CN109745293B - 一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物,该组合物含有枸橼酸莫沙必利、还原糖、硬脂酸镁及其他药用辅料，并采用还原糖与硬脂酸镁进行预混后再与枸橼酸莫沙必利及其其他药用辅料进行混合，制粒或压片的工艺，有效解决了枸橼酸莫沙必利组合物在长期储存过程中有关物质高、溶出度低的技术难题，显著提高了枸橼酸莫沙必利组合物在常规PVC包材进行包装的长期稳定性、安全性以及有效性。

Description

一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物。

背景技术

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)是一种选择性5-HT4受体激动剂，属于第三代胃动力药，主要用于治疗功能性消化不良(FD)及胃食管反流病。该药不但能明显改善FD患者的发酸、烧心等症状，并能加快胃排空，促进胃及十二指肠运动，而且不影响胃酸分泌、无锥体外系反应等副作用，耐受性良好。随着公众对药品安全的日益关注，发现很多药物的不良反应与药物所分解的有关物质有关，因此注意药物的降解，降低有关物质的含量，已成为药品质量控制中的关键环节，对于患者的用药安全具有重要意义。由于枸橼酸莫沙必利药物本身稳定性相对较差，国内外各种枸橼酸莫沙必利药物如:原研公司日本住友药业生产的进口药品“加斯清”，国内仿制企业鲁南贝特制药生产的枸橼酸莫沙必利片“快力”、中国专利CN201510404953.9 所公开的枸橼酸莫沙必利颗粒等等,在制备或长期储存过程中经常出现降解反应产物，有关物质含量迅速增加，甚至出现有关物质含量超标的现象，严重影响枸橼酸莫沙必利药物的质量。因此，有效降低枸橼酸莫沙必利药物有关物质含量对于提高枸橼酸莫沙必利药物制剂的稳定性、安全性以及有效性均具有重要意义。

为了克服枸橼酸莫沙必利稳定性差易降解的技术难题，现有技术通常采用加入抗氧化剂或稳定剂延缓其氧化过程，在制备或储存过程中严格控制原辅料水分、环境湿度、温度等技术手段来解决。例如：中国专利CN200510090146.0公开了一种含有莫沙必利和抗氧化剂的药物组合物，通过在组合物中加入氧自由基清除剂(阻滞剂)类抗氧化剂来抑制枸橼酸莫沙必利的降解；中国专利CN201210092316.9公开了一种枸橼酸莫沙必利缓释片，通过在组合物中加入稳定剂乳糖来解决枸橼酸莫沙必利稳定差的难题；中国专利CN201410531320.x公开了一种枸橼酸莫沙必利的药物组合物，通过在制备或储存过程中严格控制环境湿度、湿度，并采用防潮包材来严格控制药物组合物中乳糖与水的质量比，来降低药物组合物经长期储存后有关物质含量。但本发明技术人员在技术人员通过在高温高湿条件(加速条件：温度：60℃±2℃，相对湿度：90％±5％)下进行稳定性考察发现，虽现有技术手段在一定程度上缓解了枸橼酸莫沙必利的降解速度，但其所制备的枸橼酸莫沙必利药物制剂经长期储存后其有关物质仍在快速增加，甚至在有效期2年内总杂含量可能超过2.0％，某些单杂含量可能超过1.0％，严重影响枸橼酸莫沙必利药物制剂的产品质量。而且现有技术手段需要严格控制原辅料水分、在制备或储存过程中须严格控制环境湿度、温度或避光，过度依赖防潮包材，其制备工艺过程复杂，制备或储存条件较为苛刻，生产周期长，生产成本高。

发明内容

为了解决现有含有枸橼酸莫沙必利的组合物的药物制剂长期储存不稳定，制备工艺过程复杂，制备条件或储存包装条件过于苛刻，生产周期长，生产成本高等问题，本发明提供了一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，所述药物组合物含有枸橼酸莫沙必利、还原糖和硬脂酸镁，所述药物组合物的制备方法含有以下步骤：

1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与混合物一进行混合，制粒或压片。

本发明所述还原糖为喷雾干燥乳糖、颗粒乳糖、葡萄糖或麦芽糊精,优选为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖，更优选为喷雾干燥乳糖。

本发明所述还原糖中值粒径D50选自155-490μm，优选为229-490μm，更优选为229-350 μm，最优选为229μm。

本发明所提供的含有枸橼酸莫沙必利药物组合物，进一步含有崩解剂、粘合剂或助流剂中的一种或多种，所述崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟甲淀粉钠、淀粉或柠檬酸钠中一种或多种，优选微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种，所述粘合剂选自甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素或低取代羟丙纤维素中的一种或多种，优选为低取代羟丙纤维素，所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉。

其中，所述药物组合物含有以下重量百分比的组分：

所述药物组合物的制备方法含有以下步骤：

1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与其他辅料进行混合，得含药混合物或将含药混合物制粒得含药颗粒，备用；

3)取混合物一与含药混合物或含药颗粒进行混合后，制粒或压片。

本发明所提供的一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，所述药物组合物优选为含有以下重量百分比的组分：

所述还原糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖；

所述还原糖中值粒径D50为229-350μm。

本发明所提供的一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，所述药物组合物进一步优选为含有以下重量百分比的组分：

所述还原糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖；

所述还原糖中值粒径D50为229μm。

本发明所提供的一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，所述药物组合物，最优选为含有以下重量百分比的组分：

所述喷雾干燥乳糖中值粒径D50为229μm。

本发明进一步提供所述枸橼酸莫沙必利药物组合物的制备方法含有以下步骤：

1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；

2)取其他辅料为按处方量由少到多依次与枸橼酸莫沙必利进行混合，得含药混合物，备用；

3)取混合物一与含药混合物进行混合后,制粒、制粒压片或直接压片。

其中，步骤3)进一步优选为直接压片。

由于枸橼酸莫沙必利稳定性差，在其常规条件进行生产或储存过程中，容易降解，含量降低，有关物质升高，溶出度降低显著下降。申请人通过大量的实验研究发现，通过特定混合工艺，在选用特定粒径的还原糖辅料作为填充剂的情况下，不但有效克服含有枸橼酸莫沙必利的药物制剂长期储存过程中有关物质含量高、溶出度低的技术难题，而且该生产工艺更加简单，生产周期更短，显著降低了生产或储存过程中对设备、环境或特殊防潮包材的过度依赖，大大节约生产成本。

下面通过部分实验内容作进一步说明，本发明所用实验方法及材料如下：

1、有关物质检测方法

照高效液相色谱法《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L枸橼酸溶液(用氢氧化钠试液调节pH值至4.0)-乙腈 (70∶30)为流动相；检测波长为274nm；柱温30℃；流速1.0ml/min。理论板数按枸橼酸莫沙必利峰计算应不低于2000。

取本品细粉0.135～0.165g(约相当于枸橼酸莫沙必利5mg)，置25ml量瓶中，加流动相约15ml，振摇使枸橼酸莫沙必利溶解，并用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密量取1ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成份峰保留时间的2倍。

除溶剂峰外，样品单杂含量≤1.0％，总杂含量≤2.0％。

2、溶出度测定方法

供试品：取本品，照溶出度测定方法(《中国药典》2015年版四部通则0931第三法)，以0.1mol/L盐酸溶液250ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15 分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

对照品：另取枸橼酸莫沙必利对照品约10mg，精密称定，置500ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，微温，超声使溶解，放冷，加0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401)，在272nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。

3、含量均匀度测定方法

供试品：取本品1片，置研钵中，加乙醇几滴，湿润后，研细，加乙醇适量，研磨，用乙醇40ml分次转移至50ml量瓶中，振摇，使枸橼酸莫沙必利溶解，加乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀。

对照品：另精密称取枸橼酸莫沙必利对照品适量，加乙醇制成每1ml中含20μg的溶液，作为对照品溶液。

取上述两种溶液，以乙醇为空白，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015年版四部通则0401)在274nm测定吸光度，计算。每片的标示量为100的相对含量为X，其均值X与标示量之差的绝对值为A，标准偏差为S。含量均匀度的限度为A+2.2S≤ 12.0，应符合规定(《中国药典》2015年版四部通则0941)。

4、实验用原辅料及其含水量

本发明所使用的研磨乳糖可通过市售获得或通过将乳糖进行研磨成特定粒径的颗粒而制得，筛分乳糖可通过市售获得或由乳糖经筛分后所得，喷雾干燥乳糖可通过市售获得或由乳糖混悬液经喷雾干燥制得，无水乳糖可通过市售获得或由乳糖水溶液在高温条件下迅速干燥所得，颗粒乳糖可通过市售获得或由乳糖经制粒所得，粉碎乳糖可通过市售获得或由乳糖经机械粉碎所得。

实验一：研究现有含枸橼酸莫沙必利的药物制剂长期稳定性研究

本发明考察了在高温高湿极限加速条件，现有技术中不同工艺和处方对制备枸橼酸莫沙必利药物制剂稳定性的影响。

对照例1：参照中国专利CN200510090146.0

主药过100目筛，其他辅料过80目筛，称取处方量的主药与处方量的焦亚硫酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、乳糖、淀粉、EDTA-2Na等辅料，充分混匀，加入10％PVPk30水溶液制粒，烘干，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，PVC内包。

对照例2：参照中国专利CN201210092316.9

共制成1000片

取枸橼酸莫沙必利，粉碎并过100目筛，与乳糖在高速混合机内高速搅拌5min，用80％乙醇润湿后制粒，在50℃干燥，干燥后颗粒水分控制在小于0.5％，颗粒过40 目筛整粒，外加HPMCK4M、HPMCK15M、硬脂酸镁进行混合后压片、片重控制在每片含枸橼酸莫沙必利15mg，片子的硬度控制在6～8kg，制备出的素片用欧巴代包衣，片床温度控制在40～45℃，雾化压力为0.2～0.3MPa，包衣片子增重为2～2.5％,PVC内包。

对照例3:参照中国专利201510404953.9

取枸橼酸莫沙必利、聚乙二醇4000在80℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的羟丙基纤维的乙醇溶液中，搅拌均匀，最后将此混悬液在乳糖上制粒，50℃干燥，16 目筛整粒，筛分，PVC包装。

对照例4：参照中国专利CN201410531320.X

对处方中的辅料进行真空干燥，干燥温度为60℃,干燥时间为1小时，干燥后在环境湿度为45％RH条件下，将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素和乳糖进行混合，过50目筛分散一次，为混合物一；将交聚维酮、低取代羟丙纤维素、微粉硅胶加入混合物一中，过50目筛分散一次为混合物二；将硬脂酸镁加入混合物二中，总混，出料，压片，采用pvc包装，共制成1000片。

对照例5:参照蒋林波，《以乳糖为辅料的苯磺酸氨氯地平片工艺优化》，中国现代应用药学2016年1月第33卷第1期

其制备工艺：

1)取HPMC配成2％的水溶液，备用。

2)将枸橼酸莫沙必利、微晶纤维素过100目筛，于快速混合制粒机中，加定量的HPMC溶液制粒，干燥，过40目筛。

3将2)的中间产品于带顶喷装置的多功能制粒包衣机中，调整进风量、进风温度、孺动泵流速和喷枪压力，使颗粒在沸腾状态下，将计算增重2％的HPMC溶液均匀喷布于颗粒表面，干燥至水分1.5％～2.5％。

4)将3)的中间产品过30目筛，于三维混合机中，加乳糖、交联聚维酮、混合10min，再加入硬脂酸镁，混合5min，压片，所得产品以PVC包装。

通过将上述对比实施例1-5所得样品，在温度：60℃±2℃，相对湿度：90％±5％高温高湿极限条件下进行加速试验。分别于加速试验0、5、20天检测有关杂质含量，具体结果见表1。

表1枸橼酸莫沙必利制剂长期稳定性研究

针对上述对照例试验所制备的制剂进行有关物质检测发现，上述对照例所制备的枸橼酸莫沙必利制剂均含有3杂质，其相对保留时间分别为：2.245min、2.462min、2.579min，其中保留时间为2.245min的杂质(杂质A)含量最高。加速试验前，上述对照例所制备的样品有关物质含量、溶出度，均符合国家标准(有关物质：单杂含量≤1.0％，总杂含量≤2.0％，溶出度：≥75％)要求；经过加速试验后，对照例1-5不但均出现未知杂质A(相对保留时间 2.245min)，其杂质含量超过国家标准(单杂含量≤1.0％)，而且溶出度也有着不同程度下降，甚至有部分对照例溶出度低于国家标准，说明现有制备工艺并没有在常规PVC包装下有效克服枸橼酸莫沙必利药物制剂长期储存过程中有关物质升高，溶出度下降的技术难题，而且现有工艺复杂，生产条件苛刻，不适合大生产要求。

实验二、不同混合工艺对含有枸橼酸莫沙必利的药物制剂长期稳定性影响

本发明通过一系列混合工艺摸索实验，意外的发现，在辅料中使用还原糖辅料乳糖作为填充剂，使用硬脂酸镁作为润滑剂，采用乳糖与硬脂酸镁进行充分混合后，然后与枸橼酸莫沙必利以及其他辅料混合进行混合，无需采用特殊制剂设备、特殊制粒或压片工艺，也无需严格控制水分、环境湿度、干燥温度及时间，既能使溶出度、含量均匀度等指标均符合药典要求，又能无需采用防潮包材就能在长期储存过程中的显著降低有关物质含量 (杂质A及其总杂含量)，显著提升了含有枸橼酸莫沙必利的药物制剂的长期稳定性，下面列举部分试验例，主要是对原辅料混合工艺进行筛选：

现有技术乳糖在枸橼酸莫沙必利固体制剂用量不少于40％，取枸橼酸莫沙必利5g、乳糖55g(喷雾干燥乳糖，中值粒径D50为155μm)、低取代羟丙纤维素12g、微晶纤维素37g、交联聚维酮4g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁2g，将上述处方按照下表所述混合工艺在常规条件下进行混合，制粒，压片或直接压片，并PVC包装，进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃ /RH＝75％±5％。其中部分制备工艺见表2，评价结果见表3

表2部分混合工艺

表3不同混合工艺对枸橼酸莫沙必利的药物组合物稳定性及其理化性质的影响

上述研究结果表明，混合工艺8较其他混合工艺相比，无论是在常规加速试验中还是在极限加速试验中均能大幅降低杂质A和总杂的含量，远低于国家药典有关物质的含量限度(总杂≤2.0％，单杂≤1.0)，从而不但在常规设备、常规制片工艺下有效克服了含有枸橼酸莫沙必利的药物制剂长期稳定性差的技术难题，显著提高了药物的长期稳定性，为药品的质量安全性和有效性提供了更有效的保障，而且在生产或长期储存过程中无需严格控制原辅料水分、环境湿度、温度、避光，也无需过度依赖防潮包材进行防潮，其生产工艺更加简单，生产周期更短，生产和储运成本更低。

实验三、不同种类还原糖辅料对含有枸橼酸莫沙必利的药物制剂长期稳定性影响

现有技术通过研究发现，使用还原糖辅料作为填充剂是导致枸橼酸莫沙必利药物制剂在长期储存过程中有关物质升高的关键性因素。而目前市场上所供应用于作为填充剂的还原糖辅料，如葡萄糖、麦芽糊精、乳糖等粒径等粉体性质均有显著区别，适用于不同固体制剂。本发明按照试验二所述优化混合工艺8将对市面所供应的不同种类还原糖辅料与枸橼酸莫沙必利、硬脂酸镁以及其他药用辅料进行混合，压片，PVC內包，在高温高湿极限加速条件下，考察不同种类还原糖辅料对枸橼酸莫沙必利药物制剂的长期稳定性影响。

取枸橼酸莫沙必利5g、还原糖150g、低取代羟丙纤维12g、微晶纤维素37g、交联聚维酮4g、微粉硅胶3g、硬脂酸镁2g，将上述处方中的还原糖按照下表使用不同种类不同类型的还原糖辅料，并在常规条件下按照试验二混合工艺8进行混合，进行压片，PVC内装，制1000片，进行20天极限加速试验，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，考察填充剂为不同种类、不同类型还原糖辅料对枸橼酸莫沙必利组合物的有关物质及其溶出度、含量均匀度等指标的影响，具体结果见表4、5。

表4部分还原糖辅料

表5不同种类还原糖辅料对枸橼酸莫沙必利组合物的稳定性影响

具体实施方式

实施例1：

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与其他药用辅料进行充分混合，得含药混合物，备用；

3)取含药混合物与混合物一进行充分混合，出料，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后分别进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。

实施例2

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与聚乙二醇4000充分混合，得含药混合物，备用；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，并加入处方量的羟丙基纤维素的乙醇溶液制粒，筛分，PVC包装。检测成品溶出度、含量均匀度和有关物质含量，然后分别进行 20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例3

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与羟丙甲基纤维素进行充分混合，得含药混合物，备用；

3)取含药混合物与混合物一进行充分混合，出料，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后分别进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例4

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与羟丙纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、柠檬酸钠进行充分混合，得含药混合物，备用；

3)取混合物一与含药混合物进行充分混合，加入适量的3％聚维酮乙醇溶液制粒，烘干，压片，PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20 天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60 ℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例5

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，出料，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例6：

其制备方法为：

1)取处方量麦芽糊精与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次加入滑石粉、羟丙基纤维素、微晶纤维素进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物加入混合物一进行充分混合，制粒，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例7

其制备方法为：

1)取处方量葡萄糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、交联聚维酮、羟甲淀粉钠、微晶纤维素进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一充分混合，压片，采用PVC包装，共制成1000袋。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2 ℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例8

其制备方法为：

1)取处方喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与交联聚维酮、微晶纤维进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一充分混合，压片，采用PVC包装，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2 ℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例9

其制备方法为：

1)取处方颗粒乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一充分混合，压片，采用PVC包装，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2 ℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例10：

其制备方法为：

1)取处方量颗粒乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、羟甲淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素进行充分混合后，加入适量蒸馏水湿法制粒，得含药颗粒，备用；

3)取混合物一与含药颗粒进行充分混合，烘干，压片，PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例11

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与滑石粉、羟丙甲基纤维素钠、羟丙纤维素、微晶纤维素进行充分混合，加入适量乙醇湿法制粒，得含药颗粒，备用

3)取混合物一与含药颗粒进行充分混合，烘干，压片，PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例12

其制备方法为：

1)取处方量颗粒乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与滑石粉、交联聚维酮、羟丙基纤维素、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，加入适量乙醇进行润湿制粒，压片，采用 PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃ /RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例13

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例14

其制备方法为：

1)取处方量颗粒乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、淀粉、羟甲淀粉钠、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例15

其制备方法为：

1)取处方量麦芽糊精与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验3个月，考察有关物质及溶出度情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例16

其制备方法为：

1)取处方量麦芽糊精与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与滑石粉、羟丙甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例17

其制备方法为：

1)取处方量葡萄糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、交联聚维酮、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例18

其制备方法为：

1)取处方量葡萄糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、羟丙甲基纤维素钠、微晶纤维素、交联聚维酮进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例19

其制备方法为：

1)取处方量颗粒乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与羟丙甲基纤维素、微粉硅胶、淀粉、羟甲淀粉钠、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，制粒，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例20

枸橼酸莫沙必利 5g

喷雾干燥乳糖(D50＝229μm) 30g

硬脂酸镁 1g

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与混合物一进行充分混合，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例21

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素进充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，制粒，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例22

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微粉硅胶、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，出料，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

实施例23

其制备方法为：

1)取处方量喷雾干燥乳糖与硬脂酸镁进行充分混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利依次与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、微粉硅胶进行充分混合，得含药混合物；

3)将含药混合物与混合物一进行充分混合，出料，压片，采用PVC内包，共制成1000片。检测成品溶出度和有关物质含量。然后进行20天极限加速试验和3个月常规加速试验，考察有关物质及溶出情况，加速条件：极限加速：60℃±2℃/RH＝90％±5％，常规加速：40℃±2℃/RH＝75％±5％。考察结果如下：

Claims (15)

1.一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有枸橼酸莫沙必利、还原糖和硬脂酸镁，所述药物组合物的制备方法含有以下步骤：1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；2)取处方量枸橼酸莫沙必利与其他辅料进行混合，加入混合物一进行混合，制粒或压片；所述还原糖中值粒径D50选自155-490μm,所述还原糖为喷雾干燥乳糖、颗粒乳糖、葡萄糖或麦芽糊精。

2.一种含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有枸橼酸莫沙必利、还原糖和硬脂酸镁，所述药物组合物的制备方法由以下步骤组成：1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；2)取处方量枸橼酸莫沙必利与混合物一进行混合，制粒或压片；所述还原糖中值粒径D50选自155-490μm,所述还原糖为喷雾干燥乳糖、颗粒乳糖、葡萄糖或麦芽糊精。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述还原糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述还原糖为喷雾干燥乳糖。

5.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述还原糖中值粒径D50选自229-490μm。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述还原糖中值粒径D50选自229-350μm。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述还原糖中值粒径D50选自229μm。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步含有崩解剂、粘合剂或助流剂中的一种或多种，所述崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、羟甲淀粉钠、淀粉或柠檬酸钠中一种或多种，所述粘合剂选自甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素或低取代羟丙纤维素中的一种或多种，所述助流剂为微粉硅胶或滑石粉，所述药物组合物含有以下重量百分比的组分：

所述药物组合物的制备方法含有以下步骤：1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；

2)取处方量枸橼酸莫沙必利与其他辅料进行混合，得含药混合物或将含药混合物制粒得含药颗粒，备用；

3)取混合物一与含药混合物或含药颗粒进行混合后，制粒或压片。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自微晶纤维素、交联聚维酮中的一种或多种。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述粘合剂选自低取代羟丙纤维素。

11.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以下重量百分比的组分：

所述还原糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖；所述还原糖中值粒径D50为229-350μm。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有以下重量百分比的组分：

所述还原糖为喷雾干燥乳糖或颗粒乳糖；所述还原糖中值粒径D50为229μm。

13.根据权利要求12所述的药物组合物,其特征在于，所述药物组合物为含有以下重量百分比的组分：

所述喷雾干燥乳糖中值粒径D50为229μm。

14.根据权利要求12-13任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法含有以下步骤：1)取处方量还原糖同硬脂酸镁进行混合，得混合物一，备用；2)取其他辅料为按处方量由少到多依次与枸橼酸莫沙必利进行混合，得含药混合物，备用；3)取混合物一与含药混合物进行混合后，制粒、制粒压片或直接压片。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)为直接压片。