CN105949277A - 一种抗肿瘤化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤化合物及其用途。如式I所示的化合物。本发明化合物对三种细胞(BTB474、MDA‑MB‑361‑DYT2和N87)均具有抑制活性，并且，令人意想不到的是，根据肿瘤细胞抑制活性来看，本发明的化合物比上市药物Adcetris的毒性分子MMEA具有更为显著的活性，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种抗肿瘤化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种抗癌化合物。
背景技术
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。
根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。癌症是一大类恶性肿瘤的统称。癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。
研发一种能够有效抗肿瘤的新药，显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗肿瘤化合物。
本发明提供了如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、C3-C6环烷基；R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
进一步地，R1、R2分别独立选自甲基、氢或异丙基，两者不同时为氢；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、苯乙基、2-羟基苯乙基、1-甲基-2-羟基苯乙基或1-甲基苯乙基。
进一步地，R1、R2同时为甲基，此时所述化合物为式II
其中，所述化合物为如下化合物之一：
进一步地，R1、R2分别独立选自氢或异丙基，两者不同时为氢，此时所述化合物为式III:
其中，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了如式G所示的中间体：
式G是合成本发明化合物的关键中间体。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途。
本发明所述肿瘤为良性或恶性肿瘤，尤其是指恶性肿瘤。
进一步地，所述药物是抗乳腺癌或胃癌的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
进一步地，所述药物组合物中还可以含有辅助性成分。
进一步地，所述药物组合物中还可以含有药学上可以接受的载体。
当然，除了将本发明化合物单独使用或与其他药物联合使用外，也不排除使用抗体药物偶联剂(ADC)的形式。ADC是通过化学接头将细胞毒性药物与抗体偶联在一起的一类新治疗剂。ADC的治疗理念是利用作为媒介靶抗体，通过结合靶表面抗原的方式，将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞。目前临床试验正在测试大量的ADC，包括曲妥株单抗(与DM1相连的赫赛汀)和glembatumumab vedotin(CDX-011；与MMAE相连的抗GPNMB抗体)。
基于现有对ADC的认识和研究，本发明还提供了一种抗体药物偶联剂，它是由上述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，与抗体偶联而成。
本发明所述抗体，是指能与肿瘤细胞抗原相结合的抗体，尤其是能与肿瘤细胞特有抗原相结合的抗体。
目前已上市的ADC药物有Adcetris和Kadcyla，分别用于治疗淋巴瘤和乳腺癌，本发明所述抗体选择亦可参见上述药物。
根据现有技术推测，本发明所提供的化合物可能是细胞毒类药物，可以抑制肿瘤粒细胞的增生，诱导肿瘤细胞凋。
研究结果表明，本发明化合物对三种细胞(BTB474、MDA-MB-361-DYT2和N87)均具有抑制活性，并且，令人意想不到的是，根据肿瘤细胞抑制活性来看，本发明的化合物比上市药物Adcetris的毒性分子MMEA具有更为显著的活性，为临床用药提供了新的选择。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指上述所有结构式所示的化合物。该术语还包括上述化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
辅助性成分
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的抗癌作用，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明各化合物可以采用如下途径制备获得：
中间体的合成路径反应式
制备本发明各化合物的关键中间体G是通过以上合成路线获得：化合物A和化合物B通过缩合得到化合物C，化合物C通过脱掉叔丁酯保护后得到酸(化合物D)，化合物D和化合物E进一步缩合得到化合物F，该化合物通过去掉Fmoc保护基团后就获得关键中间体G。
化合物1的合成路线
本发明的化合物1是通过以上合成路线来实现：关键中间体G和化合物H缩合后，去掉氨基和羧基的保护基团就得到化合物1.
化合物12的合成路线
本发明的化合物12是通过以上合成路线来实现：关键中间体G和化合物J缩合后，去掉氨基和羧基的保护基团就得到化合物12。
最后本发明的其他化合物通过下列合成方法来实现：
其中，本发明对其反应方法做出如下列举，但不应理解为反应方法限于如下几种：
实施例1：关键化合物G的合成
将化合物A(10mmol,1.0eq)和B(10mmol，1.0eq)溶于DCM(15体积/重量)，然后加入HATU(12mmol,1.2eq)和二异丙基乙基胺(30mmol，3.0eq),室温搅拌过夜后按常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物C。
化合物C溶在DCM中，然后加入2eq的三氟乙酸，室温搅拌过夜后减压浓缩即得到化合物D，化合物D未经进一步纯化直接投下一步反应。
粗的化合物D和等当量的化合物E溶在15倍体积的DCM中，然后加入1.2倍当量的HATU和3倍当量的化合物E，反应混合物室温搅拌过夜后，常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物F。
化合物F溶在5倍体积的DMF中，然后加入2倍当量的二异丙基胺，反应2小时后按常规后处理即得关键化合物G。
质谱：500.7(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz，6H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.59-2.82(m,11H),3.30(s,6H),3.48(s,3H),3.66-3.79(m,6H),4.08-4.21(m,3H).5.11(s,br,2H).
实施例2：化合物1的合成
将化合物G(10mmol,1.0eq)和H(10mmol，1.0eq)溶于DCM(15体积/重量)，然后加入HATU(12mmol,1.2eq)和二异丙基乙基胺(30mmol，3.0eq),室温搅拌过夜后按常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物I。
化合物I溶于2倍体积的乙醇中，然后加入5倍体积的5MNaOH水溶液，室温搅拌过夜后按常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物1
质谱：557.7(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz，6H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(s,6H),1.51-2.80(m,11H),3.31(s,6H),3.48(s,3H),3.66-3.79(m,4H),3.90-4.54(m,3H).5.52(s,br,2H),8.04(s,br,1H)，10.9(s,br,1H).
实施例3：化合物12的合成
将化合物G(10mmol,1.0eq)和J(10mmol，1.0eq)溶于DCM(15体积/重量)，然后加入HATU(12mmol,1.2eq)和二异丙基乙基胺(30mmol，3.0eq),室温搅拌过夜后按常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物K。
化合物K溶于2倍体积的乙醇中，然后加入5倍体积的5MNaOH水溶液，室温搅拌过夜后按常规后处理，然后硅胶柱层析得到纯的化合物12.
质谱：571.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.55-2.84(m,12H),3.32(s,6H),3.48(s,3H),3.42-3.91(m,6H),4.09-4.53(m,2H),5.12(s,br,2H),8.11(s,br,1H),10.95(s,br,1H)。
实施例4：化合物2的合成
将相应的酸(12.5mmol)加入到50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(20mL)后，滴加浓硫酸(0.5mL)。混合溶液回流1小时后，在冰浴中降至室温，用10％的Na2CO3中和。加入二氯甲烷，分离出有机相，减压浓缩。粗品用色谱柱分离纯化，得到相应的酯。
所得化合物经鉴定为：
质谱：571.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(t,J＝7.3Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz，6H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(s,6H),1.50-2.82(m,11H),3.30(s,6H),3.47(s,3H),3.68-3.78(m,4H),3.80(s,3H),3.89-4.53(m,3H).5.50(s,br,2H),8.03(s,br,1H)。
实施例5(实施例5～23的化合物制备方法依照上文)：
质谱：585.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(t,J＝7.3Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,6H),1.50-2.82(m,11H),3.30(s,6H),3.47(s,3H),3.68-3.78(m,4H),3.89-4.53(m,5H),5.55(s,br,2H),8.05(s,br,1H)。
实施例6：
质谱：599.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,6H),1.50-2.82(m,13H),3.32(s,6H),3.45(s,3H),3.63-3.79(m,4H),3.89-4.55(m,5H),5.55(s,br,2H),8.10(s,br,1H)。
实施例7：
质谱：599.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H),1.45(s,6H),1.50-2.82(m,11H),3.30(s,6H),3.47(s,3H)；3.68-3.78(m,4H)；3.89-4.53(m,4H),5.52(s,br,2H),8.10(s,br,1H)。
实施例8：
质谱：633.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,6H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(s,6H),1.50-2.84(m,11H),3.32(s,6H),3.46(s,3H),3.68-3.79(m,4H),3.89-4.53(m,3H),5.50(s,br,2H),7.26(m,1H),7.29(m,2H),7.42(m,2H),8.03(s,br,1H)。
实施例9：
质谱：647.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(t,J＝7.3Hz，3H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(s,6H),1.52-2.86(m,11H),3.33(s,6H),3.46(s,3H),3.68-3.79(m,4H),3.89-4.54(m,3H),5.36(s,2H),5.51(s,br,2H),7.28(m,1H),7.38(m,2H),7.45(m,2H),8.05(s,br,1H)。
实施例10：
质谱：661.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t,J＝7.3Hz，3H)，0.93(d,J＝6.6Hz，6H)，0.97(d,J＝7.0Hz，3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(s,6H),1.52-2.86(m,13H),3.34(s,6H),3.47(s,3H),3.68-3.80(m,4H),3.89-4.41(m,5H),5.53(s,br,2H),7.29(m,1H),7.39(m,2H),7.48(m,2H),8.08(s,br,1H)。
实施例11：
质谱：677.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(t,J＝7.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.46(s,6H),1.52-2.88(m,11H),3.35(s,6H),3.48(s,3H),3.68-3.80(m,5H),3.89-4.41(m,5H),5.08(m,1H),5.55(s,br,2H),7.30(m,1H),7.40(m,2H),7.49(m,2H),8.10(s,br,1H)。
实施例12：
质谱：691.5(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(t,J＝7.3Hz，3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H),0.97(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,6H),1.52-2.88(m,11H),3.35(s,6H),3.48(s,3H),3.68-3.80(m,5H),3.89-4.41(m,3H),4.61(m,1H),5.08(m,1H),5.53(s,br,2H),7.32(m,1H),7.42(m,2H),7.52(m,2H),8.11(s,br,1H)。
实施例13：
质谱：675.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.88(t,J＝7.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),1.44(s,6H),1.52-2.96(m,13H),3.35(s,6H),3.48(s,3H),3.68-3.80(m,5H),3.89-4.41(m,2H),4.55(m,1H),5.53(s,br,2H),7.32(m,1H),7.42(m,2H),7.52(m,2H),8.11(s,br,1H)。
实施例14：
质谱：585.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t,J＝7.3Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,12H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.55-2.82(m,12H),3.30(s,6H),3.47(s,3H),3.41-3.89(m,9H),4.08-4.52(m,2H),5.11(s,br,2H),8.10(s,br,1H)。
实施例15：
质谱：599.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H),0.96(d,J＝7.0Hz,3H,),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.55-2.85(m,12H),3.30(s,6H),3.41-3.89(m,9H),4.08-4.52(m,4H),5.15(s,br,2H),8.11(s,br,1H)。
实施例16：
质谱：613.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t,J＝7.3Hz，3H)，0.90-0.95(m，15H)，0.97(d,J＝7.0Hz，3H)，1.21(d,J＝6.8Hz，3H)，1.55-2.85(m，14H)，3.32(s，6H)，3.41-3.89(m，9H)，4.10-4.52(m，4H)，5.10(s,br，2H),8.12(s,br,1H)。
实施例17：
质谱：613.8(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(t,J＝7.3Hz，3H)，0.91(d,J＝6.6Hz，12H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H),1.52-2.83(m,12H),3.31(s,6H),3.47(s,3H),3.41-3.89(m,6H),4.08-4.52(m,2H),4.96(m,1H),5.10(s,br,2H),8.11(s,br,1H)。
实施例18：
质谱：647.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(t,J＝7.3Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,12H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H),1.55-2.82(m,12H),3.31(s,6H),3.45(s,3H),3.40-3.87(m,6H),4.10-4.50(m,2H),5.11(s,br,2H),7.25-7.43(m,5H),8.12(br,1H)。
实施例19：
质谱：661.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t,J＝7.3Hz，3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H)，0.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H),1.56-2.83(m,12H),3.32(s,6H),3.46(s,3H),3.41-3.88(m,6H),4.10-4.50(m,2H),5.12(s,br,2H),5.35(m,2H),7.35-7.45(m,5H),8.15(s,br,1H)。
实施例20：
质谱：675.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.83(t,J＝7.3Hz，3H)，0.92(d,J＝6.6Hz，12H)，0.95(d,J＝7.0Hz，3H)，1.23(d,J＝6.8Hz，3H)，1.52-2.88(m，14H)，3.33(s，6H)，3.47(s，3H)，3.42-3.86(m，6H)，4.11-4.52(m，4H)，5.12(br，2H)，7.29-7.45(m，5H)，8.18(s,br,1H)。
实施例21：
质谱：691.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t,J＝7.3Hz，3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H)，1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.51-2.87(m,12H),3.34(s,6H),3.47(s,3H),3.42-3.86(m,7H),4.11-4.60(m,4H),5.05(m,1H),5.12(s,br,2H),7.28-7.40(m,5H),8.18(s,br,1H)。
实施例22：
质谱：705.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(t,J＝7.3Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,12H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.52-2.88(m,12H),3.35(s,6H),3.47(s,3H),3.43-3.88(m,7H),4.12-4.61(m,3H),5.06(m,1H),5.13(s,br,2H),7.32-7.39(m,5H),8.19(s,br,1H)。
实施例23：
质谱：689.9(M+H+)
NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.82(t,J＝7.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.6Hz,12H)；0.95(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.52-2.92(m,13H),3.36(s,6H),3.47(s,3H),3.43-3.88(m,7H),4.12-4.61(m,3H),5.12(s,br,2H),7.27-7.40(m,5H),8.17(s,br,1H)。
针对BTB474、MDA-MB-361-DYT2和N87细胞株，用已知结构和活性的化合物进行活性评估(已知化合物结构如下)，获得化合物1-22的IC50值，见表1。
表1化合物对BTB474、MDA-MB-361-DYT2和N87细胞的抑制活性
本发明中的多肽结构化合物与上市药物Adcetris的细胞毒MMEA部分有类似的结构，其中的中间三肽相同，而末端的氨基酸和脂基端不同。针对三种细胞(BTB474、MDA-MB-361-DYT2和N87)的活性比较，本发明的化合物比上市药物Adcetris的毒性分子MMEA具有更高的活性，且差异明显。
参考文献：J.Med.Chem.2014,57,10527-10543。

Claims (10)

1.如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
其中，R1、R2分别独立选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、C3-C6环烷基；R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、C3-C10环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R2分别独立选自甲基、氢或异丙基，两者不同时为氢；R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基、苯乙基、2-羟基苯乙基、1-甲基-2-羟基苯乙基或1-甲基苯乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R2同时为甲基，此时所述化合物为式II
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：R1、R2分别独立选自氢或异丙基，两者不同时为氢，此时所述化合物为式III:
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
7.如式G所示的中间体：
8.权利要求1～6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途。
9.根据权利要求8任意所述的用途，其特征在于：所述药物是抗乳腺癌或胃癌的药物。
10.一种抗体药物偶联剂，其特征在于：它是由权利要求1～6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，与抗体偶联而成。
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