KR20120117985A - 유핵형 구강내 붕해 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 목적은 붕해성이 우수하고 전체 정제로서 적절한 경도를 갖는, 내핵에 성형성이 불량한 분말/과립재를 갖는 유핵형 붕해-정제를 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명은 내핵을 둘러싸는 외층을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제로 내핵의 두께는 전체 정제 두께의 30 ~80 %의 범위이고, 외층은 (a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 당 또는 당 알콜, 및 (c) 크로스포비돈, 전분, 저-치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함한다.

Description

유핵형 구강내 붕해 정제{DRY-COATED ORALLY DISINTEGRATING TABLET}
본 발명은 유핵형 구강내 붕해 정제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성형성이 불량한 분말/과립재를 함유하는 내핵과 상기 내핵을 둘러싸는 외층을 포함하는 유핵형 제제에 관한 것이고, 이것은 최종 제제로서 구강에서 적절한 강도 및 우수한 구강 붕해성을 나타낸다 (이하, "유핵형 구강내 붕해 정제"로 불린다). 상세히는, 본 발명은 정제를 소량의 물과 또는 물 없이 섭취했을 때에도 외층이 신속히 붕해되고, 그리고 나서 내핵 중의 과립 또는 분말이 구강에 분산되는, 유핵형 구강내 붕해 정제에 관한 것이다.
고령 사회로 인하여, 정제를 삼키기 어렵거나 곤란한 노인들이 쉽게 섭취할 수 있는 구강내 붕해 정제를 개발하고자 하는 시도가 많이 있어왔다. 따라서, 다양한 활성 성분들을 함유하는 구강내 붕해 정제를 개발하고자 하는 요구가 증가하고 있다. 활성 성분이 쓴맛을 갖는 경우, 활성성분을 구강내 붕해 정제 등으로 제제화하는데 쓴맛을 차폐하는 것이 필요하다. 또한, 활성 성분의 제어방출이 활성 성분의 생물학적 이용가능성의 증가를 위해 필요할 수 있다. 그러나, 많은 이러한 기능성 입자들은 정제의 제제화에 불리한 영향을 제공하는 경향이 있고 (예를 들면, 이들은 정제에 균일하게 분포될 때 경도가 충분하기 않다), 그러므로, 불리한 영향을 피하기 위해 부형제 및 결합제와 같은 첨가제를 다량 첨가하는 것이 필요하고, 이것은 필연적으로 정제의 크기를 크게 하여 불편하게 한다.
특허 문헌 1은 지금까지 잘 알려져 있지 않던 독특한 형태의 유핵형 신속 붕해 정제를 기재한다. 유핵형 정제는 내핵과 외부층으로 이루어진 이중층 구조를 갖고, 이들은 정제로 제제화하는데 신규 기술로서 주목되어 왔다. 그러나, 특허문헌 1에 기재된 유핵형 제제는 내핵의 가용성과 붕해성에 초점을 맞춰 고안되었고, 내핵과 외층 둘 다의 성분은 성형성을 갖는 성분들을 포함한다 (예를 들면, 특허문헌 1의 내핵의 성분은, 내핵의 성분만을 정제로 압착시키는 실시예 2의 결과에서 설명되는 바와 같이, 성형성 및 특정 경도를 갖는다). 그러므로, 특허 참조 문헌 1은 내핵의 성분에 불량한 성형성을 갖는 분말/과립재를 적용하지 않고, 내핵으로 적용가능한 제한된 범위의 성분들 만을 기재한다. 이에 더하여, 특허 문헌 1은 내핵 정제의 외층의 구성성분으로서 "미세결정질 셀룰로스"와 "당 또는 당 알콜"의 조합을 기재하지만, 본 발명의 "특정 성분"을 더욱 포함하는 조합은 기재하지 않았다.
더욱이, 외층에 필수적인 본 발명의 특정 성분 (예를 들면, 카라멜로스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 천연 전분, 및/또는 크로스포비돈)은 특허 문헌 1에서 내핵의 해리/붕해 촉진제로서 기재된다 (9쪽, 17~26줄 참조). 상세히는 특허 문헌 1은 외층이 성형성이 양호한 성분을 포함하고, 바람직하기는 가용성 및/또는 붕해성이 양호한 성분을 더욱 포함하는 반면, 내층 코어는 또한 가용성 및/또는 붕해성이 양호한 성분을 포함하고, 추가로 해리 및/붕해 촉진제를 포함한다는 것을 설명한다 (8쪽, 14~17줄 참조). 더욱이, 특허 문헌 1은 상기 내핵과 외층이 이중층 구조를 갖는 성형품을 제조하는데 사용되고, 여기서 경도가 요구되는 외층만이 양호한 성형성을 갖는 반면 내핵은 우수한 가용성/붕해성을 갖는다는 것을 나타내고, 그러므로 발명자들은 충분한 성형성을 갖는 신속한 용해/붕해 시간을 갖는 성형품을 완성하였다 (5쪽, 5~11줄 및 요약서 참조). 즉, 특허 문헌 1의 성형품은 오직 내핵에만 해리/붕해 촉진제와 같은 성분을 함유하는 것으로 그 특징을 나타내는 것으로 보인다 (즉, 외층에는 배제된다). 반대로, 본 발명의 특정 성분들은 본질적으로 외층용 성분이고 그러므로 본 발명의 특정 성분들은 특허문헌 1에서의 성분과 반대의 방식으로 사용된다.
특허문헌 2는 상기 특허 문헌 1의 제제에 관하여 내핵의 성분에 마이크로캡슐형 과립을 적용하려는 시도를 나타낸다. 상세히는, 특허문헌 2는 유핵형 정제의 내핵에 마이크로캡슐형 과립을 적용하는 것에 대한 연구, 그리고 주어진 방법에 따라 락토스와 미세결정성 셀룰로스를 포함하는 외층을 사용하여 제조된 그들의 내핵에 마이크로캡슐형 과립을 함유하는 내핵 제제의 몇몇 성공적인 예를 기재한다. 특허문헌 2는 내핵에 마이크로캡슐형 과립을 함유하는 유핵형 정제의 발명을 기재하지만, 내핵 정제를 경구 붕해형 정제에 적용하는 것에 대한 연구를 기재하거나 제안하지는 못했다. 이에 더하여, 특허 문헌 2에서, 내핵에 마이크로캡슐형 과립을 함유하는 유핵형 제제에서, 락토스와 미세결정성 셀룰로스 이외에 외층에 적용할 수 있는 성분에 대한 연구가 없었다. 물론, 특허 문헌 2는 본 발명의 외층용 필수 성분들의 조합을 기재하지 않는다. 더욱이, 특허 문헌 2는 유핵형 제제의 외층의 성분으로서 만니톨을 기재하지 않는다.
특허문헌 3은 만니톨을 포함하는 구강 붕해 정제를 언급하지만, 유핵형 제제를 명백히 기재하지 않는다.
[특허문헌 1] WO 2003/028706 A1
[특허문헌 2] WO 2005/097041 A1
[특허문헌 3] JP 2001-058944 A
구강내 붕해 정제는 구강에서 신속히 분해되는 정제를 말한다. 일반적으로, 정제의 경도와 붕해성은 상충적인 인자이다. 경도가 증가하면, 붕해성은 감소되고; 반면 붕해성이 증가하면, 경도는 감소될 것이다. 그러므로, 구강내 붕해성 정제의 처방을 결정하는데 원하는 경도 및 붕해성 모두를 얻는 것은 어렵다.
다양한 기능적 성분들/입자들을 포함하는 구강내 붕해성 정제를 개발하기 위해, 몇몇 제제 디자인을 고안하는 것이 필요하다. 성분들/입자들이 정제에 균일하게 분산된다면, 특히 이들이 성형성에 부정적인 효과를 갖는다면, 정제의 성형성을 보완하기 위해 몇몇 첨가제를 정제에 첨가하는 것이 필요하다. 그러나, 첨가제의 첨가는 정제에 유해한 결과를 야기할 수 있고 (예를 들면, 정제의 크기가 증가함), 그러므로 몇몇 추가의 개선이 요구되어 왔다.
이에 더하여, 유핵형 정제의 내핵이 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하는 경우, 내핵은 경도가 매우 낮고; 그러므로 내핵을 둘러싸는 외층은 핵이 없는 정제(즉, 일반 정제) 또는 통상의 유핵형 정제보다 더 높은 경도가 요구된다.
특허 문헌 1 및 2에 기재된 유핵형 정제는 정제용 신규 기술로서 흥미있다. 특히, 특허 문헌 2는 내핵에 마이크로캡슐형 과립을 함유하는 제조예를 개시하고 있고, 따라서 구강내 붕해 정제와 같은 몇몇 기능성 제제에 제제를 적용하는 것이 예상된다. 그러나, 특허 문헌 2에 기재된 제제의 외층과 유사한 외층을 갖는 유핵 정제는 구강 붕해성이 현저히 불량하다 (본 발명의 비교예 1 내지 4 참조). 발명자들은 또한 성형성이 없는 입자를 함유하는 유핵 정제를 신속 붕해 유핵 정제에 지향된 특허문헌 1에 기재된 외층을 사용하여 제조하였을 때 어느 정도 충분한 경도가 얻어지지 않았다는 것을 발견하였다(본 발명의 비교예 1 내지 5 참조).
상기와 같이, 내핵과 외층으로 이루어진 이중층 구조를 갖는 유핵 정제, 특히 그 내핵에 성형성이 없는 입자를 함유하는 정제를 제조하기 위해, 오직 외층에만으로 정제의 경도를 유지하는 것이 요구되고 그러므로 정제의 외층은 정상 정제보다 더 단단할 것이 요구된다. 이중층 구조가 구강내 붕해 정제에 적용되는 경우, 정제의 경도는 정제가 충분한 붕해를 나타낼 수 있도록 감소되어야 한다. 그 결과, 구강내 붕해 정제의 종래의 제제 및 기술은, 성형성이 불량한 분말/과립재를 함유하는 내핵을 갖는 유핵형 정제에 요구되는 원하는 경도 및 붕해성을 갖는 정제를 제공하기 위해 변경 없이 사용될 수 없다.
본 발명의 목적은 내핵이 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하고, 전체 정제로서 우수한 분해성과 적절한 강도를 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제공하는 것을 특징으로 하는 유핵형 제제를 새롭게 개발하는 것이다.
일반적으로, 성형성이 없는 입자(예를 들면, 기능성 입자), 활성성분의 입자 등을 다량 함유하는 정제를 제조하는 것은 어렵다. 이와 같은 상황에서, 본 발명자들은 내핵이 이와 같은 입자 또는 이와 같은 분말을 포함하고 외층이 내핵을 둘러싸는 정제를 제조하고자 시도하였다. 상기와 같은 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하는 이와 같은 유핵형 정제를 제조함에 있어, 구강 붕해성을 유지하면서 전체 정제로서의 적절한 경도를 달성하는 것은 극히 어렵다. 그러나, 본 발명자들은 광범위하게 연구를 하였고 상기 문제가 외층에서 특정 성분들의 배합물을 사용함에 의해 해결된다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 내핵이 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하고; 외층은 미세결정성 셀룰로스, 당 또는 당 알콜 및 하기의 특정 성분들(C)을 포함하고; 그리고 유핵형 정제는 전체 정제로서 적절한 경도 및 붕해성을 갖는 것인, 내핵을 둘러싸는 외층을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 더욱 상세히는, 본 발명은, 내핵이 전체 정제의 두께에 대하여 30~80% 범위의 두께를 갖고, 외층은 (a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 당 또는 당 알콜, 및 (c)크로스포비돈, 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함하고; 그리고 내핵 정제가 내핵의 성형성이 불량한 경우에도 구강에서 충분한 경도 및 우수한 붕해성을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제공한다.
본 발명은 다음과 같은 다양한 구현예를 제공한다.
제1항
내핵은 전체 정제의 두께에 대하여 30~80%의 두께를 갖고; 그리고
외층은 (a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 당 또는 당 알콜, 및 (c) 크로스포비돈, 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분들을 포함하는 것인,
내핵을 둘러싸는 외층을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제.
제2항
제1항에 있어서, 상기 내핵은 성형성이 불량한 분말/과립재인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제3항
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 외층은 1~20%의 다공도를 갖는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제4항
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 내핵은 10~90%의 다공도를 갖는 것인 구강내 붕해 정제.
제5항
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미세결정성 셀룰로스 (a)는 외층 100 중량% 당 10~90 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제6항
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
특정 성분(들)(c)는 전분을 포함하고, 그리고
전분은 외층 100 중량%에 대하여 3~40 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제7항
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
특정 성분(들) (c)은 크로스포비돈, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고; 그리고
전체 중 특정 성분(들) (c)은 외층 100 중량%에 대하여 3~20 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제8항
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알콜 (b)은 만니톨을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제9항
제1항 내지 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 성분(들)(c)은 옥수수 전분을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제10항
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵은 전체 정제 두께의 30~70% 범위의 두께를 갖는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제11항
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵의 다공도는 외핵의 다공도보다 높은 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
제12항
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵은 활성 성분을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
본 발명은 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하는 내핵에 의해 특징되고, 전체 정제로서 우수한 붕해능 및 적합한 경도를 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제공한다.
본 발명의 유핵형 구강내 붕해 정제는 마이크로캡슐형 기능성 입자와 같은 성형성이 불량한 분말/과립재를 포함하는 "내핵"과, 형성된 정제에 적절한 경도와 붕해능을 제공하기 위해 내핵을 둘러싸는 "외층"으로 구성된다.
또한, 본 발명은 충분한 경도와 붕해능을 갖는 정제를 제공하기 위해, 내핵 중에 마이크로캡슐형 기능성 입자 이외의 성형성이 불량한 분말, 성형성이 불량한 과립재 또는 성형성이 불량한 분말/과립재에 적용할 수 있다.
본 발명에서, "외층"은 (a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 당 또는 당 알콜, 및 (c) 크로스포비돈, 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분들을 포함한다. 이들 성분들의 조배합물을 사용하여, 내핵이 성형성이 불량한 성분들을 포함하는 경우에도, 최종 제제로서 적절한 경도 및 우수한 붕해능을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조할 수 있게 된다. 성형성이 불량한 분말/과립재인 내핵은 양호한 붕해능을 생성하기 위해 바람직하기는 전체 정제 두께에 대하여 30% 이상의 두께를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "구강내 붕해 정제"는 구강 내에서 물 없이 신속하게 붕해되는 정제를 의미한다. "구강내 붕해 정제"의 구강내 붕해 시간은 인간 구강 내에서 또는 장치 내에서 붕해 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 구강내 붕해 정제 시험기는, 예를 들면, ODT-101 (Toyama Sangyo Co., Ltd. 제품)이다. 여기서 사용된 구강내 붕해 정제는 내핵과 외층이 통상적으로 60초 이하, 바람직하기는 45초 이하, 더욱 바람직하기는 30초 이하, 및 가장 바람직하기는 20초 이하의 붕해 시간에 붕해되거나 분산되는 정제를 의미한다. 인간 구강에서의 실제 붕해 시험에서, 정제를 구강에 넣는 것에서부터 구강 붕해가 완료될 때까지의 시간을 구강 붕해 시간으로 측정하였다. 시험 후, 수용자는 자신의 구강에서 시험 샘플을 제거하고 구강을 깨끗한 물로 세척하였다.
본 명세서에 사용된 평균 입자 크기의 값을 예를 들면, SYMPATEC (HELOS & RODOS)사 또는 Shimadzu(SALD 3000)사의 레이저 회절 입자 크기 분석기로 측정하였다.
본 명세서에서 사용된 겉보기 밀도의 값은 일본 약전 제15판에 기재된 바에 따라 일정질량법 (방법 1)을 사용하여 측정하였다. 구체적으로, 값은 하기식에 따라 산출하였고, 여기서 X cm3은 통상적으로 30g의 샘플을 100 mL (cm3)의 눈금있는 유리 실린더에 압밀없이 넣을 때의 겉보기 부피를 나타내고; 단 샘플이 실린더에서 넘치면, 샘플의 양을 임의로 줄인다.
겉보기 밀도 (g/cm3) = 샘플의 질량 (g)/ X (cm3)
본 발명의 정제 경도를 정제 경도 시험기(PORTABLE CHECKER PC-30, Okada Seiko Co., Ltd. 제품)를 사용하여 경도를 직경 방향으로 부수는데 요구되는 힘을 측정하여 얻었다. "절대 경도"는 정제 경도 시험기를 사용하여 측정된 경도를 종단면 체적(정제 직경 (mm) ×정제 두께 (mm))으로 나누어 얻은 값이다.
절대 경도(N/mm2) = 경도 (N)/ 종단면 체적 (mm2)
본 명세서에 사용된 용어 "적합한 경도와 붕해능을 갖는"은 절대 경도와 구강내 붕해능의 균형이 양호하다는 것을 의미한다. 그것의 균형의 지표로서, 용어 "HDBI(Hardness and Disintegrating Balance Index)"는 하기식에 따라 정의된다. 구체적으로는, 본 발명의 구강내 붕해 정제는 0.15 이상, 그리고 바람직하기는 0.2 이상의 HDBI값을 갖는다. HDBI의 산출치는 구강 붕해 시간이 너무 늦거나 또는 절대 경도가 너무 낮은 경우 달라질 것이고, 그러므로 구강 붕해 시간을 60초 이하로 유지하거나 압착력을 조절하여 절대 경도를 1N/mm2 이상으로 유지하는 것이 바람직하다.
HDBI (N/mm2ㆍ초) = 절대 경도 (N/mm2) / 구강내 붕해 시간 (초)
일반적으로, 다공도는 다음 식에 따라 산출될 수 있다:
정제의 다공도(%) = (1-Wt/ρ×V))×100
ρ:정제의 참밀도 (mg/mm3),
V: 정제의 체적(mm3),
Wt: 정제의 중량 (mg).
다공도는 예를 들면 Shimadzu 사의 공극분포분석기를 사용하여 공극비로 측정될 수 있다(Micrometrics).
본 발명에서, 외층의 다공도는 다음 식으로 산출될 수 있다.
외층의 다공도 (%) = (1-Wt/ρ×3.14×D2×T))×100
ρ: 외층의 참밀도 (mg/mm3),
D: 외층의 반지름 (아래 부분) )mm),
T: 외층의 두께 (아래 부분) (mm),
Wt: 외층의 중량 (아래 부분) (mg).
본 발명에서, 내핵의 두께는 아래와 같이 산출되었다. 정제 전체의 두께는 디지탈 칼리퍼 (Mitutoyo Co., Ltd. 제품)로 측정하였다. 유핵 정제를 직경 방향으로 나누고, 단면의 표면을 디지탈 현미경 (VHX-500, Keyence Co., Ltd.)을 사용하여 분석하고, 외층의 윗부분과 아래부분의 두께를 측정하였다.
내핵의 두께 (mm) = 정제 전체의 두께 (mm)-외층의 윗부분과 아래 부분의 두께의 합(mm)
본 발명에서, 용어 "내핵의 두께의 비"는 정제 전체의 두께에 대한 내핵 두께의 비, 즉 정제 측면과 나란한 단면에서 내핵의 두께의 비를 의미한다. 내핵의 두께의 비가 분할 부위에 의존하는 경우, 전체적인 단면표면 중 가장 높은 비가 "내핵 두께의 비"로 정의된다.
내핵 두께의 비 (%) = 내핵 두께 (mm)/ 정제 전체 두께 (mm) ×100
본 발명에서, 외층의 다공도는 내핵이 없는 일반 정제와 비교하여 경도를 증가시키기 위해 낮은 것이 바람직하다. 외층은 통상적으로 1~20%, 바람직하기는 1~15%의 다공도를 갖는다. 내핵은 통상적으로 10~90%, 바람직하기는 20~80%의 다공도를 갖는다. 통상적으로 내핵의 다공도가 외층의 다공도 보다 큰 것이 바람직하다.
본 발명은 아래에 더욱 상세히 설명된다.
(1) 외층
(a) 미세결정성 셀룰로스
본 명세서에서 외층용 필수 성분으로 사용된 미세결정성 셀룰로스는 경구적으로 투여될 수 있는 한 어느 특정한 것으로 제한되지 않는다. 구강에서의 감촉 면에서, 평균 입자 크기가 큰 미세결정성 셀룰로스를 사용하여 제조된 제제는 구강에서 붕해 후 모래와 같은 감촉을 가져오므로, 출발물질로 사용되는 미세결정성 셀룰로스의 바람직한 평균 입자크기는 150 ㎛ 이하, 더욱 바람직하기는 130 ㎛이하, 더욱 바람직하기는 120 ㎛이다.
본 발명의 유핵형 구강내 붕해 정제에서, 외층은 단독으로 정제 전체에 대한 충분한 경도를 제공해야 한다. 그러나, 정제의 경도는 외층이 미세결정성 셀룰로스의 함량이 낮으면 충분하지 않고, 따라서 본 발명에서 사용된 미세결정성 셀룰로스는 외층의 총량 100 중량% 당 통상적으로 10 중량% 이상의 양으로 함유된다. 한편, 구강에서의 감촉의 면에서, 정제는 미세결정성 셀룰로스의 함량이 너무 높으면 분말 감촉을 가져오고, 그러므로 본 발명에서 사용되는 미세결정성 셀룰로스의 함량은 통상적으로 외층 전체 중량 100 중량% 당 90 중량% 이하이다. 정제 경도와 붕해 시간의 균형을 고려하여, 미세결정성 셀룰로스의 함량은 외층 중량 전체 100 중량% 당 10~90 중량%, 그리고 바람직하기는 20~ 70 중량%이다. 본 발명에서 사용되는 미세결정성 셀룰로스는 예를들면, CEOLUSTM (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, PH-F20J, KG-802, KG-1000, ST-02: Asahi Kasei Chemiclas Co., Ltd. 제품) 및 AVICELTM (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, FD-101, FD-301, FD-F20: FMC BioPolymer Co., Ltd. 제품)을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 미세결정성 셀룰로스는 그들의 어느 유형 또는 그들의 두 가지 유형 이상의 조합일 수 있다.
본 발명에서 사용된 미세결정성 셀룰로스의 겉보기 밀도는 바람직하기는 0.1 g/cm3 내지 0.5 g/cm3 , 더욱 바람직하기는 0.1 g/cm3 내지 0.3 g/cm3 이다. 0.1 g/cm3 내지 0.3 g/cm3의 겉보기 밀도를 갖는 미세결정성 셀룰로스는 예를 들면, CEOLUS KG-802 및 KG-1000을 포함한다.
(b) 당 또는 당 알콜
외층용 필수 성분으로 본 발명에 사용되는 당 또는 당 알콜은 경구 투여가능한 한 어느 특정의 것으로 제한되지 않고; 동물 또는 식물 유래 천연물 및 화학적 합성 또는 발효 과정을 통해 제조된 인공물 둘 다를 포함한다. 본 발명에서 사용된 당 또는 당 알콜은 구강에서의 감촉 면에서 외층의 총중량 100 중량%에 대하여 통상적으로 0.5~84 중량%, 바람직하기는 20~80 중량%, 및 더욱 바람직하기는 20~75 중량%의 양으로 함유된다.
본 발명에서 사용되는 당은, 예를 들면, 글루코스, 프럭토스, 슈크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스 및 플라디노스를 포함하고; 그리고 정제 경도 및 붕해능의 균형의 관점에서, 락토스와 트레할로스가 바람직하고, 락토스가 가장 바람직하다. 본 발명에서 사용된 당 알콜은, 예를 들면, 에리트리톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨을 포함하고; 그리고 바람직하기는 에리트리톨 및 만니톨을 포함한다. 정제 경도 및 붕해능의 균형의 관점에서 가장 바람직한 당 알콜은 만니톨이다.
외층용으로 본 발명에서 사용되는 락토스는 이것이 경구적으로 투여될 수 있는 한 특별히 제한되지 않고; α-락토스 일수화물, 무수 β-락토스, 및 무수 α-락토스를 포함한다. 이들 중에서, α-락토스 일수화물이 취급이 용이한 면에서 바람직하다. 더욱이, 구강에서의 감촉 면에서, 출발물질로서 사용되는 락토스의 평균 입자크기는 150 ㎛ 이하, 더욱 바람직하기는 120 ㎛ 이하이다.
외층용으로 본 발명에서 사용되는 만니톨은 경구적으로 투여가능한 한 특별히 제한되지 않고 D- 만니톨이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 만니톨의 결정형은 특별히 제한되지 않고, α-, β- 또는 δ-형일 수 있고, 또는 분사-건조술을 사용하여 얻은 무정형일 수 있다. 선택적으로, 본 발명에서 사용되는 만니톨은 구체 형태일 수 있고 예를 들면, JP 11(1999)-092493A에 기재된 바와 같이 고밀도일 수 있다. 본 발명에서 사용된 만니톨의 평균 입자크기는 바람직하기는 10 ㎛ 내지 250㎛이고, 더욱 바람직하기는 30 ㎛ 내지 200 ㎛일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 원하는 입자 크기를 달성하기 위해, 만니톨은 임의로 기류 밀 및 햄머 밀로 제분될 수 있다.
구강에서의 감촉 면에서, 가장 바람직한 당 또는 당 알콜은 만니톨이다. 당 또는 당 알콜은 원하는 제형에 따라, 단독으로 또는 두 가지 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
(c) 특정 성분들
외층용 필수 성분으로서 본 발명에서 사용되는 특정 성분들은 크로스포비돈, 전분, 저-치환된 히드록시프로필 셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분으로 특징된다. (하기의) 특정 성분이 없는 유핵형 구강내 붕해 정제 또는 상기 성분 이외의 붕해성 증가용 성분을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제는 유핵형 구강내 붕해 정제의 외층의 다공성이 내핵이 없는 정상 정제와 비교하여 외층의 경도를 증가시기 위해 낮아져야 하므로 원하는 효과를 가질 수 없다. 반대로, 본 발명자들은 원하는 효과를 외층이 미세결정성 셀룰로스와 당 또는 당 알콜의 조합으로 특정 성분을 포함하면 달성할 수 있다는 것을 발견하였다.
(c-1) 크로스포비돈
본 발명에서 사용되는 크로스포비돈은 통상적으로 일본 약전에 적합한 크로스포비돈이지만, 그것으로 제한되는 것은 아니다. 출발물질로 사용되는 크로스포비돈의 바람직한 평균 입자 크기는, 구강 내에서의 감촉의 면에서, 평균 입자크기가 큰 크로스포비돈을 사용하여 제조된 제제는 구강 붕해 후 구강에서 모래와 같은 감촉을 가져오므로, 바람직하기는 10 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 150 ㎛, 그리고 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 100 ㎛이다. 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 크로스포비돈은 임의로, 기류 밀 및 햄머 밀로 분쇄될 수 있다. 크로스포비돈은 외층의 총중량 100 중량%에 대하여 3 ~ 20 중량%이고 바람직하기는 5~10 중량%이다.
(c-2) 전분
본 발명에서 사용되는 전분은, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 고구마 전분, 녹두 전분, 타피오카 전분 및 부분적으로 전호화분 전분을 포함하고; 옥수수 전분이 이들 중에서 바람직하다. 본 발명에서, 완전-전호화분 전분은 붕해성이 불량하기 때문에 사용할 수 없다. 본 발명에서 사용되는 전분은 그들 중 어느 한 유형 또는 그들 중 두 가지 이상의 유형의 조합일 수 있다. 전분의 평균 입자 크기는 구강에서의 감촉의 면에서, 큰 입자 크기의 전분을 사용하여 제조된 제제의 경우 구강 붕해 후 구강에 모래 같은 감촉을 주므로, 바람직하기는 10 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 그리고 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 50 ㎛이다. 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 전분은 임의로, 기류 밀 및 햄머 밀로 분쇄될 수 있다. 경도 및 붕해 시간의 관점에서, 본 발명에 사용된 전분의 총량은 외층 100 중량%에 대하여 3~40 중량%이고 바람직하기는 20~40 중량%이다.
(c-3) 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (L- HPC )
본 발명의 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스에서의 치환도는 일본 약전에 적합한 한 제한되지 않고, 일반적으로 치환도는 7.0 내지 12.9%의 범위이다. 출발물질로서 사용되는 저치환 히드록시프로필 셀룰로스의 평균 입자 크기는 구강에서의 촉감의 면에서, 큰 입자크기의 저치환 히드록시프로필 셀룰로스를 사용하여 제조된 제제는 구강 붕해 후 구강에서 모래와 같은 감촉을 주므로, 10 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 150 ㎛, 더욱 바람직하기는 10 ㎛ 내지 100 ㎛이지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 원하는 입자 크기를 달성하기 위해, 저치환 히드록시프로필셀룰로스는 임의로 기류 밀 및 햄머 밀로 분쇄될 수 있다. 저치환 히드록시프로필셀룰로스는 외층 전체 중량 100 중량%에 대해 3~20 중량%, 바람직하기는 5~10 중량%의 양으로 함유된다.
(c-4) 카르멜로스 ( CMC )
본 발명에 사용되는 카르멜로스는 특별히 제한되지 않으나, 일본 약전에 적합한 카르멜로스가 사용될 수 있다. 출발물질로서 사용되는 카르멜로스의 평균 입자 크기는 특별히 제한되지 않으나, 구강에서의 감촉의 면에서 평균입자크기가 큰 카르멜로스를 사용하여 제조된 제제는 구강 붕해 후 구강에서 모래와 같은 감촉을 제공하므로, 바람직하기는 10 ㎛ 내지 200㎛, 더욱 바람직하기는 10㎛ ~ 150㎛, 더욱 바람직하기는 10㎛ 내지 100 ㎛이다. 원하는 입자 크기를 달성하기 위해, 카르멜로스는 임의로 기류 밀 및 햄머 밀로 분쇄될 수 있다. 카르멜로스는 외층 전체 중량 100 중량%에 대해 3 ~ 20 중량%, 바람직하기는 5~10 중량%의 양으로 함유된다.
상기 특정 성분들 중에서, 바람직한 예시는 크로스포비돈, 전분 및 저치환된 히드록시프로필셀룰로스; 더욱 바람직하기는 크로스포비돈과 전분; 더욱 바람직하기는 크로스포비돈 및 옥수수 전분을 포함한다. 경도와 붕해능의 균형의 면에서, 특정 성분들의 가장 바람직한 예는 크로스포비돈이다. 본 발명에서 사용된 특정 성분이 전분과 하나 이상의 특정 성분들을 포함하는 경우, 특정 성분들의 총량은 외층 전체 중량 100 중량%에 대하여 통상적으로 6~43중량%이고, 바람직하기는 25~40 중량%이다. 전분 이외의 상기 특정 성분들이 두 가지 이상의 성분으로 이루어진 경우, 전분 이외의 특정 성분들의 총량은 외층 전체 중량 100 중량%에 대해 6 ~ 20 중량%, 바람직하기는 6~10 중량%이다.
추가 제제화 성분
추가적인 제제화 성분들이 상기 성분들 이외에 본 구강내 붕해 정제의 외층에 첨가될 수 있다. 본 발명에서 "추가의 제제화 성분"과 관련하여, 어느 제제화 성분들이라도 제제화에 어떠한 문제없이 제제의 경도와 붕해 시간에 영향이 없거나 거의 없이 제공되는 한 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 추가의 성분들은, 예를 들면, 기타 충전재, 붕괴제, 결합제, 감미제, 맛 조정제/냄새 조정제, 안정화제, 계면활성제, 유동화제, 대전방지제, 코팅제, 광택제, 착색제, 풍미제 등을 포함한다. "추가 제제화 성분"은 외층 100 중량%에 대하여 0.01~25 중량%의 양으로 함유된다.
광택제
본 발명에서, 정제는 외층에 상기 추가 제제화 성분에 광택제를 포함하는 것이 바람직하다. 광택제는, 예를 들면, 스테아르산, 금속의 스테아르산염, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산의 슈크로스 에스테르, 탈크, 수소화 오일 및 마크로골을 포함한다. 금속의 스테아르산염은, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 등을 포함한다. 본 발명의 광택제는 바람직하기는 스테아르산 및 금속의 스테아르산염, 특히 제조의 용이성 면에서 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 한편, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 제조의 용이성 뿐 아니라 경도와 붕해능의 균형 면에서 바람직하다. 제제화 과정 전의 광택제의 평균입자 크기는 0.5 ㎛ 내지 50 ㎛이고 바람직하기는 1㎛ 내지 30㎛이다. 광택제는 외층 100 중량%에 대하여 통상적으로 0.01~2.5 중량%, 바람직하기는 0.01~2 중량%, 더욱 바람직하기는 0.01~1 중량%의 양으로 함유된다. 본 발명에서, 광택제는 외부 광택법 또는 내부 광택법에 의해 제제에 첨가될 수 있다.
(2) 내핵
본 발명에서, 내핵은 내핵이 양호한 구강 붕해능과 분산성을 갖는 한 어느 특정 유형으로 제한되지 않는다. 본 발명의 외층은 정제의 내핵이 불량한 성형성을 갖는 경우에도 정제 전체에 충분한 경도를 제공할 수 있고, 그러므로 본 발명은 또한 "성형성이 불량한 분말/과립재"를 포함하는 내핵을 함유하는 정제에도 효과적일 수 있다. "성형성이 불량한 분말/과립재"는 성형성이 불량한 분말 및/또는 과립재를 함유하는 분말/과립재를 의미하고; 이것은 또한 압착이 성공하더라도 압착 물질 또는 극히 낮은 경도를 갖는 압착 물질을 제공하는 것이 불가능하다는 의도이다. 구체적으로, 재료 (50 mg)가 압력 4 kN에서 정제 (직경 6 mm)로 압착될 때, 압착 물질이 얻어질 수 없고, 또는 압착이 성공한 경우에도 경도가 극히 낮은 (10 N 이하) 압착 물질이 얻어진다는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 "성형성이 불량한 분말/과립재"의 평균 입자 크기는 구강에서의 감촉 면에서, 일반적으로 3mm 이하, 바람직하기는 1 mm 이하고, 더욱 바람직하기는 300 ㎛ 이하이고, 가장 바람직하기는 150 ㎛ 이하이나, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서, 내핵은 예를 들면, 활성 성분을 함유하는 (작은 캡슐과 코팅된 과립과 같은) 기능성 입자를 포함하여, 활성입자; 또는 활성 성분, 또는 유동성, 분산성 및 점착성을 개선시키기 위한 활성 성분의 분말을 함유하는 (작은 캡슐 및 코팅된 과립과 같은) 기능성 입자에 첨가제를 첨가하여 제조된 혼합 분말 또는 과립재를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 과립재는 예를 들면 유동화베드 과립화법, 압출법, 건식 압착 및 과립화법, 회전 과립화법, 회전 유동화베드 과립화법, 고속 전단 과립화법, 및 파괴 과립화법으로 제조될 수 있다.
활성 성분을 포함하는 기능성 입자는 예를 들면, JP 3(1991)-130214 A, JP 2007-063263A, WO 2005/055989, 및 JP 2002-332226 A에 기재된 방식에 따라 제조될 수 있다. 상세히는, 기능성 입자들 중 작은 캡슐들은, 예를 들면, 넓은 의미에서, 마이크로캡슐, 이음매 없는 캡슐, 미니 연성 캡슐 및 미세구체와 같은 마이크로캡슐을 포함한다.
기능성 입자들 중 코팅된 과립은, 예를 들면 폴리머-코팅 과립, 왁스-코팅 과립, 및 당-코팅 과립을 포함한다. 이것은 또한 효소-코팅 과립과 같은, 고압 타정에 의해 불활성화될 수 있는 입자를 포함한다. 상기의 다양한 코팅 입자들은 예를 들면, 과립 입자를 코팅층으로 코팅하여 제조된 과립, 과립 입자에 핵을 포함하는 과립, 및 과립 입자에 핵을 포함하는 과립 입자를 코팅층으로 코팅하여 제조된 과립을 포함하고; 이들은 지효성 방출, 장 용해도, 위 용해도, 내열성, 내광성, 안정성 또는 쓴맛을 개선하기 위해 고안된다. 본 발명에서, 용어 "코팅된" 또는 "코팅"은 활성 성분의 표면 전체 또는 그 일부를 코팅재로 덮는 것을 포함한다. 코팅용 장비로서, 통상의 유동화 베드 과립기(회전 유동화 베드 과립기, Wurster 유동화 베드 과립기 등을 포함)가 사용될 수 있고; 단계에서 입자가 조대화되는 것을 억제하기 위해, 측면에 강제 순환을 위한 장비가 장착된 Wurster 유동화 베드 과립기 (예를 들면, POWER CORPORATION사의 SPC 등), 연마기(스크린 압축기형, 고정날 형, 십자-나사, 덩어리 파쇄기 등)가 장착된 혼성화 유동화 베드 (예를 들면, POWER CORPORATION 사의 초미립자 코팅 및 과립화기 등), 및 회전 유동화 과립기 (예를 들면, NARA MACHINEY CO., LTD.의 OMNITECS 등)이 선호된다. 분사 건조용 장비로서, 통상의 분사 건조기(OKAWARA CORPORATION 사 제품, OHKAWARA KAKOKI CO., LTD. 제품, Yamato사 제품, Niro사 제품 등)가 사용 될 수 있다.
상기 기능성 입자의 제조에 사용되는 내핵의 재료는, 예를 들면, 시판되는 미세결정성 셀룰로스 구체, 슈크로스-전분 구형과립, 정제 슈크로스 구형 과립, 락토스-결정성 셀룰로스 구형과립, D-만니톨, 이염기성 칼슘포스페이트 무수물, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다.
활성 성분
본 발명의 구강내 붕해 정제에 사용되는 활성 성분은 활성성분이 질병의 치료 및 예방에 약제학적 활성 성분으로 작용하고 경구투여가능한 한 어느 특정의 것으로 제한되지 않는다. 활성성분은 예를 들면, 소화 강장제; 해열진통 소염제; 항정신병 약제; 최면제; 진경제; 중추신경계 작용 약물; 대뇌 대사 개선제; 대뇌 순환 개선제; 항간질약; 교감신경흥분제; 소화제; 항궤양제; 위장운동촉진제; 제산제; 진해거담제; 장운동억제제; 구토억제제; 호흡촉진제; 기관지확장제; 항알러지약; 심장약; 항부정맥제; 이뇨제; 혈관수축제; 관상혈관확장제; 혈관확장제; 말초혈관확장제; 항고지혈제; 이담제; 화학요법제; 당뇨합병증 약물; 골다공증치료제; 항류마티스제; 골격근이완제; 통풍 억제제; 혈액응고방지제; 항종양 약제 등을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 활성성분은 약제학적으로 허용가능한 한 그들의 염 또는 유리 형태일 수 있다. 또한 알콜레이트와 같은 용매화제 및 수화제의 형태일 수 있다. 더욱이, 상기 활성성분들은 단독으로 또는 두 가지 이상의 유형의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 내핵이 활성성분을 함유할 때, 내핵 중의 활성성분의 함량은 내핵 100 중량% 당 0.1 내지 100 중량%이고 바람직하기는 1~95 중량%이지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명에서 "내핵 중의 활성성분의 함량"은 약물로 일반적으로 사용되는 "약제학적 활성 성분"의 형태를 기준으로 하고, 즉 염 형태의 약물의 경우, 염의 양을 기준으로 한다. 또한, 상기 활성 성분이 최종 제제의 경도 및 붕해시간에 작용하지 않거나 또는 거의 작용하지 않는 정도로 외층에 첨가될 수 있다.
(3) 유핵형 경구내 붕해 정제의 제조방법
본 발명의 유핵형 경구내 붕해 정제는 유핵형 제제를 제조할 수 있는 공지의 타정기를 사용하여 제조될 수 있다. 내핵에 마이크로캡슐형 기능성 입자를 다량 함유하는 유핵형 구강내 붕해 정제는 WO 2005/097041 등에 기재된 유핵형 제제용 타정기, 또는 유사 타정기를 사용하여, 또는 성형성이 불량한 내핵을 갖는 유핵형 제제의 제조 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 유핵형 구강내 붕해 정제의 실험실적 공정은 다음을 포함한다:
상기의 (a) 내지 (c) 성분들의 혼합물을 원하는 내핵의 직경에 상응하는 직경의 다이에 놓고, 다이를 분말의 표면(이것은 외층의 아래 부분이다)이 편형해지도록 부드럽게 흔든다. 혼합물 위에 내핵 성분으로서 성형성이 불량한 분말/과립재의 적절한 양을 놓고, 적층된 재료를 수동 압착기를 사용하여 비교적 낮은 압력으로 일시적으로 가압한다. 일시적으로 가압된 물질을 외층의 아래 부분이 아래를 향해 놓이게 하는 방식으로 최종 제제의 직경에 상응하는 직경을 갖는 펀치에 놓는다. 그 위에 다이를 덮고, (외층의 측면과 위부분을 위해) 상기 외층의 성분들의 혼합물의 추가의 적절한 양을 일시적으로 가압된 물질 위에 놓는다. 최종적으로 다이와 펀치 사이의 조성물을 정제로 가압하여 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조한다.
과정의 또 다른 예는 다음을 포함한다:
상기의 (a) 내지 (c) 성분들의 혼합물을 원하는 정제 직경에 상응하는 직경의 다이에 놓고 수동 압착기를 사용하여 비교적 낮은 압력으로 일시적으로 가압한다. 이에 더하여 내핵용 성분으로서 성형성이 불량한 분말/과립재를 내핵의 직경에 상응하는 직경의 다이에 놓고 수동 압축기를 사용하여 비교적 낮은 압력으로 일시적으로 가압한다. 내핵의 일시적으로 압축된 물질을 상기 외층용 일시-압축 재료에 동심원적으로 놓는다. 다이의 위를 덮고, 외핵의 상기의 추가적인 성분들의 혼합물의 적절한 양을 일시-압축된 물질 위에 놓는다. 다이와 펀치 사이의 조성물을 최종적으로 정제로 압축하여 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조한다.
외층의 재료는 본 분야에 공지된 방법에 따른 타정 전에 과립으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 유핵형 제제는 상기 방법에 따라 상기 성분들 (a) 내지 (c)의 균일한 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 (a) 내지 (c)의 각각의 성분들을 타정 전에 과립화하고, 과립화된 성분들의 혼합물에 광택제를 첨가하고, 그리고 나서 유핵형 제제를 상기 방법에 따라 얻어진 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 더욱이, 상기 (a) 내지 (c)의 각각의 성분의 일부를 타정 전에 과립화하고, 성분(a) 내지 (c)의 나머지와 광택제를 과립화 성분의 혼합물에 첨가하고, 그리고 나서 유핵형 제제를 상기 방법에 따라 얻은 혼합물을 사용하여 제조할 수 있다. 과립화 방법은, 예를 들면, 유동화 베드 과립화, 압출법, 건식압착 및 과립화법, 회전 과립화법, 회전 유동화베드 과립화법, 고속 혼합/과립화법, 및 파쇄 과립화법을 포함한다.
(4) 유해핵 구강내 붕해 정제
상기와 같이 제조된 유핵형 구강내 붕해 정제는 물 없이 투여가능하고 구강에서 신속히 붕해되는 제제를 의미한다. 구체적으로, 본 발명의 구강내 붕해 정제는 대략 60초 이내, 통상적으로 45초, 바람직하기는 30초, 더욱 바람직하기는 20초 이내에 주로 타액에 의해 구강내에서 붕해되는 제제를 의미한다.
더욱이, 본 구강내 붕해 정제는 제조공정, 이송, 또는 임상 실시에서 깨지거나 부서지는 것을 막을 수 있는 충분한 경도를 갖는다. 여러 약물이 환자에게 투여되는 경우, 근래의 약물 규정을 개선하기 위해, 병원이나 조제 약국은 종종, 환자가 의약의 섭취를 잊어버리거나 투약량이 잘못되는 것을 막기 위해 매 투여 시간당 각각의 포장에 여러 의약을 함유하는 올인원 포장을 제공한다. 이와 같은 방식으로 정제를 취급하기 위해, 정제가 깨지거나 부서지지 않는 충분한 경도를 갖는 것이 또한 바람직하다. 특히, 본 구강내 붕해 정제는 통상의 구강내 붕해 정제보다 더 쉽게 깨지거나 부서질 수 있는 이중-층 구조를 갖고, 따라서 본 발명의 정제는 통상의 정제보다 더 강한 것이 바람직하다. 구체적으로, 본 발명의 구강내-붕해 정제의 절대 경도는 2.0 N/mm2 이상, 그리고 바람직하기는 2.5 N/mm2 이다.
본 발명의 최종 제제인 유핵형 구강내 붕해 정제의 모양은, 원형 정제, 원형 R형 정제, 각진 모서리를 갖는 원형 정제, 각종 불규칙형 정제 등일 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 원형 정제, 원형 R 정제 및 원형 사면 정제의 직경은 일반적으로 5 mm 내지 16 mm, 바람직하기는 7 mm 내지 10 mm이다.
본 발명에서, "내핵의 두께의 비"는 일반적으로 30~80%, 바람직하기는 30~70%, 더욱 바람직하기는 30~60%이다. 본 발명에서 사용되는 외층의 두께는 일반적으로 0.5 mm 내지 2.0 mm이고, 바람직하기는 0.5 mm 내지 1.5 mm이고, 더욱 바람직하기는 0.5 mm 내지 1.0 mm이다.
본 발명에서, 최종 성형물 100% 당 내핵의 부피 비율은 10~60%이고 바람직하기는 15~50%이다.
본 발명의 유핵형 구강내 붕해 정제는 구강에서의 붕해성과 제조 공정, 배분 과정, 임상 실시 등에서 취급될 때 그 형태를 유지하기에 충분한 경도를 만족하여야 한다. 본 발명은 본 발명의 제제가 그 내핵으로서 성형성이 불량한 분말/과립재를 함유하는 것을 특징으로 하기 때문에, 외층은 충분한 경도를 가질 것이 요구된다. 이에 더하여, 외층의 경도는 핵이 없는 통상의 구강내 붕해 정제와 비교하여 더 강할 것이 요구된다. 외층의 다공성은 충분한 경도를 달성하기 위해 통상의 정제의 다공성과 비교하여 낮은 것이 바람직하다. 정제의 외층의 다공성은 바람직하기는 1~20%이고 더욱 바람직하기는 1~15%이다.
실시예
이하, 본 발명은 다음의 실시예를 참조로 더욱 설명되지만, 이것으로 제한하려는 것은 아니다.
다른 언급이 없는 한, 실시예에서 사용된 만니톨; 락토스; 소듐 스테아릴 푸마레이트; 옥수수 전분; 마그네슘 스테아레이트; 카르멜로스; 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 (L-HPC); 미세결정성 셀룰로스 구체; 미세결정성 셀룰로스 및 크로스포비돈은 다음과 같다:
만니톨 (Pearlitol 50C: ROQUETTE 사 제품);
락토스 하이드레이트(Pharmatose 200M: DMV International 제품);
소듐 스테아릴 푸마레이트 (PRUV: Kimura Sangyo Co., Ltd 제품);
옥수수 전분[ (XX16)W: Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. 제품];
마그네슘 스테아레이트(경질 및 식물성: Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.);
카르멜로스 (NS-300: Gotoku Chemical Co., Ltd. 제품);
저치환된 히드록시프로필셀룰로스 (LH-21: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품);
미세결정성 셀룰로스 구체 (CELPHERE® CP-203: Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd. 제품);
미세결정성 셀룰로스 (CEOLUS® PH-101 또는 CEOLUS® PH-301, CEOLUS® KG-802, CEOLUS® KG-1000: 모두 Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd. 제품); 및
크로스포비돈 (KOLLIDON® CL: BASF Japan Ltd., 또는 Polyplasdone XL-10: ISP Japan Ltd. 제품).
실시예 1-1 내지 1-5: 특정 성분들에 대한 연구
< 유핵형 구강내 붕해 정제의 제조>
표 1-1에 나타낸 식에 따라 외층에서의 성분들이 서로 다른 5가지 유형의 제제를 제조하였다. 우선, 각각의 외층의 성분들을 혼합하였다. 각각의 혼합물의 일부(40 mg)를 다이 (직경 6 mm)에 놓고, 다이를 부드럽게 흔들어 분말의 표면을 편평하게 하였다(이것은 외층의 아래부분이다). 혼합물에, 내핵용 성분으로서 미세결정성 셀룰로스 구체 (CELPHERE, CP-203) 50 mg을 놓고, 그리고 나서 적층된 재료를 수동 가압기 (유압 압축 시스템, RIKEN사 제품)를 사용하여 저압 (3 kN)에서 일시적으로 압착하였다. 일시적으로 압착된 물질을 외층의 아래 부분이 아래쪽으로 향하게 놓이는 방식으로 동심원적으로 펀치 (직경 8 mm)에 놓았다. 다이 (직경 8 mm)를 그 위에 덮고, 추가의 상기 외층 성분들의 혼합물 (외층의 측면 및 윗 부분, 140 mg)을 일시-가압된 물질 위에 놓았다. 펀치와 다이 사이의 조성물을 실시예 1-2 및 1-5에서 15 kN의 압력으로, 다른 실시예에서는 10 kN의 압력으로 최종 압착하여 원하는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조하였다. 이에 더하여, 펀치/다이 (직경 6 mm)에서 4 kN의 압력에서 본 실시예에서 사용된 미세결정성 셀룰로스 구체 (CELPHERE CP-203) 만을 압착하여 제조된 가압 정제(50 mg)의 경도는 10 N 미만이었다.
표 1-1. 처방 (mg)
Figure pct00001
표 1-2 외층 중 배합 비율
Figure pct00002
구강내 붕해 시간, 경도 및 제품 정제의 두께를 측정하였고; 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과를 표 1-3에 나타내어 제품 정제의 물리적 성질을 나타내었다. 외층에 카르멜로스, 옥수수 전분, L-HPC 또는 크로스포비돈 중 어느 하나를 포함하는, 실시예 1-1 내지 1-4에서 제조된 정제는 구강 붕해시간 30초 이하, 절대 경도 2.0 N/mm2 이상, 및 경도와 붕해성의 균형을 나타내는 지표인 HDBI의 높은 값을 가졌다. 더욱이, 모든 제제는 구강에서의 건조 없이 감촉이 양호하였다. 모든 제제에서, 외층의 아래부분의 측정된 다공도는 20% 이하였다. HDBI의 값은 특정 구성성분으로서 크로스포비돈을 포함하는 제제의 경우 가장 높았다 (실시예 1-2). 또한, 실시예 1-2에 사용된 만니톨이 실시예 1-5에서와 같이 락토스로 대체된 경우에도, 실시예 1-5의 정제는 유사하게, 구강 붕해시간 30초 이하, 절대 경도 2.0 N/mm2 이상, 및 경도와 붕해성의 균형을 나타내는 지수인 HDBI의 높은 값을 가졌다.
표 1-3 정제의 물리적 특성
Figure pct00003
비교예 1-1 내지 1-3: 특정 성분 또는 미세결정성 셀룰로스가 없는 정제 (1)
표 2-1의 처방에 따라, 외층에서 특정 구성성분 또는 미세결정성 셀룰로스가 부족한 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서 사용된 만니톨은 Mannite 8 (Towa Kasei Co., Ltd. 제품)이었다. 정제로의 최종 압착은 비교예 1-1 및 1-2에서 4 kN 및 15 kN이고, 비교예 1-3에서 15kN의 압력에서 수행하였다.
표 2-1 처방
Figure pct00004
표 2-2 외층에서 배합 비율 (중량%)
Figure pct00005
구강 붕해시간, 경도, 및 제품 정제의 두께를 측정하였고; 절대 경도와 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 2-3에 나타내었고 이것은 제품의 물리적 성질을 나타낸다. 비교예 1-1 내지 1-3에서 제조된 정제는 그들의 외층에 본 발명의 특정 성분 또는 미세결정성 셀룰로스가 부족하고; 그리고 비교예 1-1의 정제는 구강내 붕해 시간 30초 이하 및 절대 경도 2.0 N/mm2 이상에 가까스로 도달하지만, 다른 비교예의 정제들은 절대 경도가 낮다. 특히 비교예의 모든 정제들은 HDBI 값이 낮고, 즉 0.1 미만이고, 여기서 HDBI는 경도와 붕해도의 균형을 나타낸다.
표 2-3 정제의 물리적 성질
Figure pct00006
비교예 1-4: 특정성분이 없는 정제 (즉, 특허 문헌 2의 외층을 갖는 정제)(2)
표 2-4에 나타낸 처방 (특허문헌 2에서 제조예의 처방과 유사한 처방)에 따라, 실시예 1-1과 동일한 방식으로 외층이 본 발명의 특정 성분 등을 포함하지 않는 제제를 제조하였다. 정제로의 최종 압착을 10kN의 압력에서 수행하였다. 본 발명에서 사용되는 다이 및 펀치에 소량의 마그네슘 스테아레이트가 적용되었다는 것을 명심하라. 본 발명에서 사용된 Cellactose 80은 MEGGLE Co., Ltd. 제품이다.
표 2-4. 처방 (mg)
Figure pct00007
표 2-5. 외층에서의 배합비율 (중량%)
Figure pct00008
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도 및 두께를 측정하였고; 절대 경도와 HDBI를 산출하였다. 그 결과를 표 2-6에 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타내었다. 제품 정제는 구강에서 붕해되지 않았다.
표 2-6. 정제의 물리적 성질
Figure pct00009
비교예 1-5: 특정 성분이 없는 정제(즉, 특허 문헌 1의 외층을 갖는 정제)(3)
표 2-7에 나타낸 처방에 따라, 외층이 본 발명의 특정 성분을 포함하지 않는 제제를 실시예 1-1과 동일한 방식으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 10 kN의 압력에서 수행되었다. 본 발명에서 사용된 외층의 성분과 그들의 비율은 특허문헌 1의 시험예 6에 사용된 것과 동일하였다 (에리트리톨 60 m, 미세결정성 셀룰로스 19.5 mg, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg).
표 2-7. 처방 (mg)
Figure pct00010
표 2-8. 외층에서의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00011
제품의 구강 붕해 시간, 경도 및 두께를 측정하였고; 절대 경도와 HDBI를 산출하였다. 그 결과를 제품의 정제의 물리적 성징을 나타내는 표 2-9에 나타내었다. 비성형성 입자를 함유하는 유핵형 정제가 특허문헌 1의 시험예 6에 기재된 외층을 사용하여 제조된 경우, 구강내 붕해시간은 빨랐지만, 절대 경도는 불충분하고 낮았다 (즉, 1 N/mm2 미만).
그러므로, 특허문헌 1에 기재된 외층의 구성성분을 내핵이 성형성이 없는 입자를 함유하는 유핵 정제를 제조하는데 사용되었을 때, 제조된 정제는 전체 정제에 충분한 경도를 제공할 수 없다고 결론된다.
표 2-9. 정제의 물리적 성질
Figure pct00012
실시예 2-1 내지 2-6 및 비교예 2-1: 미세결정성 셀룰로스의 비
표 3-1에 나타낸 처방에 따라, 외층에서의 미세결정성 셀룰로스의 각각의 양이 서로 다른 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방식으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 비교예 2-1 및 실시예 21- 내지 2-3에서 15 kN, 실시예 2-4에서 10 kN, 그리고 실시예 2-5 및 2-6에서 4 kN 이었다.
표 3-1 처방 (mg)
Figure pct00013
표 3-2 외층 중의 배합 비율 (중량%)
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도 및 두께를 측정하였고; 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다, 결과를 표 3-3에 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타내었다. 외층의 미세결정성 셀룰로스의 함량이 비교예 2-1에서와 같이 1% 였을 때, 정제는 절대 경도가 2.0 N/mm2보다 낮고, 경도와 붕해성의 균형의 지수인 HDBI의 값은 낮았다. 반대로, 외층에서 미세결정성 셀룰로스의 함량이 실시예 2-1 내지 2-6에서와 같이 10~90%이면, 정제의 구강내 붕해시간은 30초 이하, 절대 경도는 2.0 N/mm2 이상이고, 및 경도와 붕해성의 균형을 나타내는 지수인 HDBI 값은 높았다
구강에서의 감촉 면에서, 외층 중의 미세결정성 셀룰로스의 함량은, 높은 함량을 갖는 정제는 투여시 모래와 같은 감촉을 가지므로 70% 이하가 바람직하다. 한편, 경도의 면에서, 외층 중 미세결정성 셀룰로스의 함량은 이들 정제들의 절대 경도가 2.5 N/mm2 이상이므로 20% 이상이 바람직하다. 더욱이, 외층에서 미세결정성 셀룰로스의 함량이 20~30%인 경우, 정제는 경도와 붕해성의 균형의 지표인 HDBI의 높은 값을 유지하였다.
표 3-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00015
실시예 3-1 내지 3-2 및 비교예 3-1 내지 3-2: 특정 성분의 비율 ( 크로스포비돈 )
표 4-1에 나타낸 처방에 따라, 외층 중 크로스포비돈의 각각의 양이 서로 다른 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착을 비교예 3-1 및 실시예 3-1에서는 15 kN의 압력에서, 실시예 3-2에서는 10 kN, 비교예 3-2에서는 4 kN의 압력에서 수행하였다.
표 4-1. 처방 (mg)
Figure pct00016
표 4-2. 외층에서의 배합비율 (중량%)
Figure pct00017
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도 및 두께를 측정하고; 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과를 표 4-3에 나타내었고 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 외층 중 크로스포비돈의 함량이 실시예 3-1 및 3-2와 같이 5~20%일 때, 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 및 경도와 붕해성의 균형 지수가 높았다. 반대로, 외층에서 크로스포비돈의 함량이 비교예 3-1 및 3-2에서와 같이 너무 낮거나 (즉, 1%) 또는 너무 높으면 (즉, 40%), 정제중 하나는 경도와 붕해성의 균형의 지수인 HDBI 값이 낮았다.
표 4-3
Figure pct00018
실시예 4-1 내지 4-2 및 비교예 4-1; 특정 성분의 비율 (옥수수 전분)
표 5-1에 나타낸 처방에 따라, 각각의 외층 중의 옥수수 전분의 양이 서로 다른 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 최종 정제로의 압착은 비교예 4-1 및 실시예 4-1에서 10 kN이었고, 실시예 4-2에서 15 kN이었다.
표 5-1 처방 (mg)
Figure pct00019
표 5-2 외층에서의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00020
제품 정제의 구강 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하였고; 그것의 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과를 표 5-3에 나타내었고, 이것은 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 외층에서 옥수수 전분의 함량이 실시예 4-1 및 4-2에서와 같이 5~40%일 때, 정제의 구강 내 붕해 시간은 30초 이하, 절대 경도는 2.0 N/mm2 이상, 그리고 경도와 붕해능의 균형 지수인 HDBI는 높았다. 반대로, 외층 중 옥수수 전분의 함량이 비교예 4-1과 같이 너무 낮으면 (즉, 1%), 정제의 구강내 붕해 시간은 적어도 30초이고, 또한 경도와 붕해성의 균형을 나타내는 지수인 HDBI의 값은 낮았다.
표 5-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00021
실시예 5-1 내지 5-4: 미세결정성 셀룰로스의 유형
표 6-1에 나타낸 처방에 따라, 외층에서의 미세 결정성 셀룰로스의 유형이 서로 다른 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 최종 정제로의 압착을 15 kN의 압력에서 수행하였다.
표 6-1. 처방 (mg)
Figure pct00022
표 6-2. 외층 중의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00023
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 6-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 외층에서 미세결정성 셀룰로스의 각각의 유형은 실시예 5-1 내지 5-4에서와 같이 다르지만, 모든 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다. 외층의 미세결정성 셀룰로스로서 KG-802 또는 KG-1000이 사용되었을 때, 정제 중 하나는 HDBI 값이 0.2 이상으로(여기서, HDBI는 경도와 붕해능 사이의 균형 지수이다) 바람직한 균형을 갖는 정제를 제공하였다.
표 6-3 정제의 물리적 성질
Figure pct00024
실시예 6-1 내지 6-3: 광택제의 유형
표 7-1에 나타낸 처방에 따라, 외층 중 각각의 광택제의 유형이 서로 다른 여러 유형의 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 15 kN의 압력에서 수행하였다.
표 7-1 처방 (mg)
Figure pct00025
표 7-2 외층에서의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00026
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 7-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 외층에서 광택제의 각각의 유형은 실시예 6-1 내지 6-3에서와 같이 다르지만, 모든 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다.
표 7-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00027
실시예 7-1 내지 7-5: 여러 특정 성분의 결합
표 8-1에 나타낸 처방에 따라, 두 가지 이상의 특정 성분들이 외층에 함유되어 있는 여러 제제를 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 실시예 7-1 및 7-3에서는 10 kN의 압력에서, 그리고 다른 실시예에서는 15 kN의 압력에서 수행하였다.
표 8-1. 처방 (mg)
Figure pct00028
표 8-2 외층에서의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00029
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 8-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 외층이 두 가지 이상의 특정 성분을 포함하는 경우에도, 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다. 외층의 다공도는 실시예 7-1에서 9% 였고, 실시예 7-3에서는 10% 였다.
표 8-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00030
실시예 8-1 내지 8-2: 내핵의 두께 비율
표 9-1에 나타낸 처방에 따라, 각각의 내핵의 두께가 서로 다른 두 개의 제제를 제조하였다. 우선, 외층의 성분들을 혼합하였다. 표 9-1에 "외층의 중량 (아래 부분)" 칼럼 각각에 기재된 양의 외층 혼합물을 표 9-1의 "내핵" 칼럼 각각에 기재된 직경의 다이에 놓았다. 다이를 부드럽게 흔들어 분말의 표면을 편평하게 하였다. 혼합물 위에, 표에 기재된 양의 미세결정성 셀룰로스 구체(CELPHERE CP-203)를 놓고, 적층된 재료를 수동 압착기 (유압식 압력기, RIKEN 사 제품)를 사용하여 3 kN의 낮은 압력에서 일시적으로 압착하였다. 이러한 일시적으로 압착된 물질을 동심원적으로 외층의 아래 부분이 아래를 향하도록 펀치(직경 8 mm) 위에 놓았다. 그 위를 다이 (직경 8 mm)로 덮고, 표 9-1에 "외층의 중량(측면과 위 부분)" 칼럼 각각에 기재된 양으로 추가의 상기 외층 성분들의 혼합물을 그 위에 첨가하였다. 펀치와 다이 사이의 조성물을 최종적으로 압착하여 유핵형 구강내 붕해 정제를 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 4 kN의 압력으로 수행하였다
표 9-1. 처방 (mg)
Figure pct00031
표 9-2. 외층의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00032
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 9-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 내핵의 두께 비율이 32 내지 54%인 경우, 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다.
표 9-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00033
실시예 9-1: 활성 성분을 포함하는 유핵형 구강내 붕해 정제
(1) 아세트아미노펜-함유 입자의 제조(Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제품)
아세트아미노펜을 코팅하여 코팅-비율이 10 중량%인 아세트아미노펜-함유 입자를 제조하였다. 본 발명에서 사용된 코팅 재료는 AquacoatTM(Asahi Kasei Chemical Co., Ltd. 제품), 트리아세틴 및 만니톨을 각각 100: 25: 50 (중량%)의 비율로 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제제를 표 10-1에 나타낸 처방에 따라 실시예 1-1과 동일한 방법으로 제조하였다. 정제로의 최종 압착은 4kN의 압력으로 수행하였다.
표 10-1. 처방 (mg)
Figure pct00034
표 10-2. 외층의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00035
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 10-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다. 그러므로, 활성성분을 포함하는 정제는 또한 양호한 성질을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제공할 수 있다고 결론지었다.
표 10-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00036
(2) 가스모틴을 포함하는 입자의 제조
정제수 567 g에 폴리소프베이트 80 [일본 약전 폴리소르베이트 80 (HX): NOF Co,, Ltd. 제품] 31.5g을 첨가하고 혼합물을 잘 섞었다. 그리고 나서, 탈크 (Hayashi Kasei Co., Ltd. 제품) 73.5 g과 크로스카르멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol: FMC BioPolymer Co., Ltd. 제품) 52.5 g을 여기에 첨가하고 혼합물을 잘 교반하였다 ("혼합물 I"). 별개로, 또 다른 정제수(67.65 g) 중의 수산화나트륨 (2.85g)의 용액을 메트아크릴성 공중합체 LD (POLYQUID PA-30S: Sanyo Chemical Industries Ltd. 제품) 705 g에 첨가하고 혼합물을 교반하였다 ("혼합물 II"). 혼합물 I에 혼합물 II를 첨가하여 현탁시켰다. 현탁물을 체(177 ㎛)로 걸러 코팅 현탁물을 얻었다.
가스모틴 346.5 g과 경질 무수 실린산 (Aerosil 200: Nipppon Aerosil Co., Ltd. 제품) 3.5g을 체 (500㎛)로 거르고 폴리에틸렌 백에서 잘 혼합하여 약물-함유 조성물을 제조하였다. 그리고 나서, 조성물을 강제 순환 장비를 갖춘 Wurster-유체 베드 과립화기 (개선된 Wurster-유체화 베드 과립화기, MP-01 SPC, Powrex Co. 제품)에 넣고 위에서 제조된 코팅 분산물을 분사하였다. 분사는 80~90℃의 입구 공기 온도 및 26~30℃ 출구 공기 온도에서 수행하였고, 생산은 유량 10g/분 내지 12g/분, 분사 공기 유량 80L/분, 분사 공기 유압 0.2 MPa 내지 0.3 MPa, 측면 공기 압력 0.20 MPa 내지 0.25 MPa, 및 입구 공기 유량 약 0.30 m3/분 내지 0.55 m3/분에서 저부 스프레이로부터 분사액체를 분사하면서 수행하였다. 코팅 분산물의 양이 약 1306g일 때 코팅을 완료하였고, 생성된 입자를 출구 공기 온도가 42℃에 도달할 때까지 건조시켰다. 생성된 입자를 32 메쉬(구멍 500㎛) 체로 걸러 평균 입자 크기가 약 165 ㎛인 약물-함유 입자를 제조하였다.
내핵에 활성 성분을 포함하는 입자를 함유하는 제제를 표 11-1에 나타낸 처방에 따라 제조하였다. 가스토민-함유 입자, 크로스포비돈 및 탈크의 혼합물을 내핵에 사용하였다. 우선, 외층의 성분들을 혼합하였다. 혼합물의 일부(40 mg)를 다이 (직경 6 mm)에 놓고, 다이를 부드럽게 흔들어 분말의 표면(이것은 외층의 아래 부분이다)을 편평하게 하였다. 혼합물 위에, 내핵의 혼합물 50 mg을 놓고, 그리고나서 적층된 재료들을 수동 가압기 (유압식 가압 시스템, RIKEN 사 제품)을 사용하여 낮은 압력(3 kN)에서 일시적으로 가압하였다. 이러한 일시적으로 가압된 물질을 펀치 (직경 8 mm) 위에 동심원적으로 외층의 아래 부분이 아래쪽으로 향하는 방식으로 놓았다. 다이 (직경 8 mm)를 그 위에 덮고, (외층의 측면 및 윗부분 용, 140 mg) 추가의 상기 외층 성분들의 혼합물을 일시적으로 가압된 물질 위에 놓았다. 펀치와 다이 사이의 조성물을 4 kN의 압력으로 최종적으로 가압하여 유핵형 경구내 붕해 정제를 제조하였다.
표 11-1. 처방 (mg)
Figure pct00037
표 11-2. 외층의 배합 비율 (중량%)
Figure pct00038
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 11-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 정제는 구강내 붕해시간이 30초 이하이고, 절대 경도가 2.0 N/mm2 이상이고, 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 높았다. 그러므로, 활성 성분을 포함하는 정제는 또한 유핵 구강내 붕해 정제에 양호한 성질을 제공할 수 있다고 결론지을 수 있다.
표 11-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00039
비교예 5-1 내지 5-4: 일반 정제 (즉, 핵이 없는 정제)
실시예 1-1에 나타낸 외층의 성분들을 일반 정제(즉, 내핵을 포함하지 않는 정제)를 제조하는데 사용하였다. 우선, 표 12-1에 나타낸 정제를 표에 기재된 비율로 균일하게 혼합하였다. 혼합물 (230 mg)을 4, 20, 25 또는 20 kN의 압력에서 정제 (직경 8 mm)으로 압착하여 각각의 일반정제를 제조하였다.
표 12-1. 처방 (mg)
Figure pct00040
표 12-2. 배합 비율 (중량%)
Figure pct00041
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 결과를 표 12-3에 표로 나타내었고, 제품 정제의 물리적 성질을 나타낸다. 정제를 15 kN 이상의 압력에서 압착했을 때, 그들의 구강내 붕해시간은 30초 이하이었다. 정제를 4kN의 압력에서 압착했을 때, 절대 경도는 1.0 N/mm2 미만이었다. 압착 압력과 관계없이, 모든 정제는 경도와 붕해능 사이의 균형 지수인 HDBI가 0.15 이하였다
표 12-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00042
비교예 6-1: 성형성이 없는 입자를 균일하게 포함하는 일반 정제(즉, 핵이 없는 정제)
실시예 1-1에 나타낸 내핵과 외층의 성분들의 혼합물을 사용하여 성형성이 없는 입자가 정제 안에 균일하게 분포된 일반 정제를 제조하였다. 우선, 표 13-1에 나타낸 성분들을 표에 표시된 비율로 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 정제 (직경 8 mm)로 10 kN의 압력으로 압착하여 일반 정제를 제조하였다.
일반 정제는 실시예 1-1에서 유핵형 정제와 동일한 조건에서 제조되었고 (즉, 정제당 각각의 성분 함량, 정제 중량, 정제 직경 및 압착력은 동일하였다), 그리고 두 개의 정제 (즉, 일반 정제와 유핵형 정제)는 오직 구조와 비성형 입자의 분포만 달랐다.
표 13-1. 처방 (mg)
Figure pct00043
표 13-2. 배합 비율 (중량%)
Figure pct00044
제품 정제의 구강내 붕해시간, 경도, 및 두께를 측정하고; 그리고 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 표 13-3에 나타낸 바와 같이, 일반 정제는 유핵형 정제와 비교하여 절대 경도가 낮았고 붕해시간이 느렸다.
그러므로, 다량의 비성형성 입자를 포함하는 구강내 붕해 정제와 관련하여,입자들이 내부적으로 함유된 유핵 정제는 입자들이 균일하게 분포된 일반 정제와 비교하여 바람직한 물리적 성질을 갖는다고 결론지을 수 있다.
표 13-3. 정제의 물리적 성질
Figure pct00045
산업상 이용가능성
본 발명은 내핵이 성형성이 불량하고 경도와 붕해도 간의 바람직한 균형을 갖는 유핵형 구강내 붕해 정제를 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 외층이 내핵을 둘러싸고 있는 유핵형 구강내 붕해 정제로,
    내핵은 두께가 전체 정제 두께의 30 내지 80% 범위이고; 그리고
    외층은 (a) 미세결정성 셀룰로스, (b) 당 또는 당 알콜, 및 (c)크로스포비돈, 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  2. 제1항에 있어서, 내핵은 성형성이 불량한 분말/과립재인 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 외층은 다공도가 1~20%인 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵은 다공도가 10~90% 인 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로스 (a)가 외층 100 중량% 당 10~90 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    특정 성분(들) (c)가 전분을 포함하고, 그리고
    전분은 외층 100 중량% 당 3~40 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    특정 성분(들) (c)는 크로스포비돈, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하고; 그리고
    특정 성분 (들) (c)는 통틀어 외층 100 중량% 당 3~20 중량%의 양으로 함유되는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당 또는 당 알콜 (b)는 만니톨을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  9. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 성분(들) (c)는 옥수수 전분을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵은 두께가 정제 총 두께에 대하여 30~70%의 범위인 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵의 다공성이 외층의 다공성보다 큰 것인 유핵형 구강내 붕해정제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵이 활성 성분을 포함하는 것인 유핵형 구강내 붕해 정제.
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