 ("초" 단위의 수치)
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
5) 스트레스 조건 하의 저장 후 응집 거동 (시각적 설명)
"자유-유동성" = 글리신은 힘을 가하지 않아도 자유롭게 유동함 ― 응집체는 시각적으로 명확하지 않음.
"덩어리짐" = 글리신은 개별적인 상대적으로 큰 응집체 (및 가피형성(encrustations) (직경 약 1 cm)) 를 나타내지만, 여전히 자유-유동성임.
"약간 케이킹됨" = 글리신은 단단함; 그러나, 약간의 힘을 가하여 (유리 막대 또는 스패츌러에 의한 가벼운 찌르기, 타격 또는 진탕) 자유-유동성 상태로 다시 전환될 수 있음.
"강하게 케이킹됨" = 글리신은 단단함; 글리신을 다시 부수기 위해서는 힘의 강한 투입 (유리 막대 또는 스패츌러에 의한 격렬한 찌르기) 이 필요함 ― 그러나, 글리신은 이러한 (청크(chunk) 형성) 후에 여전히 강하게 응집되며 자유-유동성이 아님.
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 개방 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
6) 스트레스 조건 하의 저장 후 유동 거동 변화 (Revolution 분말 분석기에서 "애벌란시 각도" 의 변화로 측정)
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 개방 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
n.m. = 물질이 용기로부터 제거되기에 이미 너무 강하게 케이킹되었기 때문에 측정 불가능 (너무 많은 응집제가 존재하거나 물질이 접시/병 밖으로 삐져나와야 함)
7) 스트레스 조건 하의 저장 후 유동 거동 변화 (Revolution 분말 분석기에서 "파쇄 에너지" 의 변화로 측정)
저장 조건: 25℃/60% RH 개방 저장
저장 조건: 25℃/60% RH 폐쇄 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 개방 저장
저장 조건: 40℃/75% RH 폐쇄 저장
n.m. = 물질이 용기로부터 제거되기에 이미 너무 강하게 케이킹되었기 때문에 측정 불가능 (너무 많은 응집제가 존재하거나 물질이 접시/병 밖으로 삐져나와야 함)
Claims (15)
- 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립.
- 제 1 항에 있어서, 글리신 과립의 적어도 80% (w/w) 가 적어도 0.8 mm 의 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 글리신 과립.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 글리신 과립이 0.9 g/ml 이하의 벌크 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는 글리신 과립.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 글리신 과립이 실온에서 밀폐된 용기에서 3 개월 동안의 저장 후 유동성인 것을 특징으로 하는 글리신 과립.
- 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖고, 압축에 의해 제조될 수 있는 글리신 과립.
- 제 5 항에 있어서, 제조가 하기 단계에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 글리신 과립:
a) 글리신 분말을 제공하는 단계
b) 롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하는 단계. - 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 단계 b) 에서의 롤러 압축기의 압축력이 1 내지 50 kN/cm 롤러 폭인 것을 특징으로 하는 글리신 과립.
- 제 5 항 내지 제 7 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 제조가 하기 단계에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 글리신 과립:
a) 글리신 분말을 제공하는 단계
b) 롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하여, 0.7 mm 초과의 입자 크기를 갖는 입자를 포함하는 압축물을 제공하는 단계
c) 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 단계 b) 에서 수득된 압축물로부터의 글리신 입자를 단계 a) 에서 제공되는 글리신 분말로 적어도 부분적으로 재순환시키는 단계. - 제 5 항 내지 제 8 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 단계 c) 에서의 재순환이 압축물을 분쇄하고 입자 크기로 분류함으로써 수행되고, 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 글리신 입자의 적어도 일부가 단계 a) 에서 제공되는 글리신 분말로 재순환되는 것을 특징으로 하는 글리신 과립.
- 하기 단계에 의한, 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립의 제조 방법:
a) 글리신 분말을 제공하는 단계
b) 단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하는 단계. - 제 10 항에 있어서, 제조가 하기 단계에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 글리신 과립의 제조 방법:
a) 글리신 분말을 제공하는 단계
b) 롤러 압축기에서 단계 a) 로부터의 글리신 분말을 압축하여, 0.7 mm 초과의 입자 크기를 갖는 입자를 포함하는 압축물을 제공하는 단계
c) 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 단계 b) 에서 수득된 압축물로부터의 글리신 입자를 단계 a) 에서 제공되는 글리신 분말로 적어도 부분적으로 재순환시키는 단계. - 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 단계 b) 에서의 롤러 압축기의 압축력이 1 내지 50 kN/cm 롤러 폭인 것을 특징으로 하는 글리신 과립의 제조 방법.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 하나 이상의 항에 있어서, 단계 c) 에서의 재순환이 압축물을 분쇄하고 입자 크기로 분류함으로써 수행되고, 0.7 mm 미만의 입자 크기를 갖는 글리신 입자의 적어도 일부가 단계 a) 에서 제공되는 글리신 분말로 재순환되는 것을 특징으로 하는 글리신 과립의 제조 방법.
- 의료용 또는 생명공학용 영양 배지의 제조를 위한, 글리신 과립의 적어도 75% (w/w) 가 적어도 0.7 mm 의 입자 크기를 갖는 글리신 과립의 용도.
- 제 14 항에 있어서, 글리신 과립이 압축된 것을 특징으로 하는 글리신 과립의 용도.
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