CN111110645A - 一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的枸橼酸莫沙必利缓释片，由载药颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合后压片得到，所述载药颗粒由包括如下组分的原料复合得到：枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、骨架材料、聚乙二醇和微粉硅胶；所述骨架材料包括蜂蜡和羟丙甲纤维素。本发明在枸橼酸莫沙必利缓释片中加入崩解剂羧甲基淀粉钠，且羧甲基淀粉钠以后加入的方式，直接与载药颗粒和硬脂酸镁混合，然后压片得到枸橼酸莫沙必利缓释片，该枸橼酸莫沙必利缓释片在胃液中可崩解为小颗粒(即载药颗粒)，小颗粒中存在蜡质骨架材料，可使枸橼酸莫沙必利更多的滞留黏附在胃中慢慢溶蚀释放，从而达到理想的释药效果。

Description

一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法。
背景技术
口服给药是全身给药中最简便快捷的方式，而有效发挥其治疗效果的基本要求是良好的生物利用度。药物的口服生物利用度受多种因素影响，其中最主要的一种因素为在胃的滞留时间。一般口服制剂在胃内滞留时间为2h左右，胃内滞留时间较短可导致药物的释放不完全，或者在胃肠道的吸收区暴露不充分，从而影响药效。溶蚀-亲水凝胶骨架缓释片不仅具有控释药物、维持血药浓度平稳的特点，并且由于溶蚀性骨架材料可以在胃内溶蚀成小颗粒，从而延长在胃内的转运时间，促使药物充分释放，最终提高口服药物生物利用度。
枸橼酸莫沙必利片第3代促胃动力药，是一种强效的选择性5-HT4受体激动剂，能增强胃及十二指肠运动，不影响胃酸分泌，其水溶性较差，在pH值为1.2的介质中，37℃恒温状态下24h稳定。将其制备成溶蚀-亲水凝胶骨架缓释片剂，延长其在胃内滞留时间，有利于增加其在胃及小肠上部的吸收，以达到稳定血药浓度、减少服药次数的目的。但是枸橼酸莫沙必利是难溶性药物，在制备成溶蚀-亲水凝胶骨架缓释片使用时，难以释放，导致药物释放不达标，不能有效发挥药效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法，本发明所提供的枸橼酸莫沙必利缓释片能够缓慢释放枸橼酸莫沙必利，释放过程满足零级方程和Higuchi方程。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，由载药颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合后压片得到，所述载药颗粒由包括如下组分的原料复合得到：枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、骨架材料、聚乙二醇和微粉硅胶；所述骨架材料包括蜂蜡和羟丙甲纤维素。
优选地，以质量份计，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的各组分配比为：载药颗粒282～312份，硬脂酸镁8份，羧甲基淀粉钠13～16.7份；以质量份计，所述载药颗粒的原料的各组分配比为：枸橼酸莫沙必利15份，微晶纤维素130份，骨架材料60份，聚乙二醇62份，微粉硅胶30份。
优选地，所述蜂蜡和羟丙甲纤维素的质量比为1:1～4。
优选地，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素K4M。
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为6000。
优选地，所述载药颗粒的粒度为16目。
优选地，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的枸橼酸莫沙必利缓释片的制备方法，包括如下步骤：
将枸橼酸莫沙必利、骨架材料和聚乙二醇混合后，熔化，然后与微晶纤维素、微粉硅胶混合，再经固化，得到载药颗粒；
将所述载药颗粒与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合后压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片。
优选地，所述固化的方式为冷却固化，所述冷却固化的温度为4℃，时间为3.5～18h。
优选地，所述压片的压力为60～80N。
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，由载药颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合后压片得到，所述载药颗粒由包括如下组分的原料复合得到：枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、骨架材料、聚乙二醇和微粉硅胶；所述骨架材料包括蜂蜡和羟丙甲纤维素。本发明在枸橼酸莫沙必利缓释片中加入崩解剂羧甲基淀粉钠，且羧甲基淀粉钠以后加入的方式，直接与载药颗粒和硬脂酸镁混合，然后压片得到枸橼酸莫沙必利缓释片，该枸橼酸莫沙必利缓释片在胃液中可崩解为小颗粒(即载药颗粒)，小颗粒中存在蜡质骨架材料，滞留在胃壁上，可使枸橼酸莫沙必利在胃中慢慢溶蚀释放，延长了药物释放的时间，使药物释放完全，提高了充足持久的药效，从而提高了生物利用度。试验结果表明，本发明所提供的枸橼酸莫沙必利缓释片2h药物释放量为21.85％，20h药物释放量为99.51％，缓释片释药无突释、20h时接近释放完全。
附图说明
图1为实施例1～4和对比例1所得枸橼酸莫沙必利缓释片的累积释放度随时间变化曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，由载药颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合后压片得到，所述载药颗粒由包括如下组分的原料复合得到：枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、骨架材料、聚乙二醇和微粉硅胶；所述骨架材料包括蜂蜡和羟丙甲纤维素。
在本发明中，以质量份计，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的各组分配比优选为：载药颗粒282～312份，硬脂酸镁8份，羧甲基淀粉钠13～16.7份；所述羧甲基淀粉钠的份数更优选为13份、14.8份或16.7份；所述载药颗粒的用量更优选为297份；所述载药颗粒中的枸橼酸莫沙必利的质量百分含量优选为1.65～1.75％，更优选为1.71％；以质量份计，所述载药颗粒的原料的各组分配比为：枸橼酸莫沙必利15份，微晶纤维素130份，骨架材料60份，聚乙二醇62份，微粉硅胶30份。在本发明中，所述微晶纤维素作为填充剂使用，同时其使用量较大，还具有一定的崩解作用，可减少崩解剂的用量，另外微晶纤维素为亲水性辅料，可以提高难溶性主药(枸橼酸莫沙必利)的溶出；聚乙二醇作为致孔剂使用，其遇水可形成凝胶，初始凝胶层形成后可以使外部介质不断渗浸缓释片，初始凝胶逐渐水合直至完全溶解，新的凝胶逐渐水合并取代初始凝胶，形成持久的凝胶孔道，以利于枸橼酸莫沙必利的释放；微粉硅胶作为助流剂使用，对药物颗粒有很好的表面附着力和分散性，可将粗糙颗粒或粉末表面的凹陷处填满并包裹，从而降低颗粒间的摩擦力，改善流动性；硬脂酸镁作为润滑剂使用，有利于将崩解剂羧甲基淀粉钠与载药颗粒充分混合均匀。
在本发明中，所述蜂蜡和羟丙甲纤维素的质量比优选为1:1～4。在本发明中，上述比例的蜂蜡和羟丙甲纤维素组合得到的骨架材料的缓释效果更佳。
在本发明中，所述羟丙甲纤维素优选为羟丙甲纤维素K4M。
在本发明中，所述聚乙二醇的分子量优选为6000。
在本发明中，所述载药颗粒的粒度优选为16目。在本发明中，上述粒度可以充分与助流剂微粉硅胶混合，进一步提高药物颗粒的流动性使其更好压片。
在本发明中，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量优选为15mg/片。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的枸橼酸莫沙必利缓释片的制备方法，包括如下步骤：
将枸橼酸莫沙必利、骨架材料和聚乙二醇混合后，熔化，然后与微晶纤维素、微粉硅胶混合，再经固化，得到载药颗粒；
将所述载药颗粒与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合后压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片。
本发明先将枸橼酸莫沙必利、骨架材料和聚乙二醇混合后，熔化，然后与微晶纤维素、微粉硅胶混合，再经固化，得到载药颗粒。
本发明对所述熔化的方式没有特殊限定，能够熔化即可，在本发明实施例中，优选为在68～75℃熔化，更优选为在70.5℃熔化。
熔化后，本发明将所得熔体与微晶纤维素、微粉硅胶混合。本发明对所述混合的方式没有特殊限定，能够得到均匀的混合物即可。在本发明实施例中，优选将微晶纤维素和微粉硅胶加入至所述熔体中，搅拌混合20～30min。
将所述熔体与微晶纤维素、微粉硅胶混合完成后，本发明进行固化，得到载药颗粒。
在本发明中，所述固化的方式优选为冷却固化，所述冷却固化的温度优选为4℃，时间优选为3.5～18h，更优选为3.75～4.15h，最优选为4h。在本发明中，上述固化时间得到的缓释片致密性和硬度适中，缓释效果最优。在本发明中，将所述熔体与微晶纤维素、微粉硅胶混合完成后，优选置于固化所需温度的环境中进行固化，以确保能够迅速固化，提高固化的均匀性，以进一步提高缓释效果。
固化完成后，本发明优选将所得产物过筛，得到载药颗粒。在本发明中，所述过筛的筛网目数优选为16目。
得到载药颗粒后，本发明将所述载药颗粒与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合后压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片。
在本发明中，所述压片的压力优选为60～80N，更优选为65～75N，最优选为75N。
下面结合实施例对本发明提供的一种枸橼酸莫沙必利缓释片及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将枸橼酸莫沙必利150mg、骨架材料600mg(其中蜂蜡和羟丙甲纤维素K4M的质量比为1:4)和聚乙二醇6K(即分子量为6000的聚乙二醇)620mg混合后，在70.5℃熔化，然后加入微晶纤维素1300mg、微粉硅胶300mg，搅拌20min，然后置于4℃冷却4h，将所得产物过16目筛网，得到2960mg载药颗粒；
将297mg所述载药颗粒与硬脂酸镁8mg、羧甲基淀粉钠13mg混合后，在75N的压力下压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片。
由于载药颗粒制备过程会有物料损失，因此测试载药颗粒中枸橼酸莫沙必利的含量，具体为按照上述方法制备载药颗粒，然后测试载药颗粒的枸橼酸莫沙必利的含量，具体测试方法为：
将枸橼酸莫沙必利溶解于乙醇中后，用0.1mol/L盐酸稀释至100mL，记为溶液1，测试得到溶液1的最大吸收波长为274nm，将溶液1用0.1mol/L盐酸稀释为不同浓度的标准液，测试274nm处的吸光度，以枸橼酸莫沙必利的质量浓度为横坐标，吸光度为纵坐标进行线性回归，得到标准曲线y＝0.0278x-0.0498(r＝0.999)；
将200mg载药颗粒加入无水乙醇15mL、置于100mL容量瓶中，加入0.1mol/L盐酸稀释至刻度，然后超声20min，将所得液体过0.45μm的滤膜，取续滤液2mL置于10mL容量瓶中加入0.1mol/L盐酸稀释至刻度，得到待测液。然后测试待测液在274nm波长处的吸光度，代入标准曲线，计算载药颗粒中枸橼酸莫沙必利的含量为1.71％，本实施例所得枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
实施例2
采用实施例1的方法制备枸橼酸莫沙必利缓释片，不同之处在于，蜂蜡和羟丙甲纤维素K4M的质量比为1:1，本实施例所得枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
实施例3
采用实施例1中的方法制备枸橼酸莫沙必利缓释片，不同之处在于，羟甲基淀粉钠用量为14.8mg，本实施例所得枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
实施例4
采用实施例1中的方法制备枸橼酸莫沙必利缓释片，不同之处在于，羟甲基淀粉钠用量为16mg，本实施例所得枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
对比例1
采用实施例1的方法制备载药，将所述载药颗粒直接压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片，压片的参数与实施例1相同。
测试实施例1～4和对比例1所得枸橼酸莫沙必利缓释片的缓释效果，具体测试方法为：
以无水乙醇和0.1mol/L的盐酸的混合液为释放介质，无水乙醇和盐酸的体积比为3:87，在37℃进行测试，定时取样5mL，同时补加等体积空白释放介质，将取样液经0.45μm微孔滤膜过滤后，取续滤液，测试在274nm波长处的吸光度，并按照式1计算累积释放度，
Figure BDA0002384109350000061
其中V0为释放介质的总体积(mL)，ct为各个时间点的实测药物质量浓度(mg/mL)，Vi为每次取样体积(mL)，ci为各取样点的实测药物质量浓度(mg/mL)，m为投入的片剂总质量(mg)，X为片剂中药物的百分含量。
测试实施例1～4和对比例1所得枸橼酸莫沙必利缓释片的累积释放度随时间变化的曲线，结果如图1所示。由图1可知，实施例1～4所得枸橼酸莫沙必利缓释片载药量为普通片剂的三倍，因此可以一天服用一片，减少给药次数，其能够缓慢释放，且在20h时接近释放完全，释放速度适中，说明该缓释片可以维持接近一天的血药浓度，充分发挥药效；而对比例1累计释放度较低，说明该片剂中药物释放不完全，无法维持治疗的血药浓度，可能导致疗效降低或无法达到普通片剂的疗效。
按照实施例1的方法制备三批枸橼酸莫沙必利缓释片，并测试累积释放度与时间的关系，取三批药物的累积释放度平均值为最终累积释放度，将累积释放度和时间以分别以零级方程、一级方程、Higuchi方程进行模型拟合，结果如表1所示，由表1可知，本发明提供的枸橼酸莫沙必利缓释片按零级方程拟合相关系数最高，符合零级释药动力学方程，说明本发明所提供的枸橼酸莫沙必利缓释片的释放较为平稳，平稳的释药可能使药物在体内具有更平稳的血药浓度，进而达到更好的治疗效果。
表1枸橼酸莫沙必利缓释片的体外释放模型拟合结果
模型 方程 相关系数(r)
零级 Q＝4.737t 0.9912
一级 ln(100-Q)＝-0.088t+4.60 0.9592
Higuchi Q＝18.692t<sup>1/2</sup>+44.52 0.9790
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，由载药颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠混合后压片得到，所述载药颗粒由包括如下组分的原料复合得到：枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素、骨架材料、聚乙二醇和微粉硅胶；所述骨架材料包括蜂蜡和羟丙甲纤维素。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，以质量份计，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的各组分配比为：载药颗粒282～312份，硬脂酸镁8份，羧甲基淀粉钠13～16.7份；以质量份计，所述载药颗粒的原料的各组分配比为：枸橼酸莫沙必利15份，微晶纤维素130份，骨架材料60份，聚乙二醇62份，微粉硅胶30份。
3.根据权利要求2所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，所述蜂蜡和羟丙甲纤维素的质量比为1:1～4。
4.根据权利要求1～3任一项所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素K4M。
5.根据权利要求1或2所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，所述聚乙二醇的数均分子量为6000。
6.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，所述载药颗粒的粒度为16目。
7.根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利缓释片，其特征在于，所述枸橼酸莫沙必利缓释片的载药量为15mg/片。
8.一种权利要求1～7任一项所述的枸橼酸莫沙必利缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将枸橼酸莫沙必利、骨架材料和聚乙二醇混合后，熔化，然后与微晶纤维素、微粉硅胶混合，再经固化，得到载药颗粒；
将所述载药颗粒与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠混合后压片，得到枸橼酸莫沙必利缓释片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述固化的方式为冷却固化，所述冷却固化的温度为4℃，时间为3.5～18h。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述压片的压力为60～80N。
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