CN101474187A - 氧氟沙星缓释胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，包括配料、混合、制备素丸、包衣装胶囊步骤。包衣过程中颗粒不容易脱落，包衣液易附着，既能起到缓释作用，又能较好的释放出药物，采用本发明制备的氧氟沙星缓释胶囊，试验结果表明，减缓了在体内的吸收，血药浓度—时间曲线形状变得较平缓，避免突释的发生，氧氟沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定方面明显优于氧氟沙星普通片，具有缓释作用。氧氟沙星缓释胶囊用于治疗成人因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宫颈炎、子宫内感染、附件炎等。

Description

氧氟沙星缓释胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于含无机有效成分的医用配置品技术领域，具体涉及到氧氟沙星缓释胶囊制剂。

背景技术

氧氟沙星缓释胶囊适于成人因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宫颈炎、子宫内感染、附件炎等的治疗，小剂量对胃肠道影响较小，大剂量可出现消化道不快感、恶心、呕吐等。现有的包衣材料采用高分子材料对合药微丸进行包衣，可控制药物的释放，乙基纤维素为常用包衣材料，但用有机溶剂包衣时，静电严重，且污染较大，并且包衣过程中颗粒容易脱落，包衣液不易附着。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述氧氟沙星缓释胶囊的缺点，提供一种胃肠道刺激作用小、包衣效果好、颗粒不容易脱落、包衣液易附着、生产过程中环境污染小的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法。

解决上述技术问题所采用的技术方案是它包括下述步骤：

1、配料

按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                     70.00％

微晶纤维素                   14％～16％

乳糖                         9％～11％

枸橼酸                       4％～6％

2、混合

将氧氟沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀制备成混合料。

3、制备素丸

将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，再加入混合料质量的20％，反复5次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2～8分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，筛取18～24目含药丸芯，制成素丸，作为速释丸。

4、包衣

速丸1000g包衣量为2.0％～6.0％时包衣液用下述质量配比的原料制成：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体              2％～4％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                  16％～32％

滑石粉                                              1％～2％

聚乙二醇6000                                        1％～2％

十二烷基硫酸钠                                      0.01％～0.02％

水                                                  水加至100％

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体为中等渗透型成膜材料，可阻滞药物的释放；甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体为肠溶型成膜材料，在pH≥5.5时可溶解；滑石粉为致孔剂，与水或消化液接触时部分溶解或脱落，增加介质和药物的通透性，亦可为抗粘剂，避免因粒子粘连结块而造成的包衣操作困难；表面活性剂十二烷基硫酸钠为稳定剂；聚乙二醇6000为致孔剂，可以加快药物释放速度，水为分散介质。

聚乙二醇6000由北京会友精细化工有限公司生产，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体由德国罗姆公司生产，由深圳优普惠公司代销。

称取速释丸置于高效包衣锅内，加入包衣液启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸。

5、装胶囊

将缓释丸与速释丸按质量比为13：7装入0号胶囊，制备成氧氟沙星缓释胶囊，每粒含氧氟沙星200mg。

6、检验包装

取样全检包装。

在本发明的配料工艺步骤1中，药用有效成分和辅料的最佳质量配比为：

氧氟沙星              70.00％

微晶纤维素            14.85％

乳糖                  9.90％

枸橼酸                5.25％

在本发明的配料工艺步骤1中，微晶纤维素与乳糖的最佳质量比为1.5：1。

在本发明的包衣工艺步骤4中，包衣液所用原料的最佳质量配比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       3.34％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           26.72％

滑石粉                                                       1.34％

聚乙二醇6000                                                 1.78％

十二烷基硫酸钠                                               0.013％

水                                                           水加至100％

在本发明的包衣工艺步骤4的包衣液质量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的最佳质量比为1：8。

采用本发明制备的氧氟沙星缓释胶囊，试验结果表明，减缓了在体内的吸收，血药浓度—时间曲线形状变得较平缓，避免突释的发生，氧氟沙星缓释胶囊在维持血药浓度稳定方面明显优于氧氟沙星普通片，具有缓释作用。

附图说明

图1是微丸在pH为1的盐酸中的释放度。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。

实施例1

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

1、配料

按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                200g

微晶纤维素              42.43g

乳糖                  28.28g

枸橼酸                15g

上述药物所用原料的重量配比为：

氧氟沙星             70.00％

微晶纤维素           14.85％

乳糖                 9.90％

枸橼酸               5.25％

2、混合

将氧氟沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀制备成混合料。

3、制备素丸

将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，再加入质量为20％的混合料，反复5次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光4分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，筛取18～24目含药丸芯，制成素丸，作为速释丸。

4、包衣

速丸1000g包衣量为4.0％时，包衣液用下述质量配比的原料制成：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                         15g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                             120g

滑石粉                                                         6g

聚乙二醇6000                                                   8g

十二烷基硫酸钠                                                 0.06g

水                                                             400mL

上述包衣液的质量百分比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       3.34％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           26.72％

滑石粉                                                        1.34％

聚乙二醇6000                                                  1.78％

十二烷基硫酸钠                         0.013％

水                                    水加至100％

称取速释丸置于高效包衣锅内，加入包衣液启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸。

5、装胶囊

将缓释丸装入0号胶囊，制备成氧氟沙星缓释胶囊，每粒含氧氟沙星200mg。

6、检验包装

取样全检包装。

实施例2

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在本发明的配料步骤1中，所用的氧氟沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。

在本发明的制备素丸步骤3中，抛光时间为2分钟，其它步骤与实施例1相同。

在本发明的包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为4.0％时，包衣液用下述质量配比的原料制成：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       10.98g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           87.50g

滑石粉                                                       5.49g

聚乙二醇6000                                                 5.49g

十二烷基硫酸钠                                               0.55g

水                                                           449.05mL

上述包衣液的质量百分比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       2％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           16％

滑石粉                                                        1％

聚乙二醇6000                                                  1％

十二烷基硫酸钠                                                0.01％

水                                                           水加至100％

其它步骤与实施例1相同，制备成氧氟沙星缓释胶囊。

实施例3

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在本发明的配料步骤1中，所用的氧氟沙星的用量、辅料的用量与实施例1相同。

在本发明的制备素丸步骤3中，抛光时间为8分钟，其它步骤与实施例1相同。

在本发明的包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为4.0％时，包衣液用下述质量配比的原料制成：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       22.36g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           175.70g

滑石粉                                                        10.98g

聚乙二醇6000                                                  10.98g

十二烷基硫酸钠                                                0.11g

水                                                            328.93mL

上述包衣液的质量百分比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                       4％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                           32％

滑石粉                                                        2％

聚乙二醇6000                                                  2％

十二烷基硫酸钠                                                0.02％

水                                                           水加至100％

其它步骤与实施例1相同，制备成氧氟沙星缓释胶囊。

实施例4

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                              200g

微晶纤维素                            40.00g

乳糖                                  31.42g

枸橼酸                                14.29g

上述药用有效成分和辅料的质量比为：

氧氟沙星                   70.00％

微晶纤维素                 14％

乳糖                       11％

枸橼酸                     5％

在本发明的包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为4.0％时包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成氧氟沙星缓释胶囊。

实施例5

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                200g

微晶纤维素              42.86g

乳糖                    25.71g

枸橼酸                  17.14g

上述药用有效成分和辅料的质量比为：

氧氟沙星                  70.00％

微晶纤维素                15％

乳糖                      9％

枸橼酸                    6％

在本发明的包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为4.0％时，包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成氧氟沙星缓释胶囊。

实施例6

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在以上的实施例1～3中，在配料步骤1中，按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                     200g

微晶纤维素                 45.71g

乳糖                       28.57g

枸橼酸                     11.43g

上述药用有效成分和辅料的质量比为：

氧氟沙星                   70.00％

微晶纤维素                 16％

乳糖                       10％

枸橼酸                     4％

在本发明的包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为4.0％时，包衣液所用的原料及其质量配比与相应的实施例相同。其它步骤与实施例1相同，制备成氧氟沙星缓释胶囊。

实施例7

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在以上的实施例1～6中，在包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为2.0％时所用的原料及其用量如下：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                 7.40g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                     59.26g

滑石粉                                                  3.0g

聚乙二醇6000                                            4.0g

十二烷基硫酸钠                                          0.03g

水                                                      300ml

上述包衣液的质量百分比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                 3.34％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                     26.72％

滑石粉                                                  1.34％

聚乙二醇6000                                            1.78％

十二烷基硫酸钠                                          0.013％

水                                                      水加至100％

该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。

实施例8

以生产氧氟沙星缓释胶囊产品1000粒为例，其制备方法如下：

在以上的实施例1～6中，在包衣步骤4中，速丸1000g包衣量为6.0％时所用的原料及其用量如下：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                         22.00g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                             177.78g

滑石粉                                                          9.0g

聚乙二醇6000                                                    12.0g

十二烷基硫酸钠                                                  0.09g

水                                                              500ml

上述包衣液的质量百分比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                         3.34％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                             26.72％

滑石粉                                                          1.34％

聚乙二醇6000                                                    1.78％

十二烷基硫酸钠                                                  0.013％

水                                                              水加至100％

该步骤中的其它步骤与实施例1相同。其它步骤与相应的实施例相同。

为了确定本发明的最佳工艺步骤，发明人做了大量研究实验。各种实验情况如下：

1、辅料的选择

分别以40～60目蔗糖芯和微晶纤维素芯作为种核，分别以质量浓度为60％的蔗糖、质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)、质量浓度为5％的羟丙基甲基纤维素为粘合剂制定六个质量配比的辅料，取处方量的原辅料以100g计，氧氟沙星68.97g、乳糖10.34g、枸橼酸5.17g、微晶纤维素15.52g，制定六个质量配比的辅料方案，将原辅料粉碎过120目筛，高速搅拌，混合均匀，将制得的含药丸芯过18-24目，称质量，分别为35.87g、43.39g、70.87g、62.64g、65.32g、75.72g，按照测得量/原辅料总质量，计算收率。

测试和计算结果见表1。

表1  不同配比合格药芯的收率

由表1可见，选用40～60目微晶纤维素芯作为种核，以水为粘合剂制备药芯，再进一步试验考察。

2、确定氧氟沙星缓释胶囊药用成分与辅料的比例

氧氟沙星缓释胶囊药的规格定为以氧氟沙星计200mg/粒，根据氧氟沙星缓释胶囊药规格及药粉混合后的性质，以1号胶囊为目标。

(1)稀释剂的种类的影响

将氧氟沙星原料粉与枸橼酸按质量比为70：5混匀，过120目筛，作为原料药粉I备用。原料药粉I在混合粉末中比例固定为75％，将原料药粉I与微晶纤维素的质量比为75：25制备微丸，原料药粉I与微晶纤维素、乳糖的质量比为75：15：10制备微丸，原料药粉I与乳糖的质量比为75：25制备微丸，考察制丸后的微丸粉体学性质及微丸在pH为1的盐酸中的释放度。粉体学参数结果见表2，释放度曲线见图1。

表2  不同稀释剂的微丸的粉体学参数

由表2可知，微晶纤维素和乳糖的加入能使制得的微丸圆整度较好，粒径分布窄。图1表明，当微晶纤维素作为稀释剂时，制得的微丸中氧氟沙星的释放有减慢趋势但能显著增加粉末的流动性；稀释剂为乳糖时，能增加微丸的释放；此外，通过观察造粒过程中的物料状态和比较实验数据可知，乳糖对粉末流动性作用不大，且制得的微丸堆密度减小，脆碎度较大，而微晶纤维素与乳糖的质量比为1.5：1时，粒径分布较窄，粉末流动性较好，综合考虑多种因素，本发明选用微晶纤维素与乳糖的最佳质量比为1.5：1作为稀释剂。

(2)稀释剂用量的影响

以微晶纤维素与乳糖的质量比为1.5:1为辅料进行稀释，氧氟沙星用量分别为药品总质量的80％、70％、0％、50％，考察制丸后的微丸粉体学性质。结果见表3。

表.3  不同稀释剂用量的微丸粉体学参数

由表3可见，当辅料量多时，微丸的粒径分布变得集中，圆整度提高，脆碎度减小。原料粉末量降低为70％后，操作容易控制，得到的微丸质量也较好。同时考虑到微丸的载药量，最终选择主药量为混合粉末的70％。混合粉末中主药的含量直接影响到粉末的润湿性，当含量降低为60％以下，润湿时间基本不变。

(3)粘合剂的选择

分别以水、1％HPMC和3％HPMC作为粘合剂，将原料药粉I、微晶纤维素(MCC)和乳糖按照70：15：15比例混合均匀，制备微丸，并进行各种指标的检验。实验结果见表4。

表.4  不同粘合剂的微丸粉体学参数

由表4可见，当以水为粘合剂时，目标收率较高，机械强度与用1％、3％羟丙基甲基纤维素(HPMC)粘合剂的差别不大，而以1％、3％羟丙基甲基纤维素为粘合剂时收率稍低、粒径分布较宽，综合以上考虑选择水为粘合剂。

经试装，药用有效成分与辅料比为7：3，制备含药丸芯时药粉的供粉状态较好，且可装入1号胶囊，每粒含氧氟沙星200mg。

3、确定抛光时间

将原料药粉I、微晶纤维素和乳糖按质量比为75：15：10混合均匀，以300g微晶纤维素空白丸芯(40～60目)为母核，当微丸增长至合适大小后，停止加粘合剂，分别继续滚圆2、4、8分钟，考察所得微丸的粒径分布，试验结果见表5。

表5  不同抛光时间对微丸球形度、休止角、堆密度、脆碎度的影响

由表5可见，抛光时间对微丸的粒度影响不大，随着滚圆时间的延长，粒径分布变宽，粒径主要分布区向大粒径转移，其圆整度堆密度稍有增加，脆碎度稍减小，对休止角的影响不大。综上所述，确定抛光时间为2～8分钟，其中最佳抛光时间为4分钟。

4、确定包衣工艺

取滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000加水混合均匀，并使聚乙二醇6000溶解，再加入丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体包衣材料，混合均匀，于磁力搅拌器下搅拌2小时，以500g素丸为例，按照包衣量分别为2.0％、4.0％、6.0％对丸芯包衣。

500g素丸用量、包衣量为2.0％按下述质量配比制备成包衣液：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                   3.70g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                       29.63g

滑石粉                                                    1.5g

聚乙二醇6000                                              2.0g

十二烷基硫酸钠                                            0.015g

水                                                   150ml

500g素丸用量、包衣量为4.0％按下述质量配比制备成包衣液：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体               7.4g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                   59.26g

滑石粉                                                3.0g

聚乙二醇6000                                          4.0g

十二烷基硫酸钠                                        0.03g

水                                                    200ml

500g速丸用量、包衣量为6.0％按下述质量配比制备成包衣液：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体                11.0g

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体                    88.89g

滑石粉                                                 4.5g

聚乙二醇6000                                           6.0g

十二烷基硫酸钠                                         0.045g

水                                                    250ml

参照中国药典(2000版二部X D)第一法测量。测试结果见表6。

表6  不同包衣量对氧氟沙星缓释胶囊释放度的影响

由表6可见，当丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体质量比为1：8，包衣增重为2.0％～6.0％，所制样品既能起到缓释作用，又能较好地释放出药物，最佳包衣增重为4.0％。

为了进一步证明将质量为35％的速释丸和质量为65％缓释丸填充胶囊后，既能起到缓释作用，又能较好的释放出药物，以及在人体内的药动学、相对生物利用度及体内外相关性，为临床的合理用药提供合理的依据，申请人采用本发明实施例1质量配比制备的盐酸环丙沙星缓释胶囊进行了人体内药动学试验。各种试验情况如下：

考虑到氧氟沙星口服后73％左右以原型自尿中排出，并且其缓释制剂主要用于尿路感染的治疗，本试验采用尿药法以氧氟沙星普通片(泰利必妥)为参比，对采用本发明制备的氧氟沙星缓释胶囊进行了人体生物利用度的试验，验证其与泰利必妥片的生物等效性。

试验药品：氧氟沙星缓释胶囊，200mg/粒；批号：20040328，由申请人提供。

参比制剂：泰利必妥片，100mg/片；批号：0407D16，由第一制药厂(北京)有限公司生产。

试剂：乙腈(色谱纯)，三乙胺、枸橼酸、醋酸钠(均为分析纯)。

仪器：日立7420高效液相色谱仪。

1、试验方法

选6名肝、肾功能正常的男性志愿者，平均年龄22岁，平均体重为60kg，受试者服药前2周禁服一切药物。将6名受试者随机分成两组，采用两制剂双周期随机交叉自身对照实验设计方案，两周期时间间隔为7天。受试者清晨起床，排尽隔夜尿，进餐后收集空白尿，单剂量口服泰利必妥片4片(相当氧氟沙星400mg)或氧氟沙星缓释胶囊2粒(相当氧氟沙星400mg)，用温开水200ml送服。服药后于1、2、3、4、6、8、10、12、24、36、48小时采集尿样，记录每次尿样体积，于—4℃冷藏保存。集尿过程中按需补充水分，不得丢失尿样。一周后自身交叉服用。

2、测定尿液中氧氟沙星的浓度

色谱柱：phenomenexC₁₈柱(250mm×4.6mm，5μm)，美国菲罗门公司；浓度为0.05mol/L柠檬酸与浓度为醋酸铵(0.01mol/L)-乙腈的按体积比为85:15制备成流动相，用三乙胺调pH至4.0；流速为1.0mL/min，柱温为40℃，检测波长为293nm，灵敏度为0.01。

尿样处理：尿液经稀释10倍后直接进样20μl。

配制标准贮备溶液：称取盐酸氧氟沙星为对照品250mg置250mL容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，制备成1000μg/mL的对照品贮备溶液待用。

3、药物动力学实验结果

尿液样品按测定方法测定尿药浓度，结果见表7、表8。

表.7  男性志愿者单剂量口服氧氟沙星片400mg后氧氟沙星的排泄量

表.8  男性志愿者单剂量口服氧氟沙星缓释胶囊400mg后氧氟沙星的排泄量

4、药动学参数的计算

(1)非隔室模型拟合计算结果

用统计矩的非隔室模型对6名健康受试者的尿药数据进行处理。最大排泄速率(dx_u/dt)_max及其所对应时间T_max，由尿药排泄速率dx_u/d_t对中点时间t_中所作曲线而得；消除速率常数Ke由1g(dx/dt)对t_中所作曲线后四点的直线斜率求得，消除半衰期t_1/2为0.693/Ke；药时曲线下面积AUC由梯形法求得，一阶矩曲线下面积AUMC、平均滞留时间MRT由统计矩方法求得。非隔室模型拟合计算结果见表9。

(2)相对生物利用度

采用本发明制备的氧氟沙星缓释胶囊对相同剂量的市售普通片的相对生物利用度，由下式进行计算：

$\mathrm{Fx}=\frac{{\left({\mathrm{Xu}}_{0\→\∞}\right)}_T}{{\left({\mathrm{Xu}}_{0\→\∞}\right)}_R}\×100\%---(\mathrm{Eq}.1)$

式中Fx为相对生物利用度，X_u为累积尿药排泄量。由公式(Eq.1)计算得出F_r(T)为101.04％±11.36％((x±sD)。相对生物利用度计算结果见表9。

表.9  男性志愿者单剂量口服对照药和试验药400mg氧氟沙星的药代动力学参数(n＝6，x±s)

5、结论

受试者单次口服氧氟沙星受试制剂和参比制剂(相当于氧氟沙星400mg)后，氧氟沙星缓释胶囊的T_max、(dx/dt)_max、和MRT_0-∞分别为(6.33±1.03)h，(29.70±4.13)mg/h和(11.66±3.41)h；泰利必妥片的T_max、C_max和MRT_0-∞分别为(2.33±0.75)h，(36.70±5.30)mg/h和(9.98±1.26)h。缓释胶囊的达峰时间滞后于普通片约4小时，峰浓度为普通片的五分之四，体内平均滞留时间MRT_0-52比普通片延长约1.68h(P<0.01)，具有缓释特征。以泰利必妥片为参比制剂，氧氟沙星缓释胶囊的相对生物利用度为(99.97±2.17)％(以累积排药量X_u∞计)；氧氟沙星缓释胶囊在6小时内，体内吸收分数与体外溶出度相关性分析表明，两者具有线性相关性，可用体外溶出来推测体内吸收性质，从而控制制剂质量。

氧氟沙星缓释胶囊的功能：消炎、抗菌。

氧氟沙星缓释胶囊主治：成人因敏感菌株所致的尿路感染、泌尿生殖道感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋球菌尿道炎、宫颈炎、子宫内感染、附件炎等。

规格：每粒含氧氟沙星200mg。

氧氟沙星缓释胶囊用量：每日口服一次，每次2-4粒。

Claims (5)

1、一种氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于它包括下述步骤：

(1)配料

按下述质量比称取药用有效成分和辅料：

氧氟沙星                     70.00％

微晶纤维素                   14％～16％

乳糖                         9％～11％

枸橼酸                       4％～6％

(2)混合

将氧氟沙星粉碎过120目筛，乳糖粉碎过80目筛，枸橼酸粉碎过80目筛，按质量配比称取盐酸环丙沙星、乳糖、枸橼酸用搅拌机搅拌混合均匀制备成混合料；

(3)制备素丸

将微晶纤维素粉碎过40～60目筛，按质量配比称取微晶纤维素种核，置包衣锅内，喷洒质量浓度为3％的羟丙基甲基纤维素粘合剂润湿种核表面，再加入混合料质量的20％，反复5次，使种核增长，待混合料末加完后，继续转动机器，抛光2～8分钟，出锅，置流化床或恒温干燥箱中，60℃烘干，筛取18～24目含药丸芯，制成素丸，作为速释丸；

(4)包衣

速丸1000g包衣量为2.0％～6.0％时包衣液用下述质量配比的原料制成：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体     2％～4％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体         16％～32％

滑石粉                                      1％～2％

聚乙二醇6000                                1％～2％

十二烷基硫酸钠                              0.01％～0.02％

水                                          水加至100％

称取速释丸置于高效包衣锅内，加入包衣液启动包衣锅，待包衣液喷完停止，出锅，置于流化床或恒温干燥箱内，40℃烘干，老化24小时，制成缓释丸；

(5)装胶囊

将缓释丸与速释丸按质量比为13：7装入0号胶囊，制备成氧氟沙星缓释胶囊，每粒含氧氟沙星200mg。

2、按照权利要求1所述的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在配料步骤(1)中，药用有效成分和辅料的质量配比为：

氧氟沙星                                  70.00％

微晶纤维素                                14.85％

乳糖                                      9.90％

枸橼酸                                    5.25％。

3、按照权利要求1所述的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于在包衣步骤(4)中，包衣液所用原料的质量配比为：

丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体    3.34％

甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体        26.72％

滑石粉                                     1.34％

聚乙二醇6000                               1.78％

十二烷基硫酸钠                             0.013％

水                                         水加至100％。

4、按照权利要求1或2所述的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于：在配料步骤(1)中，微晶纤维素与乳糖的质量比为1.5：1。

5、按照权利要求1或3所述的氧氟沙星缓释胶囊的制备方法，其特征在于：在包衣步骤(4)的包衣液质量配比中，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体与甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物水分散体的质量比例为1：8。

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