CN103356498A

CN103356498A - 枸橼酸莫沙必利缓释片

Info

Publication number: CN103356498A
Application number: CN2012100923169A
Authority: CN
Inventors: 王国华; 胡延贵
Original assignee: Sichuan Jewelland Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Jewelland Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-31
Filing date: 2012-03-31
Publication date: 2013-10-23
Anticipated expiration: 2032-03-31
Also published as: CN103356498B

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，按单剂量包装计，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～50mg、稳定剂30～70mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。该缓释片具有12小时的缓释作用，化学稳定性好。

Description

枸橼酸莫沙必利缓释片

技术领域

本发明涉及药物制剂的技术领域，确切地说是涉及一种枸橼酸莫沙必利缓释片。

背景技术

公开号为WO03/011256A1的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法，该缓释片具有24小时的缓释作用，该缓释片由莫沙必利、微晶纤维素、乳糖、淀粉、HPMCK4M、HPMCK100M、硬脂酸镁、微粉硅胶等组成。该缓释片重现性不好，批与批之间释放度差异较大，并且化学稳定性不好，长期放置过程中有关物质变化较大。

公开号为CN102335154A的专利公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，该缓释片具有12小时的缓释作用，该缓释片由枸橼酸莫沙必利、缓释材料、稀释剂、粘合剂、润滑剂和包衣材料组成，该缓释片释放度从实验室到大生产的重复性好，经过6月的稳定性考察，释放度基本保持不变。但该缓释片存在“突释”现象，“突释”发生时，毒性反应或不良反应的发生率会大大的增加，增加了患者服药的风险，并且化学稳定性也不好，长期放置过程中有关物质也会有所增加。

公开号为KR20110103113的专利公开了一种含有莫沙比利或其盐的缓释制剂，该缓释制剂由速释部分和缓释部分组成，该缓释片具有14～16小时的缓释作用，在初始阶段可以迅速达到有效血药浓度，并能在释放后期保持有效的血药浓度。该缓释制剂莫沙必利分成速释和缓释两部分，增加了工艺上的复杂性和难度，并且化学稳定性也不好，长期放置过程中有关物质也会有所增加。

公开号为KR20110055448的专利公开了一种含有聚乙烯吡咯烷酮固体分散体和缓释材料的莫沙比利缓释制剂，该缓释制剂能够提高释放及生物利用度，该缓释制剂具有3～4小时的缓释作用，该缓释制剂也未解决化学稳定性的问题。

公开号为CN1615877、CN1911233、CN101273973和CN101756945的专利分别公开了解决普通速释制剂中莫沙必利化学稳定性的问题，但这些公开的技术方案在制备缓释制剂中不一定适合，而且制备工艺会很复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸莫沙必利缓释片，按单剂量包装计(单剂量为1片)，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～50mg、稳定剂30～70mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。

其中缓释材料优选为30mg～40mg、所述缓释材料选自HPMC K4M、HPMCK15M，其中，按重量百分比计，HPMC K4M∶HPMC K15M为4∶(2～3)，该缓释制剂具有12小时的缓释作用，无突释现象，其1小时的累计释放度不超过15％，2小时的累计释放度不超过25％。

其中稳定剂为乳糖，优选为50～60mg，该缓释片具有很好的化学稳定性，加速考察过程中有关物质基本保持不变。

粘合剂优选浓度为60～90％的醇溶液，特别优选浓度为80％的醇溶液。

包衣材料优选为胃溶性欧巴代。

本发明优选的制备方法如下：取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与稳定剂在高速混合机内高速搅拌5～8min，用粘合剂润湿后制粒，在40～50℃干燥，干燥后颗粒水分控制在小于0.5％，颗粒过40目筛整粒，外加缓释材料、润滑剂混合均匀后压片、片重控制在每片含枸橼酸莫沙必利15mg，片子的硬度控制在6～8kg，制备出的素片用胃溶性欧巴代包衣，包衣时片床温度控制在40～45℃，雾化压力为0.2～0.3MPa，包衣片子增重为2～2.5％。

该制备工艺简单，采用产用设备即可完成，能够保证产品批与批之间的重现性及释放度的均匀性，并且制备出的产品化学稳定性好。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1

1、处方：

枸橼酸莫沙必利	15g
		HPMC K4M	20g
HPMC K15M	15g
		乳糖	60g
80％乙醇溶液	适量
		硬脂酸镁	2g
欧巴代	2g
			共制成1000片

2、工艺步骤：

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与乳糖在高速混合机内高速搅拌5min，用80％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥，干燥后颗粒水分控制在小于0.5％，颗粒过40目筛整粒，外加HPMC K4M、HPMC K15M、硬脂酸镁混合均匀后压片、片重控制在每片含枸橼酸莫沙必利15mg，片子的硬度控制在6～8kg，制备出的素片用欧巴代包衣，片床温度控制在40～45℃，雾化压力为0.2～0.3MPa，包衣片子增重为2～2.5％。

释放度测定方法：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经1、2、4、6、8、12小时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。同时补充0.1mol/L盐酸溶液10ml。另取枸橼酸莫沙必利对照品约10mg，精密称定，置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声使溶解，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在272nm的波长处测定吸光度，计算出每片累积释放度，应符合规定。

释放度测定结果如下：

时间(h)	累积释放度％
		1	8.04
2	18.14
		4	33.26
6	54.86
		8	76.22
12	96.28

在生产上按照该处方及工艺制备1万片及10万片的样品的释放度如下：

1000片、1万片、10万片的样品分别经过加速试验考察，加速条件：温度：40度，湿度：RH75％；

释放度结果如下：

实施例2

1、处方：

枸橼酸莫沙必利	15g
		HPMC K4M	20g
HPMC K15M	10g
		乳糖	50g
80％乙醇溶液	适量
		硬脂酸镁	2g
欧巴代	2g
			共制成1000片

2、工艺步骤：

同实施例1；

释放度测定结果如下：

时间(h)	累积释放度％
		1	9.14
2	20.14
		4	35.16
6	56.88
		8	78.20
12	97.24

释放度结果如下：

化学稳定性试验

考察条件：参考2010版药典片剂加速试验考察方法，温度：40度，湿度：RH75％；

对照试验例

处方的筛选

参考公开号为：CN102335154A的专利，制备其实施例1～实施例5的样品进行加速试验考察，结果显示在加速6月时，枸橼酸莫沙必利的有关物质变化较大，均超过了2.0％，变化幅度超过了200％，有关物质增加很有可能会影响产品的安全性。

结合公开号为CN1615877、CN1911233、CN101273973和CN101756945的专利，根据其专利中对解决枸橼酸莫沙必利的化学稳定性的提示，我们对其中的一些方法进行了尝试，其中公开号为CN1615877的专利文献中采用甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇-300和聚乙二醇-400等辅料作为该发明的必要成分，但上述成分不太适合固体制剂，给制备工艺增加了难度；公开号为CN1911233的专利文献中采用抗氧剂来作为阻滞剂，减缓枸橼酸莫沙必利的降解速度，但抗氧剂的加入使释放度变化较大，制剂处方需要重新调整，并且在加速考察过程中释放度会变快；公开号为CN101273973的专利采用粉末直接压片的方法来解决枸橼酸莫沙必利有关物质变大的问题，但粉末直接压片对设备的要求较高，需要专门的粉末直接压片机；公开号为CN101756945的专利制备的是滴丸，其中用到的辅料不太适合用于固体制剂，特别是压片工艺。

我们在公开号为CN102335154的专利基础上，通过一系列的试验，意外的发现，在辅料中使用乳糖，采用乳糖与枸橼酸莫沙必利直接混合先制粒，然后制得的颗粒与其他辅料混合均匀压片，其他辅料主要是HPMCK4M、HPMCK100M，利用市场上HPMCK4M、HPMCK100M的颗粒粒径为40目筛～60目筛的特点，进入压片机压片的颗粒粒度基本分布于40目筛～60目筛，能够采用普通的压片机直接压片，不需要采用特殊的工艺，并且工艺简单，制备出的缓释片不仅释放度符合要求，而且化学稳定性良好，下面列举部分试验例，主要是对乳糖用量进行筛选：

上述试验例1～试验例7均采用两种方法进行制备，第一种制备方法为：枸橼酸莫沙必利、乳糖、HPMCK4M、HPMCK100M混合均匀后用80％乙醇溶液作为粘合剂制粒，50℃干燥，加入硬脂酸镁混匀压片，然后用欧巴代包衣；第二种制备方法为：枸橼酸莫沙必利与乳糖先混合均匀用80％乙醇溶液作为粘合剂制粒，50℃干燥，得到的干颗粒与HPMCK4M、HPMCK100M、硬脂酸镁混匀，压片。经过加速试验6月考察，发现采用第一种制备方法制备的样品在6月时其有关物质基本都超过了2.0％，变化较大；而采用第二种制备方法制备的样品其有关物质变化较第一种制备方法的样品小，而且随着处方中乳糖用量的增加而逐渐减小，特别当乳糖的用量大于50mg时，其有关物质基本无变化，但当乳糖的用量为65mg、70mg时，制备出的缓释片1小时的释放度超过了40％，存在突释现象。

在上述对乳糖用量进行筛选的基础上，进一步对制备工艺中的参数进行了优化，在采用第二种制备方法的基础上，1、我们对枸橼酸莫沙必利与乳糖混合制粒前与制粒干燥后的枸橼酸莫沙必利的有关物质进行了考察，发现，制粒烘干温度对有关物质有影响，在烘干温度超过55℃时，橼酸莫沙必利的有关物质会有所增加，从制粒前的0.04％增加至烘干后的0.07％，而烘干温度不大于50℃时，其有关物质基本无变化；2、对干燥后的颗粒水分我们也进行了筛选，在干燥颗粒水分不大于0.5％时，最终产品在稳定性考察过程中有关物质基本无变化，而颗粒水分大于0.5％时，稳定性考察过程中有关物质变化较明显；3、我们对压片过程中压片的硬度进行了控制，当片子的硬度控制在6～8KG时，制备出的片子释放度均匀性较好，批与批之间释放度的差异小；4、对包衣时的片床温度也进行了筛选，对包衣前后有关物质进行了考察，发现片床温度控制在40～45℃时，既保证了包衣的效率，又能够避免包衣过程中枸橼酸莫沙必利有关物质的增加。

Claims

1.一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于：按单剂量包装计，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～50mg、稳定剂30～70mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。

2.根据权利要求1所述一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于：按单剂量包装计，所述缓释片包含枸橼酸莫沙必利15mg、缓释材料30mg～40mg、稳定剂50～60mg、粘合剂、润滑剂、包衣材料。

3.根据权利要求2所述的一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于：所述缓释材料选自HPMC K4M、HPMC K15M，其中，按重量百分比计，HPMC K4M∶HPMCK15M为4∶(2～3)。

4.根据权利要求2所述的一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于：所述稳定剂为乳糖。